Dopamine modulon marrjen e rrezikut si një funksion i sensit të kërkimit të sensit bazë (2013)

J Neurosci. 2013 gusht 7; 33 (32): 12982-12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstrakt

Ndjesia e gjurmës së traitit, e definuar si një nevojë për ndjesi të ndryshme, komplekse dhe intensive, përfaqëson një lëvizje helmuese relativisht të pakontrolluar në hulumtimin neuro-shkencor të sjelljes njerëzore. Ajo lidhet me rritjen e rrezikut për një sërë sjelljesh duke përfshirë përdorimin e substancave, lojërave të fatit dhe praktikën seksuale të rrezikshme. Dallimet individuale në kërkimin e ndjesisë të vetë-raportuar kanë qenë të lidhura me funksionin e dopaminës së trurit, veçanërisht në receptorët e ngjashëm me D2, por deri më tani nuk ekzistojnë dëshmi shkakësore për një rol dopamine në sjelljen e ndjesisë në njerëzit. Këtu, ne kemi studiuar efektet e kabergolin selektiv të agonistit D2 / D3 në performancën e një detyre probabilistike të zgjedhjes së rrezikshme në njerëz të shëndetshëm duke përdorur një dizajn të ndjeshëm brenda subjektit, të kontrolluar nga placebo.

Cabergoline ndikoi ndjeshëm në mënyrën se si pjesëmarrësit kombinuan sinjale të ndryshme eksplicite në lidhje me probabilitetin dhe humbjen kur zgjedhin midis opsioneve të përgjigjes që lidhen me rezultatet e pasigurta. E rëndësishmja, këto efekte ishin fort të varura nga rezultati i kërkimit të sensit bazë. Në përgjithësi, kabergoline rriti ndjeshmërinë e zgjedhjes për informacionin rreth probabilitetit të fitimit; ndërkohë që zvogëlohet diskriminimi sipas shkallës së humbjeve potenciale të lidhura me opsione të ndryshme. Tai efektet më të mëdha të drogës janë vërejtur në pjesëmarrësit me rezultate më të ulëta të ndjesisë. Këto gjetje ofrojnë dëshmi se sjellja e riskut në njerëzit mund të manipulohet drejtpërdrejt nga një drogë dopaminergjike, por që efektiviteti i një manipulimi të tillë varet nga dallimet bazë në traumën e kërkimit të ndjesisët. Kjo thekson rëndësinë e shqyrtimit të dallimeve individuale gjatë hetimit të manipulimit të vendimmarrjes së rrezikshme dhe mund të ketë rëndësi për zhvillimin e farmakoterapisë për çrregullime që përfshijnë marrjen e tepërt të rrezikut nga njerëzit, siç është kumari patologjik.

Prezantimi

Boshllëqe interesante ekzistojnë midis llogarive normative të vendimmarrjes dhe sjelljes së përditshme njerëzore (Kahneman dhe Tversky, 1984). Për shembull, çfarë i motivon njerëzit të shkojnë në qiell-zhytje, të hanë ushqim me aromë ose të bëjnë radhë për orë të tëra për një udhëtim në ruletë që zgjat minuta? Një koncept kyç në studimin e personalitetit ka qenë ekzistenca e një tipari që ka të bëjë me lëvizjen hedonike për të kërkuar "ndjesi" intensive dhe për të toleruar mundësinë e rezultateve aversive (rreziku) për hir të përvojave të tilla ndijore (Zuckerman, 1974).

Mbështetja për idenë e një veçorie të vetme në lidhje me motivimin për intensitetin e përvojës në modalitetet shqisore rrjedh nga vëzhgimi i kovariancës së konsumit të cigareve, alkoolit dhe kafeinës; përdorimi i drogës; dhe sjellje të rrezikshme seksuale në të rriturit dhe adoleshentët (Carmody et al., 1985; Gillespie et al., 2012; King et al., 2012). Dëshmi për një ndryshim të njëkohshëm në tolerancën e rrezikut sigurohet nga një shoqatë midis kërcënimeve të larta për vetëdije (SS) dhe normave të rritura të konsumit potencialisht të dëmshëm të substancave, lojrave të tepruara dhe sjelljeve të tjera të pakapshmeCoventry dhe Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Dallimet individuale në kërkimin e ndjesisë kanë qenë të lidhura me funksionin e dopaminës së trurit (DA), veçanërisht në receptorët e ngjashëm me D2 (D2 / D3 / D4). Në njerëzit, tipari SS është i lidhur me variacion gjenetik në D2 dhe D4 receptor loci (Ratsma et al., 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer et al., 2010) dhe receptori striatal D2 / 3 "disponueshmëria", siç vlerësohet nëpërmjet 11C-raclopride PET (Gjedde et al., 2010). Në brejtëset, operuesi i fuqishëm që reagon për shpërblime ndijore të pakushtëzuara është treguar të ndjeshëm si në flupenthixol antipsikotik (një antagonist i receptorit D1-D5) dhe amfetaminë (Olsen dhe Winder, 2009; Shin et al., 2010). Megjithatë, aktualisht nuk ka prova kauzale tek njerëzit për një rol të DA në sjelljen e modulimit si një funksion i tipareve SS.

