Marrja e sukrozës ul disponueshmërinë e receptorit μ-opioid dhe dopaminë D2 / 3 në trurin e derrit (2020)

Raportet shkencore vëllim 9, Numri i Artikullit: 16918 (2019)

Abstrakt

Konsumi i tepërt i saharozës shkakton dëshirën e varur nga varësia që mund të mbështesë epideminë e mbipeshës. Opioidet dhe dopamina ndërmjetësojnë efektet shpërblyese të drogave të abuzimit dhe shpërblimeve natyrore nga stimuj të tillë si ushqimi i pëlqyeshëm. Ne kemi hetuar efektet e saharozës duke përdorur imazhin PET me [11C] carfentanil (agonist receptor μ-opioid) dhe [11C] raclopride (antagonist i receptorit dopaminë D2 / 3) në shtatë minipigë Göttingen anestetizuese femra. Ne pastaj u dhamë minipigs qasje në tretësirën e saharozës për një orë në 12 ditë rresht dhe kryen imazhe përsëri 24 orë pas qasjes përfundimtare të saharozës. Në një mostër më të vogël prej pesë minipigs, kemi kryer një shtesë [11C] seanca PET carfentanil pas ekspozimit të parë të saharozës. Ne kemi llogaritur potencialet lidhëse të mençura me voksel (BP)ND) duke përdorur trurin si një rajon i lidhjeve jo të zhvendosshme, ka analizuar ndryshimet me hartat statistikore jo-parametrike, dhe ka kryer një analizë rajonale. Pas 12 ditësh hyrje të saharozës, BPND të dy gjurmuesit kishin rënë ndjeshëm në striatum, bërthama bërthamë, talamus, amigdala, korteks cinguloz dhe korteks prefrontal, në përputhje me rregullimin e poshtëm të dendësive të receptorit. Pas një ekspozimi të vetëm të saharozës, gjetëm ulje të lidhjes së [11C] carfentanil në bërthamë akumulon dhe korteksin cingulat, në përputhje me lëshimin e opioidit. Disponueshmëria më e ulët e receptorëve të opioidit dhe dopaminës mund të shpjegojë potencialin varës të lidhur me marrjen e saharozës.

Prezantimi

Pesë përqind e popullsisë së botës janë klinikisht të trashë1. Si shenjë dalluese e sindromës metabolike, mbipesha shoqërohet me diabetin e tipit 2, sëmundjet kardiovaskulare, problemet e frymëmarrjes dhe rrezikun e depresionit dhe ndoshta demencës.2. Konsumi i shtuar i ushqimeve të dendura të energjisë ka ekzagjeruar dallimin fiziologjik midis urisë homeostatike që pason privimit të ushqimit, dhe urisë hedonike, ose "mall", e cila ndodh në mungesë të privimit3,4. Meqenëse rregullorja homeostatike vetëm nuk mund të përbëjë rritje të trashje, është e detyrueshme të testohet efekti në mekanizmat e trurit të shpërblimit dhe kënaqësisë së vetive Addictive të ushqimit shumë të shijshëm.

Konsumi i sukrozës shoqërohet me mbipesha, dhe saharoza gjithnjë e më shumë konsiderohet një substancë Addictive5. Disa gjetje janë në kundërshtim me këtë pretendim për shkak të vështirësive në ndarjen e konsumit të ushqimit jo të pëlqyeshëm nga përgjigjet e ushqimit hedonik, dhe në përcaktimin e përbërësit Addictive në ushqimin e përpunuar, si dhe mekanizmat e ndryshëm me të cilët ushqimi ndryshon qarkullimin e trurit nëpër rrugë natyrore6. Sidoqoftë, në kontekste specifike, marrja e saharozës shkakton shpërblim dhe mall, të krahasueshëm në madhësi me ato të shkaktuara nga ilaçet Addictive, që çojnë në mbingarkesë dhe mbipesha eventuale.6,7.

Uria shoqërohet me “dëshirën” që lidhet ngushtë me efektet e neurotransmetimit dopaminergjik në një numër rrethanash shpërblimi8, por mbetet e paqartë se si modulohet veprimi i dopaminës (DA) si përgjigje ndaj ngrënies së detyrueshme. Konsumi i ushqimit të palatshëm është i lidhur me "pëlqimin", i ndërmjetësuar kryesisht nga sistemi opioid endogjen, veçanërisht receptori μ-opioid (μOR)9,10, të cilat mund të promovojnë mbingarkesë kur çrregullohen. Në raportin e tanishëm, ne provojmë pretendimin se saharoza çon në çlirimin e opioideve dhe dopaminës që ul disponueshmërinë e receptorëve μOR dhe DA D2 / 3. Disponueshmëria është një indeks i numrit të receptorëve të pakujdesshëm të disponueshëm për lidhës gjurmues dhe në parim nuk bën dallimin midis okupimit të ligandeve dhe densitetit të receptorit.11.

Fillimi i ngrënies së detyrueshme varet nga faktorë të shumtë, dhe studimet kauzale tek njerëzit ngrenë çështje etike. Prandaj, shumica e studimeve përqendrohen në sjelljen e të ushqyerit tek minjtë12. Megjithëse minjtë kanë një “dhëmb të ëmbël”, mekanizmat e tyre homeostatikë të rëndësishëm për rritjen e peshës, metabolizmin dhe llojin e grumbullimit të yndyrës, ndryshojnë ndjeshëm nga ato të njerëzve. Minipigja Göttingen është një kafshë e madhe gjithëpërfshirëse me një tru gjirrenfalik të zhvilluar mirë, i cili mund të shihet në rezolucion të mjaftueshëm. Rajonet e saj kortikale të përcaktuara mirë subkortikale dhe prefrontal13 mundësojnë një përkthim më të drejtpërdrejtë në funksionin e trurit të njeriut. Këtu, ne përdorim imazhin e tomografisë së pozitronit (PET) për të provuar in vivo disponueshmëria μOR dhe DA D2 / 3 në një model minipig të ekspozimit të saharozës subkronike. Në një mostër më të vogël, ne hulumtuam efektet e menjëhershme në okupimin e μOR pas ekspozimit të parë ndaj saharozës. Më në fund, ne testuam marrëdhënien midis ndryshimeve në disponueshmërinë e receptorit të dy gjurmuesve.

Rezultatet

Hartat mesatare parametrike të [11C] karfentanil dhe [11C] potencial lidhës racloprid (BP)ND) tregohen në fig. 1. Të analizojë ndryshimet që ndodhin pas ekspozimit të parë të saharozës në pesë minipigs në krahasim me bazën fillestare, dhe një ditë pas 12th hyrja e saharozës në shtatë minipig në krahasim me bazën fillestare, ne kemi përdorur teorinë e permutimit dhe analiza jo-rajonalisht të kufizuara për tërë trurin, metoda e preferuar për mostrat e kësaj madhësie14.

Figura 1
figure1

Potencial mesatar i detyrueshëm jo i zhvendosshëm me voksel (BP)ND) hartat e mbivendosura në imazhet MRI në pamje sagittale. Të dhënat janë paraqitur për [11C] karfentanil BPND nga 5 minipigjet e paraqitura në fillim, pas ekspozimit fillestar të saharozës dhe pas 12 ditësh ekspozimi të saharozës (rreshti i parë). [11C] karfentanil BPND nga të gjithë 7 minipig-të të paraqitura në fillimin dhe pas 12 ditësh nga aksesi i saharozës janë paraqitur në rreshtin e mesëm. [11C] raclopride BPND nga të gjithë 7 minipigjet e fotografuar në fillimin dhe pas 12 ditësh nga hyrja e saharozës, tregohen në rreshtin e poshtëm. Vini re se shkalla e ngjyrave është eksponenciale për të nënvizuar [11C] raclopride BPND në rajone ekstrastriatal.

Imazhi me madhësi të plotë

Ekspozimi fillestar i saharozës

Në pesë minipigët e fotografuar me [11C] carfentanil në fillimin dhe menjëherë pas ekspozimit të parë të saharozës, gjetëm lidhje të zvogëluar ndjeshëm të gjurmuesit në korteksin cinguloz anterior dhe bërthama akumulon si përgjigje ndaj saharozës, treguar në ngjyrë në Fig. 2, duke treguar p <0.05. Ne zbuluam deri në 14% ulje të lidhjes së gjurmuesit në të dy zonat krahasuar me vijën fillestare.

Figura 2
figure2

Ulje të ndjeshme në [11C] karfentanil BPND pas ekspozimit të parë të ujit të saharozës në krahasim me bazën fillestare (n = 5). Vetëm vokse me domethënie (p <0.05) zvogëlimet tregohen ndërsa zonat me ngjyra projektohen në prerjet MRI të ponderuara të T1 në nivelin e korteksit të cingulit anterior (majtas) dhe bërthamës akumbens (mes) nga një atlas stereotaksik i trurit. Vini re se niveli maksimal i rëndësisë i arritshëm me 5 kafshë është 2-5 0.031 XNUMX (shiko shiritin e ngjyrave). Të dhënat paraqiten në seksionet koronale të trurit të derrit në nivelet e treguara në imazhin e sagittal (djathtas).

