Agonistët e dopamines pakësojnë ndjeshmërinë e vlerës së korteksit Orbitofrontal: Një shtytës për kumar patologjik në sëmundjen e parkinsonit? (2009)

Neuropsychopharmacology. Dorëshkrim i autorit; në dispozicion në PMC 2010 Dhjetor 1.

Botuar në formën e fundit të redaktuar si:

Neuropsychopharmacology. 2009 dhjetor; 34 (13): 2758-2766.
Publikuar në internet 2009 Shtator 9. doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 dhe Antonio P Strafella1,2,3, *

Informacioni i autorit Të drejtat e autorit dhe licenca

Versioni përfundimtar i botuar i botuesit i këtij artikulli është në dispozicion falas në Neuropsychopharmacology

Shih artikujt e tjerë në PMC se citon artikullin e botuar.

Abstrakt

Mbështetjet neuro-sjellëse të kumarit patologjik nuk kuptohen mirë. Insajt mund të fitohet duke kuptuar efektet farmakologjike në sistemin e shpërblimit në pacientët me sëmundjen Parkinson (PD). Trajtimi me agonist dopamine (DAs) është shoqëruar me kumar patologjik në pacientët e PD. Sidoqoftë, si janë përfshirë DA në zhvillimin e kësaj forme të varësisë është e panjohur. Ne testuam hipotezën se stimulimi tonik i receptorëve të dopaminës në mënyrë specifike desensitizon sistemin e shpërblimit dopaminergjik duke parandaluar uljen e transmetimit dopaminergjik që ndodh me reagime negative. Duke përdorur imazhe funksionale rezonancë magnetike, ne studiojmë pacientët PD gjatë tre seancave të një detyre shpërblimi probabilistic në mënyrë të rastësishme: off ilaçe, pas trajtimit levodopa (LD), dhe pas një dozë ekuivalente e DA (pramipexole). Për çdo gjyq, vlera e gabimit të parashikimit të shpërblimit është llogaritur duke përdorur rezultatin, kunjin dhe probabilitetin. Pramipexole ndryshoi në mënyrë specifike aktivitetin e korteksit orbitofrontal (OFC) në dy mënyra që ishin të dyja të lidhura me rritjen e rrezikut duke marrë një detyrë jashtë magnetit. Aktivizimet e nxitura nga rezultatet ishin në përgjithësi më të larta me pramipeksol në krahasim me LD ose mjekim jashtë. Përveç kësaj, vetëm pramipeksoli zvogëloi në masë të madhe korrelacionin provë-për-gjykim me vlerat e gabimit të parashikimit të shpërblimit. Analiza të mëtejshme treguan se kjo rezultoi kryesisht nga deaktivizimi i dëmtuar në gjykimet me gabime negative në parashikimin e shpërblimit. Ne propozojmë që DAs të ndalojnë pushimet në transmetimin e dopamines dhe në këtë mënyrë të dëmtojnë efektin negativ të përforcimit të humbjes. Gjetjet tona ngrenë pyetjen nëse fatkeqësia patologjike mund të rrjedhë pjesërisht nga një kapacitet i dëmtuar i OFC që të udhëheqë sjelljen kur përballet me pasoja negative.

Keywords: fMRI, çrregullimi i kontrollit të impulsit, agonisti dopamin, shpërblimi, varësia, përforcimi

HYRJE

Bixhozi - një kalim i padëmshëm për shumicën e njerëzve - mund të bëhet një sjellje e varur dhe e dëmshme në lojëra patologjike (PG). Ngjashëm me varësinë nga droga, PG ka karakteristika të tolerancës, tërheqjes ose preokupimit (Shoqata Amerikane e Psikiatrisë, 1994) dhe shpesh quhet 'varësia e sjelljes' (Potenza, 2008). Megjithëse PG, ngjashëm me varësinë nga droga, ka qenë e lidhur me ndryshimet në sistemin e shpërblimit dopaminergjik, përfaqësimin e vlerës dhe përpunimin e reagimeve (Reuter et al, 2005; Steeves et al, 2009; Volkowet al, 2009), mbështetjet neuroproporcionale të PG mbeten të kuptuara keq. Në udhërrëfyesin për të kuptuar PG, një vlerësim më i qartë i efekteve farmakologjike në sistemin e shpërblimit në pacientët me sëmundjen e Parkinsonit (PD) mund të jetë një pikë referimi e rëndësishme. Humbja e transmisionit stigmatik dopaminergjik në PD është e lidhur me sjelljen nën-mesatare të marrjes së rrezikut (Ragonese et al, 2003; Tomer dhe Aharon-Peretz, 2004). Megjithatë, fillimi i terapisë zëvendësuese të dopaminës është shoqëruar me zhvillimin e PG (Seedat et al, 2000; Shofer-Dunckley et al, 2003). Megjithëse, deri më tani, janë të disponueshme të dhëna të pamjaftueshme gjatësore për të sugjeruar një qasje të veçantë terapeutike (për një rishikim shih Galpern dhe Stacy, 2007), studimet e kohëve të fundit tregojnë se rreziku për të zhvilluar PG rritet posaçërisht kur trajtohet me agonistë dopamine (DAs) krahasuar me trajtimin pa DAs (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradoksalisht, një efekt dozë nuk është gjetur nëpër popullatat e pacientëve, ndërsa në pacientin individual me PG, një prag dozimi mund të jetë i dukshëm (Voon et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Edhe pse cauzaliteti ende duhet të përcaktohet, ne supozojmë se, për të zhvilluar PG, një shkaktar i përgjithshëm farmakologjik ndërvepron me një tipar të brendshëm në pacientin individual. Ky studim fokusohet në një shkaktar të mundshëm generik farmakologjik duke studiuar anomalitë e shtyrë nga DA në përpunimin e shpërblimeve në pacientët e PD.

