Dopamine, koha dhe impulsiviteti tek njerëzit (2010)

J Neurosci. 2010 Qershor 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pisha A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Informacioni i autorit

Abstrakt

Neurotransmisioni i çrregulluar i dopamës është i implikuar në ndërmjetësimin e impulsivitetit në një sërë sjelljesh dhe çrregullimesh, përfshirë varësinë, kumarinë e sëmurë, çrregullimin e vëmendjes / deficitit hyperactivity dhe sindromën e disrupulimit të dopaminës. Ndërsa teoritë ekzistuese të mekanizmave të nxjerrë në pah të funksionit të dopamineve bazuar në të mësuarit shpërblim aberrant ose disinhibition sjelljes, ata nuk ofrojnë një llogari adekuate të hypersensitivity patologjike për vonesë kohore që formon një fenotip vendimtar të sjelljes parë në këto çrregullime. Këtu japim dëshmi se një rol për dopamin në kontrollin e marrëdhënieve në mes të kohës së shpërblimeve të ardhshme dhe vlerës së tyre subjektive mund të kapërcejnë këtë hendek shpjegues. Duke përdorur një detyrë përzgjedhje intertemporale, ne demonstrojmë se rritja farmakologjikisht e aktivitetit të dopaminës rrit impulsivitetin duke rritur ndikimin e vonshëm të vonesës në rritje në vlerën e shpërblimit (zbritjen e përkohshme) dhe përfaqësimin përkatës të tij nervor në striatum. Kjo çon në një gjendje të skontimit të tepruar të shpërblimeve të përkohshme, të afërta me më shpejt. Kështu gjetjet tona zbulojnë një mekanizëm të ri me anë të të cilit dopamina ndikon në vendimmarrjen njerëzore që mund të përbëjë shmangie të sjelljes që shoqërohen me një sistem hyperfunctioning dopamine.

Prezantimi

Humbja karakteristike e vetëkontrollit dhe impulsivitetit që shoqërohet me funksionin e dopaminës aberant është ilustruar nga çrregullime të tilla si varësia, çrregullimi i vëmendjes së vëmendjes / hiperaktivitetit (ADHD) dhe sindromi i disrupulimit të dopaminës (Winstanley et al., 2006; Dagher dhe Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009) Në këtë të fundit, terapia e zëvendësimit të dopaminës në trajtimin e sëmundjes së Parkinsonit (PD) i bën disa pacientë të prirur për sjellje detyruese, e cila shfaqet si bixhoz i tepërt, pazar, ngrënie dhe sjellje të tjera dritëshkurtra. Sidoqoftë, fenotipi i gjerë i impulsivitetit që karakterizon këto sjellje përfshin një larmi procesesh të dallueshme vendimmarrëse që mund të ndahen neurobiologjikisht dhe farmakologjikisht (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley dhe të tjerët, 2008). Këto përfshijnë mungesën e frenimit të përgjigjeve motorike të përpikta, mbipeshësimin e shpërblimeve në lidhje me humbjet, dështimin për të ngadalësuar përballë vendim-konfliktit dhe një prirje për të zgjedhur shpërblime më të vogla, më shpejt se sa më të mëdha.

Në parim, disa nga deficitet e sipërpërmendura mund të lidhen me efektet dopaminergjike përmes rolit të vendosur të dopaminës në mësimin e shpërblimit (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher dhe Robbins, 2009). Megjithatë, impulsiviteti (ose zgjedhja) e përkohshme - preferenca për shpërblime më të vogla, më shpejt se sa më të mëdha, për shkak të zbritjes së tepruar të shpërblimeve në të ardhmen (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal et al., 2004) - është shumë më e vështirë për t'u marrë parasysh në aspektin e të mësuarit, megjithëse mbetet një tipar i rëndësishëm i impulsivitetit dopaminergik të supozuar. Në të vërtetë, testet laboratorike të zgjedhjes intertemporale tregojnë se personat e varur dhe një nëngrup i të sëmurëve të ADHD duket se kanë norma abnormale të skontimit të përkohshëm, duke u mbështetur fuqimisht shpërblime më të vogla dhe më të shpejta (Sagvolden dhe Rreshter, 1998; Bickel dhe Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Kjo shtron pyetjen nëse dopamina ka një rol të veçantë në llogaritjen se afërsia kohore e një shpërblimi lidhet me vlerën e saj subjektive (p.sh. shkalla e skontimit të përkohshëm), pavarësisht nga kontributi i saj i vendosur për shpërblimin e të nxënit.

Për të hetuar nëse dopamina modulon kohën e varur nga kodifikimi i vlerës, ne administruam pararendën dopamine l-dopa, dopamin antagonisti haloperidol dhe placebo për vullnetarë të shëndetshëm që kryen një detyrë zgjedhjeje intertemporale. Detyra e kërkuar nga subjektet për të bërë zgjedhje të mirëfillta midis shumave të ndryshme të parave, të ofruara gjatë periudhave të ndryshueshme kohore, kryesisht duke përfshirë zgjedhjen ndërmjet shpërblimeve më të vogla më të shpejta kundrejt atyre më të mëdhenj monetarë. Zgjedhjet e tilla janë karakterizuar mirë nga modelet që përfshijnë të dy efektet zbritëse të kohës dhe efektet zbritëse të rritjes së madhësisë së shpërblimit (zvogëlimi i përdorimit margjinal) (Pine et al., 2009) Prandaj, dobia e zbritur ose vlera subjektive e një shpërblimi të vonuar përcaktohet nga produkti i faktorit të zbritjes (një numër midis zeros dhe një) dhe dobia e shpërblimit. Nëse dopamina modulon zgjedhjen e një individi në këtë detyrë, ajo mund të pasqyrojë një ndryshim ose në normën e zbritjes ose konkavitetit / konveksitetit të shërbimeve (shih Materialet dhe Metodat) - një dallim që ne ishim në gjendje të shqyrtonim këtu në të dy nivelet e sjelljes dhe neurofiziologjik, duke përdorur imazhe rezonancë magnetike funksionale (fMRI). Për më tepër, ne vlerësuam nëse dopamina kishte ndonjë efekt në shkallën e ngadalësimit të shkaktuar nga vendim-konflikti (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) për të dalluar globalin nga ndikimet diskrete në impulsivitetin.

Materialet dhe Metodat

Ne kemi përdorur fMRI ndërsa subjektet zgjodhën midis dy opsioneve të paraqitura në mënyrë seriale me madhësi të ndryshme (nga £ 1 në £ 150) dhe vonesa (nga 1 në javë deri në vit 1)Fig 1) Secili subjekt e kryente detyrën në tre raste të veçanta (në lidhje me tre kushtet e ilaçeve). Këto zgjedhje shpesh ishin më të vogla - më shpejt kundrejt opsioneve më të mëdha - më vonë. Një nga zgjedhjet e subjekteve u zgjodh rastësisht në fund të eksperimentit (në secilën seancë eksperimentale) dhe u pagua për të vërtetën (dmth., Në datën e specifikuar të ardhshme) me transfer bankar. Ne përdorëm zgjedhjet e subjekteve për të vlerësuar shkallën e zbritjes si për madhësinë ashtu edhe për kohën. Ne vlerësuam një model që kombinonte një funksion të dobishëm (shndërrimin e madhësisë në dobi) me një funksion standard zbritës hiperbolik. Në terma të thjeshtë, funksioni për shërbimin e zbritur (vlera subjektive) e një shpërblimi të vonuar (V) është e barabartë me D × U ku D është një faktor zbritje ndërmjet 0 dhe 1 dhe U është dobishmëri e padiskontuar. D është zakonisht një funksion hiperbolik i vonesës për shpërblimin dhe përfshin parametrin e normës së skontimit (K), i cili përcakton se sa shpejt zhvlerësohet shpërblimi i ardhshëm. U është (zakonisht) një funksion konkav i madhësisë së një shpërblimi dhe varet nga një parametër individual (r) që përcakton konkavitetin / konveksizmin e funksionit, ose shkallën e uljes së dobisë margjinale për fitimet dhe rrjedhimisht vlerën e menjëhershme të afërm më të madh të shpërblimit më të vogël. Më e madhe K or r, aq më shumë individi ka të ngjarë të zgjedhë opsionin më të shpejtë dhe për këtë arsye më impulsiv është individi (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). Në përputhje me teorinë e shërbimeve, zgjedhja përcaktohet nga parimi i maksimizimit të shërbimeve, ku zgjedh opsionin me ndihmën më të madhe të skontuar.