Imazhi me madhësi të plotë

12 ditë qasje në sukrozë

Pastaj kemi kryer analizën e shtatë minipigjeve të fotografuara me [11C] carfentanil në fillim dhe pas 12 ditësh qasje në saharozë dhe gjeti ulje të ndjeshme të lidhjes gjurmuese tek kafshët e ekspozuara në saharozë në krahasim me bazën fillestare. Rajonet më të prekura dukshëm tregohen me të kuqe në Fig. 3 (p <0.01) dhe përfshijnë pjesë të strukturave të nuhatjes, nucleus accumbens / striatum ventral dhe korteksin / lobin temporal, të ndjekur nga zonat e paraqitura me të verdhë (p <0.015) që përfshijnë pjesë të korteksit paraballor, korteksit cingular, amygdala dhe trurit . Në mënyrë që të merrni PBND vlerat dhe vlerësojmë përqindjen e ndryshimit, ne kemi kryer analiza rajonale dhe kemi marrë vlera mesatare në secilin rajon në fillimin dhe pas konsumit të saharozës (Fig. 4).

Figura 3
figure3

Ulje të ndjeshme në [11C] potencial lidhës karfentanil (BP)ND) ndërmjet fillimit dhe pas 12 ditësh të ekspozimit të ujit të saharozës (n = 7). Voxels me domethënës (p <0.05) zvogëlimet tregohen kur zonat me ngjyra projektohen në prerjet MRI të ponderuara të T1 nga një atlas i trurit minipig stereotaksik. Të dhënat paraqiten në seksionet kurrizore të trurit në nivelet e treguara në imazhin sagital (poshtë djathtas). Vini re se niveli maksimal i rëndësisë i arritur me 7 kafshë është 2-7 0.0078 XNUMX (shiko shiritin e ngjyrave).

Imazhi me madhësi të plotë
Figura 4
figure4

Analiza rajonale e [11C] potencial lidhës karfentanil (BP)ND) ndërmjet fillimit dhe pas 12 ditësh të ekspozimit të ujit të saharozës (n = 7). Të dhënat paraqiten si gabim means standarde.

Imazhi me madhësi të plotë

Ne kemi përdorur [11C] raclopride si gjurmues i receptorëve DA D2 / 3 në rajone të trurit striatal dhe ekstrastriatal në minipigs në fillimin dhe pas 12 ditësh të hyrjes së saharozës (Fig. 1) Gjetëm lidhjen e ulur të gjurmuesit në kafshët e ekspozuara ndaj sakarozës, krahasuar me vijën fillestare me efektet më të mëdha (p <0.01) në zonat e korteksit paraballor, nucleus accumbens / striatum ventral, korteksin cingular, amigdala, talamus, mesencephalon, rajone hipokampale dhe zona nuhatëse (Fik. 5). Të dhënat nga analiza rajonale janë paraqitur në Fig. 6.

Figura 5
figure5

Ulje të ndjeshme në [11C] potencial lidhës racloprid (BP)ND) ndërmjet fillimit dhe pas 12 ditësh të ekspozimit të ujit të saharozës (n = 7). Voxels me domethënës (p <0.05) zvogëlimet tregohen kur zonat me ngjyra projektohen në prerjet MRI të ponderuara të T1 nga një atlas truri minipig stereotaksik. Të dhënat paraqiten në seksionet koronale të trurit të derrit në nivelet e treguara në imazhin sagital (poshtë djathtas). Vini re se niveli maksimal i rëndësisë i arritur me 7 kafshë është 2-7 0.0078 XNUMX (shiko shiritin e ngjyrave).

Imazhi me madhësi të plotë
Figura 6
figure6

Analiza rajonale e [11C] potencial lidhës racloprid (BP)ND) ndërmjet fillimit dhe pas 12 ditësh të ekspozimit të ujit të saharozës (n = 7). Të dhënat paraqiten si gabim means standarde.

Imazhi me madhësi të plotë

Marrëdhëniet midis [11C] raclopride dhe [11C] të dhëna carfentanil

Ne testuam lidhjen e mundshme midis [11C] raclopride dhe [11C] vlerat carfentanil të PBND në rajone striatal dhe jo-striatal në minipigs në fillim dhe pas 12 ditësh të marrjes së saharozës, pa asnjë shoqëri të vërejtur. Ne pastaj testuam nëse rëniet e lidhjes gjurmues ishin të lidhura, dhe ne krahasuam ndryshimet e PBND per [11C] raclopride me ndryshimet e BPND per [11C] carfentanil vetëm në minipigs që kishin BP më të ulëtND të të dy gjurmuesve pas marrjes së saharozës (n = 6). Ne kemi gjetur lidhje të rëndësishme negative në ekstrastriatal mesatar (r2 = 0.91, p <0.01), por jo në rajone striatale (Fig. 7).

Figura 7
figure7

Korrelacionet midis para- minus pas rënies së [11C] raclopride dhe [11C] potencialet lidhëse të karfentanilit (BP)ND) në minipigë me ulje të lidhjes gjurmuese pas marrjes së saharozës (n = 6). Paraqiten të dhënat nga rajonet mesatare ekstrastriatal (në krye) dhe striatum (fund). Koeficienti i përcaktimit (r2) dhe vlerat p tregohen për secilin grafik.

Imazhi me madhësi të plotë

Diskutim

Ne përcaktuam efektet e aksesit të përsëritur të përhershëm të saharozës në neurotransmetimin e opioideve dhe DA në trurin e gjitarëve. gjatësor in vivo Imazhe PET e receptorëve μOR dhe DA D2 / 3 zbuloi disponueshmërinë e zvogëluar të receptorit në të gjithë qarkun e shpërblimit, duke përfshirë akumulimet e bërthamës, korteksin prefrontal dhe korteksin cingular anterior. Rezultatet tregojnë qartë se saharoza ndikon në mekanizmat e shpërblimit në një mënyrë të ngjashme me atë të drogave të abuzimit.

Futja e saharozës si një substancë e pëlqyeshme është e njohur që lëshon DA dhe shkakton varësi te brejtësit15, me saharozë që tregohet të jetë edhe më e këndshme sesa kokaina në brejtës në kontekste të caktuara. Kështu, brejtësit punojnë më intensivisht për të marrë saharozë sesa kokainë, madje edhe në mungesë të privimit të ushqimit5. Sidoqoftë, efektet e saharozës rregullohen si nga sistemi homeostatik ashtu edhe nga qarqet e shpërblimit hedonic16,17 që mund të ndërmjetësojnë dallimin midis aspekteve ushqyese dhe hedonike të veprimit të saharozës18. Ne zgjodhëm një orar një orë në ditë në mënyrë që të promovonim "binging", pasi studimet e mëparshme te minjtë kishin zbuluar një konsum më të madh gjatë orës së parë të qasjes ditore në një orar të ndërprerë15,19. Studimet e sjelljes për marrjen e ushqimit shpesh synojnë kafshë të kufizuara nga ushqimi, por modeli nuk mund të reflektojë domosdoshmërisht të njëjtat mekanizma nervorë aktivë në mbipesha. Derrat në studimin e tanishëm nuk ishin të kufizuar nga ushqimi dhe ushqeheshin shumat e zakonshme të dietës së tyre normale përveç qasjes në saharozë.

Receptorët opioidë (OR) shprehen gjerësisht në tru, posaçërisht në strukturat që njihen për modulimin e proceseve të ngrënies dhe shpërblimit20. OR është treguar se janë të rëndësishme në efektet e dobishme dhe relaksuese të kokainës21,22,23,24. Ndryshimet në lidhje kanë qenë gjithashtu të lidhura me përgjigjet homeostatike të ngrënies dhe kënaqësinë që lidhen me ushqimin e shijshëm25. Në veçanti, “pëlqimi” i ushqimit është i lidhur me sistemin endogjen të opioideve, veçanërisht me μOR9,10 në guaskën e bërthamës akumulohet dhe pallidumi ventral26. Infuzionet e një agonisti μOR në pjesë të dallueshme të bërthamës së akumuluarve dhe pallidumit ventrikular forcojnë sjelljet "e pëlqyeshme", duke përfshirë zgjatjet e gjuhës dhe shuplaka e putrave, pas rritjes së marrjes së këndshme të ushqimit.27,28,29. Dëshmi të mëtejshme për sinjalizimin e opioideve në përpunimin e rregullimit hedonik vijnë nga antagonistët μOR që zvogëlojnë konsumin e gjellës së këndshme në të dy ad libitum-Kafshë të kufizuara për ushqime dhe ushqime, por me një efekt më të kufizuar në marrjen e peletave standarde jo të pëlqyeshme30,31. Tek njerëzit, antagonistët μOR ulin marrjen e ushqimit afatshkurtër dhe zvogëlojnë kënaqësinë e ushqimeve të pëlqyera32,33,34. Sinjalizimi i opioidit në amigdalën bazolaterale gjithashtu kontribuon në “dëshirimin” e ushqimit përmes modulimit të kërkimit të shpërblimit dhe vlerës nxitëse të ushqimit35.

Me [11C] carfentanil, kemi marrë imazhe të lidhjes gjurmues që është i ndjeshëm si për nivelet μOR ashtu edhe për lëshimin e trurit të opioideve endogjene36,37. Ne zbuluam humbjen e menjëhershme të disponueshmërisë μOR në zonat e bërthamës akumuluese dhe korteksit cinguloz të përparmë, rajone specifike të trurit të shtegut të shpërblimit, pas konsumimit fillestar të saharozës nga pesë minipigs, në përputhje me lëshimin e opioideve endogjene. Studimet e mëparshme kanë treguar që ushqimi i shijshëm mund të çojë në ndjenja kënaqësie38 duke stimuluar lëshimin e opioidit. Pas 12 ditësh qasje në saharozë, kemi vërejtur ulje [11C] detyrues carfentanil, i cili ka disa shpjegime të mundshme39 duke përfshirë lëshimin e opioidit endogjen dhe të detyrueshëm për μOR, internimin e μor si rezultat i rritjes së lidhjes së opioidit dhe rritjes së aktivizimit të receptorit DA D2 / 3 duke çuar në desensitizimin heterolog të μOR40.

