Biol Psikiatria. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Abstrakt
HISTORIKU:
Hulumtimi i tomografisë së emisioneve të Positron ka treguar se disponueshmëria e receptorit dopamine D2 / 3 (D2 / 3R) lidhet negativisht me indeksin e masës trupore (BMI) në obezë, por jo në lëndë të shëndetshme. Megjithatë, studimet e mëparshme të tomografisë së emisioneve të pozitronit nuk kanë shikuar në mënyrë specifike striatumin e barkut (VS), i cili luan një rol të rëndësishëm në motivimin dhe ushqimin. Për më tepër, këto studime kanë përdorur vetëm radiotracerë antagonistë. Rats me peshë normale që kanë qasje të lirë në dietat me yndyrë të lartë demonstrojnë sensibilizim të sjelljes ndaj agonistëve D2 / 3R por jo ndaj antagonistëve. Sensibilizimi shoqërohet me afinitet në rritje të D2 / 3R, i cili prek lidhjen e agonistëve, por jo antagonistëve.
METODAT:
Ne kemi ekzaminuar lidhjen ndërmjet BMI brenda gamës joobese (18.6-27.8) dhe disponueshmërisë D2 / 3R në VS me përdorimin e radiotracerit agonist ((11) C] - (+) - PHNO (n = 26) dhe antagonisti [(11) C] -rakloprid (n = 35) në njerëz të shëndetshëm.
Rezultatet:
Në VS, kemi gjetur një korrelacion pozitiv midis BMI dhe [(11) C] - (+) - PHNO detyruese por nuk ka marrëdhënie me [(11) C] -rakloprid të detyrueshme. Analizat dytësore nuk treguan lidhje midis BMI dhe lidhjes në striatum dorsal me ose radiotracer.
PËRFUNDIME:
Ne propozojmë që në individë joobezë, BMI më e lartë mund të shoqërohet me afinitet në rritje të D2R në VS. Kjo prirje e shtuar mund të fuqizojë ndjeshmërinë e nxitjes së cuesve ushqimore dhe të neutralizojë efektet e cuesve të ngopjes, duke rritur kështu ushqimin.
Copyright © Shoqëria 2015 e Psikiatrisë Biologjike. Publikuar nga Elsevier Inc. Të gjitha të drejtat e rezervuara.
Fjalë kyçe:
Indeksi i masës trupore; Receptori Dopamine D (2); Varësia e ushqimit; trashje; PET; Striatum ventral
g.
Trashja është një nga shkaqet kryesore të vdekjes së parandalueshme, duke arritur nivele pandemike në Shtetet e Bashkuara dhe duke prekur 35.7% të të rriturve dhe 17% të të rinjve (1). Një perspektivë në rritje e koncepton overeating si një varësisë ushqim. Dëshmitë sugjerojnë që dopami striatal, i përfshirë në shpërblimin, motivimin dhe konsumin e ushqimit, ndryshohet në obezitet (2). Mosfunksionimi dopaminergjik i varësisë, posaçërisht reduktuar dopamin D striatal2/3 receptor (D2/3R), është vërejtur në modelet rat të obezitetit (3,4) dhe në njerëz të trashë në vivo (5-8).
Një studim i tomografisë së pozitonit (PET) me përdorimin e radiotracerit antagonist [11C] -rakloprid gjetur se striatal ulët D2/3R availability parashikoi indeksin më të lartë të trupit (BMI) në individë të rëndë të trashë, por jo në lëndë joobese (5). Te tij është në kundërshtim me gjetjet në rats nonobese dhënë qasje të lirë në chow rregullt, në të cilën më e ulët [11C] -rakloprid të lidhur në striatumin e barkut (VS) parashikoi si peshën më të madhe të trupit dhe preferencën për kokainë (9).
VS, duke përfshirë edhe bërthamën accumbens, luan një rol integral në përpunimin e shenjave të shpërblimit dhe sjelljen motivuese për të kërkuar shpërblime të tilla si ushqime të këndshme (2). Kështu, ndryshimet në D2/3R disponueshmëria në VS mund të ndryshojë pronat shpërblyese dhe konsumimin e ushqimit, duke ndikuar në peshën e trupit. Aktivizimi i majtë VS në përgjigje të cues ushqimore parashikon shtim në peshë në femrat e shëndetshme (10) dhe korrespondon me lirimin e dopamines në përgjigje të cues shpërblimesh (11). Këto studime sugjerojnë se aktivizimi i VS dhe D2/3R disponueshmëria mund të tregojë ndryshime në lidhje me BMI normale.
