Biol Psikiatria. Dorëshkrim i autorit; në dispozicion në PMC 2016 Prill 11.
Botuar në formën e fundit të redaktuar si:
Biol Psikiatria. 2013 Maj 1; 73 (9): 811-818.
Publikuar në internet 2013 Jan 29. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020
PMCID: PMC4827347
NIHMSID: NIHMS763035
Shikoni komentin “Modelet e Kafshëve kryesojnë rrugën për të kuptuar më tej varësinë nga ushqimi si dhe sigurimin e provave që drogat përdoren me sukses në varësi mund të jenë të suksesshme në trajtimin e mbingarkesës" në Biol Psikiatria, vëllimi 74 në faqen e11.
Abstrakt
Truri ynë është i lidhur për të reaguar dhe për të kërkuar shpërblime të menjëhershme. Kështu, nuk është e habitshme që shumë njerëz të mbin peshë, të cilat në disa mund të rezultojnë në obezitet, ndërsa të tjerët marrin droga, të cilat në disa mund të rezultojnë në varësi. Megjithëse marrja e ushqimit dhe pesha e trupit janë nën rregullimin homeostatik, kur është e disponueshme ushqimi shumë i shijshëm, aftësia për t'i rezistuar thirrjes për të ngrënë varet nga vetëkontrolli. Nuk ka rregullator homeostatik për të kontrolluar marrjen e barnave (përfshirë alkoolin); kështu, rregullimi i konsumit të drogës është kryesisht i nxitur nga vetëkontrolli ose efektet e padëshiruara (dmth. qetësimi për alkoolin). Ndërprerja në të dy proçeset neurobiologjike që bazohen në ndjeshmërinë ndaj shpërblimit dhe në ato që janë në themel të kontrollit frenues mund të çojnë në marrjen e ushqimit të sëmurë në disa individë dhe në marrjen e drogave të pandreqshme. Ekzistojnë dëshmi gjithnjë e më të mëdha se ndërprerja e homeostasit të energjisë mund të ndikojë në rrjetet e shpërblimit dhe se konsumimi i tepërt i ushqimit të shpërblyer mund të çojë në ndryshime në qarkun e shpërblimeve që rezultojnë në marrjen e ushqimit të sëmurë me fenotipin e parë me varësinë. Hulumtimi i varësisë ka prodhuar dëshmi të reja që lë të kuptohet në ngjashmëri të konsiderueshme ndërmjet substancave nervore nën sëmundjen e varësisë dhe të paktën disa forma të obezitetit. Kjo njohje ka nxitur një debat të shëndetshëm për të provuar se deri në ç'masë këto çrregullime komplekse dhe dimensionale mbivendosen dhe nëse një kuptim më i thellë i ndërthurjes midis sistemeve homeostatike dhe shpërblimit do të sjellë mundësi unike për parandalimin dhe trajtimin e obezitetit dhe varësia e drogës.
Si varësia ashtu edhe obeziteti pasqyrojnë pabarazitë në përgjigjet e trurit për stimuj të dobishme në mjedis. Për obezitetin, kjo çekuilibër mund të shkaktohet nga anomalitë endokrinologjike që ndryshojnë pragun energjetik dhe modifikojnë ndjeshmërinë ndaj shpërblimeve ushqimore. Sidoqoftë, obeziteti mund të rezultojë nga qasja e lehtë në ushqim shumë të shijshëm, konsumi i tepërt i të cilave mund të ndikojë në sinjalizimin homeostatik dhe të prishin ndjeshmërinë ndaj shpërblimit ushqimor. Konsumi i përsëritur i një droge, në anën tjetër, mund të prishë drejtpërsëdrejti qarkun e shpërblimit, objektivin kryesor të saj farmakologjik. Kështu, sistemi i dopamines (DA), nëpërmjet mezoaccumbens / mesolimbic (shpërblimi dhe emocionet), mesostriatal (zakonet, rutinat, dhe lëvizjet), dhe mesocortical (funksioni ekzekutiv) rrugët, është një substrat i zakonshëm në neurobiology të të dy çrregullimeveFigura 1).
Ne propozojmë që këto dy sëmundje të ndajnë procese neurobiologjike që, kur ndërpriten, mund të rezultojnë me konsum kompulsiv, duke përfshirë edhe proceset unike neurobiologjike. Ne paraqesim dëshmi të nënshtresave neurobiologjike të përbashkëta dhe nuk pretendojmë se obeziteti është rezultat i varësisë ushqimore, por më mirë që shpërblimi ushqimor luan një rol kritik në ngrënie dhe obezitet, duke iu referuar asaj si përbërësi dimensional i obezitetit.
Mbivendosjet gjenetike
Faktorët socialë dhe kulturorë kontribuojnë në epideminë e obezitetit. Megjithatë, faktorët individualë gjithashtu ndihmojnë në përcaktimin se kush do të bëhet i trashë në këto mjedise. Megjithëse studimet gjenetike kanë zbuluar mutacione të pikave që janë të mbingarkuara në mesin e individëve të dhjamosur, trashje kryesisht konsiderohet të jetë nën kontroll poligjenik. Në të vërtetë, studimi i fundit më i fundit i tërë shoqërisë gjenomike i kryer në individë 249,796 me prejardhje evropiane identifikoi lokacione 32 lidhur me indeksin e masës trupore (BMI). Megjithatë, këto loci 32 shpjeguan vetëm 1.5% të variancës BMI (1,2), një situatë që nuk ka gjasa të përmirësohet me mostra më të mëdha për shkak të ndërveprimeve komplekse midis faktorëve biologjikë dhe mjedisit. Kjo është veçanërisht e vërtetë sa herë që ushqimi me përmbajtje të lartë kalori është gjerësisht i disponueshëm, jo vetëm si një burim i të ushqyerit, por edhe si një shpërblim i fortë që, në vetvete, nxit të hahet.