Në mbështetje të gjetjeve të tanishme, [11C] studime carfentanil të pacientëve me bulimia41, mbipesha42,43,44, dhe çrregullim i ngrënies binge45, tregojnë ulje të disponueshmërisë së receptorit Sidoqoftë, këto janë kushte kronike ndërsa minipigat morën vetëm saharozë për 12 ditë. Në një studim të sjelljes akute të të ushqyerit tek burrat e shëndetshëm, ushqyerja çoi në lirim të fuqishëm dhe të përhapur të opioidit cerebral endogjen, si në prani dhe mungesë të hedonia, duke sugjeruar që lirimi i opioidit reflekton metabolizmin dhe homeostatikun, si dhe përgjigjet hedonike25. Ky studim, së bashku me një tjetër që paraqiste pacientët pas një vakt të lëngshëm me aromë me çokollatë44, është drejtpërdrejt e rëndësishme për studimin akut të pesë minipigs pas ekspozimit të parë të saharozës, por është i ndryshëm nga studimi i ekspozimit subkronik të saharozës gjatë 12 ditëve ku disponueshmëria e zvogëluar e receptorit ka më shumë të ngjarë të reflektojë mbivlerësim të përsëritur dhe rregullim shoqërues të μOR.

Korteksi prefronal është i rëndësishëm në marrjen e vendimeve dhe vlerësimin e vlerave të sendeve dhe për këtë arsye μOR në korteksin parafabrikal mund të jetë përgjegjës për vlerësimin e ndryshuar të pranueshmërisë së ushqimit, i cili mund të rrisë potencialin Addictive të ushqimit. Kemi konstatuar ulje të lidhjes në korteksin parafrikal, në përputhje me studimet e mëparshme që tregojnë se dieta me yndyrë të lartë zvogëlon nivelet e mOR ARN-së në korteksin parafrikal46 dhe ajo infuzion i një agonisti μOR në korteksin parafrikal rrit marrjen e ushqimit të ëmbël47. Përsëri, sidoqoftë, lind çështja nëse dieta e lartë e yndyrës është një gjendje më kronike që ka më shumë të ngjarë të ndërmjetësojë rregullimin e receptorit, krahasuar me modelin e ushqyerjes me sukozë afatshkurtër, duke sugjeruar lëshimin e qëndrueshëm të opioideve endogjenë që zhvendos gjurmuesin carfentanil të lidhur me μOR , edhe pas 12 ditësh të saharozës.

DA është implikuar në shpërblime si nga droga ashtu edhe nga sjellja. Përdorimi kronik i kokainës është gjetur që frenon sinjalizimin DA48. Nivelet e receptorit DA D1 dhe D2 / 3 ndryshohen nga nikotina në trurin e derrit49, dhe në primatët jo njerëzorë me një histori abuzimi të kokainës50, në përputhje me çrregullimin e receptorëve D2 / 3 në trurin e të varurve nga kokaina njerëzore51,52. Sa i përket drogave të abuzimit, saharoza është treguar se rregullon receptorët DA D119 dhe rris lirimin e DA53, duke forcuar rolin e DA në "dëshirën" në lidhje me ushqimin e shijshëm. Studimet e mëparshme të PET kanë treguar një ulje të disponueshmërisë së striatalit DA D2 / 3 të receptorit në mbipesha morbide ndaj peshës mesatare54,55, të ngjashme në përmasat me uljen e pacientëve të varur nga droga56, dhe në kafshë me modele obeziteti57. Në studimet e brejtësve, knockdown e receptorëve D2 / 3 në striatum promovon zhvillimin e ushqimit të detyrueshëm që kërkojnë te minjtë me qasje në ushqim të pëlqyeshëm57.

Vëzhgimet tona për uljen e disponibilitetit të receptorit D2 / derri të derrit mund të tregojnë rritje të niveleve të DA si përgjigje të shëndetit nxitës të lidhur me marrjen e saharozës pasi DA lëshohet si pjesë e dëshirës së drogave të abuzimit dhe aktiviteteve të tjera të këndshme52,58,59,60. Ndërsa derrat u anestezuan gjatë imazhit, dhe nuk kishin marrë saharozë në 24 orë, rënia e D2 / 3 BPND ka më shumë të ngjarë të reflektojë një ulje të numrit të receptorëve në përgjigje të rritjes së zgjatur të lëshimit të DA në secilën prej 12 ditëve të qasjes në saharozë. Ulja mund të rrisë pragjet e shpërblimit të trurit, të shoqëruara me rregullimin e poshtëm të receptorëve DA st2atal striatal. Kjo mund të shpjegojë ndjeshmërinë e rritur ndaj ilaçeve të abuzimit që shihen në studimet e mëparshme të minjve që saharozës që e teprojnë që çuan në sensibilizimin kryq ndaj kokainës, hiperaktivitetin pas amfetaminës me dozë të ulët, rritjen e konsumit të alkoolit kur abstenojnë nga saharoza, dhe toleranca ndaj efekteve analgjezike të opiumeve6.

Një studim i mëparshëm i mbipeshës në minipigin Göttingen identifikuar ulje të fluksit cerebral të gjakut në bërthamat akumuluese, zonën e segmenteve ventrale (VTA) dhe korteksin prefrontal, me tomografi të llogaritur të vetme të fotoneve të llogaritura (SPECT) të trurit61. Në përputhje me këto gjetje, kemi vërejtur ulje të lidhjes DA D2 / 3 në rajonin e ventroforebrain që përmban bërthamat akumulon dhe në korteksin prefrontal. Nivelet jashtelelizore e DA rriten 3 herë në bërthamën e akumuluar pas marrjes së saharozës në minjtë që lëvizin lirshëm që kalojnë mikrodializën62. Në kafshët e varura nga saharoza, marrja e përsëritur e saharozës mund të çojë në çlirimin e DA nga guaska e bërthamave të akumuluara63. Kafshët ushqeheshin me një dietë të kufizuar, me hyrje të kufizuar në saharozë, kishin detyrim më të ulët të receptorit DA D2 në predhën e bërthamës akumuluese dhe striatumin dorsal64. Dietat e kufizuara të yndyrës së lartë dhe të saharozës mund të çojnë në një rregullim të qëndrueshëm të mRNA të receptorit D1 dhe D2 në bërthamën e akumuluarve65. Një studim i mikrodializës për efektet e ushqimit të pëlqyeshëm zbuloi rritjen e lëshimit të DA në bërthamën akumuluese dhe korteksin prefrontal kur ushqimi konsiderohej akoma roman; pasi minjtë ishin mësuar me ushqimin e ri, çlirimi i rritur u mjegullua në bërthamat akumulon, por jo në korteksin parafabrikal66. Ndjeshmëria diferenciale ndaj habitatit dhe kushtëzimit të aktivitetit në dy rajone mund të shpjegojë rritjen më të madhe të vërejtur në korteksin parafraktik sesa në akumulimet bërthamore të minipigs të ekspozuar ndaj së njëjtës substancë të këndshme që humbi risinë pas dymbëdhjetë ditësh. Sidoqoftë, pasi që nuk i imamizuam minipigs me [11C] raclopride pas administrimit të parë të saharozës, ky shpjegim është spekulativ.

Korteksi parafinor modulon funksionin ekzekutiv, vendimmarrjen dhe vetëkontrollin67. Neurotransmetimi mosfunksional i DA në korteksin parafontor dëmton modulimin e përpunimit të shpërblimit, duke sugjeruar funksion të ekzekutivit të dëmtuar dhe aftësi vendimmarrëse në individët obezë68,69. Për më tepër, një studim njerëzor PET ka korreluar ulje të metabolizmit të korteksit frontal me ulje të lidhjes striatalale D2 në mbipesha70. Këtu, gjejmë ulje të disponueshmërisë së receptorit D2 / 3 në korteksin parafjalor duke përfshirë korteksin orbitofronal të derrave të ekspozuar ndaj regjimit të sukrozës.

Neuronet dopaminergjike të VTA dërgojnë projeksione në hipokampus dhe amigdala, ku ata mbështesin sjelljet e ngjashme me zakonin71 dhe ndërmjetësoni në kodimin dhe marrjen e kondicionimit të drogës72,73 dhe shenjat e ushqimit74,75. Imazhet e trurit të njeriut kanë treguar aktivizimin e hipokampalit në përgjigje të mallit dhe shijimit të ushqimit76. Në përputhje me gjetjet tona të një disponueshmërie të zvogëluar të hipokampalit dhe amigdalarit D2 / 3 në përgjigje të saharozës, hartës së trurit njerëzor me [18F] fallypride tregoi lirimin DA të shkaktuar nga kokaina në amigdala dhe hipokampus77. Në trurin e brejtësve, ekspozimi ndaj kokainës shkaktoi lëshimin e DA në amigdala78, dhe ndryshimet e niveleve DA të amigdalës ndikuan në sjelljen që kërkonte kokainë të shkaktuara nga sugjerimet79.