Studimet e mëparshme të PET të BMI nuk kanë ekzaminuar në mënyrë specifike D2/3R disponueshmëria në VS; në vend të kësaj, analizat e rajonit të interesit (ROI) të të gjithë striatumit (5), caudate dhe putamen (6,7), ose një qasje me bazë voxelh (7) jemi mesuar. Për më tepër, studimet e mëparshme të PET kanë përdorur vetëm D2/3R-antagonisti radio-gjurmues [11C] -raclopride. Rats me peshë normale që kanë qasje të lirë në dietat me yndyrë të lartë demonstrojnë sensibilizimin e sjelljes drejtpërdrejtë dhe indirekte D2/3Agonistë por jo antagonistë (12). Kjo ndjeshmëri vërehet edhe në modelet e brejtësve të varësisë nga droga (13) dhe është e lidhur me rritjen e D2R affinity (14-16).
Kjo sugjeron që, si kokaina dhe amfetamina, ekspozimi ndaj ushqimeve me yndyrë të lartë mund të rrisë afinitetin për dopamin në D2Rs. Është vërejtur in vitro se radiotracuesit agonistë janë më të ndjeshëm ndaj ndryshimeve në D2R që janë antagoniste e radio-gjurmuesit. Rritja D2Afërsia R, e indeksuar nga rritja e lidhjes radiotracer agoniste, është gjetur të bashkë-ndodhë pa ndryshim dhe madje ulje në totalin D2R faqet e detyrueshme të sensibilizimit amphet-amine (14). Rrjedhimisht, dallimet në BMI brenda intervalit normal mund të jenë të lidhura me ndryshimet në VS të lidhjes së agonistëve të dopaminës, por jo antagonistëve.
Ky studim hulumtoi marrëdhëniet mes BMI të shëndoshë dhe D2/3R në VS në njerëz, me përdorimin e radiotracerit agonist [11C] - (+) - PHNO dhe antagonisti [11C] -raclopride. Kuptimi i korrelateve dopaminergjike të BMI normale do të ndihmojë në sqarimin e defiçiteve të dukshme në obezitet dhe mund të informojë modelet aktuale të varësisë ushqimore, si dhe zhvillimin e strategjive të parandalimit dhe trajtimit të ri.
Metodat dhe Materialet
Subjektet
Të gjithë pjesëmarrësit ishin me dorën e djathtë dhe pa asnjë çrregullim madhor ose psikiatrik siç përcaktohet nga intervista klinike, Intervista Neuropsikiatrike Mini-Ndërkombëtare, testet themelore laboratorike dhe elektrokardiografia. Megjithëse mbipesha nuk ishte një kriter përjashtimi, duke pasur parasysh përjashtimin tonë të kushteve kryesore mjekësore (të tilla si diabeti ose sëmundja e zemrës), ne morëm kampione vetëm nga persona brenda një kufiri normal BMI (<30). Pjesëmarrësve iu kërkua të kishin një ekran negativ të urinës për barnat e abuzimit dhe / ose shtatzënisë në përfshirje dhe para çdo skanimi PET. Pjesëmarrësve u kërkua gjithashtu të abstenojnë nga alkooli ose kafeina 3 ditë para skanimeve PET. Vetëm të dhënat e mbledhura nga pjesëmarrësit që nuk pinin duhan u analizuan për këtë studim. Shembulli i analizuar për studimin aktual u mblodh nga laboratori ynë nga studime të ndryshme PET që u miratuan nga Bordi i Etikës Kërkimore i Qendrës për Varësi dhe Shëndetit Mendor, Toronto. Të gjithë pjesëmarrësit dhanë pëlqimin me shkrim të informuar.