Figura 1 

Hartimi i detyrës. Subjekteve iu dhanë një sërë zgjedhjesh binare binare intertemporale 220, kryesisht midis shpërblimeve më të vogla dhe më të mëdha, që ndryshonin në shuma nga £ 1- £ 150 me vonesat e lidhura me 1-52 javë. shënim ...

Pjesëmarrësit

Katërmbëdhjetë vullnetarë të djathtë, të shëndetshëm u përfshinë në eksperiment (meshkujt 6, femrat 8, mosha mesatare, 21, varg, 18-30). Subjektet u vlerësuan paraprakisht për të përjashtuar ata me një histori të mëparshme të sëmundjes neurologjike ose psikiatrike. Të gjithë subjektet dhanë pëlqimin e informuar dhe studimi u miratua nga komiteti i etikës i University College London. Një lëndë doli nga studimi pas sesionit të parë dhe nuk u përfshi në rezultate. Një tjetër nuk e përfundoi sesionin përfundimtar (placebo) në skaner, por të dhënat e tyre të sjelljes nga të gjitha sesionet dhe të dhënat e imazhit nga dy sesione u përfshinë në rezultatet.

Procedura dhe përshkrimi i detyrave

Çdo subjekt u testua në tri raste të veçanta. Pas mbërritjes në çdo rast, subjekteve iu dha një fletë udhëzimi për të lexuar shpjegimin se si do të zbatohej verifikimi i drogës. Pastaj përfunduan një shkallë vizuale analoge (Bond dhe Lader, 1974) që mati shtetet subjektive si vigjilencë, dhe më pas iu dha një zarf që përmban dy pilula që ishin ose 1.5 mg haloperidol ose placebo. Një orë e gjysmë pas marrjes së grupit të parë të tabletave, subjekteve iu dha një zarf që përmban dy pilula që ishin ose Madopar (që përmban 150 mg l-dopa) ose placebo. Pllakat placebo (vitamina C ose multivitamina) ishin të padallueshëm nga droga. Në të gjitha, secila subjekt mori një dozë të Madopar në një seancë, një dozë haloperidoli në një tjetër, dhe në një sesion të dy grupet e tabletave ishin placebo. Rendi i secilit kusht të drogës në lidhje me sesionin e testimit ishte e balancuar në të gjithë subjektet dhe ishte i panjohur për eksperimentuesin për të arritur një dizajn të dyfishtë të verbër. Testimi filloi 30 min pas marrjes së grupit të dytë të tabletave. Kohëzimet kishin për qëllim arritjen e një përqendrimi plazmi të pikës së drogës afërsisht në gjysmë të rrugës përmes testimit. Pas testimit, subjektet përfunduan një tjetër (identike) shkallë vizuale analoge. Asnjë sesion testimi nuk ka ndodhur brenda javës 1 të njëri-tjetrit.

Detyra e sjelljes ishte kryesisht siç përshkruhet nga Pine et al. (2009). Çdo gjyq përbëhej nga një zgjedhje ndërmjet një shpërblimi më të vogël dhe më të madh, më vonë. Zgjedhja u prezantua seriozisht, në tri faza (Fig 1). Dy fazat e para përbëheshin nga paraqitja e detajeve të secilit opsion, p.sh., madhësia e shpërblimit në paund dhe vonesa në marrjen e saj në muajt dhe javët. Pas paraqitjes së opsioneve, një ekran i tretë bëri që subjekti të zgjedhë midis opsionit 1 (opsioni i paraqitur i parë) ose opsioni 2, me anë të një kutie butoni duke përdorur dorën e djathtë. Një vonesë e 3-së ndoqi secilën nga tri fazat. Zgjedhja mund të bëhet vetëm gjatë prezantimit 3 më pas të ekranit të zgjedhur. Pasi një zgjedhje ishte bërë, opsioni i zgjedhur u theksua në ngjyrë blu. Sigurimi se ka pasur kohë të mjaftueshme, subjekti mund të ndryshojë mendjen e tij / saj. Ka pasur një vonesë të tmerrshme të 1-4 s pas fazës së zgjedhjes, pasuar nga paraqitja e një kryq të fiksimit për 1 s.

Eksperimenti përbëhej nga një total i provave 200. Opsioni 1 ishte shpërblimi më i vogël në 50% të gjykimeve. Përveç kësaj, ne përfshiu edhe disa gjyqe të tjera "20", ku një nga opsionet ishte edhe më e madhe në vlerë dhe e disponueshme më shpejt se tjetra. Këto studime të kapura ndodhën përafërsisht në çdo gjykim të dhjetë dhe na mundësuan të konstatojmë se sa mirë subjektet po përqëndroheshin në këtë detyrë, nën supozimin se norma ishte të preferonte shpërblimin më të madh në këto zgjedhje. Secilit subjekt i është dhënë e njëjta grup zgjedhjesh në secilën sesion testimi (dmth., Çdo kusht i drogës) me përjashtim të dy subjekteve të para, të cilëve u është dhënë një sërë zgjedhjesh të ndryshme në sesionin e tyre të parë të testimit. Vlerat e opsioneve u krijuan duke përdorur madhësi të gjeneruara rastësisht që variojnë nga £ 1 në £ 150 në njësi të £ 1 dhe vonesa që variojnë nga 1 në javë 1 në njësi të javëve të vetme (por të paraqitura si disa muaj dhe javë), përsëri me një shpërndarjen e rastësishme. Kjo natyrë e rastësishme e vlerave ndihmoi në ortogonalizimin e madhësisë dhe vonesave. Për të krijuar zgjedhje midis shpërblimeve më të vogla dhe më të shpejta, kemi prezantuar kufizimet që opsioni me madhësi më të madhe duhet të shtyhet më shumë se sa më i vogël dhe anasjelltas për gjykimet e kapjes. Subjektet u caktuan në një nga dy vargjet e zgjedhjeve në varësi të përgjigjeve të tyre në sprovat e praktikës në sesionin e tyre të parë. Kjo është bërë për të përputhur zgjedhjet e paraqitura me nivelin e impulsivitetit të subjektit.