Ndoshta, zgjerimi i fushës së asaj që kuptojmë nga rreziku gjenetik për obezitetin përtej gjeneve të lidhura me homeostazën e energjisë (3) për të përfshirë gjenet që modulojnë përgjigjen tonë ndaj mjedisit do të rrisnin përqindjen e variancës së BMI të shpjeguar nga gjenet. Për shembull, gjenet që ndikojnë personalitetin mund të kontribuojnë në obezitetin nëse ata e dëmtojnë këmbënguljen e nevojshme për aktivitet fizik të qëndrueshëm. Në mënyrë të ngjashme, gjenet që rregullojnë kontrollin e ekzekutivit, duke përfshirë vetëkontrollin, mund të ndihmojnë në parandalimin e rrezikut për të ngrënë në mjedise të pasura me ushqime. Kjo mund të shpjegojë lidhjen e obezitetit me gjenet e përfshira në neurotransmetimin DA, si p.sh. DRD2 Taq I A1 allele, e cila ka qenë e lidhur me varësinë (4). Në mënyrë të ngjashme, ekzistojnë gjenet në kryqëzimin midis shpërblimeve dhe rrugëve homeostatik, si receptori i kanabinoidit 1 (CNR1) gjen, variacionet në të cilat janë shoqëruar me rrezik BMI dhe obeziteti nga shumica e studimeve (5), si dhe me varësinë (6). Dhe, le të kujtojmë gjithashtu në këtë kontekst që opioidet endogjene janë të përfshira në përgjigjet hedonike ndaj ushqimit dhe drogës dhe se polimorfizmi funksional A118G në gjenetin e receptorit μ-opioid (OPRM1) është shoqëruar me ndjeshmërinë për çrregullime të ngrënies (7) dhe alkoolizmi (8).
Mbivendosjet molekulare: Fokusimi në Dopamin
Vendimi për të ngrënë (ose jo) nuk është i ndikuar vetëm nga gjendja e brendshme e ekuacionit kalorik, por edhe nga faktorët jo-homeostatik, si psh. Ushqimi i ushqimit dhe cues mjedisore që shkaktojnë përgjigje të kushtëzuara. Dekada e kaluar ka zbuluar ndërveprime të shumta molekulare dhe funksionale midis niveleve homeostatik dhe shpërblim të rregullimit të ushqimit. Në mënyrë të veçantë, disa hormone dhe neuropeptide të përfshira në homeostazën e energjisë ndikojnë në rrugën e shpërblimit DA (9). Në përgjithësi, sinjale homeostatike oreksigenike rrisin aktivitetin e zonave DA të barkut (TT), kur ekspozohen ndaj stimulimeve të ushqimit, ndërsa anoreksigjenet pengojnë djegien nga DA dhe zvogëlojnë lirimin DA (10). Për më tepër, neuronet në VTA dhe / ose nucleus accumbens (NAc) shprehin glucagon-like peptide-1 (11,12), ghrelin (13,14), leptin (15,16), insulina (17), orexin (18), dhe receptorët melanocortin (19). Prandaj, nuk është për t'u habitur që këto hormone / peptide mund të ndikojnë në përgjigjet e dobishme për drogat e abuzimit. Ndërveprime të tilla mund të shpjegojnë gjetjet e përgjigjeve të zbutura ndaj efekteve shpërblyese të barnave në modelet e shtazëve të obezitetit (20). Në mënyrë të ngjashme, studimet njerëzore gjetën një raport të kundërt midis BMI dhe përdorimit të paligjshëm të drogës (21) dhe një rrezik më të ulët për çrregullimet e përdorimit të substancave në individë të trashë (22), duke përfshirë normat më të ulëta të nikotinës (23) dhe marihuanë (24) abuzim. Për më tepër, ndërhyrjet që ulin BMI dhe reduktojnë nivelet e plazmës të insulinës dhe leptinës, rrisin ndjeshmërinë ndaj barnave psikostimuluese (25), dhe kirurgji bariatric për obezitetin është e lidhur me një rrezik në rritje për rikthim të abuzimit të alkoolit dhe alkoolizmit (26). Të marra së bashku, këto rezultate fuqimisht sugjerojnë mundësinë që ushqimi dhe barnat mund të konkurrojnë për mekanizmat e shpërblimeve të mbivendosura.