Imazhe PET
Radiosinteza e [11C] - (+) - PHNO dhe [11C] -rakloprid dhe blerja e imazheve PET janë përshkruar në detaje gjetkë (17-19). Shkurtimisht, imazhet u blenë me përdorimin e një sistemi të kameras PET të dedikuar me rezolucion të lartë (CPS-HRRT, Siemens Molecular Imaging, Mynih, Gjermani), i cili mat radioaktivitetin në fijet e trurit 207 me një trashësi prej 1.2 mm secili. Rezolucioni në aeroplan ishte ~ 2.8 mm gjerësi të plotë në gjysmë maksimumi. Skanimet e transmetimit u blenë me përdorimin e një 137Cs (T1/2 = 30.2 vjet, energjia = 662 KeV) burim pika me një foton për të siguruar korrigjimin e zbutjes dhe të dhënat e emetimit u blenë në regjimin e listës. Të dhënat e papërpunuara u rikonstruktuan me anë të filtrimit të filtruar. Doza mesatare e radioaktivitetit prej [11C] - (+) - PHNO (n = 26) ishte 8.96 (± 1.68) mCi, me një aktivitet specifik të 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Doza mesatare e radioaktivitetit prej [11C] -rakloprid (n = 35) ishte 9.22 (± 2.49) mCi, me një aktivitet specifik të 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - PHNO skanimi i të dhënave u blenë për 90 min pas injektimit. Pasi skanimi ishte i plotë, të dhënat u ri-përcaktuan në korniza 30 (1-15 e kohëzgjatjes 1-min dhe 16-30 e kohëzgjatjes së 5-min). [11C] -raklopride janë marrë për 60 min dhe ripërcaktohen në korniza 28 (1-5 e kohëzgjatjes 1-min, 6-25 e kohëzgjatjes 2-min dhe 26-28 e kohëzgjatjes 5-min).
Analiza e imazhit
Analiza e bazuar në ROI për [11C] - (+) - PHNO dhe [11C] -raklopride është përshkruar në detaje gjetkë (20). Shkurtimisht, kthesat e kohës (TAC) nga ROIs janë marrë nga imazhet dinamike të PET në hapësirën amtare duke iu referuar imazhit të korrigjuar të rezonancës magnetike (MRI) të secilit subjekt. Koregjimi i MRI i secilit subjekt në hapësirën e PET është kryer me përdorimin e algoritmit të informimit të ndërsjelltë të normalizuar (21) siç zbatohet në SPM2 (SPM2, Departamenti i Wellcome i Neurologjisë Kognitive, Londër; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC-et janë analizuar me anë të Metodës së Thjeshtuar të Indeksit të Indeksit (SRTM) (22), me tru i vogël që përdoret si rajon referues, për të nxjerrë një vlerësim sasior të lidhjes: potenciali i detyrueshëm i pandryshueshëm (BPND). Zbatimi i funksionit bazë të SRTM (23) u aplikua në imazhet dinamike PET për të gjeneruar BP parametrike voxelwiseND harta me anë të PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zurich, Zvicër). Këto imazhe u normalizuan hapësinor në hapësirën e trurit të Institutit Neurologjik të Montrealit (MNI) nga interpolimi i afërm i afërt me një madhësi voxel të caktuar në 2 × 2 × 2 mm3 me anë të SPM2. BP rajonalND vlerësimet u rrjedhin pastaj nga ROI të përcaktuara në hapësirën MNI. Striatum barkut dhe striatum dorsal (caudate dorsal, caudate në vijim, putamen dorsal, më poshtë putamen) u përcaktuan sipas Mawlawi et al. (24). Përkufizimi është bërë mbi feta të MRI të pjesëmarrësit të orientuar në planin koronar. VS (inferiorly), caudate dhe putamen (superiorly) u përcaktuan nga një linjë që bashkohet me kryqëzimin midis skajit të jashtëm të putamen me një vijë vertikale që kalon pikën më të lartë dhe anësore të kapsulës së brendshme dhe qendrën e pjesës e komesionit të mëparshëm (AC). Kjo linjë u zgjerua në skajin e brëndshëm të kaudatit. Kufijtë e tjerë të VS u përcaktuan vizualisht nga sinjali i saj i dendur gri dhe dalloheshin lehtësisht nga strukturat ngjitur. VS u provuan nga kufiri i mëparshëm i striatumit në nivelin e avionit AC coronal. Kaudati gjithashtu u provuan nga kufiri i saj i mëparshëm në aeroplanin CORONAL AC. Kështu, për VS, rajoni i kampionizuar përfshinte pjesën barkale dhe rostrale të striatumit, duke iu referuar AC-së që ka trurin horizontale në linjën AC-PC. Për caudate, rajoni i kampioneve përfshinte pjesën dorsale të kokës së kaudatit dhe të tretën e mëparshme të trupit të caudatit. Putameni u provuan nga kufijtë e saj të mëparshëm në pasme në feta pas aeroplanit AC. Për [11C] -raklopride, BPND në substantia nigra ROI nuk ishte e arritshme sepse lidhja në këtë rajon bie në nivelin e zhurmës (20).