Pagesa u krye duke përdorur një lotari për të zgjedhur një gjykim nga secili sesion testimi. Për të imponuar vlefshmërinë ekologjike, kemi përdorur një sistem pagesash që siguroi që të gjitha zgjedhjet do të bëheshin në një mënyrë realiste, me pasoja realiste. Çështje thelbësore për këtë dizajn ishte përzgjedhja e rastësishme e një prej zgjedhjeve të bëra gjatë eksperimentit, me pagesë reale të opsionit të zgjedhur për atë zgjedhje. Kjo është arritur nëpërmjet një transferi bankar të bërë në kohën e lidhur me të, dhe që përbëhet nga shuma e opsionit të zgjedhur. Zgjedhja e pagesave u zbatua duke përdorur një lotari manual pas përfundimit të të gjitha testimeve. Lotaria përmbante topa me numër 220, secili duke përfaqësuar një provë të vetme nga detyra. Topi që u përzgjodh korrespondonte me gjyqin e shpërbluar për atë sesion testimi. Shkalla dhe vonesa e opsionit që lënda zgjodhi në gjyqin e zgjedhur u përcaktua dhe u dha me anë të një transferi bankar. Kështu, pagesa për secilën lëndë të marrë ishte përcaktuar nga një kombinim i lotarisë dhe zgjedhjeve që ata bënë - një manipulim që siguroi që subjektet i trajtonin të gjitha zgjedhjet si të vërteta. Sistemi i pagesave është dizajnuar në mënyrë që mesatarisht çdo subjekt të marrë £ 75 për seancë. Asnjë pagesë tjetër nuk u dha për pjesëmarrje në eksperiment.

Para se subjektet të merreshin në skaner, ata u treguan makinën e llotarisë dhe jepnin një shpjegim se si do të zbatohej transferimi bankar, për t'i siguruar ata se sistemi i pagesave dhe përzgjedhjes ishte i vërtetë. Pas një praktike të shkurtër prej gjashtë gjyqeve, ata u morën në skaner ku ata kryen dy seanca të gjyqeve 110 secili, që zgjati në total ~ 50 min.

Procedura e imazhit

Imazhimi funksional u krye duke përdorur një skaner MRI me kokë të 3-tesla Siemens Allegra për të marrë imazhe eko-planare të ponderuar të eko-T2 * me kontrast të varur të nivelit të oksigjenit të gjakut (BOLD). Ne kemi përdorur një sekuencë të dizajnuar për të optimizuar ndjeshmërinë funksionale në korteksin orbitofrontal (Deichmann et al., 2003). Kjo konsistonte në marrjen e përkulur në një orientim të zhdrejtë në 30 ° në vijën AC-PC të cinguluar-posterior të cinguluar, si dhe aplikimin e një impulsi përgatitje me një kohëzgjatje prej 1 ms dhe amplitudë -2 mT / m në zgjedhjen e fetë drejtim. Sekuenca mundësoi feta boshtore 36 me trashësi 3 mm dhe rezolucion 3 mm në aeroplan që do të fitohet me një kohë riprodhimi (TR) të 2.34 s. Subjektet u vendosën në një kufizim të lehtë të kokës brenda skanerit për të kufizuar lëvizjen e kokës gjatë blerjes. Të dhënat funksionale të imazhit u blenë në dy seanca të veçanta të vëllimit 610. Një imazh strukturor dhe fieldmaps me peshë T1 janë fituar edhe për secilin subjekt pas sesioneve të testimit.

Analiza e sjelljes

Për të marrë një masë të përgjithshme të zgjedhjes impulsive, ne numëruam numrin e opsioneve më të shpejta të përzgjedhura nga gjykimet 220, nën çdo kusht të drogës, për secilën lëndë. Gjykimet në të cilat nuk është bërë përgjigje janë përjashtuar nga kjo shumë në të tre kushtet e drogës. Për shembull, nëse një subjekt nuk u përgjigj në kohë për numrin e provës 35 në gjendjen placebo, kjo gjykim ishte përjashtuar nga numërimi në dy kushtet e tjera për atë subjekt. Kjo siguroi që krahasimet të bëheshin në bazë të gjykimit (pasi që të njëjtat grupe studimesh u dhanë në secilën sesion testimi) dhe çdo efekt i drogës në këtë masë nuk lidhej me numrin e zgjedhjeve të bëra në çdo kusht. Një masë e përsëritur ANOVA është përdorur për të parë dallimet në këtë masë të përgjithshme në kushtet e drogës.

Vlerësimi i parametrave

Ne zbatuam rregullën e vendimit softmax për të caktuar një probabilitet (PO1 për opsionin 1) për secilën opsion të zgjedhur duke pasur parasysh vlerën e opsionit (VO1 për opsionin 1) me të cilin

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi përfaqëson vlerën e një opsioni (dmth një shpërblim të vonuar) sipas një modeli të veçantë të vlerësimit të opsioneve (shih më poshtë). β parametri përfaqëson shkallën e stohasticitetit të sjelljes së subjektit (dmth., ndjeshmëria ndaj vlerës së secilit opsion).

Ne kemi përdorur një model përdorimi të zbritur të vlerësimit të opsioneve, të cilat ne kemi raportuar më parë (Pine et al., 2009) si një përshtatje e saktë e zgjedhjeve të subjekteve në këtë detyrë. Ky model shprehet se ndërmarrja me zbritje (V) e shpërblimit të madhësisë (M) dhe me vonesë (d) mund të shprehet si vijon:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

ku

D=11+K⋅d

U=1-e(-r⋅M)r.

D mund të mendohet si faktor i zbritjes - faktori i varur nga vonesa (ndërmjet 0 dhe 1) me të cilin përdorimi zbritet në një mënyrë hiperbolike standarde (Mazur, 1987). Parametri i normës së skontimit K përcakton sasinë e një individi për të zbritur të ardhmen ashtu që një person me një të lartë K shpejt zhvlerëson shpërblime pasi ato bëhen më të largëta. U është dobishmëri e padiskontuar dhe qeveriset nga madhësia e secilit opsion dhe r, një parametër i lirë që rregullon lakueshmërinë e marrëdhënies. Sa më e madhe vlera e r, aq më konkave është funksioni i shërbimeve dhe ku r është negativ, funksioni i përdorimit është konveks. Më e madhe r (mbi zero), aq më i madh është shkalla e uljes së përdorimit margjinal dhe më impulsiv është individi në zgjedhje. Vini re se sipas modeleve tradicionale të vlerësimit të zgjedhjes intertemporale, të cilat nuk marrin parasysh skontimin e madhësisë (Mazur, 1987), impulsiviteti, i përcaktuar nga tendenca për të zgjedhur opsionin më të vogël - më herët, është vetëm një funksion i K dhe kështu që të dy mund të pritet që të lidhen në mënyrë të përkryer. Prandaj, K shpesh konsiderohet një masë e kësaj karakteristike. Megjithatë, duke qenë se skontimi i madhësisë është treguar gjithashtu për të përcaktuar rezultatin e zgjedhjes në kafshë dhe në njerëz (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), ne preferojmë të barazojmë impulsivitetin me sjelljen e zgjedhjes, pasi shkalla e skontimit të përkohshëm nuk përputhet në mënyrë korrekte me këtë masë kyçe.

Për të llogaritur parametrat maksimal të gjasave për secilin model, si dhe një masë të përshtatjes, është përdorur vlerësimi maksimal i gjasave. Secili nga parametrat (përfshirë β) u lejua të ndryshonte lirshëm. Për çdo subjekt, probabiliteti është llogaritur për secilën nga opsionet 220 të zgjedhura nga zgjedhjet 220 (duke përfshirë gjykimet e kapjes), duke përdorur formulën softmax dhe zbatuar me funksione optimizimi në Matlab (MathWorks). Shanset e llogaritjes janë llogaritur duke përdorur probabilitetin e opsionit të zgjedhur në gjykim t (PO(t)) nga Eq. 1 sikurse

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Një masë e përsëritur ANOVA është përdorur për të testuar çdo ndryshim në normën e skontimit (K) dhe konkaviteti i shërbimeve (r) në të gjithë kushtet e drogës.