Mbivendosjet fenomenologjike dhe neurobiologjike midis obezitetit dhe varësisë mund të parashikohen në bazë të asaj se drogat e abuzimit prekin në të njëjtat mekanizma neuronalë që rregullojnë motivimin dhe nxitjen për të kërkuar dhe konsumuar ushqim (27). Meqenëse drogat aktivizojnë rrugët e shpërblimit të trurit më shumë se ushqimi, kjo ndihmon në shpjegimin (së bashku me mekanizmat e ngopjes homeostatik) aftësinë më të madhe të barnave për të nxitur humbjen e kontrollit dhe sjelljen kompulte të konsumit. Rrugët e Brain DA, të cilat modulojnë përgjigjet e sjelljes ndaj stimujve të mjedisit, luajnë rol qendror në obezitetin (gjithashtu në varësi). Neuronet e dopamines (si në VTA dhe substantia nigra) modulojnë jo vetëm shpërblimin por edhe motivimin dhe qëndrueshmërinë e përpjekjeve të nevojshme për të arritur sjelljet e nevojshme për mbijetesë. Në të vërtetë, minjtë me defekte DA vdesin nga uria, me gjasë si pasojë e një motivimi të zvogëluar për të konsumuar ushqimin, dhe rimbushja e striatumit dorsal me kthimin e DA restaurojnë dhe i shpëtojnë (28). Ekziston edhe një rrugë tjetër DA (rrugë tuberoinfundibular) që projektohet nga hypothalamus në gjëndrrën e hipofizës, por ne nuk po e konsiderojmë këtu sepse nuk është përfshirë ende në efektet shpërblyese të barnave (29), edhe pse mund të ndikohet nga droga e abuzimit (30). Për të arritur funksionet e tij, neuronet DA i marrin parashikimet nga rajonet e trurit të përfshira në përgjigjet autonome (hypothalamus, insula), kujtesës (hippocampus), reaktivitetit emocional (amygdala), zgjimit (thalamus) dhe kontrollit kognitiv (korteksit prefrontal) neurotransmetues dhe peptide (31). Parashikueshme atëherë, shumë neurotransmetues të implikuar në sjelljet e kërkimit të drogës janë gjithashtu të implikuar në marrjen e ushqimit (9).
Nga të gjitha sinjalet e implikuara në efektet e ushqimit dhe drogës, DA është hetuar më së shumti. Eksperimentet në brejtës kanë treguar, për shembull, se sinjale DA përmes dy receptorëve D1 dhe receptorëve D2 (D2R) në striatumin dorsal janë të domosdoshme për ushqimin dhe sjelljet e tjera të lidhura me ngrënien (28). Për shembull, pas ekspozimit të parë në një shpërblim ushqimi, qitja e DA neuroneve në VTA rritet me një rritje që rezulton në lirimin DA në NAc (32). Me ekspozimin e përsëritur, neuronet DA ndalojnë qitjen kur marrin ushqim dhe zjarr, kur janë të ekspozuar ndaj stimulit që parashikon shpërndarjen e ushqimit (33). Për më tepër, meqë rritjet e DA-së të nxitura nga stimulimi i kushtëzuar parashikojnë çmimin e sjelljes që kafsha është e gatshme të paguajë për ta pranuar atë, kjo do të sigurojë që lëvizja motivuese (e nxitur nga sinjalizimi DA) ndodh para se kafsha të hahet vetë ushqimi. Interesante, kur sugjerimi nuk çon në shpërblimin e pritshëm të ushqimit, aktiviteti i neuroneve DA është i frenuar, duke zvogëluar vlerën nxitëse për shenja (zhdukje). Modelet e kafshëve si të ushqimit ashtu edhe të shpërblimit të drogës kanë treguar se pas zhdukjes, sjellja për drogë ose konsumi i ushqimit mund të shkaktohet ose nga ekspozimi ndaj sugjerimit, shpërblimit ose stresit (34). Kjo cenueshmëri ndaj recidivës është studiuar gjerësisht në modelet e kafshëve të administrimit të drogës dhe pasqyron ndryshimet neuroplastike në acidin alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazol-propionik dhe N-metil-D-aspartat sintezë glutamatergik (35). Për shpërblimin e barnave, studimet kanë treguar gjithashtu se një çekuilibër mes sinjalizimit të receptorit të D1 (zgjeruara) dhe sinjalizimit të receptorit D2 (zvogëluar) lehtëson marrjen e drogës (36); mund të parashikohet që një mungesë ekuilibri e ngjashme mund të favorizojë marrjen e ushqimit të pandërprerë. Kjo mundësi është në përputhje me një raport të kohëve të fundit në të cilin një antagonist i ngjashëm me D1 u bllokua dhe një antagonist i ngjashëm me D2 rriti rivendosjen e sjelljes së kërkimit ushqimor (37).
Të marra së bashku, këto rezultate sugjerojnë se qarku homeostatik ka evoluar për të përfituar nga circuitry dopaminergic për të ushqyer sjelljet e ushqyer jo vetëm me pronat kondicionuar / shpërblyese subumed fillimisht nga striatum ventral, por edhe me shfrytëzimin e mëvonshëm të prodhimit storium dorsal në strukturat kortikale të përfshira drejtpërdrejt në bashkimin e motivimit me përgjigjet motorike të nevojshme për sjelljet e drejtuara nga qëllimi (38).
Neurokirkuizmi dhe Mbivendosjet e Sjelljes
Kërkesa e madhe për të kërkuar dhe konsumuar drogën në varësi përfshin përçarje jo vetëm të qarkut të shpërblimit, por edhe të qarqeve të tjera, përfshirë interoceptimin, kontrollin frenues, rregullimin e gjendjes dhe stresit dhe kujtesën (39). Mund të argumentohet se ky model i varësisë i neurokirurgjisë vlen edhe për lloje të caktuara të obezitetit.