Në modelet llogaritëse të përpunimit të shpërblimit, gabimi i parashikimit të shpërblimit (RPE) përfaqëson dallimin midis shpërblimeve të pritshme dhe të fituara në të vërtetë (Sutton dhe Barto, 1998). Lirimi i dopamines neuroneve mesolimbik pasqyron vlerat RPE shume mire. Gabimet pozitive në parashikimin e shpërblimit (dmth. "Më mirë se parashikuar") janë përcjellë nga shpërthimet e fazës së zjarrit neuronik të dopaminës (Hollerman et al, 1998; Waelti et al, 2001). Në anën tjetër, gabimet negative në parashikimin e shpërblimit (dmth. "Më keq se sa pritej") çojnë në pushime fasike në shkarkimin e neuronit të dopaminës (Schultz, 2002; Bayer et al, 2007). Si DA, në dallim nga levodopa (LD), stimulon tonik receptorët e dopaminës, ne propozojmë që DA-të mund të parandalojnë pauzat në transmetimin e dopamines dhe në këtë mënyrë të dëmtojnë efektin përforcues negativ të humbjes. Megjithëse ky efekt neuro-sjellës mund të rrisë rrezikun e zhvillimit të PG, mungojnë dëshmitë e drejtpërdrejta për këtë marrëdhënie.

Këtu kemi studiuar pacientë të pacientëve pa terapi zëvendësuese dopamine (OFF), pas LD, dhe pas trajtimit DA ndërsa ata kryen një lojë 'roulette' gjatë imazhit funksional të rezonancës magnetike (fMRI). Duke përdorur detyra të ngjashme, studimet e hershme fMRI modeluan me sukses aktivitetin në sistemin e shpërblimit dopaminergjik duke përdorur vlerat RPE si regresor (Knutson et al, 2001; Yacubian et al, 2006). Ne ishim të interesuar për (i) ndryshimin e aktivitetit mesatar pas reagimeve, dhe (ii) korrelacionin provë-për-gjykim me vlerat RPE-si një tregues i procesimit të shpërblimit lokal. Shmangia e efekteve çrregulluese të sjelljes gjatë fMRI, ne vlerësuam sjelljen e sjelljes së riskut jashtë linje.

Në bazë të hipotezës që DAs parandalojnë transmetimin dopaminergjik të ulur me vlera negative RPE, ne parashikuam që në kontrast me OFF dhe LD, DAs do të rriste relativisht aktivizimin e reagimit të induktuar dhe desensitizoj sistemin e shpërblimit drejt RPE. Ne hypothesized më tej se desensitization shpërblim do të shoqërohet me rritjen e sjelljes rrezik-marrjen në detyrë offline.

MATERIALE DHE METODA

Pjesëmarrësit

Tetë pacientë me të drejtë dore (mosha, mesatarja ± SD: 56 ± 9 vite) me fazën e hershme PD (kohëzgjatja e sëmundjes, mesatarja ± SD: 4 ± 3 vite) u regjistruan në studim. Medikamentet e tyre anti-Parkinsonian përfshijnë një kombinim të LD (dozë ditore, mesatare ± SD: 594 ± 290 mg) dhe pramipeksol (doza ditore, mesatare ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Kemi zgjedhur pacientë pa histori të kushteve të dukshme neuropsikiatrike (përfshirë depresionin, demencën, ose ndonjë çrregullim kontrolli impulsiv). Inventari i Depresionit Beck II (mesatarja ± SD: 7 ± 5), vlerësimi njohës i Montrealit (mesatarja ± SD: 27 ± 2) dhe shkalla e Impulsivitetit Barratt-11 (mesatarja ± SD: 71 ± 10) janë përdorur për të vlerësuar masat e fshehta depresioni, dëmtimi njohës dhe impulsiviteti individual, respektivisht. Të gjithë subjektet dhanë pëlqimin me shkrim të informuar për pjesëmarrje. Studimi u miratua nga Komiteti i Etikës së Kërkimit për Rrjetin e Shëndetit Universitar, Toronto.

Pacientët janë studiuar në tre seanca në mbrëmje të ndryshme (1-3 javë më vete). Terapia zëvendësuese e dopamines është mbajtur me të paktën 12 h para secilës sesion. Në mënyrë të kundërbalancuar, pacientët u studiuan jashtë mjekimit (OFF), pas administrimit oral të LD (100mg LD + 25mg benserazide), ose një dozë ekuivalente DA (1mg pramipexole) (Figura 1a). Pacientët iu nënshtruan një detyre për marrjen e rrezikut 37 ± 7 min pas administrimit të drogës, 21 ± 5 min më vonë, seksioni motorik i Shkallës së Vlerësimit Unifikuar të PD është vlerësuar nga një neurolog specialist i çrregullimeve të lëvizjes dhe 13 ± 2 min më vonë, shpërblimi probabilistik financiar Detyra u krye gjatë fMRI-ve të lidhura me ngjarjet.

Dizajnimi i studimit. (a) Pas tërheqjes gjatë natës të ilaçeve antiparkinsonike, pacientët me sëmundje Parkinson (PD) u studiuan në mënyrë të rastësishme: pa mjekim (OFF), pas trajtimit të levodopa (LD) dhe pas një doze ekuivalente të pramipeksolit ...