Për qëllime të analizës së imazhit dhe reagimit të kohës, u bë një vlerësim i mëtejshëm, ku të gjitha zgjedhjet nga secila subjekt në secilën gjendje u grupuan së bashku (sikur të bëra nga një subjekt) dhe të modeluara si subjekt kanonik për të vlerësuar vlerat kanonike të parametrave (duke përdorur procedura e përshtatshme e mësipërme, vlerësimi i parametrave). Kjo u krye për të zvogëluar zhurmën e lidhur me procedurën e përshtatjes në nivelin e një lënde të vetme. Përveç kësaj, ne nuk dëshironim të ndërtonim dallimet e sjelljes në modelet tona të regresionit gjatë analizimit të të dhënave të fMRI, pasi ne kërkonim prova të pavarura për gjetjet tona të sjelljes.

Analiza e imazhit

Analiza e imazhit u krye duke përdorur SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Për çdo sesion, pesë imazhet e para u hodhen për të llogaritur efektet e ekuilibrimit T1. Imazhet e mbetura u rivendosën në vëllimin e gjashtë (për të korrigjuar lëvizjet e kokës), të pajustifikuar duke përdorur tabelat fushore, normalisht të normalizuara në modelin e trurit të modelit të trurit të Institutit Neurological Montreal (MNI) dhe zbutur në hapësirë ​​me një kernel Gaussian tridimensionale të 8 mm të plotë- gjerësia në gjysmë maksimale (FWHM) (dhe resampled, duke rezultuar në 3 × 3 × 3 mm voxels). Artifacts me frekuencë të ulët u hoqën duke përdorur një filtër high-pass 1 / 128 Hz dhe autokorrelacioni i përkohshëm i brendshëm me serinë kohore fMRI u korrigjua duke prewhidening duke përdorur një proces AR (1).

Hartat e kontrastit me një lëndë të vetme janë prodhuar duke përdorur modulimin parametrik në kontekstin e modelit të përgjithshëm linear. Ne kemi kryer një analizë, duke shqyrtuar variancën në përgjigjen rajonale BOLD që i atribuohet regresorëve të ndryshëm të interesit: U, Ddhe V për të gjitha opsionet mbi të gjitha kushtet e drogës. Kjo na lejoi të identifikojmë rajonet e implikuara në vlerësimin dhe integrimin e komponentëve të ndryshëm të vlerës (në gjendjen placebo) dhe të kërkojmë ndonjë ndryshim në këto aktivizime përgjatë kushteve të drogës.

U, Ddhe V për secilin opsion (dy për gjykim) janë llogaritur duke përdorur vlerësimet kanonike të parametrave (K r) në kontekstin e modelit tonë të skontuar të dobisë dhe të konvoluar me funksionin kanonik të përgjigjes hemodinamike (HRF) në fillimin e secilit opsion. Të gjitha onsets u modeluan si funksione të shkopit dhe të gjithë regresorët në të njëjtin model ishin ortogonalizuar (në urdhrat e lartpërmendur) para analizës nga SPM5. Për të korrigjuar objektet e lëvizjes, gjashtë parametrat e rindërtimit u modeluan si regresorë pa asnjë interes për secilën analizë. Në një analizë shtesë, ne hoqëm çdo konfuzion potencial që lidhet me ortogonalizimin e regresorëve në analizën tonë fMRI duke zbatuar një model tjetër regresie, por tani duke hequr hapin e pikës ortogonalizuese. Këtu regresorët u lejuan të konkurronin për variancë të tillë që në këtë model më konservativ, çdo përbërës i variancës së përbashkët u hoq, duke zbuluar vetëm përbërësit unikë të U, Ddhe V. Nën këtë model, ne përsëri vumë re të njëjtat dallime në D V në të gjithë kushtet e drogës dhe asnjë ndryshim në U, ndonëse madhësia e ndryshimeve u zvogëlua.

Në nivelin e dytë (analizat e grupit), rajonet që tregojnë një modulim të rëndësishëm nga secili prej regresorëve të specifikuar në nivelin e parë u identifikuan përmes analizës së efekteve të rastit β imazhe nga harta të kontrastit me një temë. Ne kemi përfshirë ndryshimin në masën e impulzivitetit (diferenca në numrin e zgjedhur më herët) si një covariate kur kryejmë kontrastin që lidhet me dallimet në testet e l-dopës dhe placebo. Ne raportojmë rezultatet për rajonet ku niveli i lartë i voxelit t vlera e korresponduar me p <0.005 (e pa korrigjuar), me madhësinë minimale të grupeve prej pesë. Koordinatat u shndërruan nga vargu MNI në grupin stereotaksik të Talairach dhe Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Imazhet strukturore T1 u regjistruan me imazhet funksionale EPI funksionale për secilën lëndë dhe normalizoheshin duke përdorur parametrat e nxjerra nga imazhet EPI. Lokalizimi anatomik u krye duke mbivendosur t harta në një imazh të strukturuar normalizuar mesatarisht në të gjithë subjektet dhe duke iu referuar atlasit anatomik të Mai et al. (2003).

Të dhënat e vonesës së vendimit

Për të shqyrtuar efektin e konfliktit të vendimit (vështirësia e zgjedhjes) në vendimmarrjen e vendimit, ne kemi llogaritur një masë vështirësie për secilën nga zgjedhjet e 220 duke llogaritur diferencën në dobinë e skontuar (ΔV) të dy opsioneve. Kjo masë është llogaritur duke përdorur modelin e shfrytëzimit të skontuar dhe vlerësimet kanonike të parametrave (për të njëjtën arsye që janë përdorur në analizat fMRI). Më pas u krye një regres lineare për të modeluar marrëdhënien ndërmjet vendimit të vendimit për secilën zgjedhje dhe masën e vështirësisë. Vlerësimet e parametrave (βs) janë përdorur pastaj si një statistikë përmbledhëse dhe një analizë e nivelit të dytë është kryer me anë të një mostre t provë krahasuar βs kundër zero. Kjo është bërë veçmas për grupin në çdo gjendje të drogës. Për të testuar çdo ndryshim në marrëdhëniet midis konfliktit dhe vonesës në kushtet e drogës, ne kemi përdorur mostra të çiftëzuara t teste.

Rezultatet

Ne së pari analizuam efektet e manipulimit të drogës në sjellje duke marrë parasysh proporcionin e më të afërmve më të vegjël, më të mëdhenj, më të mëdhenj, të zgjedhjeve të 220, të bëra në çdo kusht. Këto të dhëna zbuluan një rritje të dukshme të numrit të opsioneve më të shpejta të zgjedhura në kushtin e l-dopës në krahasim me gjendjen e placebo (mesatarja 136 vs 110, p = 0.013) (Tabela 1, Fig 2). Çuditërisht, ky model u vërejt në të gjitha lëndët ku mund të bëhej ky krahasim. Nuk kishte dallim të rëndësishëm midis kushteve të haloperidolit dhe placebo në këtë dispozitë. Vini re, detyra përbëhej nga grupi i njëjtë i zgjedhur në çdo kusht.