Shpërblim, Kushtëzim dhe Motivim
Drogat e abuzimit punojnë duke aktivizuar qarkun e shpërblimit DA, i cili, nëse është kronik, në individë të pambrojtur, mund të rezultojë në varësi. Ushqime të caktuara, veçanërisht ato të pasura me sheqer dhe yndyrë, gjithashtu janë të dobishme (40) dhe mund të shkaktojnë varësi si sjellje në kafshët laboratorike (41) dhe njerëzit (27). Në të vërtetë, ushqimet me kalori mund të nxisin ngrënësin (dmth. Të hahet që nuk ndahet nga nevojat energjitike) dhe të nxisë shoqërime të mësuar midis stimulit dhe shpërblimit (kondicionimit). Kjo pronë e ushqimeve të shijshme përdoret për të qenë evolucionarisht e dobishme kur ushqimi ishte i pakët, por në mjedise ku ushqime të tilla janë të bollshme dhe të kudogjendur, kjo është një përgjegjësi e rrezikshme. Kështu, ushqimet e shijshme, si medikamentet e abuzimit, përfaqësojnë një shkaktar të fuqishëm mjedisor, i cili, në individë të prekshëm, ka potencialin për të lehtësuar ose përkeqësuar krijimin e sjelljeve të pakontrolluara.
Njerëzit, gëlltitja e ushqimit të shijshëm liron DA në striatum në proporcion me vlerësimet e këndshëm të këndshëm (42) dhe aktivizon circuitry shpërblim (43). Në përputhje me studimet preklinike, studimet e imazhit kanë treguar gjithashtu se peptidet anorexigenike (p.sh., insulina, leptina, peptidi YY) ulin ndjeshmërinë e sistemit të shpërblimit të trurit për shpërblimin e ushqimit, ndërsa ato ekzistenciale (p.sh. ghrelin)44)]. Çuditërisht, të dy subjektet e varur dhe të trashë shfaqin më pak aktivizim të qarqeve shpërblim kur u jepet ilaçi ose ushqimi i këndshëm, respektivisht (45). Kjo është kundërshtuese pasi që rritjet në DA besohet se ndërmjetësojnë vlerat e dobishme të shpërblimeve të drogës dhe ushqimit; prandaj, përgjigjet e grisura të DA gjatë konsumit duhet të parashikojnë zhdukjen e sjelljes. Meqenëse kjo nuk është ajo që shihet në klinikë, u sugjerua që aktivizimi i shfrenuar i DA nga konsumimi (i drogës apo ushqimit) mund të shkaktonte mbi-konsumim për të kompensuar përgjigjen e pështirë të qarkut të shpërblimit (46). Studimet preklinike që tregojnë se zvogëlimi i aktivitetit DA në VTA rezulton në një rritje dramatike të konsumit të ushqimeve me yndyrë të lartë (47) mbështesin pjesërisht këtë hipotezë.
Në kontrast me përgjigjet e shpërblimit të shpërfillur gjatë konsumit të shpërblimit, të dy subjektet e varur dhe të trashë tregojnë reagime sensibilizuese ndaj cuesve të kushtëzuar që parashikojnë shpërblimin e barnave ose ushqimit. Madhësia e këtyre rritjeve të AD në lëndët e varura parashikon intensitetin e dëshirave të nxitura nga sugjerimet (48), dhe në kafshë, ata parashikojnë përpjekjen që një kafshë është e gatshme të ushtrojë për të marrë drogën (49). Krahasuar me individët me peshë normale, individët e trashë që vëzhgojnë fotografi të ushqimit me kalori të lartë (stimulimet për të cilat ato janë të kushtëzuara) kanë treguar aktivizimin e shtuar në rajonet e qarqeve të shpërblimit dhe motivimit (NAc, striatum dorsal, korteks orbitofrontal [OFC], korteks anterior cingulate [ACC], amygdala, hippocampus dhe insula) (50). Në mënyrë të ngjashme, në personat e trashë me çrregullim të hahet me ngrënie, lëshimi i lartë i DA-së - kur ishte i ekspozuar ndaj shenjave ushqimore - ishte i lidhur me ashpërsinë e çrregullimit (51).
Aferencat e gjera glutamatergike te DA neuronet nga rajonet e perfshira ne perpunimin e shpërblimit (NAc), kondicionimi (amygdala, hippocampus, korteksit paraballor), dhe atribuimi i ndarjes (orbitokardial orbitofrontal) modulojnë aktivitetin e tyre në përgjigje të cues të kushtëzuar (31). Më konkretisht, parashikimet nga amigdala, hippocampus dhe OFC në DA neuronet dhe NAc janë të përfshira në përgjigjet e kushtëzuara të ushqimit (52) dhe droga (53). Në të vërtetë, studimet e imazhit treguan se kur subjektet meshkuj joserbë u kërkuan të pengonin dëshirën e tyre për ushqim kur ekspozoheshin ndaj cuesve të ushqimit, ulnin aktivitetin në amygdala, OFC, hippocampus, insula dhe striatum; dhe zvogëlimi i OFC u shoqërua me zvogëlimin e dëshirës ushqimore (54). Një ndalim i ngjashëm i aktivitetit OFC (dhe NAc) është vërejtur në abuzuesit e kokainës kur u është kërkuar të pengojnë dëshirën e tyre të drogës gjatë ekspozimit ndaj cuesit të kokainës (55). Megjithatë, krahasuar me cues të ushqimit, cues të drogës janë më të fuqishme të sjelljes së sjelljes përforcuese duke ndjekur një periudhë abstinence. Kështu, pasi shuhet, sjelljet e përforcuara nga droga janë shumë më të ndjeshme ndaj rikthimit të stresit të shkaktuar nga sjelljet e përforcuara nga ushqimi (56). Megjithatë, stresi shoqërohet me rritjen e konsumit të ushqimeve të shijshme dhe shtimit të peshës dhe një aktivizimi të fuqishëm të OFC për shpërblimin e ushqimit (57).