Detyra e marrjes së rrezikut

Detyra e marrjes së rrezikut nga Balloon Analogue është një masë empirike teorike e sjelljes individuale të marrjes së rrezikut në të cilën pjesëmarrësit mund të fitojnë ose të humbasin para (e bardhë et al, 2008). Pjesëmarrësit hedhin një tullumbace të paraqitur në një ekran duke klikuar një mouse kompjuter. Për çdo pompë, një numërues në ekran rritet me cent 5. Pas një numri të paparashikueshëm pompash, balona mund të shpërthejë, duke rezultuar në një humbje të parave të grumbulluara në sportel. Pjesëmarrësit që bënë më shumë pompa (pompa të rregulluara mesatare) u konsideruan më të prirur për të marrë rreziqe (Lejuez et al, 2002). Ne testuam për efektet e ilaçeve në një analizë të variancës (ANOVA) duke përdorur STATISTICA për Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Probabilistic Reward Task

Ky detyrë e kompjuterizuar i ngjan një lojë me ruletë (Figura 1b). Pas kalimit të rrethit të një rrote të palidhur, një top u ngadalësua dhe u ndal në 1 të 16 xhepat me ngjyrë (4 secila: e verdhë, e kuqe, e kaltër, jeshile). Pjesëmarrësi duhej të mendonte ngjyrën e xhepit që topi do të ndalonte duke zgjedhur një nga katër opsionet: Në gjysmën e sprovave, ai duhej të zgjedhte midis katër ngjyrave të vetme fituese (probabiliteti fituese, 0.25); në gjysmën tjetër, ai duhej të zgjedhte midis katër trefisheve të ngjyrave fituese (probabiliteti fituese, 0.75). Ndarja në një gjyq të caktuar ishte ose 1 ose 5 dollarë kanadezë. Programi kompjuterik prodhoi një sekuencë pseudo-randomizuar të këtyre kategorive të provës (tre sekuenca të paraprogramuara të ndryshme janë përdorur në mënyrë të rastësishme). E vetmja vendim gjyqësor për pjesëmarrësit ishte mundësia për të zgjedhur. Nëse topi ndalonte në një xhep të pikturuar në një nga ngjyrat fituese, u fitua kunji. Përndryshe, ajo ishte e humbur. Për të përjashtuar ndryshueshmërinë për shkak të rastësisë, sekuenca e fitimit dhe e humbjes ishte gjithashtu e preprogramuar dhe e përfshirë në skriptin për atë sesion (programi e bëri topin të ndaluar në një xhep të veçantë). Bilanci fillestar ishte $ 20. Korniza e parë e një gjyqi paraqiti kunjin (ose një monedhë $ 1 ose një faturë $ 5) dhe opsionet për 2 s (Figura 1b, lart). Vendimi duhej të bëhej brenda 3-it të mëposhtëm (tregohet nga një shifër e numrit). Nëse nuk shtypet asnjë buton gjatë asaj kohe, programi zgjodhi rastësisht një opsion. Programi ndaloi nëse kjo ndodhi tre herë radhazi. Korniza e dytë e një gjyqi paraqiti rrota ruletë (Figura 1b, 2nd nga lart). Ndërsa topi po vraponte rreth (8 s), kunja u shfaq në qendër të timonit; opsioni i zgjedhur dhe bilanci u shfaqën nën timon, dhe 0.5 s pas ndalimit të topit, rezultati u shfaq (3 s) në qendër të timonit (shenjë algjebrike dhe sasi, ngjyrë e gjelbër për fitim, bojë e kuqe për humbje) dhe bilanci u ndryshua në përputhje me rrethanat (Shifrat 1b, 3rd nga lart). Bilanci përfundimtar ishte paguar me para në dorë.

Pacientët luajtën lojë (Java 2 Platform Standard Edition 5.0, Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) gjatë fMRI me syze të videos dhe duke treguar vendime duke shtypur butonat në kutitë e përgjigjeve të vendosura nën çdo dorë (kutitë dhe syzet, Resonance Technology, Los Angeles, CA, SHBA). Me një sekuencë të paraprogramuar të provave të 280, bilanci $ nuk shkoi kurrë poshtë 0 dhe bilanci përfundimtar ishte $ 8, $ 10, ose $ 12 (kundërpeshuar gjatë seancave). Për të shmangur lodhjen, ne e ndamë lojën në nëntë drejtime, secila prej të cilave zgjat 9 min. Alarmi u vlerësua duke regjistruar afatet e reagimit dhe mosveprimet në përgjigje.

Modeli RPE

Në studimet fMRI të përpunimit të shpërblimit, vlerat RPE janë përdorur për të modeluar të dhënat fMRI (O'Doherty et al, 2003; Yacubian et al, 2006), duke supozuar një lidhje lineare midis vlerave RPE dhe sinjalit lokal të varur nga oksigjeni në gjak (BOLD) në zonat e përpunimit të shpërblimit të trurit. Duke përdorur një detyrë me probabilitete fikse, eksplicite dhe aksione, ne mund të shprehim vlerën e parashikimit të shpërblimit si produkt aritmetik i aksioneve dhe mundësia e fitimit. Vlera RPE përfaqëson dallimin në mes të vlerës së rezultatit dhe vlerës së parashikimit të shpërblimit (vlera e parashikimit të vlerës së rezultatit - vlera e rezultatit - (probabiliteti i fitimit))Figura 1c).

fMRI Skanimi dhe Analiza e të Dhënave

Përdorimi i një skaneri 3 T GE MRI, imazhet me ekuacion planar T2 * me kontrast BOLD u blenë çdo 2.23 s në nëntë shkon me vëllime 245. Fusha e shikimit është projektuar për të mbuluar trurin frontal, striatumin dhe midbrain. Vëllimet përmbanin feta 30 të prera (3 mm, pa hendek), në dimensione të voxelit në avion ishin 2mm × 2 mm. Imazhet u përpunuan dhe u analizuan duke përdorur softuerin SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Dy skanimet e para të çdo drejtimi u hodhën për të lejuar magnetizim të qëndrueshëm të shtetit. Imazhet e mbetura u riorganizuan në imazhin e parë dhe normalisht u normalizuan në një model standard (MNI 305). Imazhet e normalizuara u zbutën në mënyrë hapësinore me një kernel Gaussian të 8mm me gjysmë maksimumi të plotë të gjerësisë për të reduktuar dallimet intersubjective në anatominë dhe për të mundësuar zbatimin e teorisë Gaussian të fushave të rastit.