Në një studim të individëve obezë, shoqata midis disponueshmërisë D2 / 3 dhe μOR, që dihet se ekziston në rajone striatal të individëve të ligët, u ndërpre në striatumin e barkut80. Ne krahasuam vlerat e PBND të dy gjurmuesve për të provuar nëse të dhënat riprodhuan këtë efekt. Për dallim nga njerëzit e ligët, trurin aktual të derrave nuk kishin asnjë lidhje midis vlerave të PBND të dy gjurmuesve, në fillim ose pas ekspozimit ndaj saharozës. Më pas kemi testuar nëse kafshët me rënien më të madhe të lidhjes së raclopridit gjurmues do të kishin edhe zvogëlimet më të mëdha të lidhjes së gjurmuesit carfentanil, por përkundrazi gjetëm një lidhje negative në rajonet mesatare ekstrastriatal, duke sugjeruar që kafshët me ndryshimin më të madh të potencialit lidhës të raclopridi gjurmues kishte ndryshimin më të ulët të potencialit lidhës të gjurmuesit carfentanil. Lidhja e kundërt midis ndryshimeve sugjeron që efektet e marrjes së saharozës në disponueshmërinë e receptorëve përkatës rregullohen në drejtime të kundërta. Dihet që konsumimi i tepërt i ushqimit të pëlqyeshëm, ose ilaçeve, mund të nxitet duke dashur ose dëshiruar, ose të dy60,81. Shtë e mundur që madhësia e dëshirës e shtyrë nga dopamina mohon madhësinë e pëlqimit të drejtuar nga opioidët, ose anasjelltas. Provat e fundit tregojnë për rolet e GABAA receptorët në VTA dhe terminalet kolinergjikë në striatum dhe ndoshta korteks që veprojnë si ndërprerës midis mekanizmave të varur nga dopamina dhe të pavarur nga dopamina të veprimit të opioidit82,83 që mund të shpjegojnë reciprocitetin e efekteve të dopaminës dhe opioidit në rajonet ekstrastriatale të derrit të përcaktuara këtu.

Një mangësi e PET, gjithashtu në kafshët relativisht të mëdha, është zgjidhja e kufizuar hapësinore e tomografisë që ndikon në rezultatet e rajoneve të vogla të trurit të përfshira në sjelljet e lidhura me ushqimin. Megjithatë, përkundër këtyre shqetësimeve, [11C] lidhja e raclopridit më parë ishte regjistruar si në rajonet striatal, ashtu edhe në ekstrastriatal84,85,86,87. Perdorimi i [11C] raclopride për të etiketuar të njëjtin lloj të receptorëve nuk shqetëson për ndryshimet e mundshme të afinitetit që mund të ndikojnë në përdorimin e gjurmuesve të veçantë për të njëjtët receptorë në rajone të ndryshme. Studimet e fundit përfshijnë të dhënat e detyrimit ekstrastriatal të [11C] raclopride. Alakurtti et al. gjeti riprodhueshmëri të mirë të masave të lidhjes së raclopridit striatal në striatum, me riprodhueshmëri vetëm të mirë deri në mesatare në lëvore85. Në një studim të mëvonshëm, Svensson et al. diskutuan disa çështje që ndikojnë në përdorimin e [11C] raclopride si një shënues i receptorëve ekstrastriatal D2 / 3 në një studim të njerëzve të shëndetshëm, duke përfshirë riprodhueshmërinë e dobët në lëvore dhe rënie të kufizuar të lidhjes ekstrastriatal në korteksin frontal në përgjigje të një agjenti bllokues D2 / 388. Krahasimet e provave të testit zbuluan ndryshime nga 4-7% në striatum dhe 13-59% në rajone kortikale, por koha midis ekzaminimeve mesatarisht 20 ditë, për dallim nga 1-2 ditët më informuese të shumicës së studimeve. Një numër faktorësh në jetën e këtyre subjekteve mund të kenë pasur kohë për të ndikuar në gjetjet. Në të vërtetë, ne tregojmë këtu se thjesht shtimi i konsumit të saharozës në një rutinë në mëngjes për 12 ditë mund të ketë ndikuar në masat detyruese të marra dy javë më vonë. Faktorë të tjerë po aq të zakonshëm sa të luani lojëra video, pazar, hyrje në marrëdhënie të reja romantike dhe aktivitet seksual, përdorimi i drogës ose ndryshimi i dietës dhe ushtrimeve mund të ndikojnë në nivelet ekstrastriatale të dopaminës me potencial për ndryshime të mëdha të të dhënave. Studimi i tanishëm në minipigs prezantoi një grup të kontrolluar mirë me të vetmen ndryshore është mungesa ose prania e saharozës në dietë. Në këtë kontekst, të dhënat nga shtatë kafshë kishin ndryshueshmëri mjaft të ulët në rajone përkatëse ekstrastriatal për të identifikuar një ulje statistikisht të rëndësishme të detyrimit në përgjigje të saharozës.

Një kufizim i studimit aktual është përdorimi i anestetikëve që kërkohen për të siguruar imobilitet gjatë in vivo imazhet e kafshëve. Efektet e anestetikës specifike dhe ndërveprimet e tyre me ilaçet ose ndërhyrjet e tjera mund të konfuzojnë lidhjen e radioligandëve89,90. Ketamina është një ilaç anti-glutamatergjik me efekte të shpejta antidepresive në doza nën-anestetike91,92,93, që nuk e zvogëlojnë striatalen [11C] lidhës raclopride tek njerëzit94. Sidoqoftë, S-ketamina u gjet për të zvogëluar disponueshmërinë e detyrueshme të receptorëve të dopaminës D2 / 3 në striatum të primatëve jo-njerëzorë të vetëdijshëm95. Izoflurani është një anestezion i zakonshëm në kafshët PET. Në studimet e mëparshme, kemi gjetur akumulim striatal të [11C] SCH23390, një radioligand i receptorëve të dopaminës D1 të jetë dukshëm më i lartë në minipigë të anestetikuar me izoflurane sesa me propofol, duke sugjeruar ndjeshmëri të neurotransmetimit dopaminergjik ndaj efekteve të anestezisë96. Në studimin e tanishëm, të gjitha minipig-et u fotografuan në të dyja pikat kohore nën paramjekimin e ketaminës dhe anestezisë izoflurane, duke i bërë krahasimet e tanishme të vlefshme.

Përfundim

Konsumimi i tepërt i ushqimit të shijshëm mund të shkaktojë, dhe të bëhet rezultat i varësisë me pasoja të drejtpërdrejta për shëndetin nga mbipesha. Ne testuam pretendimin se opioidet dhe dopamina ndërmjetësojnë shpërblime, të rëndësishme për mbijetesën, si dhe për abuzimin me drogat. Minipigët me qasje të përhershme në një solucion të saharozës në 12 ditë rresht demonstruan ulje të disponueshmërisë së receptorit dopaminë D2 / 3 dhe μ − opioid në rajone striatal dhe ekstrastriatal të trurit, duke nënkuptuar që ushqimet e larta në sukrozë ndikojnë në qarkullimin e shpërblimit të trurit në mënyra të ngjashme me ato të vërejtura kur ilaçet Addictive harxhohen. Ekspozimi i vetëm fillestar ndaj saharozës ishte në përputhje me lëshimin e opioideve në rajonet e trurit aktiv në shpërblim. Ndryshimet e disponueshmërisë së opioidit dhe dopaminës shpjegojnë potencialin Addictiv të saharozës të konsumuar në tepricë.

Materialet dhe Metodat

Etika e kafshëve

Ky studim u aprovua dhe u rregullua nga Inspektorati Danez i Eksperimenteve të Kafshëve dhe të gjitha eksperimentet u kryen në përputhje me direktivën 2010/63 / BE të Parlamentit Evropian dhe Këshillit për Mbrojtjen e Kafshëve të Përdorura për Qëllime Shkencore dhe udhëzimet ARRIVE. Ne përdorëm shtatë katërmbëdhjetë muaj gra të moshës Göttingen (Ellegaard, Dalmose, Danimarkë). Minipigs u ushqyen një dietë pelet (6 dL, 2 herë në ditë, Shërbime Dietash Speciale, Aarhus, Danimarkë) me ujë të vogël në dispozicion ad libitum. Temperatura e mjedisit ishte 20–22 ° C, lagështia relative 50–55% dhe ajri u ndërrua tetë herë në orë.

Konsumi i sakrozës intermitente

Ne kemi filmuar shtatë minipig me [11C] raclopride dhe [11C] carfentanil në fillim, dhe përsëri një ditë pas 12 ditëve radhazi të ekspozimit të ujit të saharozës. Ekspozimi i sukrozës përbëhej nga një orë e sasarozës (saharozë, Dansukker, Kopenhagen, Danimarkë) qasje në ujë (500 gram saharozë në 2 litra ujë), çdo ditë gjatë një periudhe 12-ditore. Recordedshtë regjistruar sasia e marrjes së saharozës dhe të gjitha minipigët konsumojnë 2 litra në ditë. Ne gjithashtu kemi pasqyruar pesë nga të njëjtat minipigs me [11C] carfentanil, 30 minuta pas hyrjes së parë të saharozës, me qëllim studimin e lëshimit akut të opioidit.

Minipigigët fituan një mesatare prej 13.6% peshë trupore nga 25.4 kg (± 0.73 SEM) në fillim në 28.9 kg (0.69 12 SEM) pas ekspozimit 0.001-ditor të sakarozës, e cila ishte dukshëm më e lartë (testi t i njëanshëm, p < 4.9) sesa rritjet e vërejtura në një mostër minipigigash kontrolli të marra në studimet e mëparshme, ku peshat u rritën mesatarisht me vetëm XNUMX%, gjatë së njëjtës periudhë zhvillimi.