Figura 2 

Krahasimet e sjelljes dhe vlerësimet e parametrave në kushtet e placebo dhe l-dopa. a, Subjektet kryen pikërisht të njëjtin grup zgjedhjesh (220) në të tre kushtet e trajtimit, por më shpesh zgjodhën më të vegjlit - më shpejt se sa më të mëdhenj - më vonë ...
Tabela 1 

Përmbledhje e gjetjeve të sjelljes

Ne vlerësuam më së shumti gjasat maksimale për të gjetur parametrat më të përshtatshëm (K r) për modelin e shfrytëzimit të skontuar, për çdo subjekt në çdo gjendje, për të përcaktuar nëse një efekt specifik në secilën nga këto parametra ndërmjetësoi rritjen e vërejtur të impulsivitetit të sjelljes. Duke krahasuar parametrat e vlerësuar me kontrollin e normës së zbritjes dhe konkavitetin e shërbimeve në kushte, u gjet një efekt specifik i l-dopës në normën e skontimit, pa asnjë efekt në konkavitetin e shërbimeve (Tabela 1, Fig 2dhe Tabela plotësuese 1, Në dispozicion në www.jneurosci.org as materiale plotësuese). Kështu, nën l-dopa, një normë më e lartë e skontimit është vërejtur në krahasim me placebo (p = 0.01), duke çuar në një zhvlerësim më të madh të shpërblimeve në të ardhmen. Duke ilustruar, duke përdorur një vlerësim grupor të parametrave kanonik për të komplotuar një funksion zbritje për çdo gjendje të drogës, mund të shihet se në placebo kërkoi një vonesë prej ~ 35 javësh për një shpërblim £ 150 që të ketë një vlerë (subjektive) £ 100, megjithatë, nën l-dopa të njëjtën zhvlerësim u zhvillua me një vonesë prej vetëm 15 javë (Fig 2). Vlerësimet e parametrave Canonical të përdorura për analizat e imazhit ishin 0.0293 për K dhe 0.0019 për r (të gjitha vlerat e K raportuar janë llogaritur nga njësitë e orëve të javëve).

Sipas Pine et al. (2009), vlerësimet e parametrave për çdo subjekt (në kushte të ndryshme) ishin më të mëdha se zero, duke zbuluar si një efekt të rëndësishëm të zbritjes kohore (p <0.001) dhe jolineariteti (konkaviteti) i dobisë së menjëhershme (p <0.05). Vini re se ndryshe nga modelet tradicionale të zgjedhjes ndër-kohore (Mazur, 1987), ku rezultati i zgjedhjes është vetëm një funksion i K, modeli i përdorur këtu nënkupton që numri i opsioneve më të shpejta të zgjedhura gjithashtu varet nga r Parametri (shih Materialet dhe Metodat) (Pine et al., 2009) dhe kështu K nuk është në vetvete një masë e pastër e impulsivitetit të zgjedhjes. Për më tepër, saktësia e parametrave të vlerësuar varet nga stokastikiteti dhe qëndrueshmëria e përgjigjeve të subjekteve. Për shembull, parametrat e vlerësuar në provën placebo të subjektit 13 ishin anormale në lidhje me pjesën tjetër të të dhënave (Tabela plotësuese 1, Në dispozicion në www.jneurosci.org as materiale plotësuese), duke treguar se kjo lëndë mund të kishte bërë zgjedhje jokonsistente në këtë seancë. Kur krahasojmë me të gjithë subjektet, vini re se numri i zgjedhjeve më të hershme është gjithashtu i varur nga zgjedhja e caktuar nga subjekti i marrë (një nga dy).

Përveç kësaj, ne shqyrtuam nëse një ngadalësim në vendimmarrjet e vendimeve ishte e dukshme, pasi zgjedhjet u bënë gjithnjë e më të vështira - si pasojë e rritjes së afërsisë në vlerat e opsioneve - dhe nëse ndonjë dallim i grupit ishte i dukshëm në këtë masë. Kemi kryer një regres për të vlerësuar lidhjen mes vendimit të vonesës dhe vështirësisë së secilës zgjedhje të matur nga ndryshimi në dobinë e zbritur (ΔV) midis dy opsioneve të zgjedhjes, të llogaritur duke përdorur vlerat e parametrave të vlerësuar. Në placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001), dhe haloperidol (p <0.001) kushtet, vonesat e vendimeve të subjekteve u rritën ndërsa ΔV mori më të vogla, domethënë ndryshimi në vlerën subjektive midis opsioneve u zvogëlua. Megjithatë, asnjë ndryshim i përgjithshëm nuk është vërejtur në këtë masë përgjatë kushteve të drogës. Kjo tregon se, ndryshe nga rezultati i zgjedhjes, manipulimi i dopamines nuk ka ndikuar në sasinë e kohës që jepet për të peshuar një vendim, ose aftësinë për të "mbajtur kuajt tuaj", dhe vërteton sugjerimin se impulsiviteti nuk është një ndërtim unitar (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley dhe të tjerët, 2008). Ky vëzhgim përputhet me një zbulim të mëparshëm që statusi i medikamenteve të dopamines në PD nuk ishte i lidhur me ndryshimin e latenzive të vendimeve në një detyrë tjetër zgjedhjeje (Frank et al., 2007).

Efektet subjektive janë analizuar duke krahasuar ndryshimet në tre faktorët e identifikuar nga Bond dhe Lader (1974), domethënë, vigjilencë, kënaqësi dhe qetësi, në lidhje me ndryshimin në rezultatet e vërejtura në gjendjen placebo. Dallimet u gjetën në kushtet haloperidol kundrejt placebo, ku subjektet ishin më pak të vëmendshëm nën haloperidol (p <0.05).

Për të përcaktuar se si impulsiviteti i shtuar nën l-dopa u përfaqësua në një nivel nervor, kemi aplikuar tre regresorë (ortogonalizuar) parametrikë, U, Ddhe V, shoqëruar me prezantimin e secilit opsion, siç diktohet nga modeli ynë, në të dhënat e imazhit të trurit. Regresorët u krijuan për secilën subjekt, në secilën gjendje, duke përdorur vlera të parametrave kanonikë të vlerësuara nga të gjitha zgjedhjet e subjekteve në të gjitha sesionet, në një provë të hipotezës zero se aktiviteti i trurit nuk ndryshon midis kushteve.

Në një analizë paraprake, ne kemi ekzaminuar korrelacionet për këto tre regresorë në gjendjen placebo për të përsëritur gjetjet e mëparshme (Pine et al., 2009). Rezultatet tona (Rezultatet plotësuese, Në dispozicion në www.jneurosci.org as materiale plotësuese) ishin në përputhje me ato të treguara më parë, në atë D, Udhe V të gjitha lidhen në mënyrë të pavarur me aktivitetin në bërthamën caudate (mes rajoneve të tjera). Kjo mbështet një pamje hierarkike dhe të integruar të vlerësimit të opsioneve, ku nënkomponentët e vlerës janë të koduar në mënyrë të pandashme dhe pastaj kombinohen për të siguruar një vlerë të përgjithshme të përdorur për të udhëzuar zgjedhjen.