Duket sikur DA aktivizimi i striatumit nga cues (duke përfshirë kontekstet e lidhura me drogën) është i përfshirë në dëshirën (dëshirën), si shkaktari i sjelljeve të orientuara drejt konsumimit të shpërblimit të dëshiruar. Në të vërtetë, DA gjithashtu rregullon motivimin dhe këmbënguljen (58). Për shkak se marrja e drogës bëhet nxitja kryesore e motivimit në varësi, subjektet e varur janë të ngjallur dhe të motivuar nga procesi i marrjes së drogës, por të tërhequr dhe apatike kur ekspozohen ndaj aktiviteteve që nuk lidhen me drogën. Ky ndryshim është studiuar duke krahasuar aktivizimin e trurit në prani ose mungesë të cuesve të drogës. Në kontrast me zvogëlimin e aktivitetit paraballor të raportuar në abuzuesit e kokainës të detoksifikuar kur nuk stimulohen me tregues të drogës apo drogës [shih shqyrtimin (59)], rajonet prefrontale të barkut dhe medial (duke përfshirë OFC dhe ACC të barkut) aktivizohen me ekspozimin ndaj stimujve që nxisin dëshirat (ose drogat ose cues) (60,61). Gjithashtu, kur subjektet e droguar me kokainë qëllimisht e frenuan mallin kur u ekspozuan cuesve të drogës, ata që ishin të suksesshëm ulën metabolizmin në mediat OFC (proceset vlera motivuese e një përforcuesi) dhe NAc (parashikon shpërblim) (55), në përputhje me përfshirjen e OFC, ACC, dhe striatum në rritjen e motivimit për të blerë drogën e parë në varësi. OFC është e përfshirë në mënyrë të ngjashme në atribuimin e vlerës së theksuar të ushqimit (62), duke ndihmuar për të vlerësuar këndshmërinë dhe shijshmërinë e pritshme si një funksion i kontekstit të saj. Substancat me peshë normale të ekspozuar ndaj cuesve të ushqimit treguan rritje të aktivitetit në OFC, e cila ishte e lidhur me dëshirën e ushqimit (63). Ekzistojnë prova që OFC gjithashtu mbështet ushqimin e kushtëzuar të sugjeruar (64) dhe se ajo kontribuon në ngrënie, pavarësisht nga sinjalet e urisë (65). Në të vërtetë, disa linja kërkimore mbështesin një lidhje funksionale midis dëmtimit të OFC dhe ushqimit të çrregullt, duke përfshirë lidhjen e raportuar mes ngrënies disinhibited në adoleshentët e trashë dhe volumin e zvogëluar OFC (66). Në të kundërt, vëllime më të mëdha të OFC mediale janë parë si në bulimia nervosa ashtu edhe në pacientët me çrregullime të hahet (67), dhe dëmtimi i OFC në majmunët rhesus është raportuar të rezultojë në hyperphagia (68).
Shfaqja e dëshirave të nxehta dhe motivimi nxitës për shpërblimin, i cili për ushqim ndodh edhe tek individë të shëndetshëm që nuk e leni (69), nuk do të ishte aq shkatërruese sikur të mos shoqëroheshin me deficite në rritje në aftësinë e trurit për të penguar sjelljet keqdashëse.
Vetëkontrolli dhe aftësia për t'i rezistuar tundimit
Aftësia për të penguar përgjigjet e parëndësishme dhe për të ushtruar vetëkontroll kontribuon në aftësinë e një individi për të shtypur sjelljet e papërshtatshme, të tilla si marrja e barnave apo ushqimi i ngrënies, duke moduluar kështu ndjeshmërinë ndaj varësisë ose obezitetit, respektivisht (70,71). Studimet preklinike dhe klinike kanë sugjeruar që dëmtimet në sinjalizimin striatal DA mund të dëmtojnë vetëkontrollin siç përshkruhet më poshtë.