Imazhe PET e trurit

Ne agjëruam derrat gjatë natës me qasje të lirë në ujë para imazhit. Ne kemi bërë minipiga të paracaktuar dhe anestezuar siç përshkruhen më parë97 dhe i vendosi ato supine në një pajisje PET / CT (Siemens Biograph 64 Truepoint PET). Ne kemi kryer një skanim të dozës së ulët CT para çdo blerje PET për përcaktimin anatomik dhe korrigjimin e dobësimit të të dhënave të PET. Ne administruar intravenoz [11C] raclopride në fillimin (360 ± 18 MBq, aktivitet specifik 77 ± 76 GBq / μmol, masë e injektuar 0.12 ± 0.08 μg / kg) dhe pas 12 ditësh të saharozës (374 54 MBq, veprimtari specifike 127 ± 85 GBq / μmol, masa e injektuar 0.06 ± 0.05 μg / kg), dhe [11C] carfentanil në fillimin (377 ± 43 MBq, aktivitet specifik 311 ± 195 GBq / μmol, masë e injektuar 0.03 ± 0.02 μg / kg) dhe pas 12 ditësh të saharozës (337 ± 71 MBq, aktivitet specifik 177 ± 157 GBq / μmol, masa e injektuar 0.06 ± 0.08 μg / kg) përmes venës së veshit, në 10 ml të kripur, gjatë minutës së parë të një skanimi 90-minutësh. Ne rindërtuam të dhënat PET duke përdorur TrueX 3D OSEM (3 iteracione, 21 subsets), një matricë 256 × 256 109 dhe një filtër Gauss 2 mm, duke përdorur një strukturë kohore prej 5 × 60, 3 × 300, 4 × 600 , 2 × 900 sekonda (gjithsej 14 korniza, 90 minuta). Në fillimin dhe pas 12 ditësh të saharozës, minipigs u fotografuan me të dy gjurmuesit të injektuar të paktën 100 minuta larg, për shkak të gjysmë-jetës së [11C] gjurmues PET. Pas përfundimit të seancës përfundimtare të PET, ne eutanizuam minipigs nën anestezi të thellë nga një mbidozë intravenoze e pentobarbitalit (100 mg / kg).

Analizat sasiore dhe statistikat

Kemi kryer hapa të para-përpunimit duke përdorur PMOD 3.7 (PMOD Technologies Ltd, Cyrih, Zvicër). Për të përcaktuar parametrat e shndërrimit stereotaktik nga imazhet PET me mesatare kohore, kemi përdorur shabllone specifikë për ligand. Ne aplikuam matricat e gjeneruara të transformimit dhe fushat e mbështjelljes në seritë kohore përkatëse dinamike PET. Ne krijuam imazhe parametrike të [11C] potencial lidhës racloprid (BP)ND) me anë të metodës multilineare të indit referencë të Ichise dhe bashkëpuntorëve98. Ne krijuam një maskë të bërë me porosi të cerebellum që përjashtoi vermis për të marrë radioaktivitetin e indit cerebellar me kalimin e kohës në një rajon me densitet të papërfillshëm të receptorit DA D2 / 3. Ne krijuam imazhe parametrike të [11C] carfentanil duke përdorur një zbatim të modelit të indit referencë Logan99,100 me t * = 30 min. Studimet e [11C] lidhja e carfentanil në trurin e njeriut ka përdorur korteksin okupital si një rajon reference36; sidoqoftë, në derri, sipas kurbave të aktivitetit kohor, lidhja jo-zhvendosëse ishte më e ulët në tru se në korteksin okupital, në përputhje me gjetjet nga një studim i autoradiografisë së miut101. Prandaj, ne studimin aktual kemi zgjedhur trurin si rajonin e referencës.

Analiza statistikore

Ne i nënshtruam hartat në një analizë të mençur nga voxel me Hartat Statistikore Jo-Parametrike (SnPM v13.01, http://warwick.ac.uk/snpm) Kutia e veglave SPM që përdor teorinë e përshkueshmërisë jo-parametrike për të siguruar një kornizë për konkluzione statistikore, një qasje e treguar për të punuar mirë për mostrat e vogla për shkak të kontrollit të rreptë të pozitave false14 dhe aplikuar siç është përshkruar më parë102. Një ekspert në neuroanatominë e derrave (DO) krahasoi imazhet që rezultuan në prag në nivelin e rëndësisë 5% me një atlas minipig të Göttingen me rezolucion të lartë103,104 të përcaktojë dhe etiketojë rajone të zvogëluar DA D2 / 3 dhe μOR BPND nga fillimi në gjendjen pas saharozës. Ne atëherë kemi kryer një analizë të rajonit me interes (ROI) në mënyrë që të nxjerrim BPND vlerat e rajoneve specifike që zbulohen se janë me interes bazuar në analizën SnPM, përfshirë striatumin, bërthamat akumuluese, talamusin, amigdalën, korteksin cingulat dhe korteksin prefrontal. Asnjë statistikë shtesë nuk u krye në analizën e ROI, pasi këto rajone u zbuluan se ishin të rëndësishme duke përdorur SnPM.

Referencat

  1. 1.

    Smyth, S. & Heron, A. Diabeti dhe mbipesha: epidemitë binjake. Nat Med 12, 75-80, https://doi.org/10.1038/nm0106-75 (2006).

  2. 2.

    Flegal, KM, Carroll, MD, Ogden, CL & Curtin, LR Prevalenca dhe tendencat e mbipeshes midis të rriturve në SH.B.A., 1999–2008. JAMA 303, 235-241, https://doi.org/10.1001/jama.2009.2014 (2010).

  3. 3.

    Davis, CA et al. Dopamina për "të dëshiruar" dhe opioide për "pëlqim": një krahasim i të rriturve obezë me dhe pa ngrënë shumë. Shëndoshje (Pranverë Argjendi) 17, 1220-1225, https://doi.org/10.1038/oby.2009.52 (2009).

  4. 4.

    Drewnowski, A. Obeziteti dhe mjedisi ushqimor: densiteti i energjisë dietike dhe kostot e dietës. Revista Amerikane e mjekësisë parandaluese 27, 154-162, https://doi.org/10.1016/j.amepre.2004.06.011 (2004).

  5. 5.

    Lenoir, M., Serre, F., Cantin, L. & Ahmed, SH sweetmbëlsia intensive tejkalon shpërblimin e kokainës. PLoS një 2, e698, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000698 (2007).

  6. 6.

    Ahmed, S., Avena, NM, Berridge, KC, Gearhardt, A. & Guillem, K. Në Neuroshkenca në Shekullin XXI (ed. Phaff, DW) (Springer, 2012).

  7. 7.

    Avena, NM, Gold, JA, Kroll, C. & Gold, MS Zhvillime të mëtejshme në neurobiologjinë e ushqimit dhe varësisë: azhurnim i gjendjes së shkencës. Ushqim 28, 341-343, https://doi.org/10.1016/j.nut.2011.11.002 (2012).

  8. 8.

    Leyton, M. Në Kënaqësitë e trurit (eds Kringelbach, ML & Berridge, KC) (Oxford University Press, 2010).

  9. 9.

    Nathan, PJ & Bullmore, ET Nga hedonika e shijes në drejtim motivues: receptorët qendrorë mu-opioid dhe sjellja e ngrënies së tepërt. Int J Neuropsychopharmacol 12, 995-1008, https://doi.org/10.1017/S146114570900039X (2009).

  10. 10.

    Berridge, KC Shpërblimi i ushqimit: substrate të trurit që dëshirojnë dhe pëlqejnë. Neuroscience dhe shqyrtime bio-sjelljes 20, 1-25 (1996).

  11. 11.

    Gjedde, A., Wong, DF, Rosa-Neto, P. & Cumming, P. Harta e neuroreceptorëve në punë: në përcaktimin dhe interpretimin e potencialeve të lidhjes pas 20 vjetësh progresi. Int Rev Neurobiol 63, 1-20, https://doi.org/10.1016/S0074-7742(05)63001-2 (2005).

  12. 12.

    Avena, NM, Bocarsly, ME & Hoebel, BG Modele kafshësh të sheqerit dhe ngopjes së yndyrave: marrëdhënia me varësinë nga ushqimi dhe rritja e peshës trupore. Metodat Mol Biol 829, 351-365, https://doi.org/10.1007/978-1-61779-458-2_23 (2012).

  13. 13.

    Jelsing, J. et al. Korteksi prefrontal në trurin e minipigut Gottingen të përcaktuar me kritere të projeksionit nervor dhe citoarkitekturë. Brain Res Bull 70, 322-336, https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2006.06.009 (2006).

  14. 14.

    Nichols, TE & Holmes, AP Testet joparametrike të ndërrimit për neuroimaging funksionale: një abetare me shembuj. Hum Brain Mapp 15, 1-25 (2002).

  15. 15.

    Avena, NM, Rada, P. & Hoebel, BG Provat për varësinë nga sheqeri: efektet e sjelljes dhe neurokimike të marrjes së tepërt të sheqerit. Neuroscience dhe shqyrtime bio-sjelljes 32, 20-39, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2007.04.019 (2008).

  16. 16.

    Alonso-Alonso, M. et al. Sistemi i shpërblimit të ushqimit: perspektivat aktuale dhe nevojat e kërkimit për të ardhmen. Nutr Rev 73, 296-307, https://doi.org/10.1093/nutrit/nuv002 (2015).

  17. 17.

    Figlewicz, DP, Bennett-Jay, JL, Kittleson, S., Sipols, AJ & Zavosh, A. Vetë-administrimi i saharozës dhe aktivizimi i CNS në mi. Am J Physiol Regul Integr Kompleksi Physiol 300, R876–884, https://doi.org/10.1152/ajpregu.00655.2010 (2011).