Në këtë studim, ne kemi përdorur cabergoline-një drogë që ka edhe afinitet më të madh dhe specifikë më të madhe relative për receptorët e ngjashme me D2 se sa agjentët e përdorur në studimet e mëparshme (Kvernmo et al., 2006) -Për të nxjerrë rezultate paraprake jo të bindshme mbi manipulimin farmakologjik të sjelljes së marrjes së rrezikut nga agonistë D2 (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008). E rëndësishmja, ne gjithashtu morëm parasysh mundësinë e variacionit në efektet e drogës me vetë-raportuar tipar SS.

Bazuar në dëshmi të imazhit funksional nga popullatat e pacientëve që i nënshtrohen trajtimit agonist kronik të dopaminës (Abler et al., 2009), parashikuam që cabergoline do të rriste ndikimin e informacionit në lidhje me gjasat e shpërblimeve, ndërkohë që ndoshta do të zvogëlonte efektin e pasojave të mundshme negative, gjatë zgjedhjes së rrezikshme ose të pasigurtë. Edhe pse studimet e mëparshme kanë raportuar përgjigje më të mëdha ndaj drogës stimuluese DAergic në vullnetarë të lartë të SS (HSS), është sugjeruar gjithashtu që kërkuesit e ndjeshmërisë më të ulët mund të kenë një sistem DA të striatazhit relativisht më të lartë (Gjedde et al., 2010; shih gjithashtu Diskutim), i cili do të parashikonte një përgjigje më të madhe ndaj agonistëve specifik në lëndët SS të ulëta (LSS). Ne kemi gjetur se kabergoline ndikoi ndjeshëm në ndjeshmërinë e zgjedhjes për informacionin rreth probabilitetit dhe humbjes potenciale, dhe se, në mënyrë kritike, madhësia e këtyre efekteve ishte fort e varur nga diferencat bazë në vetë-raportuar SS.

Materialet dhe Metodat

Pjesëmarrësit.

Pjesëmarrësit ishin 20 meshkuj të shëndetshëm (mosha mesatare, vitet 26.7, SD, vitet 5.67). Kriteret e përjashtimit përbëheshin nga çdo sëmundje aktuale e madhe, incident aktual ose historik i sëmundjes psikiatrike dhe / ose përdorimi i drogës rekreative në më shumë se një rast gjatë muajve të kaluar 6. Të gjitha lëndët jepnin pëlqimin me shkrim të informuar dhe studimi u miratua nga komiteti i etikës i University College London.

Projektimit.

Studimi u krye në bazë të një lënde brenda subjektit të dyfishtë të verbër të kontrolluar nga placebo. Në sesionin e parë, pjesëmarrësit u shqyrtuan për kundërindikacionet e drogës, dhanë pëlqimin e informuar, dhe u njohën me paradigmën e vendimmarrjes së rrezikshme. Subjektet gjithashtu përfunduan shkallën e Impulsivitetit Barratt (BIS-11) dhe UPPS (urgjenca, mungesa e paramendimit) (mungesa e këmbënguljes, kërkimi i ndjesisë) masa vetë-raportuese (Patton et al., 1995; Whiteside dhe Lynam, 2001), një masë e kapacitetit të kujtesës së punës (hapësira shifrore përpara sipas Shkallës së Inteligjencës së të Riturve Wechsler-III; The Psychological Corporation, 1997), dhe një masë e standardizuar joverbale e aftësisë mendore (Matricat e Avancuara Progresive me 12 artikuj të Raven; Edicioni Pearson, 2010 ) Në seancat e dytë dhe të tretë (provë), pjesëmarrësit arritën në mëngjes dhe u administrua një tabletë që përmban 20 mg domperidon (një antiemetik), e ndjekur 20 minuta më vonë ose 1.5 mg kabergolinë ose një placebo (ilaçet dhe tabletat e placebo ishin të padallueshme ) Kjo dozë u zgjodh të ishte më e madhe se ajo e dhënë në një studim të mëparshëm ku u vunë re efekte jokonsistente në sjellje (1.25 mg; Frank dhe O'Reilly, 2006), me shtimin e maskimit të domperidonit për të zbutur ndaj efekteve anësore të mundshme fizike.