Analizat kritike fMRI u përqendruan në ndryshimin kryesor të sjelljes në vlerësimin e opsioneve nën l-dopa krahasuar me kushtet e placebo. Kur krahasojmë aktivitetin nervor për U, Ddhe V, dallime të konsiderueshme u gjetën për të dyja D V, një gjetje që përputhet me rezultatin e sjelljes. Në mënyrë të veçantë, kemi vërejtur aktivitete të zgjeruara në rajonet që kanë të bëjnë me faktorin e zbritjes D nën l-dopa në lidhje me kushtet e placebo (Fig 3a Rezultatet plotësuese, Në dispozicion në www.jneurosci.org as materiale plotësuese) dhe asnjë efekt i haloperidolit (dmth., koeficientët e regresit në gjendjen placebo dhe haloperidol nuk ndryshojnë shumë). Këto rajone përfshijnë striatum, insula, cingulate nëngjuhësore, dhe cortices laterb orbitofrontal. Këto rezultate tregojnë se rënia karakteristike e aktivitetit të këtyre rajoneve si shpërblime bëhet më e vonuar (ose rritet kur ata bëhen përkohësisht më afër) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable dhe Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (Shiko gjithashtu Rezultatet plotësuese për placebo, në dispozicion në www.jneurosci.org as materiale plotësuese) është më i theksuar në l-dopa në krahasim me kushtet e placebo-s, në një mënyrë që përputhet me gjetjen e sjelljes, ku l-dopa ka rritur preferencën për shpërblime më të shpejta duke rritur normën e skontimit, duke i dhënë më shpejt shpërblimet më tërheqëse krahasuar me shpërblimet e mëvonshme. Për më tepër, ashtu si nuk kishte ndonjë ndryshim të rëndësishëm në vlerësimet r parametër në të gjitha këto sprova, nuk kemi vërejtur ndryshime të rëndësishme në U Aktiviteti midis l-dopës dhe testeve të placebo, duke treguar se l-dopa nuk ka ndikuar në kodimin e shërbimeve shpërbluese.

Figura 3 

Dallimet në aktivitetin nervor ndërmjet kushteve të l-dopës dhe placebo në përgjigje të vlerës subjektive dhe faktorit të zbritjes (harta statistikore parametrike dhe vlerësimet e parametrave). a, Rajonet që lidhen me faktorin zbritje (D) (p.sh. afërsinë e shpërblimit) ...

Studimet e mëparshme (Kable dhe Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), si dhe një analizë e grupit të placebo vetëm, përfshijnë rajonet striatare, ndër të tjera, në kodimin e dobisë së zbritur (V). Kur krahasojmë rajonet që lidhen me të V, aktiviteti i zvogëluar u vërejt në rajonet e insekteve caudate, insula dhe lateral inferior lateral, në l-dopa krahasuar me kushtet e placebo-s (Fig 3b Rezultatet plotësuese, Në dispozicion në www.jneurosci.org as materiale plotësuese). Ky rezultat tregon se për një shpërblim të një madhësie dhe vonese të caktuar, aktiviteti i reduktuar në rajonet që kodojnë vlerën subjektive (përdorimi i zbritur) është krijuar nga l-dopa. Kjo reduktim u shoqërua me skontimin e zgjatur kohor dhe çoi në një rritje në përzgjedhjen e opsioneve më të vogla (impulsive) në këtë gjendje në krahasim me placebo.

Për shkak se të dhënat e fMRI-së përdorën të njëjtin set të vetëm të parametrave kanonikë (në të gjitha kushtet, duke testuar hipotezën e pavlefshme se ato janë të gjitha të njëjta), këto gjetje përputhen me rezultatet e sjelljes, ku rritja e normës së skontimit nën l-dopa çon në uljen D, duke çuar në një zvogëlim përkatës në V dhe, prandaj, një preferencë relative në rritje për shpërblime më të shpejta. Vini re se nëse dopamina kodonte vetëm dobinë e skontuar, do të parashikohej rezultati i kundërt, me aktivitet më të madh në kushtet e l-dopës.

Inspektimi i rezultateve të sjelljes (Tabela 1, Fig 2) zbuloi se një rritje në impulzivitetin pas l-dopa u shpreh në një masë më të madhe në disa lëndë sesa në të tjerët. Në bazë të kësaj, ne kemi kryer një analizë covariate mbi kontrastet e mëparshme duke llogaritur një rezultat të diferencës së numrit të opsioneve më të shpejta të zgjedhura në gjykimet placebo dhe l-dopa. Sa më e madhe kjo metrikë, aq më i madh është rritja e impulsivitetit (shkalla e zbritjes) e nxitur nga l-dopa. Duke rregulluar këtë sasi si një covariate në krahasim krahasuar D në l-dopa minus kushtet e placebo (Fig 3a), kemi gjetur një korrelacion të rëndësishëm me aktivitetin në amigdala (në mënyrë bilaterale) (Fig 4). Për shkak se dallimi në rezultatin e zgjedhjes në të gjithë subjektet mund të ketë qenë pjesërisht i ndikuar nga fakti që lëndët i janë caktuar një prej dy grupeve të mundshme zgjedhëse dhe për të rritur fuqinë (duke qenë në gjendje të përfshijë më shumë lëndë), e përsërisim këtë analizë, këtë herë duke përdorur dallimi në vlerësim K vlerat nga testet placebo në l-dopa. Rezultati i kësaj analize (shih Rezultatet plotësuese, Në dispozicion në www.jneurosci.org as materiale plotësuese) përsëri tregoi një korrelacion të fortë pozitiv mes aktivitetit amygdala dhe shkallës së rritjes në K nga testet placebo në l-dopa. Këto rezultate sugjerojnë se ndjeshmëria individuale e subjektit ndaj impulsivitetit nën ndikimin e l-dopës modulohet nga shkalla e përgjigjes amygdale ndaj afërsisë përkohore të shpërblimit.

Figura 4 

Ndryshueshmëria intersubjektive në rritjen e impulsivitetit pas l-dopës. a, Harta parametrike statistikore që tregon zonat që shprehin një ndjeshmëri të përgjithshme ndaj faktorit të zbritjes (në kushtet e l-dopa minus placebo) dhe që variojnë me shkallën në të cilën ...

Diskutim

Teoritë ekzistuese të përqëndrimit të dopaminës në rolin e tij në të mësuarit e shpërblimit, ku dopamine mendohet të ndërmjetësojë një sinjal gabimi parashikuese të përdorur për të azhurnuar vlerat e shteteve dhe veprimeve që lejojnë parashikimin dhe kontrollin, respektivisht, gjatë vendimmarrjes. Këto modele janë përdorur për të ilustruar se si përpunimi jonormal i dopaminës mund të çojë në sjellje impulsive dhe problematike, në bazë të përvojës (dmth. Nëpërmjet të mësuarit) (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher dhe Robbins, 2009). Këtu, një aspekt i dallueshëm i impulsivitetit u shqyrtua në mënyrë eksplicite, bazuar në marrëdhënien e kohës së shpërblimeve dhe dobisë së tyre, pavarësisht nga reagimet dhe mësimi. Në zgjedhjen intertemporale, vendimmarrësit duhet të zgjedhin midis shpërblimeve me madhësi të ndryshme dhe vonesë. Kjo arrihet duke zbritur vlerën e shumave të ardhshme të shërbimeve (në përputhje me vonesat e tyre) për të krahasuar vlerat e tyre aktuale. Brenda këtij kuadri, dopamina potencialisht mund të rrisë zgjedhjen impulsive në dy mënyra të dallueshme (Pine et al., 2009), si vijon: si rezultat i rritjes së shkallës së dobësimit të përfitimeve marxhinale (që do të zvogëlonte vlerën subjektive momentale të magnitudës më të madhe në krahasim me shpërblimet më të vogla), ose përmes skontimit të zgjatur kohor të shpërblimeve të ardhshme. Rezultatet tona sugjerojnë se dopamine ndikon në mënyrë selektive në normën e skontimit, pa ndonjë efekt të rëndësishëm në funksionin e shërbimeve. Për më tepër, këto rezultate të sjelljes u mbështetën në mënyrë të pavarur nga të dhënat e fMRI-së në atë që diferenca kryesore e shkaktuar nga l-dopa ishte një modulim i përgjigjeve nervore në rajonet e lidhura me zbritjen e shpërblimeve dhe, rrjedhimisht, vlerën e përgjithshme subjektive të tyre, pa efekte të dukshme dobia aktuale e shpërblimeve. Në përmbledhje, ky studim jep prova se dopamine kontrollon se si koha e një shpërblimi është inkorporuar në ndërtimin e vlerës së saj përfundimtare. Kjo sugjeron një mekanizëm të ri nëpërmjet të cilit dopamine kontrollon zgjedhjen njerëzore dhe, përkatësisht, tipare të tilla si impulsiviteti.