Analizat e nivelit të parë u kryen veçmas për secilën lëndë dhe çdo shtet ilaçesh bazuar në modelin e përgjithshëm linear (Friston et al, 1995). Ndryshimi lokal i sinjalit BOLD u modelua duke përdorur regresorë të veçantë për onset (konvoluar me një funksion të përgjigjes hemodinamike) të secilës prej ngjarjeve të mëposhtme: paraqitja e aksioneve dhe opsioneve; shtypni butonin; fillimi i topit; rezultati. Si një kolonë shtesë në matricën e projektimit, vlerat RPE të korrigjuara mesatare u prezantuan si një regresor i veçantë për të shpjeguar ndryshimin e sinjalit BOLD gjatë rezultatit. Imazhet e kontrastit të vetëm (për subjekt, gjendja mjekësore dhe sesioni) për kontrastin linear që pasqyrojnë ndryshimet BOLD të shkaktuara nga rezultati i thjeshtë (një mbi regresorin e ngjarjes) dhe korrelacionin e këtij ndryshimi me vlerën RPE (një në RREP regresor) hyri në masa të përsëritura të ndara ANOVAs me subjektet e faktorëve (nivelet e 8) dhe 'medikamentet' (nivelet e 3, OFF, LD, DA) për të kryer një krahasim voxel të ndryshimit të sinjalit lokal BOLD. Ne kemi konsideruar një pragun statistikor tëp<0.05 (pas korrigjimit të rremë të normës së zbulimit) si domethënës (Genovese et al, 2002).

Për më tepër, ne kemi hulumtuar një rëndësi të mundshme sjelljeje të efekteve të vërejtura në analizat e mësipërme. Në veçanti, ne dëshironim të shihnim nëse efektet DA të supozuara lidhen me rritjen e sjelljes së rrezikut nga jashtë magnetit në detyrën e marrjes së rrezikut analoge Balloon. Për këtë qëllim, ne kemi prezantuar një rezultat individual në detyrën e marrjes së rrezikut nga jashtë magnetit (pompa mesatare e rregulluar) si një covariate e aktivizimit në të dy ANOVAs (një covariate për analizë, ndërveprim me faktorin 'mjekim').

REZULTATET

Pikët e motorrit dhe sjellja

Siç pritej, rezultatet motorike të Shkallës së Vlerësimit të Unifikuar PD u përmirësuan si me LD (19.6 ± 7.9) dhe DA (21.5 ± 9.2) krahasuar me OFF (27.5 ± 9.9) (çiftëzohet tprovon: DA vs. OFF p<0.01; LD vs. OFF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Medikamentet nuk kanë ndikuar në matjet e vigjilencës në detyrë fMRI. Koha e reagimit (mesatarja ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) dhe mungesa e përgjigjeve (mesatarja ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) nuk ndryshojnë ndërmjet kushteve (koha e përgjigjes: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; përgjigjet e përgjigjes: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Medikamentet gjithashtu nuk ndikuan në mënyrë të konsiderueshme në rezultatet e marrjes së rrezikut analoge Balloon F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; do të thotë pompat e rregulluara mesatare ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Aktivizimi i reagimit të reagimit

Prezantimi i rezultateve në vetvete krijoi ndryshime në sinjalin BOLD në disa rrjete. Rritjet u vërejtën në një rrjet dypalësh vizual-motorik (korteks vizual: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; tru i vogël: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; cinguloni zonën motorike: majat: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; korteksin e premotorit të barkut: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Uljet u gjeten në korteksin anterior cingulate në genu të callosum corpus (x= 0,y= 39, z= 0 mm) dhe korteksit mesatar prefrontal (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Kur u shqyrtua efekti i ilaçeve, një efekt i rëndësishëm në ndryshimin e sinjalit BOLD të shkaktuar nga reagimi u gjet vetëm në korteksin e majtë orbitofrontal (OFC) (Tabela 1). T- Testet treguan se sinjali mesatar BOLD pas rezultateve ishte më i lartë në gjendjen DA se sa në gjendjen LD ose OFF (Tabela 1). Në analizën e kovariancës, gjendja DA e përforconte ndjeshëm një korrelacion pozitiv mes numrit mesatar të pompave të rregulluara dhe ndryshimeve të sinjalit BOLD të induktuara në rezultatet në OFC anësore të majtë (Tabela 1).

Efekti i Pramipeksolit (DA) në aktivizimin e reagimit të reagimit

Procesi i Shpërblimit

Korrelacioni i fuqishëm pozitiv me vlerat RPE nga gjyqi është gjetur në zonat e zonave kryesore të targetuara të sistemit mesolimbik dopaminergjik (Figura 2a dhe b; Tabela 2). Në striatumin e ventralit, të dy medikamentet dopaminergjike (LD / DA) zvogëluan në mënyrë të barabartë përpunimin e shpërblimeve lokale në krahasim me OFF (Figura 3a dhe b; Tabela 2). Në OFC, megjithatë, vetëm DA-të zvogëlonin në masë të madhe përpunimin e shpërblimeve lokale (Figura 3c dhe d; Tabela 2). Analiza e kovariancës me rezultatet e marrjes së rrezikut jashtë linje tregoi se gjendja e DA-së përforcoi ndjeshëm një korrelacion negativ midis numrit mesatar të pompave të rregulluara dhe përpunimit lokal të shpërblimeve në OFC anësore të majtë (Tabela 2).

Figura 2

Shpërblimi i përpunimit pa mjekim (OFF). (a) Shembull i raportit ndërmjet përgjigjes mesatare BOLD gjatë rezultatit dhe gabimit të parashikimit të shpërblimit (RPE) në striatumin e ventralit të një subjekti të vetëm. (b) Analiza e grupit: korrelacion i fortë pozitiv ...