Analiza statistikore
Analizat statistikore u zhvilluan me përdorimin e SPSS (v.12.0; SPSS, Çikago, Illinois) dhe GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Koeficientët e korrelacionit të produktit-moment Pearson janë llogaritur për të shqyrtuar marrëdhëniet midis BMI dhe BPND në ROI. Normaliteti i variablave u përcaktua me anë të testit D'Agostino-Pearson. student t testin dhe testin e saktë të Fisher-it janë përdorur aty ku është e përshtatshme. Niveli i domethënies për të gjitha testet u vendos në p <.05 (me dy bishta).
Rezultatet
Të dhënat nga vullnetarët e shëndoshë të 46 janë analizuar, disa prej të cilave janë raportuar më parë (20,25,26). Njëzet e gjashtë subjekte u skanuan me [11C] - (+) - PHNO dhe 35 u skanuan me [11C] -raclopride. Një nëngrup i këtyre lëndëve (n = 15) janë skanuar me të dy radiotracers në një mënyrë të kundërbalancuar, të paktën 3 orë larg. BMI është llogaritur si kg / m2 (Tabela 1). Nuk kishte ndryshim në kohën e ditës në të cilën [11C] - (+) - PHNO dhe [11C] -raklopride, as për mostrat e plota (t59 = .16, p = .87) as për nënsampunin e skanuar me të dy gjurmuesit (t28 = .97, p = .34). Brenda mostrës së plotë të personave të skanuar me [11C] - (+) - PHNO, BMI nuk kishte lidhje me moshën (r = .27, p = .18) as nuk ndryshonte nga seksi (t24 = .42, p = .66). Brenda mostrës së plotë të personave të skanuar me [11C] -raklopride, BMI nuk kishte lidhje me moshën (r = .21, p = .23) as nuk ndryshonte nga seksi (t33 = .21, p = .84).
PBND e [11C] - (+) - PHNO në VS ishte dukshëm e ndërlidhur me BMI (r = .51, p = .008) në mostrën e plotë (n = 26) (Figura 1). Kjo korrespondonte me një madhësi të madhe efektesh (27), me një grindje të përbashkët të 26% (r2 = .26). As mosha (r = .14, p = .50) as seksi (r = .02, p = .92) ishte e lidhur me PBND në VS. Duke pasur parasysh dallimet e hemisferës potenciale (10,11), kemi testuar për një efekt të hemisferës. Ndërsa BMI ishte korreluar me BPND në të majtë (r = 40, p = .04) dhe djathtas (r = .58, p = .002) hemisferat, një korrelacion i varur t test zbuloi se lidhja ishte më e fortë në hemisferën e djathtë (t23 = -2.01, p <.05) (Figura 2). Analizat dytësore zbuluan se BMI nuk ishte korreluar me BPND në kauzë (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = -.06, p = .79), ose substantia nigra (r = .31, p = .13). Edhe pse VS ishte një ROI a priori, vlen të përmendet se lidhja midis BMI dhe BPND në VS mbijetuar korrigjim për krahasime të shumta. Ka pesë ROI në total: striatum ventral, caudate, putamen, globus pallidus, dhe substantia nigra. Pra, pragu i korrigjuar i Bonferroni-s për [11C] - (+) - Lidhjet e PHNO-BMI do të jenë p = .01 (.05 / 5 = .01). Kontrolli për moshën ose seksin nuk ndryshoi ndjeshëm rezultatet tona me [11C] - (+) - PHNO (të dhënat nuk tregohen).