  18. 18.

    Tellez, LA et al. Qarqet e ndara kodojnë vlerat hedonike dhe ushqyese të sheqerit. Neuroscience e natyrës 19, 465-470, https://doi.org/10.1038/nn.4224 (2016).

  19. 19.

    Colantuoni, C. et al. Marrja e tepërt e sheqerit ndryshon detyrueshëm për receptorët e dopaminës dhe mu-opioidëve në tru. Neuroreport 12, 3549-3552 (2001).

  20. 20.

    Pert, CB, Kuhar, MJ & Snyder, SH receptori Opium: lokalizimi autoradiografik në trurin e minjve. Proc Natl Acad Sci USA 73, 3729-3733 (1976).

  21. 21.

    Soderman, AR & Unterwald, EM Shpërblimi i kokainës dhe hiperaktiviteti në minj: vendet e modulimit të receptorit opioid mu. Neuroscience 154, 1506-1516, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2008.04.063 (2008).

  22. 22.

    Ward, SJ, Martin, TJ & Roberts, DC Beta-funaltrexamine ndikon në vetë-administrimin e kokainës në minjtë që përgjigjen në një plan progresiv të përforcimit. Farmakologjia, biokimi dhe sjellja 75, 301-307 (2003).

  23. 23.

    Shrëder, JA et al. Një rol për receptorët mu opioid në aktivitetin e shkaktuar nga kokaina, sensibilizimin dhe shpërblimin në minj. Psychopharmacology 195, 265-272, https://doi.org/10.1007/s00213-007-0883-z (2007).

  24. 24.

    Tang, XC, McFarland, K., Cagle, S. & Kalivas, PW Rivendosja e shkaktuar nga kokaina kërkon stimulim endogjen të receptorëve mu-opioidë në palidumin ventral. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience 25, 4512-4520, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005 (2005).

  25. 25.

    Tuulari, JJ et al. Ushqimi lëshon opioidet endogjene te njerëzit. J Neurosci 37, 8284-8291, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0976-17.2017 (2017).

  26. 26.

    Smith, KS & Berridge, KC Qarku opioid limbik për shpërblim: bashkëveprimi midis pikave hedonike të bërthamës akumbens dhe palidumit ventral. J Neurosci 27, 1594-1605, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4205-06.2007 (2007).

  27. 27.

    Pecina, S. & Berridge, KC Vendi i opioidit në guasën e bërthamës accumbens ndërmjetëson në ngrënie dhe 'pëlqimin' hedonik për ushqim: harta e bazuar në plumbat mikroinjeksione Fos. Brain Res 863, 71-86 (2000).

  28. 28.

    Zhang, M. & Kelley, AE Marrja e solucioneve të sakarinës, kripës dhe etanolit rritet me infuzionin e një agonisti mu opioid në bërthamën e akumbensit. Psychopharmacology 159, 415-423, https://doi.org/10.1007/s00213-001-0932-y (2002).

  29. 29.

    Zhang, M., Gosnell, BA & Kelley, AE Marrja e ushqimit me shumë yndyrë përmirësohet në mënyrë selektive nga stimulimi i receptorit opioid mu brenda bërthamës accumbens. Gazeta e farmakologjisë dhe terapeutikës eksperimentale 285, 908-914 (1998).

  30. 30.

    Levine, AS, Weldon, DT, Grace, M., Cleary, JP & Billington, CJ Naloxone bllokon atë pjesë të ushqyerit të drejtuar nga shija e ëmbël te minjtë e kufizuar nga ushqimi. Am J Physiol 268, R248-252 (1995).

  31. 31.

    Glass, MJ, Billington, CJ & Levine, AS Opioidet dhe marrja e ushqimit: rrugët nervore funksionale të shpërndara? neuropeptides 33, 360-368, https://doi.org/10.1054/npep.1999.0050 (1999).

  32. 32.

    Fantino, M., Hosotte, J. & Apfelbaum, M. Një antagonist opioid, naltreksoni, zvogëlon preferencën për saharozën te njerëzit. Am J Physiol 251, R91–96, https://doi.org/10.1152/ajpregu.1986.251.1.R91 (1986).

  33. 33.

    Arbisi, PA, Billington, CJ & Levine, AS Efekti i naltreksonit në pragun e zbulimit dhe njohjes së shijes. oreks 32, 241-249, https://doi.org/10.1006/appe.1998.0217 (1999).

  34. 34.

    Drewnowski, A., Krahn, DD, Demitrack, MA, Nairn, K. & Gosnell, BA Naloxone, një bllokues opiumi, zvogëlon konsumin e ushqimeve të ëmbla me yndyrë të lartë në ngrënësit e dhjamosur dhe të dobët të femrave. Am J Clin Nutr 61, 1206-1212 (1995).

  35. 35.

    Wassum, KM, Ostlund, SB, Maidment, NT & Balleine, BW Qarqet opioide të dallueshme përcaktojnë shijimin dhe dëshirueshmërinë e ngjarjeve shpërblyese. Proc Natl Acad Sci USA 106, 12512-12517, https://doi.org/10.1073/pnas.0905874106 (2009).

  36. 36.

    Colasanti, A. et al. Lëshimi endogjen i opioidit në sistemin e shpërblimit të trurit të njeriut i shkaktuar nga administrimi akut i amfetaminës. Biol Psikiatria 72, 371-377, https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.01.027 (2012).

  37. 37.

    Mick, unë et al. Lëshimi i opioidit endogjen të induktuar nga amfetamina në trurin e njeriut të zbuluar me [11C] carfentanil PET: replikim në një grup të pavarur. Int J Neuropsychopharmacol, 1-6, https://doi.org/10.1017/S1461145714000704 (2014).

  38. 38.

    Yeomans, MR & Gray, RW peptide opioide dhe kontrolli i sjelljes njerëzore gëlltitje. Neuroscience dhe shqyrtime bio-sjelljes 26, 713-728 (2002).

  39. 39.

    Sprenger, T., Berthele, A., Platzer, S., Boecker, H. & Tolle, TR Çfarë mund të mësojmë nga in vivo Imazhi i trurit opioidergjik? Eur Pain J 9, 117-121, https://doi.org/10.1016/j.ejpain.2004.07.010 (2005).

  40. 40.

    Unterwald, EM & Cuntapay, M. Ndërveprimet dopamine-opioide në striatumin e miut: një rol modulues për receptorët dopamine D1 në përçimin e sinjalit të ndërmjetësuar nga receptorët opioid delta. Neuropharmacology 39, 372-381 (2000).

  41. 41.

    Bencherif, B. et al. Lidhja rajonale e receptorit mu-opioid në korteksin izolues është ulur në nervozën bulimia dhe lidhet në mënyrë të kundërt me sjelljen e agjërimit. Gazeta e mjekësisë bërthamore: botimi zyrtar, Shoqëria e Mjekësisë Bërthamore 46, 1349-1351 (2005).

  42. 42.

    Karlsson, HK et al. Obeziteti shoqërohet me ulje të disponueshmërisë së receptorit Dopaminë mu-opioid por të pandryshuar në tru. J Neurosci 35, 3959-3965, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4744-14.2015 (2015).

  43. 43.

    Karlsson, HK et al. Humbja e peshës pas operacionit bariatrik normalizon receptorët e opioideve të trurit në trashje të trashë. Psikiatria Mol 21, 1057-1062, https://doi.org/10.1038/mp.2015.153 (2016).

  44. 44.

    Burghardt, PR, Rothberg, AE, Dykhuis, KE, Burant, CF & Zubieta, MK Mekanizmat Endogjenë Opioidë Janë të Ndërlikuar në Obezitet dhe Humbje Peshe te Njerëzit. J Clin Endocrinol Metab 100, 3193-3201, https://doi.org/10.1210/jc.2015-1783 (2015).

  45. 45.

    Majuri, J. et al. Dopamina dhe Neurotransmetimi i Opioidëve në Varësitë e Sjelljes: Një studim krahasues i PET-së në Kumarologjinë Patologjike dhe Ushqimi i Binjakëve. Neuropsychopharmacology 42, 1169-1177, https://doi.org/10.1038/npp.2016.265 (2017).

  46. 46.

    Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Dieta kronike me shumë yndyrë drejton rregullimin epigjenetik postnatal të receptorit mu-opioid në tru. Neuropsikofarmologjia: publikim zyrtar i Kolegjit Amerikan të Neuropsikofarmologjisë 36, 1199-1206, https://doi.org/10.1038/npp.2011.4 (2011).

  47. 47.

    Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Induksioni i hiperfagisë dhe marrja e karbohidrateve nga stimulimi i receptorëve mu-opioid në rajone të kufizuara të korteksit frontal. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience 31, 3249-3260, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2050-10.2011 (2011).

  48. 48.

    Park, K., Volkow, ND, Pan, Y. & Du, C. Kokaina kronike zbeh sinjalizimin e dopaminës gjatë dehjes së kokainës dhe çekuilibron sinjalizimin e receptorëve D1 mbi D2. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience 33, 15827-15836, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1935-13.2013 (2013).

  49. 49.

    Cumming, P. et al. Efektet e nikotinës akute në hemodinamikën dhe lidhjen e [11C] raclopride me receptorët e dopaminës D2,3 në trurin e derrit. NeuroImage 19, 1127-1136 (2003).

  50. 50.

    Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, LJ & Friedman, PD Efekti i vetë-administrimit të kokainës në receptorët e dopaminës D2 në majmunët rezus. Synapse 30, 88–96, doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L (1998).