Figura 3

Efekti i ilaçeve dopaminergjike në përpunimin e shpërblimeve. (a) Vlerësimet e kontrastit dhe intervalit të besimit të 90% të regresionit me vlerat e parashikimit të shpërblimit nga gjykimi sipas gjykimit (RPE) në striatumin e ventralit (x= -9,y= 21, z= -6 mm). OFF, pa dopaminergik ...

Efekti i ilaçeve dopaminergjike në përpunimin e shpërblimeve

Duke marrë të dyja gjetjet e OFC së bashku - duke shtuar reagimin mesatar pas reagimit dhe duke hequr lidhjen me vlerat RPE - mund të konkludohet se madhësia e rritjes së lidhur me DA në aktivizimin e OFC varet nga vlera e RPE. Në sprovat me vlera negative RPE, DAs mund të kenë rritur aktivizimin e OFC në një masë më të madhe sesa në sprovat me vlera pozitive RPE. Për të konfirmuar këtë nocion, ne hulumtojmë më tej përgjigjet e shkaktuara nga rezultati në lidhje me vlerat e RPE në një mënyrë kategorike. Megjithatë, meqë koordinatat e ndryshimit më të madh në të dy krahasimet nuk u përputheshin plotësisht (aktivizimi i nxitur nga rezultati: z= -18; përpunimi i shpërblimit: z= -3), kemi nxjerrë vlerat mesatare nga një sferë 10mm, e përqendruar në mes dy maksimumeve (x= -24, y= 42, z= -10). Në lidhje me OFF, DA veçanërisht ka rritur aktivizimin orbitofrontal në testet me vlera negative RPE (Figura 4).

Figura 4

Mesatarja e ndryshimit të sinjalit BOLD në korteksin anësor orbitofrontal të majtë (sfera 10mm e përqëndruar në x= -24,y= 42, z= -10) në lidhje me vlerat e parashikimit të shpërblimit pa mjekim (OFF) dhe pas pramipeksol (DA). Lidhur me OFF, DA në mënyrë të veçantë ...

DISKUTIMI

Përfundimi kryesor i studimit tonë është se stimulimi tonik dopaminergjik me DA në pacientët me PD uli në mënyrë të veçantë përpunimin e shpërblimeve në OFC anësore duke rritur aktivitetin relativisht gjatë gabimeve negative të parashikimit të shpërblimit. Sipas njohurive tona, kjo paraqet dëshminë e parë empirike që DA-të mund të ulin përforcimin negativ në të nxënit e bazuar në reagime duke parandaluar zvogëlimet fasike në aktivitetin synaptik që ndodh me gabime negative të parashikimit të shpërblimit. Kritikisht, ky konstatim ishte specifike e drogës, pasi ajo nuk u pa pas administrimit të LD-së - që në vend të kësaj besohet të rrisë stimulimin pulsueshëm të receptorëve dopaminergikë. Ky nocion përputhet me një rrezik të rritur në mënyrë specifike për të zhvilluar PG në pacientët me PD të trajtuar me DA (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Vëzhgimi ynë është në përputhje me modelet aktuale teorike dhe të dhënat empirike të të mësuarit për përforcimin e dopaminit (I sinqertë et al, 2004, 2007; fitilin et al, 2006). Pacientët e pa-mjekuar të PD-së treguan të mësuarit të dëmtuar bazuar në reagime në detyra të ndryshme (I sinqertë et al, 2004; Shohamy et al, 2004; fitilin et al, 2006). Megjithëse disa të gjetura tregojnë se pacientët e pa mjekuar mund të jenë veçanërisht të dëmtuar në të mësuarit nga reagimet pozitive (I sinqertë et al, 2004; fitilin et al, 2006), dëshmi empirike për një efekt të dëmshëm të terapisë zëvendësuese dopamine në mësimin negativ të reagimeve duket më konsistente (fitilin et al, 2006; I sinqertë et al, 2007). Sipas modelit kompjuterik të propozuar nga Frank dhe kolegët, shpërthimet fasike të dopaminës pas shpërblimeve të papritura ushtrojnë një efekt pozitiv përforcues duke stimuluar receptorët D1 (I sinqertë et al, 2004). Anasjelltas, ndëshkimet e papritura ose shpërblimet e fshehura çojnë në përforcim negativ nga zvogëlimi i përkohshëm i sinjalizimit D2. Stimulimi tonik i receptorëve të dopaminës - si me mjekimin DA - mund të rrisë efektet e ndërmjetësuara nga D1 (p.sh. përforcimi pozitiv). Nga ana tjetër, mund të parandalojë pushimet në sinjalizimin D2 dhe rrjedhimisht të pengojë të nxënit negativ të reagimeve. Rezultatet tona tregojnë një efekt më të madh të këtij të fundit, që mund të shpjegohet me selektivitetin e D2 / D3 të pramipeksolit (Seeman, 2007). Në fakt, aktivizimi i nxitur nga rezultati në OFC ishte më i lartë me DA dhe efekti nxitës dukej më i madh për humbjet e papritura sesa për fitimet e papritura, duke zvogëluar kështu korrelacionin me vlerat RPE. Megjithatë, fakti që paradigma jonë është e ndryshme nga ajo e përdorur në studimet e Frank dhe bashkëpunëtorëve paraqet një paralajmërim të rëndësishëm (I sinqertë et al, 2004, 2007). Për më tepër, një konsideratë alternative teorike është se stimulimi tonik i autoreceptorëve presinaptik mund të zvogëlojë korrelacionin me vlerat e RPE duke shtypur qitjen e neuroneve dopaminergjike të midbrain.