Studimet e imazhit zbuluan se disponueshmëria e zvogëluar e receptorëve striatal D2R është një abnormalitet i qëndrueshëm në një shumëllojshmëri të gjerë të varësive të drogës dhe një që mund të vazhdojë disa muaj pas detoksifikimit [shqyrtuar në (59)]. Në mënyrë të ngjashme, studimet preklinike kanë treguar se ekspozimet e përsëritura të drogës janë të lidhura me reduktime afatgjata në nivelet stigmatike të D2R dhe sinjalizimi (72,73). Në striatum, receptorët e D2 ndërmjetësojnë sinjalizimin nëpërmjet rrugës indirekte që modulon rajonet fikale dhe rregullimi i saj rrit ndjeshmërinë e drogës në modelet e kafshëve (74), ndërkohë që rregullimi i saj ndërhyn me konsumin e drogës (75). Për më tepër, ndalimi i D2R striatum ose aktivizimi i receptorëve D1 që shprehin neuronet striatale (sinjalizimi ndërmjetës në rrugën e drejtpërdrejtë striatake) rrit ndjeshmërinë ndaj shpërblimeve të drogës (74). Dysregulimi i sinjalizimit striatal D2R është përfshirë gjithashtu në obezitetin (76,77) dhe në marrjen e ushqimit të sëmurë në brejtësit obezë (78). Sidoqoftë, niveli në të cilin ekzistojnë procese të ngjashme rregulluese të kundërta për rrugët e drejtpërdrejta (të ulura) dhe indirekte (të shtuara) në obezitet mbetet e paqartë.
Reduktimi i D2R striatum në varësi dhe në obezitet është i lidhur me aktivitetin e zvogëluar në rajonet paraburgore të përfshira në atributet e ndarjes (OFC), zbulimin dhe ndalimin e gabimeve (ACC) dhe marrjen e vendimeve (lëvore parazitare dorsolaterale) (73,79,80). Kështu, rregullimi i parregullt nga D2R-të ndërmjetësuar nga sinjalizimi i këtyre rajoneve frontale në subjekte të varur dhe të trashë mund të jetë bazë për rritjen e motivimit të motivimit të vlerës së drogës ose ushqimit dhe vështirësisë në rezistimin e tyre (70,71). Veç kësaj, për shkak se dëmtimet në OFC dhe ACC janë të lidhura me sjelljet dhe impulsivitetin kompulsiv, modulimi i dëmtuar i dopaminës në këto rajone ka të ngjarë të kontribuojë në modelet inkluzive dhe impulsive të marrjes së drogës (varësisë) ose ushqimit (obeziteti).
Në mënyrë të ngjashme, një mosfunksionim i mëparshëm i rajoneve paraburgore mund të jetë gjithashtu në themel të cenueshmërisë për konsum të tepërt të drogës apo ushqimit, gjë që do të përkeqësohet edhe më shumë nga zvogëlimi i D2R striatum (qoftë e drogës ose e stresit, është e paqartë nëse dietat obesogjenike zvogëlojnë stresin D2R ). Në të vërtetë, ne treguam që subjektet të cilët, pavarësisht nga një rrezik i lartë gjenetik për alkoolizëm (histori pozitive familjare të alkoolizmit) nuk ishin alkoolikë, kishin më shumë se normale D2R striatal, e cila ishte e lidhur me metabolizmin normal paraballor81) që mund t'i kenë mbrojtur ata nga alkoolizmi. Interesant, një studim i kohëve të fundit i vëllezërve të motrave që nuk ishin dakord për varësinë e tyre ndaj ilaçeve stimuluese zbuloi se OFC e vëllezërve të motrave të varur ishte dukshëm më e vogël se ajo e vëllezërve apo nënshtetasve të moshuar82).
Të dhënat e imazhit të trurit mbështesin gjithashtu nocionin se ndryshimet strukturore dhe funksionale në rajonet e trurit të implikuara në funksionin e ekzekutivit (përfshirë frenimin) lidhen me BMI të lartë në individë të ndryshëm të shëndetshëm. Për shembull, një studim i imazheve të rezonancës magnetike të grave të moshuara ka gjetur një korrelacion negativ mes vëllimeve të BMI dhe vëllimit të ngjyrës gri (duke përfshirë rajonet ballore), të cilat në OFC lidhen me funksionin ekzekutiv të dëmtuar (83). Studime të tjera gjetën ulje të ndjeshme të rrjedhjes së gjakut në korteksin paraballor të shoqëruar me peshë më të lartë në subjektet e kontrollit të shëndetshëm (84,85) dhe një studim funksional i imazhit të rezonancës magnetike raportoi funksionin ekzekutiv të dëmtuar në gratë e trashë (86). Në mënyrë të ngjashme, në subjekte të kontrollit të shëndetshëm, BMI ishte korreluar negativisht me aktivitetin metabolik në rajonet paraballore për të cilat aktiviteti parashikonte rezultatet në testet e funksionit ekzekutiv (87). Interesante është që dietarët e suksesshëm të aktivizojnë rajone prefrontale të përfshira në kontrollin frenues (korteks paralëndor dorsolateral dhe OFC) gjatë ngrënies (88). Këto dhe studime të tjera tregojnë një korrelacion midis funksionit ekzekutiv dhe varësisë dhe rrezikut të obezitetit / fenotipit, dhe hulumtimet e mëtejshme do të ndihmojnë në sqarimin e detajeve, si dhe dallimet midis këtyre fenotipeve.
Është e qartë se dallimet individuale në funksionin ekzekutiv mund të përbëjnë një rrezik prodromal për obezitetin e mëvonshëm në disa individë (89). Është interesante që një hetim ndërsektorial i aftësisë së fëmijëve për të vetë-rregulluar, zgjidhur problemet dhe për t'u angazhuar në sjellje shëndetësore të drejtuara nga qëllimi ka zbuluar aftësinë e ekzekutivit për të qenë negativisht i lidhur jo vetëm me përdorimin e substancave, por edhe me konsumimin e ushqimeve me përmbajtje të lartë kalori dhe me sjellje të ulur (90).