Me [11C] - (+) - PHNO, efektet anësore të tilla si të përzier janë vërejtur me një masë të injektuar> 3 μg (28) Megjithëse të gjithë subjektet tona u skanuan me një masë të injektuar <3 μg (2.26 ± .36), ne donim të përjashtonim mundësinë që gjetjet tona të ishin shkaktuar nga doza gjurmuese. Nuk kishte asnjë lidhje midis masës së injektuar (μg) dhe PBND në VS (r = .14, p = .51; hemisfera e djathtë: r = .12, p = .58; hemisfera e majtë: r = .15, p = .48) ose me BMI (r = .01, p = .96). As aktiviteti specifik (mCi / μmol) as shuma e injektuar (mCi) e [11C] - (+) - PHNO ishte e lidhur me BPND në VS (r = -.11, p = .58 dhe r = -.14, p = .50, respektivisht) ose BMI (r = -.06, p = .77 dhe r = -.13, p = .53, respektivisht). Kështu, shoqata e vëzhguar midis [11C] - (+) - PHNO BPND dhe BMI nuk është shkaktuar nga një efekt ngatërrues i dozës ose masës gjurmues.
PBND e [11C] -rakloprid në VS nuk ishte korreluar me BMI (r = -.09, p = .61) në mostrën e plotë (n = 35) (Figura 3). Nuk kishte korrelacion në as hemisferën (majtas: r = -.22, p = .28; të drejtë: r = .28, p = .87). As mosha (r = -.23, p = .19) as seksi (r = -.14, p = .44) ishte e lidhur me PBND në VS. Analizat dytësore nuk treguan lidhje me BMI në caudate (r = -.04, p = .82), putamen (p = -.06, p = .75), ose globus pallidus (r = -.06, p = .75). Kontrolli për moshën ose seksin nuk ndryshoi ndjeshëm rezultatet tona me [11C] -rakloprid (të dhënat nuk tregohen).
Duke pasur parasysh marrëdhënien e divergjent midis BMI dhe BPND në VS me dy radiotracerë, kemi analizuar një nënsampull të pjesëmarrësve (n = 15) të cilët u skanuan me të dyja. Kjo është bërë për të kontrolluar në mënyrë eksplicite për dallimet individuale që mund të ekzistojnë midis mostrave të plota. Përsëri, kemi vërejtur një korrelacion pozitiv midis BMI dhe BPND në VS me [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03), por nuk ka korrelacion me [11C] -rakloprid (r = -.16, p = .56). Një korrelacion i varur t test zbuloi se korrelacioni midis BMI dhe [11C] - (+) - PHNO BPND ishte dukshëm më e fortë se korrelacioni midis BMI dhe [11C] -raklopride BPND (t12 = 2.95, p <.05). Kjo i mbështeti rezultatet tona me mostrat e plota (Figura 4).
Diskutim
Në studimin e tanishëm PET, ne kemi hetuar se sa variacion në BMI normale lidhet me D2/3R në VS në njerëz, me përdorimin e një radiotracer agonist dhe antagonist, [11C] - (+) - PHNO dhe [11C] -rakloprid, respektivisht. Mbështetja e gjetjeve të mëparshme (5,6), BMI brenda intervalit normal nuk ishte i lidhur me [11C] -rakloprid të lidhur në VS. Megjithatë, BMI normale ishte pozitivisht në korrelacion me [11C] - (+) - PHNO detyrues në VS. Këto rezultate diferenciale janë konfirmuar në një nënsampull të subjekteve të skanuar me të dy radiotracuesit, duke përjashtuar ndikimin e dallimeve të pjesëmarrësve.
Diferencat në lidhjen e radioligandit in vivo shpjegohet zakonisht nga ndryshimet në të paktën një nga tre parametrat: numri i receptorëve në dispozicion (Bmax), nivelet endogjene të dopaminës (konkurrenca detyruese) ose afiniteti i receptorit për ligandin (Kd). Me përdorimin e D3R antagonist GSK598809, është vlerësuar se ~ 74% e [11C] - (+) - PHNO në VS të njeriut i atribuohet lidhjes në D2R, ndërsa ~ 26% i atribuohet D3R (29). Në mënyrë të ngjashme, është vlerësuar në jo-njerëzore primat se ~ 19% e [11C] -raklopride në VS mund të zihen nga D3Antagonisti R-preferencial BP897 (30). Nëse rezultatet tona janë shkaktuar nga ndryshimet në D2R shprehje, nuk ka gjasa që [11C] - (+) - PHNO do të zbulonte ndryshimin, por [11C] -raklopride nuk do të, veçanërisht për shkak se [11C] -raklopride etiketon një numër më të madh të D2Rs in vitro (31). Është gjithashtu e pamundur që rezultatet tona me [11C] - (+) - PHNO përfaqësojnë shprehjen e ndryshuar të D3R sepse kontributi i D3Rs në sinjal VS për të dy radiotracers është i vogël, edhe pse kjo mundësi nuk mund të përjashtohet tërësisht. Për më tepër, nuk kemi vërejtur asnjë lidhje midis BMI dhe BPND në ato ROI në të cilat shumica e [11C] - (+) - PHNO sinjali i atribuohet D3R detyruese: nënstantia nigra (100%) dhe globus pallidus (65%) (29). Edhe pse D3R është sugjeruar që të ndikojë në ndjeshmërinë e obezitetit në brejtës (30), provat kanë qenë të përziera (32). Në përputhje me gjetjet tona, provat e fundit në individët mbipeshë dhe të trashë sugjerojnë që D3R nuk ndërmjetësojnë përgjigjet e trurit në cues të ushqimit (33).