Rezultatet tona tregojnë një ruajtje relative të përpunimit të shpërblimeve në pacientët e pa-medikuar të PD-së, ndërsa LD dhe DA zvogëlojnë përpunimin e shpërblimeve në striatumin e barkut dhe OFC. Kjo konfirmon pikëpamjen se me terapi zëvendësuese dopamine, restaurimi i niveleve të dopaminës në pjesën motorike të striatum (dorsal putamen) gjithashtu mund të vijë me mbidozim të dëmtuar të pjesëve më njohëse (caudate dorso-mediale) dhe limbic (striatum ventral, nucleus accumbens) (Swainson et al, 2000; fitilin et al, 2001; Ftoh, 2006).

A mund të ketë aktivitet neuronal para përfundimit të ndikimit në përpunimin neuronal të vlerave RPE në shtete të ndryshme mjekimi? Në të rinjtë e shëndoshë, do të pritnim me të vërtetë një marrëdhënie të aktivitetit striatral të ventralit gjatë parashikimit dhe vlerës së parashikimit të shpërblimit. Duhet të theksohet, megjithatë, se ky efekt është shumë më delikatë se sa marrëdhënia me RPE (Yacubian et al, 2006). Në një analizë paraprake të të dhënave tona, ne nuk mund të gjejmë një marrëdhënie të tillë në asnjë nga kushtet farmakologjike (OFF, LD, DA). Në fakt, nuk mund të supozojmë që kjo marrëdhënie të mbahet në PD. Një studim i kohëve të fundit neuroimaging në pacientët e PD-së pas tërheqjes së ilaçeve, kontrolleve të moshuara dhe të shëndetshme treguan se ndonëse përpunimi RPE duket relativisht i ruajtur, pacientët PD dhe kontrollet e moshuar tregojnë një sinjal parashikuese të shpërblimit të dëmtuar ndjeshëm (Schottet al, 2007). Duke pasur parasysh natyrën delikate të kësaj marrëdhënieje në pjesëmarrësit e rinj, humbjen relative të kësaj lidhjeje në pacientët e moshuar dhe PD, dhe mungesa e një marrëdhënieje të tillë në studimin tonë, supozojmë se një ndikim i supozuar mund të jetë vetëm me sasi të papërfillshme.

Ky studim mund të ketë gjithashtu implikime të rëndësishme për lojtarë patologjikë pa PD.Reuter et al (2005) gjeti se ndryshimi në aktivizimin striatal barkut pas pozitiv vsreagimet negative financiare u zvogëluan në gamblers patologjike në lidhje me kontrollet e shëndetshme. Siç kanë theksuar autorët, mbetet të sqarohet se sa ky gjetje rrjedh nga reagimi i paligjshëm ndaj fitimeve ose nga përgjigjet e shtuara ndaj humbjeve. Të gjeturat tona ngrenë pyetjen nëse PG mund të shoqërohet me një kapacitet të dëmtuar të OFC për të udhëhequr sjelljen kur përballen me pasoja negative.

Siç është përshkruar në hyrje, ekzistojnë dy arsye kryesore për të krahasuar gjetjet tona me ato të varësisë nga droga. Së pari, kriteret e tanishme diagnostike të PG dhe mbivendosjes së varësisë së drogës (Shoqata Amerikane e Psikiatrisë, 1994). Së dyti, disa studime funksionale të imazhit të fundit mbi varësinë e substancave kanë nënvizuar rolin kritik të rrugëve mesolimbike dopaminergjike (Garavan et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). Në varur, vlera që i atribuohet ngjarjeve ose cueseve të caktuara duket të ndryshohet (Garavan et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson dhe Twining, 2002). Ekzistojnë dëshmi të konsiderueshme se OFC ndërmjetëson atributin subjektiv të vlerës dhe është pjesë integrale në vendimmarrjen adaptive (Tremblay dhe Schultz, 1999; Knutson et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentin et al, 2007). Në të vërtetë, një studim i fundit i aktivizimit në përdoruesit e kokainës konfirmoi përfshirjen e OFC anësore në atribuimin e mangët të vlerave të reagimit (Goldstein et al, 2007). Subjektet e kontrollit vlerësojnë fitime të larta më shumë se fitimet e ulëta, ndërsa më shumë se gjysma e subjekteve të varur nga kokaina vlerësohen të gjitha fitimet në mënyrë të barabartë. Ky zbulim ishte i ndërlidhur në mënyrë të konsiderueshme me aktivizime të larta dhe të pamoduluara në para në OFC anësore. Rezultatet tona sugjerojnë që DAs në pacientët e PD të zhvendosin OFC anësore drejt aktivizimeve të larta, të pakoduluara pas reagimeve financiare - një gjetje që ngjan dukshëm me ato të bëra nga të varur nga kokaina.

Megjithëse efektet e ndërmjetësuara nga DA në funksionin lateral OFC u shoqëruan me ndryshime relative në marrjen e rrezikut në detyrë jashtë linje, administrata e pramipeksolit nuk kishte efekt të drejtpërdrejtë të matshëm mbi sjelljen, duke përsëritur gjetjet e mëparshme në vullnetarët e shëndetshëm të rinj (Hamidoviç et al, 2008). Me fjalë të tjera, efektet neurone të DA mund të mos jenë aq të forta sa të ndryshojnë në të vërtetë sjelljen në çdo individ. Por çfarë ndodh, në qoftë se ky shkaktar farmakologjik ndërvepron me një ndjeshmëri individuale? Disponueshmëria e reduktuar e receptorëve striatal D2 është një tipar që ka qenë i lidhur me varësinë nga droga (Volkow et al, 1997). Interesant, ne kohët e fundit kemi gjetur se disponueshmëria e reduktuar e receptorëve striatal D2 gjithashtu dallon pacientët PD me PG nga pacientët PD pa PG (Steeveset al, 2009). Dikush mund të spekulojë se në individët me dendësi të reduktuar të receptorit D2, ndërhyrja e DA me D2-mediated feedback feedback negativ mund të përforcohet. Megjithatë, nuk mund të përjashtohet që ndjeshmëria individuale për të zhvilluar varësi të sjelljes rrjedh edhe nga mekanizmat neuro-sjellës që nuk janë të lidhura me dopaminë mesolimbike. Në mungesë të një detyre të jashtme (p.sh aktiviteti i trurit që luhatet lirisht), pacientët PD që përjetonin simptoma të rënda të PG në kohën e studimit treguan perfuzion të rritur të trurit në strukturat mesolimbike dopaminergjike, por edhe në insula, hippocampus dhe amigdalaqerpik et al, 2008). Më shumë studime janë të nevojshme në këtë fushë për të dalluar tiparet që parashikojnë cenueshmërinë nga një model jonormal i neurobehavioral që mund të evoluojë një herë PG konsolidohet si një sjellje.