Ndërgjegjësimi i sinjaleve interoceptive
Insula e mesme luan një rol kritik në dëshirat për ushqim, kokainë dhe cigare (91-93). Rëndësia e saj në varësi u theksua kur një studim zbuloi se duhanpirësit që pësonin një goditje që dëmtonin insula ishin në gjendje të linin lehtë dhe pa provuar ose dëshirat ose rikthimin (94). Insula, veçanërisht rajonet e saj më të mëparshme, lidhet reciprokisht me disa rajone limbike dhe mbështet funksionet interoceptive, duke integruar informacionin autonom dhe visceral me emocionet dhe motivimin dhe duke ofruar ndërgjegje të vetëdijshme për këto kërkesa (95). Në përputhje me këtë hipotezë, shumë studime të imazhit tregojnë aktivizimin diferencial të insula gjatë dëshirës (95). Prandaj, reaktiviteti i insula është sugjeruar si një biomarker për të ndihmuar parashikimin e rikthimit (96).
Insula është gjithashtu një zonë gustatory primare, e cila merr pjesë në shumë aspekte të sjelljeve të hahet, të tilla si shije. Përveç kësaj, insula rostral (e lidhur me korteksin primar të shijes) ofron informacion për OFC që ndikon në përfaqësimin e tij multimodal të kënaqësisë ose vlerës së shpërblimit të ushqimit në hyrje (97). Për shkak të përfshirjes së insula në kuptimin interceptiv të trupit, në vetëdijen emocionale (98), dhe në motivim dhe emocion (97), një kontribut i dëmtimit insular në trashje nuk duhet të jetë e habitshme. Në të vërtetë, shtrëngimi gastrik rezulton në aktivizimin e insula të pasme, një pasqyrim i mundshëm i rolit të tij në ndërgjegjësimin e shteteve të trupit (në këtë rast plotësia) (99). Për më tepër, në ligët, por jo në lëndë të dhjamura, distension gastrik rezultoi në aktivizimin e amygdala dhe deaktivizimit të insula anterior (100). Mungesa e reagimit amygdalar në subjektet e trashë mund të pasqyrojë një vetëdije ndërhyrëse të shtrënguar të gjendjeve trupore të lidhura me ngopje (stomaku i plotë). Megjithëse modifikimi i aktivitetit insular nga ana e DA është hetuar dobët, dihet se DA është e përfshirë në përgjigjet ndaj provës së ushqimeve të shijshme që ndërmjetësohen përmes insula (101). Në të vërtetë, tek njerëzit, provimi i ushqimeve të shijshme aktivizoi zonat e insula dhe midbrain (102,103). Përveç kësaj, sinjalizimi i DA gjithashtu duket i nevojshëm për të ndjerë përmbajtjen kalori të ushqimit. Për shembull, kur gratë me peshë normale shijonin një ëmbëlsues me kalorive (saharozë), të dyja zonat insula dhe midbrain u aktivizuan, ndërsa provimi i një ëmbëlsuesi me kalorive (sucralose) aktivizonte vetëm insula (103). Subjektet e trashë shfaqin aktivizim më të madh insular se subjektet e kontrollit normal kur provojnë një vakt të lëngët me sheqer dhe yndyrë (102). Në të kundërt, subjektet që janë shëruar nga anorexia nervosa tregojnë më pak aktivizime insulare kur provojnë saharozë dhe nuk ka lidhje të ndjenjave të këndshmërisë me aktivizimin insular siç është vërejtur në subjektet e kontrollit (104).
Ana e errët e dimensionit Addictive
Ana e errët e varësisë fillimisht ishte propozuar nga Koob dhe Le Moal (105) për të përshkruar tranzicionin që individët e varur nga droga përjetojnë midis përdorimit fillestar dhe të pëlqyeshëm të barnave me atë që, me përdorim të përsëritur, rezulton në konsumin e drogës për të lehtësuar shtetet emocionale negative. Kohët e fundit, Parylak et al. (106) kanë propozuar që një kalim i ngjashëm mund të ndodhë në varësinë e ushqimit me ekspozimin ndaj ushqimeve obezogjene. Ata theksuan se si në varësinë e drogës dhe në raste të caktuara të obezitetit ose çrregullimeve të ngrënies, stresi dhe disponimi negativ (depresioni, ankthi) mund të shkaktojnë ilaçe të pandreqshme (në varësi) ose futje të ushqimit në njerëz (obeziteti dhe çrregullimet e të ngrënit). Modeli i tyre thekson rëndësinë e qarqeve të trurit që modulojnë reaktivitetin e stresit dhe antireporte, të cilat rriten pas ekspozimeve të përsëritura të drogës, por edhe pas aksesit të përhershëm në ushqime të shijshme. Qendra për modelin e tyre është një ndjeshmëri e zgjatur e amygdalës së zgjeruar dhe rritja e sinjalizimit nëpërmjet faktorit çlirues të kortikotropinës dhe peptideve që lidhen me faktor lëshues të kortikotropinës, të cilat ndërmjetësojnë përgjigjet ndaj stresit.