Për të lejuar nivelet e plazmës së drogës për të arritur përqendrimin maksimal, testimi filloi 2 h pas marrjes së tabletës së dytë (Andreotti et al., 1995). Në secilën sesion testimi, pjesëmarrësit përfunduan masat analoge vizuale të humorit, ndikojnë, efektet anësore fizike dhe njohjen e manipulimit të barnave / placebo. Drogës / placebo qëllim ishte ekuilibruar në të gjithë subjektet, me një periudhë minimale të zhdukjes së 2 javë në mes të dy seancave test.

Paradigmë e vendimmarrjes së rrezikshme.

Vendimmarrja e rrezikshme u provua duke përdorur detyrën e zgjedhjes probabilistike të përshkruar më parë nga Rogers dhe kolegët (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). Shkurtimisht, në çdo gjyq, subjekteve iu kërkua të zgjedhin midis dy gambles të paraqitur në të njëjtën kohë. Çdo lojë e rrezikshme u përfaqësua vizualisht nga një histogram, lartësia e së cilës tregoi probabilitetin relativ për të fituar një numër të caktuar pikësh. Madhësia e fitimeve të mundshme u tregua në jeshile mbi çdo histogram, me madhësinë e humbjeve të mundshme të treguara nën të kuqe.

Në çdo gjyq, një lojë e rrezikshme gjithmonë përbëhej nga një shans 50: 50 për të fituar ose humbur pikë 10 ("Gamble" kontrolli, vlera e pritshme 0). Gamble alternative ("eksperimentale") varionte në probabilitetin (1) të fitimit (0.6 ose 0.4), (2) madhësia e fitimeve të mundshme (pikat 30 ose 70) dhe madhësia (3) e humbjeve të mundshme (pikat 30 ose 70) .

Këto prona të lojërave të fatit u kaloi tërësisht, duke dhënë tetë lloje gjykimesh. Pasqyra vizuale (fitore / humbje) është dhënë pasi çdo zgjedhje është bërë dhe totalin e pikëve të rishikuara u paraqit para gjyqit tjetër.

Subjektet përfunduan katër blloqe të gjyqeve të 20 dhe u udhëzuan që rezultati më i lartë i arritur që do të arrihej do të shndërrohej në pence dhe do të paguhej në fund të detyrës si një bonus në para. Kohët e shqyrtimit (përgjigjes) janë regjistruar gjithashtu.

Zgjedhja e analizës së të dhënave.

Të dhënat u analizuan si zgjedhje proporcionale e rrezikut "eksperimental" si një funksion i probabilitetit të fitimit, madhësisë së fitimeve të mundshme dhe madhësisë së humbjeve të mundshme. Në mënyrë të veçantë, të dhënat proporcionale të zgjedhjes u futën në një masë të përsëritur ANOVA me faktorët brenda subjektit të drogës, probabilitetin e fitimit, madhësinë e fitimeve të pritshme dhe madhësinë e humbjeve të pritshme. Rendi i trajtimit është përfshirë si një faktor midis subjekteve në model. Një analizë e ngjashme u krye për të dhënat e kohës së përgjigjes. Zgjedhjet u vlerësuan gjithashtu në terma të vlerës së pritshme dhe "rrezikshmërinë" e kambeve të zgjedhura, me të fundit të definuar si SD të rezultateve të mundshme të secilës rrezik të zgjedhur. Të gjitha analizat e efekteve të raportuara të thjeshta ishin nëpërmjet krahasimeve të dyfishta duke përdorur përshtatjen Bonferroni për krahasime të shumëfishta. Të dhënat nga një subjekt janë të korruptuara dhe për këtë arsye përjashtohen nga analiza.

Rezultatet

Të dhënat e përzgjedhjes proporcionale

Asnjë efekt kryesor domethënës i rendit të drogës, ose ndërveprimi midis faktorëve të drogës dhe rendit të drogës, është gjetur (të dyja p > 0.09). Për të maksimizuar fuqinë, rendi i drogës u hodh poshtë nga modeli për analizat pasuese. Në përgjithësi, pjesëmarrësit zgjodhën lojën "eksperimentale" dukshëm më shpesh kur probabiliteti i tij për të fituar ishte i lartë krahasuar me atë kur ishte i ulët (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Ky model i vendimmarrjes ishte ekzagjeruar në mënyrë të konsiderueshme nën cabergoline në krahasim me placebo (probabiliteti i drogës * për të fituar; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 =

Subjektet gjithashtu zgjodhën gamblën "eksperimentale" dukshëm më shpesh kur fitimet e pritshme ishin të mëdha se kur fitimet e pritshme ishin të vogla (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Megjithatë, nuk kishte dëshmi të forta se ky model i zgjedhjes ishte i ndryshëm nën kabergoline (madhësia e drogës * e fitimeve të mundshme, F(1,18) = 3.615, p =

Së fundi, vullnetarët zgjodhën rrezikun "kërkues" shumë më rrallë kur humbjet e pritshme ishin të mëdha se kur humbjet e pritshme ishin të vogla (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Ky model i vendimmarrjes u zvogëlua ndjeshëm nën cabergoline (madhësia e drogës * e humbjeve të mundshme, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Për një përmbledhje të këtyre efekteve shihni Figura 1.