Në të shumtën, ne japim disa dëshmi se stimulimi tonik i receptorëve frontalë të dopaminës mund të dëmtojë atribuimin e vlerave të përforcimit fiziologjik (veçanërisht negativ) duke parandaluar uljen e veprimtarisë sinaptike kortikale që ndodh me reagime negative. Gjetjet tona ngrenë pyetjen, nëse PG mund të rrjedhë pjesërisht nga një kapacitet i dëmtuar i OFC për të udhëhequr sjelljen kur përballen me pasoja negative.

Megjithatë, ka disa kufizime të studimit tonë që mund të sfidojnë përfundimin tonë. Së pari, duke pasur parasysh se gjetjet në studimin tonë paraqesin një mekanizëm gjenerik farmakologjik, ai mund të mos jetë shkaku i vetëm për PG në pacientët e pambrojtur me PD. Së dyti, me fMRI, kemi matur ndryshimin në oksigjenimin e gjakut. Megjithëse kjo mund të shërbejë si një indeks i aktivitetit synaptik, ky studim nuk hulumton direkt receptorët e dopaminës frontale (p.sh. përmes përdorimit të radioligandëve që synojnë receptorët e dopaminës) dhe për këtë arsye nuk mund të nxjerrim ndonjë përfundim specifik mbi neurotransmetuesit e përfshirë. Së treti, ne kemi hetuar përpunimin e reagimeve të pavarura nga performanca. Megjithëse ne ishim në gjendje që në mënyrë indirekte të lidhnim gjetjet me rezultatet e marrjes së rrezikut jashtë linje, nuk kemi mbledhur asnjë dëshmi më të drejtpërdrejtë të rëndësisë së sjelljes së mosfunksionimit lateral OFC të shkaktuar nga DA. Kufizime të mëtejshme janë madhësia relativisht e vogël e mostrës dhe rreziku i marrëdhënieve rrethore me masa potencialisht të pavarura (Kriegeskorte et al, 2009). Studimet e ardhshme mund të jenë në gjendje të shpjegojnë drejtpërdrejt rolin e transmetimit frontal dopaminergjik në të mësuarit negativ të reagimeve dhe të vlerësojnë ndërhyrjen farmakologjike me DA ose defiçite specifike në lojtarët patologjikë.

Mirënjohje

Falënderojmë stafin e departamentit të imazheve mjekësore (sidomos Adrian Crawley) dhe qendrën e sëmundjeve të lëvizjes (sidomos Rosalind Chuang, MD dhe Thomas Steeves, MD) të Spitalit Perëndimor të Torontos për ndihmën e tyre në kryerjen e studimit. Kjo punë është mbështetur pjesërisht nga një grant i Institutit Kanadez të Kërkimeve Shëndetësore (MOP-64423 në APS) dhe Fondacionit Safra. APS mbështetet nga Instituti Kanadez i Kërkimit të Shëndetit për Hulumtimin e Hetuesit të Ri.

Shënimet

ZBULIMI:

Autorët nuk deklarojnë konflikt interesi.