  51. 51.

    Volkow, ND et al. Shenjat e kokainës dhe dopamina në striatumin dorsal: mekanizëm malli për varësinë e kokainës. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience 26, 6583-6588, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006 (2006).

  52. 52.

    Wong, DF et al. Rritja e okupimit të receptorëve të dopaminës në striatum njerëzor gjatë lakmimit të kokainës së zgjuar. Neuropsychopharmacology 31, 2716-2727, https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301194 (2006).

  53. 53.

    Hajnal, A., Smith, GP & Norgren, R. Stimulimi i sakarozës orale rrit akumbens dopaminën në mi. Am J Physiol Regul Integr Kompleksi Physiol 286, R31–37, https://doi.org/10.1152/ajpregu.00282.2003 (2004).

  54. 54.

    Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. & Telang, F. Roli i imazhit të dopaminës në abuzimin e drogës dhe varësinë. Neuropharmacology 56(Provoni 1), 3–8, https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.05.022 (2009).

  55. 55.

    Wang, GJ et al. Dopamina dhe trashja e trurit. Bisturi 357, 354-357 (2001).

  56. 56.

    Wang, GJ, Volkow, ND, Thanos, PK & Fowler, JS Ngjashmëria midis mbipeshes dhe varësisë nga ilaçet siç vlerësohet nga imazhi neurofunksional: një përmbledhje e konceptit. Gazeta e sëmundjeve Addictive 23, 39-53, https://doi.org/10.1300/J069v23n03_04 (2004).

  57. 57.

    Johnson, PM & Kenny, PJ receptorët Dopamine D2 në mosfunksionimin e shpërblimit si varësia dhe ngrënia e detyruar në minjtë mbipeshe. Neuroscience e natyrës 13, 635-641, https://doi.org/10.1038/nn.2519 (2010).

  58. 58.

    Berridge, KC & Kringelbach, ML Neuroshkenca afektive e kënaqësisë: shpërblimi tek njerëzit dhe kafshët. Psychopharmacology 199, 457-480, https://doi.org/10.1007/s00213-008-1099-6 (2008).

  59. 59.

    Berridge, KC & Kringelbach, ML Sistemet e kënaqësisë në tru. Neuron 86, 646-664, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.02.018 (2015).

  60. 60.

    Schultz, W. Sinjal parashikuese parashikuese e neuroneve dopamine. J Neurophysiol 80, 1-27, https://doi.org/10.1152/jn.1998.80.1.1 (1998).

  61. 61.

    Val-Laillet, D., Layec, S., Guerin, S., Meurice, P. & Malbert, CH Ndryshimet në aktivitetin e trurit pas një mbipeshe të shkaktuar nga dieta. Trashje 19, 749-756, https://doi.org/10.1038/oby.2010.292 (2011).

  62. 62.

    Hajnal, A. & Norgren, R. Mekanizmat e dumbaminës Accumbens në marrjen e saharozës. Brain Res 904, 76-84 (2001).

  63. 63.

    Rada, P., Avena, NM & Hoebel, BG Gjithëpërfshirja e përditshme e sheqerit në mënyrë të përsëritur çliron dopaminë në guaskën e akumbeneve. Neuroscience 134, 737-744, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.04.043 (2005).

  64. 64.

    Bello, NT, Lucas, LR & Hajnal, A. Hyrja e përsëritur e saharozës ndikon në dendësinë e receptorit të dopaminës D2 në striatum. Neuroreport 13, 1575-1578 (2002).

  65. 65.

    Alsio, J. et al. Shprehja e gjenit të receptorit Dopamine D1 zvogëlohet në bërthamë duke u ekspozuar në një ekspozim afatgjatë ndaj ushqimit të pëlqyeshëm dhe ndryshon në varësi të fenotipit të trashjes të shkaktuar nga dieta tek minjtë. Neuroscience 171, 779-787, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.09.046 (2010).

  66. 66.

    Bassareo, V. & Di Chiara, G. Ndikimi i diferencuar i mekanizmave të të mësuarit asociativ dhe jo-shoqërues në reagimin e transmetimit të dopaminës paraballore dhe akumbale në stimujt e ushqimit në minjtë e ushqyer ad libitum. J Neurosci 17, 851-861 (1997).

  67. 67.

    Volkow, ND, Wang, GJ, Tomasi, D. & Baler, RD Qarqet neuronale të paekuilibruara në varësi. Curr Opin Neurobiol 23, 639-648, https://doi.org/10.1016/j.conb.2013.01.002 (2013).

  68. 68.

    Brogan, A., Hevey, D. & Pignatti, R. Anorexia, bulimia dhe mbipesha: deficite të përbashkëta të vendimmarrjes në Taskun e Bixhozit në Iowa (IGT). J Int Neuropsychol Soc 16, 711-715, https://doi.org/10.1017/S1355617710000354 (2010).

  69. 69.

    Davis, C., Levitan, RD, Muglia, P., Bewell, C. & Kennedy, JL Deficitet vendimmarrëse dhe mbingarkesë: një model rreziku për mbipesha. Obes Res 12, 929-935, https://doi.org/10.1038/oby.2004.113 (2004).

  70. 70.

    Volkow, ND et al. Receptorët Driamikë të ulët striatal D2 janë të shoqëruar me metabolizmin parafontal në subjektet obezë: faktorë të mundshëm kontribues. NeuroImage 42, 1537-1543, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.06.002 (2008).

  71. 71.

    Lingawi, NW & Balleine, BW Bërthama qendrore Amygdala ndërvepron me striatumin dorsolateral për të rregulluar përvetësimin e zakoneve. J Neurosci 32, 1073-1081, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4806-11.2012 (2012).

  72. 72.

    Grant, S. et al. Aktivizimi i qarqeve të kujtesës gjatë dëshirave të kokainës të nxitur nga cueja. Proc Natl Acad Sci USA 93, 12040-12045 (1996).

  73. 73.

    Fëmija, AR et al. Aktivizimi limfatik gjatë lakmimit të kokainës të shkaktuar nga sugjerimet. Am J Psikiatria 156, 11-18, https://doi.org/10.1176/ajp.156.1.11 (1999).

  74. 74.

    Mahler, SV & Berridge, KC Çfarë dhe kur të "duash"? Fokusimi i shquarisë stimuluese me bazë Amygdala mbi sheqerin dhe seksin. Psychopharmacology 221, 407-426, https://doi.org/10.1007/s00213-011-2588-6 (2012).

  75. 75.

    Koob, GF & Volkow, ND Neurobiologjia e varësisë: një analizë neurocircuitry. Lancet Psikiatria 3, 760-773, https://doi.org/10.1016/S2215-0366(16)00104-8 (2016).

  76. 76.

    Haase, L., Cerf-Ducastel, B. & Murphy, C. Aktivizimi kortikal në përgjigje të stimujve të pastër të shijes gjatë gjendjeve fiziologjike të urisë dhe ngopjes. NeuroImage 44, 1008-1021, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.09.044 (2009).

  77. 77.

    Fotros, A. et al. Lirimi i dopaminës i shkaktuar nga kokaina në kokë në amigdala dhe hipokampus: një studim i falspridit me rezolucion të lartë PET [(1) (8) F] në pjesëmarrësit e varur nga kokaina. Neuropsychopharmacology 38, 1780-1788, https://doi.org/10.1038/npp.2013.77 (2013).

  78. 78.

    Weiss, F. et al. Kontrolli i sjelljes që kërkon kokainë nga stimujt e lidhur me ilaçet tek minjtë: efektet në rikuperimin e niveleve të përgjigjes së operantit që përgjigjen dhe jashtëqelizor të dopaminës në amigdala dhe bërthamat akumulojnë. Proc Natl Acad Sci USA 97, 4321-4326 (2000).

  79. 79.

    Berglind, WJ, Case, JM, Parker, MP, Fuchs, RA & See, RE Dopamine D1 ose D2 antagonizmi i receptorit brenda amigdalës basolaterale ndryshon në mënyrë të ndryshme blerjen e shoqatave të kokainës-cue të nevojshme për rivendosjen e shkaktuar nga sugjerimet e kokainës. Neuroscience 137, 699-706, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.08.064 (2006).

  80. 80.

    Tuominen, L. et al. Ndërveprimi Aberrant mesolimbik dopaminë-opium në mbipesha. NeuroImage 122, 80-86, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2015.08.001 (2015).

  81. 81.

    Sinjalet e dopaminës në sjellje, Schultz, W. Trendet Neurosci 30, 203-210, https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.03.007 (2007).

  82. 82.

    Ting, AKR & van der Kooy, D. Neurobiologjia e motivimit të opiumit. Ftohtë Pranvera Harb Perspect Med 2, https://doi.org/10.1101/cshperspect.a012096 (2012).

  83. 83.

    Mamaligas, AA, Cai, Y. & Ford, CP Rregullimi i receptorëve nikotinikë dhe opioidë të transmetimit të ndërmjetësuar nga receptorët D2 të dopaminës striatale. Sci Rep 6, 37834, https://doi.org/10.1038/srep37834 (2016).

  84. 84.

    Nomura, Y. et al. Rënia në lidhje me moshën e disponueshmërisë së receptorit dopaminë D2 / 3 e matur me [C-11] raclopride në rajone të trurit njerëzor jo-striatal: Krahasimi i katër metodave. NeuroImage 41, T133 – T133, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.04.101 (2008).

  85. 85.