Figura 1.  

Zgjedhja proporcionale e lojrave "eksperimentale" sipas pronave të lojërave të fatit, nën placebo dhe cabergoline. **p <0.001, *p <0.05.

Nuk kishte asnjë efekt të cabergoline mbi proporcionin e përgjithshëm të zgjedhjeve të "rrezikoj" eksperimente (p = 0.480), dhe nuk ka ndërveprime të rëndësishme të rendit më të lartë që përfshijnë faktorin e drogës (të gjithë p > 0.2).

Ndërveprimi me dallimet individuale

Skuadra e UPPS SS u gjet për të ndërvepruar në mënyrë të konsiderueshme me të dy efektet e drogës në sjelljen e zgjedhjes [probabiliteti i drogës * për të fituar (pwin) * Rezultati SS, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; humbje të drogës * Rezultati SS, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; nga krahasimi, mosha, IQ vlerësuar, kapaciteti kujtesën e punës dhe impulsiviteti total i vetë-raportuar ishin të gjitha p > 0.3].

Në të vërtetë, ndërveprimet e drogës me faktorët pwin dhe madhësinë e humbjeve të pritura duket të jenë të nxitura kryesisht nga subjektet me rezultate më të ulëta të SS (Fig 2A). Analiza e efekteve të thjeshta tregoi se, kur përkufizimi i grupeve LSS dhe HSS nga një ndarje mesatare e pikëve SS, LSSs zgjodhën më shumë kambione "eksperimentale" kur pwin ishte i lartë (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) dhe më pak kur pwin ishte i ulët (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) në drogë në krahasim me placebo. Në të kundërt, grupi HSS nuk ndryshonte në zgjedhjen e tyre të alternativave të ulëta ose të larta të pwin midis kushteve të drogës dhe placebo (p > 0.2).

Figura 2.  

A, Efektet e kabergolinës në sjelljen e zgjedhur të subjekteve, të ndarë në grupe HSS dhe LSS përmes një ndarje mesatare të rezultateve të nënshkallës së UPPS SS. Vetëm për subjektet LSS, modulimi i sjelljes së zgjedhjes ishte ekzagjeruar në mënyrë të konsiderueshme në përputhje me informacionin rreth ...

LSSs gjithashtu treguan tendenca jo të rëndësishme në drejtim të zgjedhjes së më pak gambles kur humbjet e mundshme ishin të vogla (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546), dhe më shumë gambles kur humbjet e mundshme ishin të mëdha (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Fig 2A), në cabergoline krahasuar me placebo. Asnjëra nga këto efekte nuk iu qasën rëndësisë në grupin HSS (p > 0.2). Grupet HSS dhe LSS nuk ndryshuan në mënyrë të konsiderueshme për sa i përket rezultateve të tjera të vetë-raportuara të nënshkallës së impulsivitetit, moshës, hapësirës së shifrave ose IQ të vlerësuar (të gjitha p > 0.3).

Për të përcaktuar këto efekte në nivel individual, janë llogaritur dy tregues të madhësisë së efektit të drogës në zgjedhje për çdo subjekt (diferenca në madhësinë e efektit të një ndryshimi në probabilitetin e fitimit ose madhësisë së humbjes së mundshme, në zgjedhjen proporcionale të eksperimentit rrezikoj midis kushteve të drogës dhe placebo-s). Rezultati i SS është gjetur të jetë një parashikues i rëndësishëm i të dy këtyre indekseve (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; analiza lineare e regresionit), por jo IQ vlerësuar, shifra shifrore, apo rezultat tjetër impulsivitet vetë-raportuar (të gjitha p > 0.1). Në të dy rastet, pjesëmarrësit me rezultate më të ulëta të kërkimit të ndjeshmërisë u ndikuan më shumë në sjelljen e tyre nga kabergolina (Fig 2B). Të dy indekset nuk ishin të lidhura në mënyrë të konsiderueshme (p =

Kohët e shqyrtimit

Nuk kishte efekte të konsiderueshme të probabilitetit të fitimit, madhësisë së fitimeve të mundshme ose madhësisë së humbjeve të mundshme në kohën e diskutimit të pjesëmarrësve (të gjitha F <1), dhe nuk ka efekt të rëndësishëm të kabergolinës në kohën e përgjigjes (p = 0.204). Nuk pati efekte të rëndësishme të ndërveprimit të drogës, pronave të lojërave të fatit dhe rezultateve SS në kohën e diskutimit (të gjitha p > 0.3).