Referencat

Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Prova neurobiologjike për alostazën hedonike të lidhur me përshkallëzimin e përdorimit të kokainës. Nat Neurosci.2002; 5: 625–626. [PubMed]
Shoqata Amerikane e Psikiatrisë. Manuali Diagnostikues dhe Statistikor i Çrregullimeve Mendore. Shoqata Amerikane e Psikiatrisë; Uashington, DC: 1994
Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statistikat e trurit mesëm të neuronit të dopaminës në trurin e mesëm në primatin e zgjuar. J Neurofiziol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Imazhe funksionale të përgjigjeve nervore ndaj pritshmërisë dhe përvojës së fitimeve dhe humbjeve monetare. Neuroni. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Anomalitë funksionale që qëndrojnë në themel të lojërave të fatit patologjik në sëmundjen e Parkinsonit. Harku Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
Fton R. Modulimi dopaminergjik i funksionit njohës-implikimet për trajtimin e L-DOPA në sëmundjen e Parkinsonit. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Të mësuarit e kthimit në sëmundjen e Parkinsonit varet nga statusi i ilaçeve dhe valenca e rezultatit. Neuropsikologjia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
Ftohet R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Funksioni njohës i zgjeruar ose i dëmtuar në sëmundjen e Parkinsonit si një funksion i ilaçeve dopaminergjike dhe kërkesave të detyrave. Lëvore Cereb. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Bixhozi patologjik i lidhur me terapinë e agonistëve të dopaminës në sëmundjen e Parkinsonit. Neurologji. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Modelet e përgjigjes diferenciale në striatum dhe korteksin orbitofrontal ndaj shpërblimit financiar tek njerëzit: një studim i imazheve rezonancë magnetike funksionale parametrike J Neurosci. 2003; 23: 303-307. [PubMed]
Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Mbaj kuajt tuaj: impulsivitetin, stimulimin e thellë të trurit dhe ilaçet në Parkinsonizëm. Shkenca 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Me karotë ose me shkop: mësimi i përforcimit njohës në Parkinsonizëm. Shkenca 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Karakterizimi i hemodinamikës së evokuar me fMRI. Neuroimazhi. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Menaxhimi i çrregullimeve të kontrollit të impulsit në sëmundjen e Parkinsonit. Curr Treat Options Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Dëshira e kokainës e shkaktuar nga shenja: specifikë neuroanatomike për përdoruesit e drogës dhe stimujt e drogës. Psikiatria Am J. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Pragimi i hartave statistikore në imazhin nervor funksional duke përdorur shkallën e zbulimit të rremë. Neuroimazhi. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Ndjeshmëria subjektive ndaj gradientëve monetarë shoqërohet me aktivizimin frontolimbik për të shpërblyer abuzuesit e kokainës. Varet nga alkooli i drogës. 2007; 87: 233–240. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Grigson PS, Binjakëzimi RC. Shtypja e marrë nga sakarina e shkaktuar nga kokaina: një model i zhvlerësimit të shpërblimeve natyrore të shkaktuara nga ilaçet. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efektet e dozave akute të ulëta deri të moderuara të pramipeksolit në impulsivitetin dhe njohjen te vullnetarët e shëndetshëm. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Ndikimi i pritjes së shpërblimit në veprimtarinë neuronale të lidhur me sjelljen në striatumin e primatëve. J Neurophysiol.1998; 80: 947–963. [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Ndarja e parashikimit dhe rezultatit të shpërblimit me fMRI të lidhura me ngjarjet. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI vizualizimi i aktivitetit të trurit gjatë një detyre të shtyrjes monetare të stimujve. Neuroimazhi. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Analiza rrethore në neuroshkencën e sistemeve: rreziqet e zhytjes së dyfishtë. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Lejuez CW, Lexoni JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, etj. Vlerësimi i një mase sjelljeje të marrjes së rrezikut: Detyra e Rrezikut Analog të Rrjedhës (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Modelet e ndryshimit kohor dhe të mësuarit në lidhje me shpërblimin në trurin e njeriut. Neuroni. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
Potenza MN. Rishikimi Neurobiologjia e bixhozit patologjik dhe varësia nga droga: një përmbledhje dhe gjetje të reja. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181-3189. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Karakteristikat klinike të shoqëruara me çrregullime të kontrollit të impulsit në sëmundjen Parkinson. Neurologji. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Një studim i rastit të kontrollit mbi konsumimin e cigareve, alkoolit dhe kafes para sëmundjes së Parkinsonit. Neuroepidemiologjia. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Bixhozi patologjik lidhet me aktivizimin e zvogëluar të sistemit të shpërblimit mezolimbik. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Plakja dhe sëmundja e Parkinsonit në fazën e hershme ndikojnë në mekanizmat nervorë të ndara të përpunimit të shpërblimit mezolimbik. Truri. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
Schultz W. Bërja zyrtare e dopaminës dhe shpërblimit. Neuroni. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Sjellja patologjike e lojërave të fatit: shfaqja dytësore pas trajtimit të sëmundjes Parkinson me agjentë dopaminergjikë. Depresioni Ankthi. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
Potencat terapeutike anti-Parkinson Seeman P. lidhen me afinitetin e tyre në receptorët e dopaminës D2 (të Lartë). Sinapsi. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Kontributet kortiko-striatale në të mësuarit e bazuar në reagime: të dhëna konvergjente nga neuroimazhi dhe neuropsikologjia. Truri. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Rritja e lirimit të dopaminës striatale ventrale në pacientët me sëmundjen Parkinson me lojëra patologjike: një studim [11C] raclopride PET. Truri. 2009; 132: 1376–1385. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Sutton RS, Barto AG. Përforcimi i të nxënit: Një hyrje. MIT Press; Kembrixh, MA: 1998
Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Deficitet e të mësuarit dhe kthimit të mundshëm në pacientët me sëmundjen e Parkinsonit ose lezione të lobit ballor ose të përkohshëm: efektet e mundshme anësore të ilaçeve dopaminergjike. Neuropsikologji. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Kërkimi i risive dhe shmangia e dëmit në sëmundjen e Parkinsonit: efektet e mungesës asimetrike të dopaminës. Psikiatria J Neurol Neurosurg. 2004; 75: 972–975. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Preferenca relative e shpërblimit në korteksin orbitofrontal primat. Natyra. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Përcaktimi i substrateve nervore të të mësuarit të drejtuar nga qëllimi në trurin e njeriut. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Truri i varur i njeriut shikohet në dritën e studimeve të imazhit: qarqet e trurit dhe strategjitë e trajtimit. Neuropharmacology.2004; 47 (Shtojca 1): 3–13. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Roli i imazhit të dopaminës në abuzimin e drogës dhe varësinë. Neurofarmakologjia. 2009; 56 (Shtojca 1): 3–8. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Përgjigja e zvogëluar e dopaminergjisë striatale në subjektet e varura nga kokaina e detoksifikuar. Natyra. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Prevalenca e mundshme e bixhozit patologjik dhe shoqata e ilaçeve në sëmundjen Parkinson. Neurologji. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
Përgjigjet e Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine përputhen me supozimet themelore të teorisë zyrtare të të mësuarit. Natyra. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. për Grupin Studimor DOMINION. Terapia domapinergjike dhe çrregullimet e kontrollit të impulsit në rrjedhjen e parkinsonit: Rezultatet e linjës së fundit të një studimi ndërsektorial të mbi pacientët me 3,000. Kongresi Ndërkombëtar 12th i Sëmundjeve të Parkinsonit dhe Çrregullimeve të Lëvizjes; Çikago, IL. 2008.2008.
White TL, Lejuez CW, de Wit H. Karakteristikat e riprovimit të testit të Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Sisteme të ndashëm për parashikimet e vlerës së lidhura me fitimin dhe humbjen dhe gabimet e parashikimit në trurin e njeriut. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537 [PubMed]