    Alakurtti, K. et al. Besueshmëria për një kohë të gjatë për rivendosjen e testit të lidhjes së receptorit dopaminë Dri / 2 striatal dhe ekstrastriatal: detyrim studimi me [(3) C] raclopride dhe PET me rezolucion të lartë. J Cereb Rrjedha e gjakut Metab 35, 1199-1205, https://doi.org/10.1038/jcbfm.2015.53 (2015).

  86. 86.

    Piccini, P., Pavese, N. & Brooks, DJ Lirimi endogjen i dopaminës pas sfidave farmakologjike në sëmundjen e Parkinsonit. Ann Neurol 53, 647-653, https://doi.org/10.1002/ana.10526 (2003).

  87. 87.

    Sawamoto, N. et al. Deficitet konjitive dhe lëshimi i dopaminës striato-frontale në sëmundjen e Parkinsonit. Tru 131, 1294-1302, https://doi.org/10.1093/brain/awn054 (2008).

  88. 88.

    Svensson, JE et al. Vlefshmëria dhe besueshmëria e sasisë detyruese të raclopridit [(11) C] ekstrastriatal në trurin e gjallë të njeriut. NeuroImage, 116143, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2019.116143 (2019).

  89. 89.

    Tsukada, H. et al. Anestezia izoflurane rrit efektet frenuese të kokainës dhe GBR12909 në transportuesin e dopaminës: Studime PET në kombinim me mikrodializën në trurin e majmunit. Brain Res 849, 85-96 (1999).

  90. 90.

    Hassoun, W. et al. Studimi PET i lidhjes së raclopridit [11C] në striatumin e maceve të zgjuar: efektet e anestetikës dhe roli i rrjedhës së gjakut cerebral. Revista Evropiane e mjekësisë bërthamore dhe imazhit molekular 30, 141-148, https://doi.org/10.1007/s00259-002-0904-4 (2003).

  91. 91.

    Serafini, G., Howland, RH, Rovedi, F., Girardi, P. & Amore, M. Roli i ketaminës në depresionin rezistent ndaj trajtimit: një përmbledhje sistematike. Curr Neuropharmacol 12, 444-461, https://doi.org/10.2174/1570159X12666140619204251 (2014).

  92. 92.

    Berman, RM et al. Efektet antidepresive të ketaminës në pacientët me depresion. Biol Psikiatria 47, 351-354 (2000).

  93. 93.

    Browne, CA & Lucki, I. Efektet antidepresive të ketaminës: mekanizmat që qëndrojnë në themel të antidepresantëve të rinj me veprim të shpejtë. Front Pharmacol 4, 161, https://doi.org/10.3389/fphar.2013.00161 (2013).

  94. 94.

    Aalto, S. et al. Ketamina nuk ul lidhjen e striatalit të dopaminës D2 te njeriu. Psychopharmacology 164, 401-406, https://doi.org/10.1007/s00213-002-1236-6 (2002).

  95. 95.

    Hashimoto, K., Kakiuchi, T., Ohba, H., Nishiyama, S. & Tsukada, H. Reduktimi i lidhjes së receptorëve të dopaminës D2 / 3 në striatum pas një administrimi të vetëm të esketaminës, por jo të R-ketaminës: një PET studimi në majmunët e vetëdijshëm. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 267, 173-176, https://doi.org/10.1007/s00406-016-0692-7 (2017).

  96. 96.

    Alstrup, AK et al. Efektet e anestezisë dhe specieve në marrjen ose lidhjen e radioligandëve in vivo në minipigun e Gottingen. Hulumtimi BioMed ndërkombëtar 2013, 808713, https://doi.org/10.1155/2013/808713 (2013).

  97. 97.

    Lillethorup, TP et al. Imazhe gjatësore monoaminergjike PET e pengimit kronik të proteazomit në minipig. Sci Rep 8, 15715, https://doi.org/10.1038/s41598-018-34084-5 (2018).

  98. 98.

    Ichise, M., Toyama, H., Innis, RB & Carson, RE Strategjitë për të përmirësuar vlerësimin e parametrit neuroreceptor nga analiza e regresionit linear. J Cereb Rrjedha e gjakut Metab 22, 1271-1281, https://doi.org/10.1097/01.WCB.0000038000.34930.4E (2002).

  99. 99.

    Logan, J. et al. Raportet e vëllimit të shpërndarjes pa marrjen e mostrave të gjakut nga analiza grafike e të dhënave PET. J Cereb Rrjedha e gjakut Metab 16, 834-840, https://doi.org/10.1097/00004647-199609000-00008 (1996).

  100. 100.

    Endres, CJ, Bencherif, B., Hilton, J., Madar, I. & Frost, JJ Kuantifikimi i receptorëve mu-opioid të trurit me [11C] carfentanil: metodat e indeve të referencës. Nucl Med Biol 30, 177-186 (2003).

  101. 101.

    Panksepp, J. & Bishop, P. Një hartë autoradiografike e lidhjes së diprenorfinës (3H) në trurin e minjve: efektet e ndërveprimit shoqëror. Brain Res Bull 7, 405-410 (1981).

  102. 102.

    Landau, AM et al. Stimulimi elektrokonvulsiv ndikon në mënyrë të ndryshme [[11] C] MDL100,907 i detyrueshëm për receptorët kortikal dhe nënkortikal 5HT2A në trurin e derrit. J Psychopharmacol, 269881119836212, https://doi.org/10.1177/0269881119836212 (2019).

  103. 103.

    Bjarkam, CR, Glud, AN, Orlowski, D., Sorensen, JCH & Palomero-Gallagher, N. Telencephaloni i minipigut Gottingen, citokritektura dhe anatomia e sipërfaqes kortikale. Struktura e trurit funksion 222, 2093-2114, https://doi.org/10.1007/s00429-016-1327-5 (2017).

  104. 104.

    Orlowski, D., Glud, AN, Palomero-Gallagher, N., Sorensen, JCH & Bjarkam, CR Atlasi histologjik Online i trurit Gotipen minipig. Heliyon 5, e01363, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e01363 (2019).

Shkarko referencat

Mirënjohje

Një Universitet i Aarhus "Grant për Zhvillimin e Projektit AU Ide" për AML financoi studimin. Ne jemi mirënjohës për ndihmën teknike nga stafi në Qendrën PET Spitalore Universitare Aarhus dhe Ferma e Universitetit Aarhus për ndihmën në trajtimin e kafshëve. Falënderojmë Profesor Morten Kringelbach, Profesor Jørgen Scheel-Kruger dhe Profesor i Asociuar Arne Møller për ndihmën në fillimin e këtyre studimeve.

Informacioni i autorit

Përkatësive

  1. Departamenti i Mjekësisë Bërthamore dhe PET Center, Universiteti Aarhus, Aarhus, Danimarkë
    • Michael Winterdahl
    • , Ove Noer
    • , Anna C. Schacht
    • , Steen Jakobsen
    • , Aage KO Alstrup
    • , Albert Gjedde
    •  & Anne M. Landau
  2. Departamenti i Neurokirurgjisë dhe CENSE, Spitali Universitar Aarhus, Aarhus, Danimarkë
    • Dariusz Orlowski
  3. Departamenti i Mjekësisë Bërthamore, Universiteti i Danimarkës Jugore & Spitali Universitar Odense, Odense, Danimarkë
    • Albert Gjedde
  4. Departamenti i Neuroshkencës, Universiteti i Kopenhagës, Kopenhagë, Danimarkë
    • Albert Gjedde
  5. Departamenti i Neurologjisë dhe Neurokirurgjisë, Universiteti McGill, Montreal, Kanada
    • Albert Gjedde
  6. Njësia e Neuropsikiatrisë Përkthyese, Universiteti Aarhus, Aarhus, Danimarkë
    • Anne M. Landau

kontributet

MW dhe AML hartuan studimin dhe analizën; ACS dhe SJ sintetizuan gjurmuesit PET; MW, AKOA dhe AML trajtuan minipigs dhe kryen skanimet PET; MW, ON dhe AML kanë kryer analizën e të dhënave; DO ofroi ekspertizë anatomike, MW, AG dhe AML interpretuan të dhënat; MW dhe AML shkroi dorëshkrimin me mbështetjen e AG; të gjithë autorët miratuan versionin përfundimtar të dorëshkrimit.

Autor përkatës

Korrespondenca me Anne M. Landau.

Deklaratat e etikës

Interesat konkurruese

Autorët nuk deklarojnë interesa konkurruese.

Informacion shtesë

Shënimi i botuesit Springer Nature mbetet neutrale në lidhje me pretendimet e juridiksionit në hartat e publikuara dhe përkatësitë institucionale.

Të drejtat dhe lejet

Qasja e hapur Ky artikull është i licencuar nën një licencë Creative Commons Attribution 4.0 International, e cila lejon përdorimin, ndarjen, adaptimin, shpërndarjen dhe riprodhimin në çdo medium ose format, për sa kohë që ju i jepni kredi të përshtatshme autorit / ëve origjinal dhe burimit, siguroni një lidhje me licencën Creative Commons dhe tregoni nëse janë bërë ndryshime. Imazhet ose materiali tjetër i palës së tretë në këtë artikull përfshihen në licencën e artikullit Creative Commons, përveç nëse tregohet ndryshe në një linjë kredie për materialin. Nëse materiali nuk është i përfshirë në licencën Creative Commons të artikullit dhe përdorimi juaj i synuar nuk lejohet me rregullore ligjore ose tejkalon përdorimin e lejuar, do t'ju duhet të merrni leje direkt nga mbajtësi i të drejtave të autorit. Për të parë një kopje të kësaj licence, vizitoni http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Ribotime dhe leje