Paralelisht, njohja se habenula ndërmjetëson ndalimin e qitjes së neuronit të VTA DA kur një shpërblim i pritshëm nuk materializohet (107) gjithashtu e implikon këtë rajon për të kontribuar në një qark të tillë antireward. Kështu, një ndjeshmëri e shtuar e habenulës, si rezultat i ekspozimit kronik të drogës, mund të jetë një reaktivitet më i madh ndaj cuesve të drogës dhe gjithashtu të kontribuojë në gjendjet dysphoric gjatë tërheqjes. Në të vërtetë, aktivizimi i habenulës anësore, në modelet e kafshëve të kokainës ose varësisë heroinës, është shoqëruar me relapsi (108,109). Habenula është implikuar gjithashtu në shpërblimin e ushqimit: neuronet në bërthamën tegmentale rostromediale, të cilat marrin një kontribut të madh nga habenula laterale, projektojnë tek neuronet VTA DA dhe aktivizohen pas privimit të ushqimit (110). Këto gjetje janë në përputhje me një rol për habenula anësore në ndërmjetësimin e përgjigjeve ndaj stimujve aversivë ose shteteve të tilla si ato që ndodhin gjatë dieting ose tërheqjes së drogës.
Përmbledhje dhe Implikime
Truri i njeriut është një sistem kompleks biologjik i organizuar në arkitekturën e shtresuar të rrjeteve interaktive, ndonjëherë të quajtur bowtie (111), ku një gyp i ngushtimit të shumë hyrjeve potenciale konvergon në një numër relativisht të vogël të proceseve përpara se të hidhet përsëri në një larmi produktesh. Sjellja e të ushqyerit paraqet një shembull të madh të kësaj arkitekture, ku hipotalamusi është nyja qendrore e bishtit metabolik (Figura 2A) dhe midbrain DA nuclei (VTA dhe substantia nigra) dhe regjionet e tyre të projektimit (NAc, amygdala, hippocampus, striatum dorsal dhe kortikalet paraballore, motorike dhe temporale) përfaqësojnë nyjën qendrore për një sistem që reagon ndaj stimujve të jashtëm të spikatur dhe ushqim), si dhe sinjale të brendshme përkatëse (p.sh. uri, etje) (Figura 2B). Këto dy sisteme mund të shihen si shembuj të arkitekturave të shtresuara të shtresuara (111), në të cilën DA bowtie subordinon sinjalet e brendshme të ndërmjetësuar nga sinjalizimi hipotalamik (Figura 2C). Ky model ndihmon në shpjegimin e shembujve shumëplanëshe të pikave të kontaktit midis obezitetit dhe varësisë, disa prej të cilave janë theksuar në këtë rishikim.
Kështu, strategjitë që marrin hua nga parandalimi i suksesshëm dhe strategjitë e trajtimit në varësi mund të jenë të dobishme në obezitetin. Hulumtimet e ardhshme në këtë fushë duhet të përfshijnë strategji sociale dhe politike për të zvogëluar disponueshmërinë e ushqimit obezogjen (duke kufizuar shitjet e tij, duke rritur kostot e tyre), për të rritur aksesin në përforcues alternative (ushqim i shëndetshëm që mund të konkurrojë në çmim për ushqim me kalori të lartë dhe qasje në aktivitet), dhe të zhvillojnë arsimin (duke përfituar nga shkollat, familjet dhe komunitetet). Në mënyrë të ngjashme, hulumtimi i trajtimit mund të përqëndrohet në strategjitë klinike dhe sociale për të ulur vetitë përforcuese të ushqimit dhe për të rivendosur / përmirësuar pronat e dobishme të përforcuesve alternativë (inkorporojnë shpërblime sociale, aktivitet fizik, raste të paparashikuara), pengojnë shoqatat e mësuara të kushtëzuara (shuarjen e përgjigjeve të kushtëzuara, të mësuarit e reaksioneve të stresit dhe të përmirësojë gjendjen shpirtërore (aktivitet fizik, terapi njohëse) dhe të forcojë vetëkontrollin e qëllimit të përgjithshëm (trajtimet njohëse dhe ato të sjelljes). Aspektet translational që dalin nga njohja e natyrës mbivendosëse të këtyre sëmundjeve paraqesin vetëm një nga disa drejtime të mundshme kërkimore të ardhshme të identifikuara në këtë rishikim (Tabela 1).
Ajo thotë se dy kërcënimet më të mëdha të parandalueshme për shëndetin publik (pirja e duhanit dhe obeziteti) përfshijnë qarkun e shpërblimit që nxit motivimin e individëve për të konsumuar shpërblime pavarësisht faktit se ato janë të dëmshme për shëndetin e tyre. Zgjidhjet për të dyja këto epidemi do të kërkojnë, përveç qasjeve individuale të përshtatura, nismat e gjera të shëndetit publik që promovojnë ndryshime të zgjuara në mjedis.
Mirënjohje
Ky hulumtim u mbështet nga Institutet Kombëtare të Shëndetit (Programi i Kërkimit Intramural i Institutit Kombëtar për alkoolizmin dhe abuzimin me alkoolin).
Shënimet
Autorët nuk raportojnë interesa financiare biomjekësore apo konflikte potenciale të interesit.
Referencat
;