Vlera e pritur dhe rreziku

Vlera e pritshme e gambles ishte në mënyrë të dukshme lineare lidhur me zgjedhjen proporcionale në të dy placebo dhe cabergoline (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; koeficientët e regresionit jo shumë të ndryshme, p = 0.924). Riskiness gamble (SD) nuk ishte e lidhur në mënyrë të konsiderueshme me zgjedhjen proporcionale në të dy kushteve të drogës (p > 0.5). Nuk kishte efekt të rëndësishëm të ilaçit në vlerën mesatare të pritur (p = 0.582) ose rrezikshmëria mesatare e kërcimeve të zgjedhura (p = 0.376). Gjithashtu nuk kishte ndërveprime të rëndësishme të rezultateve të drogës dhe SS në këto masa (p > 0.2).

Dallimet individuale në bazë

Kur merren parasysh të dhënat vetëm nga sesioni placebo, nuk ka pasur ndërveprime të rëndësishme ndërmjet rezultatit SS dhe efekteve të pronave të rrezikshme (pwin, madhësia e fitimeve dhe humbjeve të pritshme) në zgjedhje (të gjitha p > 0.1). Nuk kishte gjithashtu ndonjë lidhje të rëndësishme midis ndonjë parametri me zgjedhje të vetme (dmth., Rrezikshmëria mesatare e zgjedhur e kumarit, vlera mesatare e pritur e kumarit dhe pikët totale të fituara) dhe rezultati SS p > 0.1). Sidoqoftë, ekzistonte një korrelacion i rëndësishëm negativ midis rezultatit SS dhe kohës mesatare të diskutimit në placebo (r = -0.479, p = 0.038; Fig 3A), e cila nuk ishte e dukshme nën kabergoline (p > 0.5). Një ANOVA me masa të përsëritura të kohës mesatare të diskutimit me faktorin ndërmjet subjekteve të grupit SS zbuloi se subjektet e ulëta SS treguan një prirje drejt përgjigjes dukshëm më të ngadaltë vetëm në seancën e placebo (barna * ndërveprimi i grupit SS F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Fig 3B).

Figura 3.  

A, Koha mesatare e diskutimit të zgjedhjes në placebo lidhet negativisht me rezultatin SS të UPPS (r = -0.479, p = B, Subjektet LSS treguan kohë më të ngadalshme të shqyrtimit të zgjedhjes sesa subjektet e HSS në sesionet placebo. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Efektet subjektive

Në një prag të paspecifikuar, pjesëmarrësit ishin dukshëm më të qetë (p = 0.033) dhe i përgjumur (p = 0.017), dhe gjithashtu raportoi pak më shumë dhimbje koke (p = 0.020), në cabergoline në krahasim me placebo. Megjithatë, ndryshimi në ndonjë prej këtyre masave nuk ishte i lidhur në mënyrë të konsiderueshme me asnjë nga indekset e efekteve të drogës, ose me rezultatin SS të vetë-raportuar (të gjitha p > 0.4), duke sugjeruar që kjo nuk ka kontribuar në efektet kryesore të kabergolinës ose në ndryshimet individuale në efektin e kabergolinës. Asnjë efekt i rëndësishëm i ilaçit nuk u gjet në ndonjë efekt tjetër anësor fizik të mundshëm (p > 0.25), gjendja shpirtërore ose ndikimi (p > 0.16; 26 masa në total) dhe njohuria për manipulimin me ilaçin / placebo nuk u gjet që ndryshonte ndjeshëm midis seancave të testit (t1,18 = 1.681, p =

Diskutim

In në këtë studim, kemi gjetur efekte domethënëse të një doze të vetme të kabergolinës agoniste D2 / D3 në vendimmarrje në kushtet e pasigurisë ose rrezikut, e cila, në thelb, varet nga diferencat bazë në tiparet SS të vetë-raportuar. Në përgjithësi, efekti i kabergolinës ishte të ekzagjeronte modulimin e sjelljes së zgjedhur në përputhje me sinjale të qarta për probabilitetin e fitimit dhe njëkohësisht të zbusnin modulimin e zgjedhjes në përputhje me informacionin për madhësinë e humbjeve të mundshme (Fig 1). E rëndësishmja, madhësia e efektit të drogës u moderua në mënyrë të konsiderueshme nga rezultati bazë SSPS SS (Fig 2) - të cilat përbënin një pjesë të konsiderueshme të variancës në madhësinë e të dy efekteve të cabergoline në vendimmarrjen e rrezikshme (~23-34%). Në të dyja rastet, individët të cilët kanë raportuar nivele më të ulëta të tipit SS treguan një ndikim më të fortë të cabergoline në sjelljen e tyre të zgjedhur.