Rezultatet tona i shtojnë peshë sugjerimit se impulsiviteti nuk është një strukturë unitare dhe për më tepër nëntipe të ndryshme të impulsivitetit mund të shkëputen në mënyrë farmakologjike dhe neurobiologjike (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley dhe të tjerët, 2008). Efektet e dopaminit ishin të dukshme vetëm në zgjedhjen impulsive, të matur nga rezultati / preferenca e zgjedhjes, por nuk kishin ndikim në diskutimin - "mbajtja e kuajve tuaj" (Frank et al., 2007) - kjo ndodh kur opsionet vlerësohen nga afër, duke shkaktuar vendimmarrje (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) gjithashtu lidhen me reflektimin ose përgatitjen e impulsivitetit (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Asnjë studim njerëzor nuk ka demonstruar ende prirjen e dopaminës për të rritur impulsivitetin e përkohshëm. Manipulimet e mëparshme të dopaminës në brejtës kanë treguar efekte të paqëndrueshme në zgjedhjen ndër-kohore, me disa që tregojnë se rritja e dopaminës çon në një rënie të zgjedhjes impulsive ose se zbutja e dopaminës çon në një rritje (Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen dhe të tjerët, 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), ndërsa të tjerë demonstrojnë të kundërtën, efektin e varur nga doza, ose pa efekt (Logue et al., 1992; Charrier dhe Thiébot, 1996; Evenden dhe Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Një numër faktorësh mund të kontribuojnë në këto mospërputhje, domethënë, nëse manipulimi ndodh para-mësimdhënies ose postlearning, nëse një shenjë është e pranishme gjatë vonesës, presinaptic vs efektet postsynaptic të drogës, paradigmë të përdorura, drogës përdorur / receptor në shënjestër, përfshirjen e serotonin , dhe veçanërisht dozimin e ilaçeve. Studimet njerëzore të zgjedhjes intertemporale kanë vërejtur një rritje të vetëkontrollit (de Wit et al., 2002) ose pa efekt (Acheson dhe de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) kur rritet funksioni i dopaminës. Shumica e këtyre studimeve janë të komplikuara nga përdorimi i tyre i stimuluesve monoaminergjik, siç janë amfetamina ose metilfenidati, të cilat shpesh mendohet të ulin impulsivitetin. Këto studime mund të ngatërrohen nga lëshimi i njëkohshëm i serotoninës (Kuczenski dhe Segal, 1997), i cili gjithashtu është i implikuar në modulimin e zgjedhjes intertemporale. Në mënyrë të veçantë, është treguar se rritja e funksionit të serotoninës mund të zvogëlojë impulsivitetin në zgjedhjen intertemporale ose anasjelltas (Wogar et al., 1993; Richards dhe Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) dhe se shkatërrimi i neuroneve serotonergic mund të bllokojë efektet e amfetaminës (Winstanley et al., 2003). Për më tepër, mendohet se, në bazë të provave të gjera, dozat e moderuara të amfetaminës reduktojnë neurotransmetimin dopamin nëpërmjet efekteve presinaptike, të cilat mund të shpjegojnë efektet e saj të varur nga doza në shumë studime të mëparshme, si dhe efikasitetin terapeutik (në doza të moderuara) në një ADHD me hipoderminozinë (Seeman dhe Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002) l-Dopa nuk është përdorur më parë për të ndikuar në zgjedhjen impulsive dhe ndoshta ofron prova më bindëse dhe të drejtpërdrejta për rolin e dopaminës. Megjithëse l-dopa mund të çojë në rritje të noradrenalinës dhe mënyra e saj e saktë e veprimit nuk është kuptuar mirë, noradrenalina nuk mendohet të luajë një rol të madh në rregullimin e zgjedhjes ndër-kohore (van Gaalen dhe të tjerët, 2006). Përveç kësaj, është e mundur që l-dopa të ketë shkaktuar efekte subjektive që nuk janë marrë nga shkallët subjektive të përdorura këtu.

Dështimi ynë për të gjetur një zvogëlim përkatës të impulsivitetit në krahasim me placebo me administrimin e haloperidolit të supozuar të antagonistit dopaminergjik ka të ngjarë të reflektojë një numër faktorësh. Këto përfshijnë efekte ose dozime jospecifike dhe të përhapura farmakologjike të haloperidolit - disa studime tregojnë se haloperidoli mund të rrisë paradoksalisht dopaminën në doza të vogla, për shkak të efekteve presinaptike në autoreceptorin D2 (Frank dhe O'Reilly, 2006). Përveç kësaj, efektet subjektive të shkaktuara nga droga, duke përfshirë zvogëlimin e vigjilencës, mund t'i kenë bërë të dhënat më të zhurmshme. Studime të mëtejshme duhet të përdorin antagonistë më specifik të dopaminës për të vlerësuar nëse një reduktim në funksionin e dopaminës mund të ulë impulsivitetin tek njerëzit.

Dopamina dihet se ka një efekt mbizotërues mbi sjelljet primitive të shpërblimit, si qasja dhe konsumimi (Parkinson et al., 2002). Efekte të tilla janë në përputhje me një rol të gjerë në ndërtimin e ndjeshmërisë nxitëse (Berridge, 2007; Robinson dhe Berridge, 2008) dhe janë më të vështira për tu llogaritur në aspektin e të mësuarit, në vetvete. Ndërmjetësimi i përgjigjeve të pakushtëzuara dhe të kushtëzuara nga dopamina lidhet me konceptin e impulzivitetit Pavlovian, ku përgjigjet që lidhen me vlerat parësore dhe të lindura formojnë një veprim të thjeshtë dhe të përcaktuar në mënyrë evolucionare që vepron së bashku dhe ndonjëherë në konkurrencë me mekanizma të tjerë të kontrollit, bazuar dhe të drejtuar nga qëllimi (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). E rëndësishmja, këto "vlera dhe veprime pavllaviane" varen në mënyrë karakteristike nga afërsia hapësinore dhe tokësore me shpërblimet dhe si të tilla ofrojnë një mekanizëm të mundshëm përmes të cilit dopamina mund të kontrollojë shkallën e dukshme të skontimit të përkohshëm. Nëse një proces i tillë nënkupton impulsivitetin e dopamines në këtë detyrë, atëherë do të sugjerohej që ky sistem i lindur (Pavlovian) të veprojë në një kontekst shumë më të gjerë se sa vlerësohet aktualisht, pasi shpërblimet në këtë detyrë janë shpërblime dytësore që ndodhin në minimum prej 1 javë. Ky shpjegim qëndron në kontrast me idenë e një zgjerimi selektiv dopaminergjik të një sistemi (bazuar në zonat limbike) që vetëm vlerën e shpërblimeve afatshkurtra (McClure et al., 2004). Një llogari e tillë e sistemit të duelit do të ishte e vështirë të pajtohej me studimet e mëparshme (Kable dhe Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), të cilat sugjerojnë se zonat limbike vlerësojnë shpërblime në të gjitha vonesat.