Një mundësi tjetër është që gjetjet tona me [11C] - (+) - PHNO mund të shpjegohet me zvogëlimin e niveleve endogjene dopamine me BMI më të lartë. Të dyja [11C] - (+) - PHNO dhe [11C] -raklopride janë të ndjeshëm ndaj ndryshimeve në nivelet endogjene të dopaminës (34,35). Me përdorimin e një sfide të amfetaminës në lëndë të shëndetshme, është vlerësuar se [11C] - (+) - PHNO është 1.65 herë më e ndjeshme ndaj ndryshimeve në dopamin endogjen në VS krahasuar me [11C] -rakloprid (36). Duke marrë parasysh këtë ndryshim në ndjeshmërinë, nëse gjetjet tona me [11C] - (+) - PHNO janë drejtuar vetëm nga ulja e dopaminës endogjene, ne do të presim koeficientin e korrelacionit midis BMI dhe [11C] -raklopride BPND në VS të jetë .30. Koeficienti i korrelacionit të vëzhguar ishte -.089. Për më tepër, rritja në përqindje e mesatares [11C] - (+) - PHNO BPND nga personat me peshë më të lehtë në mostrën tonë (ato në tremujorin e parë dhe të katërt, respektivisht) ishin 17.87%. Nëse ky ndryshim ishte vetëm për shkak të dopamin endogjen, ne mund të kishim pritur një rritje 10.83% në [11C] -raklopride BPND nga të parat deri në katërtin e katërt. Në vend të kësaj, ne kemi vërejtur një ndryshim në përqindje të -9.38%. Kështu, ne propozojmë që nëse marrëdhënia midis BMI dhe [11C] - (+) - PHNO BPND ishte duke u drejtuar vetëm nga ndryshimet në dopamin endogjen, nuk do të kishte të paktën një prirje për një korrelacion pozitiv me [11C] -raclopride. Duke pasur parasysh se D3R-të kanë një afinitet> 20-fish më të lartë për dopaminën sesa D-ja2Rs in vitro (15,16), çdo reduktim në nivelet endogjene dopamine do të ndikonte [11C] - (+) - PHNO BPND në D2Rs para D3Rs (36). Prandaj, nuk ka gjasa që efekti i vërejtur me [11C] - (+) - PHNO është shkaktuar nga një ndryshim në aftësinë e tij për të zbuluar ndryshimet në dopamin endogjen në D3Rs kundrejt D2Rs krahasuar me [11C] -raclopride.
Ne mendojmë se gjetjet tona mund të shpjegohet me ndryshime në D2R afiniteti për [11C] - (+) - PHNO në VS. Është demonstruar in vitro se radioligands agonist dhe antagonist etiketojnë popullata të ndryshme të D2Rs. Në mënyrë të veçantë, D2R agonistet, por jo antagonistet jane te ndjeshme ndaj ndryshimeve ne numrin e aktiveve ose "fakteve me affinitet te larte" te receptorit (p.sh. ato te shoqeruar me proteinat G-intracellulare) (14). Megjithëse ky fenomen mbetet për tu testuar in vivo, shoqata pozitive midis [11C] - (+) - PHNO detyruese dhe BMI brenda gamës joobese mund të jetë për shkak të afinitetit në rritje për dopamin në D2R në VS me BMI më të madhe. Kjo u rrit D2Afërsia R mund të jetë e lidhur me rritjen e motivimit për të konsumuar ushqime të këndshme (37,38). Kjo mbështetet nga një studim i kohëve të fundit në brejtësit që zbuloi se sasia e marrjes së saharozës gjatë fazës së zezë është pozitivisht e ndërlidhur me D2R ndjeshmëria në bërthamë accumbens, të tilla që D2R e brejtësve që konsumojnë saharozë më shumë kanë ndjeshmëri më të madhe dhe aktivizim nga dopamina (39).