Një trup i provave nga të dy studimet e njeriut dhe të kafshëve implikon variacion në neurotransmetimin e ndërmjetësuar nga D2R në dallimet individuale në sjelljen e SS (Ratsma et al., 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Megjithatë, përpjekjet e mëparshme për të manipuluar zgjedhjen e rrezikshme direkt në të dyja kafshët dhe njerëzit që përdorin drogën D2ergic kanë prodhuar rezultate të paqëndrueshme (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008; Shën Onge dhe Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Kjo mund pjesërisht të atribuohet dallimeve në përkufizimet e rrezikut (p.sh. ndryshueshmëria në madhësinë potenciale të shpërblimit kundrejt shanseve të rezultatit ajetar), ose për shkak të efekteve të varur nga dozat në veprimin e drogës.

Ekzistenca e receptorëve D2 presinaptic dhe postsynaptic do të thotë shtimin e drogës potencialisht mund të ketë efekte të kundërta në transmetimin dopaminergjik (Usiello et al., 2000). Ndërsa autoreceptorët presinaptik D2 rregullojnë negativisht përgjigjet DA fasike, D2R-të postinaptike rregullojnë sinjalizimin DA tonik të implikuar në përfaqësimin e rrezikut (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). Kjo çon në vështirësi në interpretimin e efekteve të drogës, veçanërisht në doza të ulëta ku vetëm autoreceptorët frenues me afinitet më të lartë mund të stimulohen. Ne u përpoqëm të siguronim stimulimin e D2R-ve postinaptike duke përdorur agonistin D2 / D3 të lartë affinity (Kvernmo et al., 2006), në një dozë më të lartë se një studim i mëparshëm ku vërehen efektet e drogës jokonsistente (Frank dhe O'Reilly, 2006). Maska e Domperidone është përdorur për të minimizuar efektet anësore të mundshme unblinding, të tilla si të përzier, dhe subjektet e përgjithshme ishin në dijeni të manipulimit të drogës / placebo. Ne gjithashtu nuk gjetëm asnjë provë të ndikimit negativ në rritjen e drogës, e cila më parë është marrë si një tregues i veprimit kryesisht presinaptiak të drogës (p.sh., Hamidovic et al., 2008).

Konstatimi ynë për një efekt më të madh të cabergoline në LSSs mund të duket disi e habitshme duke pasur parasysh raportet e mëparshme që HSSs shfaqin rritje të përgjigjeve fiziologjike dhe subjektive ndaj stimuluesve dopaminergic, të tilla si amfetamina (Kelly et al., 2006; Stoops et al., 2007), dhe se rezultati SS korrespondon pozitivisht me lirimin DA të amfetaminës në striatum (Riccardi et al., 2006). Megjithatë, Gjedde dhe kolegët kanë argumentuar kohët e fundit në bazë të provave të PET që LSSs kanë si densitet më të ulët receptori D2 / D3 dhe nivele më të ulëta endogjene DA se homologët e tyre HSS, të tilla që "fitimi" i sistemit DA (reaktivitet ndaj dopaminës) striatum është i lidhur në mënyrë inversi me rezultatin SS (Gjedde et al., 2010). Kështu, pjesëmarrësit e LSS mund të kenë fitim të lartë DA. Agonistët e drejtpërdrejtë D2, siç përdoren në studimin tonë, prandaj do të prisnin që të ushtronin efekte më të mëdha në këta individë.

Në mbështetje të kësaj hipoteze, ekzistojnë disa dëshmi se LSSs mund të kenë nivele më të ulëta endogjene DA se HSSs. LSSs shfaqin nivele më të larta trombocitike të monoamine oxidase (një katabolist DA; Zuckerman, 1985; Carrasco et al., 1999), dhe statusi LSS është shoqëruar me aktivitet relativisht më të ulët dopa dekarboksilazë (DDC; një enzimë që kufizon normën për sintezën DA) në striatum; nëpërmjet të dy varianteve në DDC vetë gjenin (Derringer et al., 2010) dhe Polymorphism Taq1a (Ratsma et al., 2001; Laakso et al., 2005; Eisenberg et al., 2007). Megjithatë, aktualisht nuk ka dëshmi për rritjen e "fitimit" (për shembull, nëpërmjet hipersensitivës së receptorit) në neurotransmetimin DA në individët LSS si pasojë e kësaj.