Brenda intervalit normal, BMI më i lartë mund të nxitet nga një rritje në vetitë motivuese të ushqimit. Cues ushqimore lirimin dopamine në VS e brejtësve (40) dhe mund të nxisë ushqyerjen në minjtë e ngopur (41) dhe njerëzit (42). Për më tepër, aktivizimi i VS në përgjigje të cuesve ushqimor është parashikues i rritjes së peshës në femrat e shëndetshme (10) dhe lidhet pozitivisht me lirimin e dopamines gjatë parashikimit të shpërblimeve (11). unërritur D2R afiniteti në VS mund të fuqizojë efektet motivuese të cues ushqimore, duke rritur kështu numrin e ngrënies. Në anën tjetër, leptina dhe insulina, hormonet që sinjalizojnë bollëkun e energjisë, zvogëlojnë sinjalizimin e dopamines në bërthamën e akumulimeve dhe shtypin ushqimin (43). Thus, rritur D2R afiniteti mund të veprojë kundër aktit të ngopjes që sinjalizohet nga nivelet e reduktuara të dopaminës, duke fuqizuar kështu "duke mos ditur kur duhet të ndalojë" ngrënien.
Gjetjet tona në lidhje me hulumtimet e mëparshme sugjerojnë një marrëdhënie të shkëputur midis D2Funksioni R dhe BMI në obezitetin kundrejt shëndetit. Pesha më e madhe brenda rrezes normale mund të nxitet nga rritjet në D2R (prirje sensibilizimi), ndërsa një peshë më e lartë në trashje mund të nxitet nga një reduktim në D2Shprehja R (mungesa e shpërblimit). Trashja është e lidhur me një reduktim në totalin D2Shprehje R (3,5), duke pasqyruar reduktimin e D2Shprehja R e parë në varësinë nga droga (44). Kjo sugjeron që ndërsa sjellja e të ushqyerit mund të ekzistojë në një vazhdimësi, gjendja e obezitetit, ashtu si varësia e drogës, mund të jetë kategorikisht e dallueshme. Kjo mbështetet nga fakti se më pak [11C] -raklopridë në striatum lidhet me BMI më të madh në individë të trashë, por jo në subjekte të kontrollit të shëndetshëm (5). Në mënyrë të vazhdueshme, individët e trashë kanë më shumë gjasa të mbajnë Taq1 A1 allele e D2Geni R (45), e cila është e lidhur me reduktimin e D2Shprehje R dhe [11C] -raklopridë (46). Kjo e mbështet më tej atë reduktim [11C] -rakloprid i detyruar në trashje pasqyron reduktimin e D2R, që çon në një "sindromë mangësie shpërblimi", ku individët e trashë mbin peshë për të kompensuar hipoaktivimin e qarqeve shpërblimi (5). Kërkimi i ardhshëm është i nevojshëm për të shqyrtuar rolin e D2R afiniteti në obezitet.
Meqenëse ky ishte një studim retrospektiv, nuk kishim një masë të drejtpërdrejtë të ndjeshmërisë së shpërblimit në lëndët tona. Megjithatë, interpretimi ynë është në përputhje me gjetjet e fundit të një marrëdhënie jo lineare midis ndjeshmërisë ndaj shpërblimit (SR) dhe BMI (31), e cila është përsëritur në fëmijë (33). Këto studime tregojnë se brenda gamës BMI nonobese, ekziston një lidhje pozitive midis SR-së dhe BMI-s të vetë-raportuar, të tilla që BMI më e lartë është e lidhur me rritjen e SR. Kështu, brenda intervalit normal, BMI më i lartë mund të shoqërohet me një lëvizje të rritur të shijshme për shpërblime të tilla si ushqimi. Ne propozojmë që të rritet D2Afërsia R mund të jetë një mekanizëm neurobiologjik që kontribuon. Këto studime gjithashtu vëzhgojnë se brenda rrezes obeze ka një marrëdhënie negative mes BMI dhe SR, të tilla që BMI lartë ishte e lidhur me SR reduktuar. Kjo është në përputhje me obezitetin që lidhet me mungesën e shpërblimit që çon në overeating kompensuese, me reduktimin e D2Shprehja R është një faktor neurobiologjik që kontribuon.