Studimi ynë ka disa kufizime. Së pari, cabergoline nuk është absolutisht specifike në afektin e saj D2R. Ajo gjithashtu ka aktivitet të kufizuar agonist në 5-HT2A, 5-HT2B, dhe receptorët D1 (Kvernmo et al., 2006). Prandaj nuk është e mundur të jesh krejtësisht i sigurt për mekanizmin që i nënshtrohet efekteve të sjelljes së tij. Së dyti, ndonëse nuk gjetëm prova për të mbështetur një efekt të diferencave individuale bazë ose rritjes së agonizmit D2 në "rrezikshmërinë" e zgjedhur në kuptim të ndryshimit në rezultatet e mundshme, në katër nivele ky krahasim ka gjasa të nënvlerësohet, prandaj ky rezultat nuk duhet të merret si përfundimtare . Eksperimentet e ardhshme duke përdorur një gamë më të madhe të rreziqeve të lojërave mund të hetojnë këtë më tej. Përveç kësaj, duke pasur parasysh mostrën tonë të lëndëve të 20, studimi mund të mos mundësohet optimalisht dhe konkluzionet e tij do të përfitonin nga përsëritja e ardhshme.

Megjithë rëndësinë e qartë klinike, manipulimi farmakologjik i vendimmarrjes nën rrezik është aktualisht relativisht i padisponueshëm në të dy njerëzit dhe kafshët (Winstanley, 2011). Në këtë studim, ne japim për herë të parë në njohuritë tona dallimet bazë të dallimeve në tiparet SS të ndikojnë në mënyrën në të cilën një manipulim farmakologjik modifikon sjelljen e marrjes së rrezikut. Këto gjetje theksojnë rëndësinë e marrjes parasysh të dallimeve individuale, të tilla si SS, kur hetojnë vendimmarrjen e rrezikshme dhe mund të kenë rëndësi për zhvillimin e farmakoterapisë për çrregullime që përfshijnë marrjen e tepërt të rrezikut, siç është kumari patologjik.

Shënimet

Kjo punë u mbështet nga Wellcome Trust dhe Këshilli i Kërkimeve Mjekësore të Mbretërisë së Bashkuar.

Autorët nuk deklarojnë interesa financiare konkurruese.

Referencat

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. At-rrezik për kumar patologjik: përpunimi i shpërblimit neural të imazhit nën agonist kronik të dopaminës. Brain. 2009; 132: 2396-2402. doi: 10.1093 / truri / awp170. [PubMed] [Cross Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, MA Pacciarini, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Farmakokinetika, farmakodinamika dhe toleranca e kabergolinës, një ilaç për uljen e prolaktinës, pas administrimit të dozave orale në rritje (0.5, 1.0 dhe 1.5 miligramë) në vullnetarë të shëndoshë meshkuj. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 841-845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Cross Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. Modeli HR / LR: dëshmi të mëtejshme si një model kafshësh të kërkimit të ndjesisë. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33: 1145-1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Përdorimi i përbashkët i cigareve, alkoolit dhe kafesë në burra dhe gra të shëndetshëm, që jetojnë në komunitet. Health Psychol. 1985; 4: 323-335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Diaz-Marsá M, Cezar J, López-Ibor JJ. Aktiviteti i ulët i trombociteve monoamine oxidase në bullfighters që kërkojnë ndjesi. CNS Spectr. 1999; 4: 21-24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Kërkimi i ndjesisë, fatkeqësia dhe varshmëria e lojërave të fatit. Varësisë. 1993; 88: 541-554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, DM Dick, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Bierut LJ, Bierut LJ. Parashikuar ndjesi duke kërkuar nga gjene dopamine. Një qasje e sistemit kandidat. Psychol Sci. 2010; 21: 1282-1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Sezoni i lindjes dhe shoqatat e gjeneve të receptorit dopamin me impulsivitet, kërkimin e ndjesisë dhe sjelljet riprodhuese. PLoS Një. 2007, 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Endofenotipet e varësisë nga droga: tiparet e personalitetit që janë impulsive ndaj sensitivitetit. Biol Psikiatria. 2010; 68: 770-773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Kodimin diskrete të probabilitetit të shpërblimit dhe pasigurisë nga neuronet e dopamines. Shkenca. 2003; 299: 1898-1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [PubMed] [Cross Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. Një llogari mekanike e funksionit striatal të dopaminës në njohjen njerëzore: studime psikofarmakologjike me kabergolinë dhe haloperidol. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Modeli i rritjes së efekteve të rastit me dy pjesë për të identifikuar rreziqet që lidhen me alkoolin dhe iniciativat e kanabisit, përdorimi fillestar mesatar dhe ndryshimet në konsumin e drogës në një mostër të binjakëve meshkuj. Alkooli i drogës varet. 2012; 123: 220-228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A. Korrelacioni i kthyeshëm në formë U në mes të disponibilitetit të receptorit të dopaminës në striatum dhe kërkimit të ndjesisë. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 3870-3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace AA. Fasik kundrejt lirimit tonik të dopaminës dhe modulimit të përgjegjshmërisë së sistemit dopamin: Një hipotezë për etiologjinë e skizofrenisë. Neuroscience. 1991; 41: 1-24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efektet e dozave akute të pramipeksolit të ulët deri të moderuar në impulsivitetin dhe njohjen e vullnetarëve të shëndetshëm. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Vlerësimi i ndryshueshmërisë gjenetike në receptorin dopamin D2 në lidhje me frenimin e sjelljes dhe impulsivitetin / ndjesinë që kërkojnë: një studim eksplorues me d-amfetamin në pjesëmarrësit e shëndetshëm. Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17: 374-383. doi: 10.1037 / a0017840. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Zgjedhjet, vlerat dhe kornizat. Am Psychol. 1984; 39: 341-350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Cross Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Dallimet individuale në cenueshmërinë e abuzimit me drogën: statusi i d-amfetaminës dhe ndjesi-kërkimi. Psikofarmakologjia (Berl) 2006; 189: 17-25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mbreti KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Bashkëpjesëmarrja e sjelljeve të rrezikut seksual dhe përdorimi i substancave gjatë moshës madhore në zhvillim: dëshmi për shoqatat e nivelit shtetëror dhe të tipit. Varësisë. 2012; 107: 1288-1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Një përmbledhje e receptorit-detyrues dhe vetitë farmakokinetike të agonistëve të dopaminës. Clin Ther. 2006; 28: 1065-1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • A1 alleli i gjenit të receptorit të dopaminës D2 të njeriut shoqërohet me rritjen e aktivitetit të dekarboksilazës striatale të L-amino acid në subjekte të shëndetshme. Genomics Pharmacogenet. 2005; 15: 387-391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Roli i serotoninës në zgjedhjen jokorormative të rrezikshme: efektet e shtojcave triptofan në "efektin e reflektimit" në vullnetarët e rritur të shëndetshëm. J Cogn Neurosci. 2008; 21: 1709-1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Ndjesia e operimit kërkon angazhimin e substrateve nervore të ngjashme me kërkimin e drogës operante në minjtë C57. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1685-1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Struktura e faktorëve të Shkallës Impulsiveness Barratt. J Clin Psychol. 1995; 51: 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld dhe A, Boudewijn Gunning W. P3 ngjarje të lidhura me potencialin, dopamine D2 receptor A1 allele, dhe ndjesi në kërkim në fëmijët e rritur të alkoolistëve. Alkoolizmi. 2001; 25: 960-967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Agonisti i dopamines rrit rrezikun e marrjes por blunts aktivitetin e trurit lidhur me shpërblimin. PLoS Një. 2008, 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Diferencat gjinore në zhvendosjen e amfetaminës së shkaktuar nga [18F] falspride në rajonet striatale dhe ekstrakrijare : një studim PET. Am J Psikiatria. 2006; 163: 1639-1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberti JW. Një rishikim i correlates të sjelljes dhe biologjike të kërkimit të ndjesisë. J Res Pers. 2004; 38: 256-279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Cross Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Shterimi i triptofanit ndryshon vendimmarrjen e vullnetarëve të shëndetshëm nëpërmjet përpunimit të ndryshuar të cues shpërblimesh. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 153-162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Rregullimi presinaptik i neurotransmetimit dopaminergik. J Neurochem. 2003; 87: 273-289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. Dopamine sinjalizon për vlerën e shpërblimit dhe rrezikun: të dhënat bazë dhe të fundit. Behav Brain Funct. 2010, 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shin R, Cao J, SM Webb, Ikemoto S. Administrimi i amfetaminës në striatumin e barkut lehtëson ndërveprimin e sjelljes me sinjale vizuale të pakushtëzuara në minjtë. PLoS Një. 2010, 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Modulimi dopaminergjik i vendimmarrjes së rrezikshme. J Neurosci. 2011; 31: 17460-17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shën Onge JR, Floresco SB. Modulimi dopaminergjik i vendimmarrjes së bazuar në rrezik. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 681-697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. Përforcimi, efekti i subjektit, performanca dhe efektet kardiovaskulare të d-amfetaminës: ndikimi i statusit të kërkimit të ndjesisë. Addict Behav. 2007; 32: 1177-1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Funksione të dallueshme të dy izoformave të receptorëve dopamine D2. Nature. 2000; 408: 199-203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Modeli i Pesë faktorëve dhe impulsiviteti: përdorimi i një modeli strukturor të personalitetit për të kuptuar impulsivitetin. Pers Indiv Differ. 2001; 30: 669-689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Cross Ref]
  • Winstanley CA. Përdorimi i modeleve të miellit të impulsivitetit në zhvillimin e farmakoterapisë për çrregullimet e kontrollit të impulsit. Br J Pharmacol. 2011; 164: 1301-1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zuckerman M. Ndjesia që kërkon motiv. Prog Exp Pers Res. 1974; 7: 79-148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensation që kërkon, mania, dhe monoamines. Neuropsychobiology. 1985; 13: 121-128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Cross Ref]