Grupi ynë, së bashku me të tjerët, nuk kanë gjetur peshë normale që të lidhen me D2R në striatumin dorsal. Funksionimi jonormal i striatumit dorsal mund të lidhet në mënyrë specifike me obezitetin dhe / ose varësinë e ushqimit. Reduktuar D2Shprehja R shihet në striatumin dorsal të njerëzve të trashë (6) dhe në modelet e shtazëve të obezitetit (3). Të rinjtë në rrezik për obezitetin tregojnë një aktivizim më të madh në kauzën e duhur për marrjen e ushqimit të këndshëm dhe shpërblimit monetar (47). Në mënyrë të ngjashme, individët e trashë tregojnë metabolizmin dhe aktivizimin e glukozës në rritje në përgjigje të cuesve të ushqimit në kauzën e duhur gjatë hiperinsulinemisë euglikemike (ngopje e induktuar) (48). Interesante, kemi gjetur se marrëdhënia mes BMI normale dhe [11C] - (+) - PHNO detyrues ishte më i fortë në VS drejtë. Hulumtimi i ardhshëm duhet të sqarojë rolin e striatumit dorsal dhe ventral dhe çdo hemisferë në BMI.
Ka një numër kufizimesh për studimin aktual. Së pari, ky studim ishte retrospektiv. Së dyti, ne nuk masim në mënyrë të drejtpërdrejtë sjelljet e hahet apo adiposity në pjesëmarrësit. Së treti, edhe pse shumica e [11C] - (+) - PHNO sinjali në VS shkaktohet nga D2R detyruese, ne nuk mund të analizonim kontributin e D3Rs; pra, ndryshimet në D3Shprehja R nuk mund të përjashtohet plotësisht. Përfundimisht, nuk kemi shqyrtuar nivelet endogjene të dopaminës; kështu, kontributi i tij nuk mund të përjashtohet plotësisht. Ky studim përcakton bazat për të eksploruar rolin e D2Vendet e detyrueshme R agoniste në etiologjinë, trajtimin dhe parandalimin e obezitetit.
Mirënjohje
Autorët falënderojnë stafin e Qendrës PET në Qendrën për Varësinë dhe Shëndetin Mendor, duke përfshirë Alvina Ng dhe Laura Nguyen, për asistencë teknike në mbledhjen e të dhënave. Ata gjithashtu falenderojnë Wanna Mar, Carol Borlido dhe Kathryn Kalahani-Bargis për ndihmë në rekrutimin e pjesëmarrësve.
Ky studim u financua pjesërisht nga Instituti Kanadez i Kërkimeve Shëndetësore (MOP-114989) dhe Instituti Kombëtar i Shëndetit në SHBA (RO1MH084886-01A2).
Shënimet
Dr. Nakajima raporton se ka marrë grante nga Shoqata Japoneze për Promovimin e Shkencës dhe fondin e kërkimit spitalor Inokashira dhe honorari i folësit nga GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer dhe Yoshitomiyakuhin brenda viteve të kaluara 3. Dr. Graff-Guerrerro aktualisht merr mbështetje kërkimore nga agjencitë e financimit të jashtëm: Instituti Kanadez i Kërkimeve Shëndetësore, Instituti Kombëtar Amerikan i Shëndetësisë, dhe Instituti i Meksikës dhe Teknologjisë në Meksikë për Kapitalin e Bashkëpunimit në Distrito Federal (ICyTDF). Ai gjithashtu ka marrë kompensim nga shërbimet profesionale nga Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc dhe Lundbeck; jep mbështetje nga Janssen; dhe kompensimin e kryetarit nga Eli Lilly. Z. Caravaggio, Znj. Raitsin, Dr. Gerretsen dhe Dr. Wilson nuk raportuan interesa financiare biomjekësore apo konflikte potenciale të interesit.
Referencat
;