Një llogari e tillë ngre pyetje të rëndësishme në lidhje me ndjeshmërinë e varur nga amigdala ndaj impulsivitetit të nxitur nga dopamine që kemi vërejtur në të dhënat tona. Këtu, aktiviteti amygdala në përgjigje të D covaried me shkallën në të cilën sjellja u bë më impulsive pas l-dopa. Në transferimin instrumental të Pavlovit (PIT), një fenomen i varur nga lidhshmëria midis amigdalës dhe striatumit (Cardinal et al., 2002; Seymour dhe Dolan, 2008), dhe shprehja e të cilës dihet se është moduluar nga dopamina (Dickinson et al., 2000; Lex dhe Hauber, 2008), vlerat apetitive të Pavlovit rriten duke iu përgjigjur shpërblimeve. Veçanërisht, ndjeshmëria individuale ndaj këtij ndikimi lidhet me aktivitetin amygdala (Talmi et al., 2008), duke sugjeruar që amygdala mund të modulojë shkallën në të cilën vlerat e shpërblimeve primare të kushtëzuara dhe të pakushtëzuara ndikojnë në zgjedhjen e instrumenteve (të bazuara në zakone dhe qëllime). Nëse kjo është me të vërtetë, atëherë parashikon që prezantimi i njëkohshëm dhe i pavarur i shpërblimeve në zgjedhje ndërtemporale mund të nxisë impulsivitet të zgjatur të kohës nëpërmjet një mekanizmi të varur nga amigdala. Vërejmë prova se lezionet amygdala basolaterale rrisin impulsivitetin e zgjedhjes në brejtës (Winstanley et al., 2004b), një vëzhgim i kundërt me atë që ne do të presim bazuar në të dhënat aktuale. Në të kundërt, aktiviteti amygdala është raportuar më parë për të korreluar me madhësinë e zbritjes kohore në një studim fMRI (Hoffman et al., 2008). Këto çështje sigurojnë një bazë për hulumtimet e ardhshme që mund të testojnë sistematikisht këto parashikime divergjente tek njerëzit.

Së fundmi, këto rezultate flasin për një kontekst më të gjerë klinik dhe ofrojnë një shpjegim se pse një rritje në sjelljet impulsive dhe të rrezikshme është vërejtur në sindromën e disrupulimit të dopaminës, varësisë dhe ADHD, të gjitha të cilat lidhen me shtetet hyperdopaminergic të shkaktuara nga përmbytjet striatake dopamine ose sensibilizimi (Solanto, 1998, 2002; Seeman dhe Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson dhe Berridge, 2008; Dagher dhe Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Në mbështetje të kësaj teze, Voon et al. (2009) zbuloi se statusi i ilaçeve të dopaminës në pacientët me PD me çrregullime të kontrollit të impulsit shoqërohej me rritje të normave të zbritjes kohore. Si përfundim, rezultatet e paraqitura këtu demonstrojnë aftësinë e dopaminës për të rritur impulsivitetin tek njerëzit dhe ofrojnë një pasqyrë të re në rolin e saj në modulimin e zgjedhjes impulsive në kontekstin e skontimit kohor. Këto zbulime sugjerojnë që njerëzit mund të jenë të ndjeshëm ndaj periudhave të përkohshme të impulsivitetit në rritje kur faktorët që rrisin aktivitetin e dopaminës, siç janë cilësitë ndijore të shpërblimeve, janë të pranishëm gjatë vendimmarrjes.

Materiale plotësuese

info suppl

Mirënjohje

Kjo punë është financuar nga Granti i Programit të Mirëbesimit për RJD dhe AP është mbështetur nga një studim i Këshillit të Kërkimeve Mjekësore. Falënderojmë K. Friston, J. Roiser dhe V. Curran për ndihmë në planifikim dhe analizë, si dhe për diskutime intensive.

Referencat

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion përmirëson vëmendjen, por nuk ndikon në sjelljen impulsive tek të rriturit e rinj të shëndetshëm. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. shpërblimi specifik: një teori e sjelljes së impulsivitetit dhe kontrollit të impulsit. Psychol Bull. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Debati mbi rolin e dopaminës në shpërblim: çështja e spikatjes së nxitjes. Psikofarmakologji. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Drejt një kuptueshmërie ekonomike të sjelljes në lidhje me varësinë nga droga: proceset vonuese-zbritëse. Varësisë. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Sjelljes dhe neuroekonomi e varësisë nga droga: sistemet nervore konkuruese dhe proceset e skontimit kohor. Alkooli i drogës varet. 2007; 90 (Suppl 1): S85-S91. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylphenidate redukton sjelljen impulsive në minjtë Wistar të mitur, por jo tek meshkujt Wistar, SHR dhe WKY. Psikofarmakologjia (Berl) 2007; 193: 215-223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Përdorimi i peshave analoge në vlerësimin e ndjenjave subjektive. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Monitorimi i konflikteve dhe vendimmarrja: pajtimi i dy perspektivave në funksionin e mëparshëm të cingulimit. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. Kardinali RN, Robbins TW, Everitt BJ. Efektet e d-amfetaminës, klordiazepoksidit, alfa-flupentiksol dhe manipulimet e sjelljes në zgjedhjen e përforcimit të vonuar të sinjalizuar dhe të pacaktuar në rats. Psychopharmacology. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. Kardinali RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emocioni dhe motivimi: roli i amigdalës, striatum i barkut dhe korteksit paraballor. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Kardinali RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Sisteme limbike kortikostriatale dhe përforcim të vonuar. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Efektet e drogave psikotrope në rat duke iu përgjigjur në një paradigmë operante që përfshin zgjedhjen midis forcave të vonuara. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Impulsiviteti reflektues në përdoruesit e tanishëm dhe të mëparshëm të substancave. Biol Psikiatria. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Personaliteti, varësia, dopamina: njohuri nga sëmundja e Parkinsonit. Neuroni. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Mekanizmat neurobehavioral të impulzivitetit: sistemet front-striatale dhe neuro-kimia funksionale. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Keqtrajtimi i vlerës dhe disiplina e vullnetit. Neural Netw. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimizuar EPI për studimet fMRI të korteksit orbitofrontal. Neuroimage. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggaser JL, Richards JB. Administrimi akut i d-amfetaminës ul impulsivitetin tek vullnetarët e shëndetshëm. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Shkëputja e mësimit Pavlovian dhe instrumentale nën agonistët e dopaminës. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Varietetet e impulsivitetit. Psychopharmacology. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Farmakologjia e sjelljes impulsive në minjtë: efektet e drogës në zgjedhjen e përgjigjes me vonesa të ndryshme të përforcimit. Psychopharmacology. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergjik dhe rregullimi glutamatergik i vendimmarrjes së bazuar në përpjekje dhe vonesë. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Një llogari mekanike e funksionit striatal të dopaminës në njohjen njerëzore: studime psikofarmakologjike me kabergolinë dhe haloperidol. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Mbajini kuajt tuaj: impulsivitet, stimulim të thellë të trurit dhe ilaçe në parkinsonizëm. Shkenca. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efektet e dozave akute të pramipeksolit të ulët deri të moderuar në impulsivitetin dhe njohjen e vullnetarëve të shëndetshëm. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Ndikimi i tendosjes dhe D-amfetamina në impulzivitet (zbritje vonesë) në minj të brendshëm. Psikofarmakologjia (Berl) 2006; 188: 144-151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teoria dhe metoda në analizën sasiore të sjelljes së "zgjedhjes impulsive": implikimet për psychopharmacology. Psychopharmacology. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Aktivizimi i kortikalit gjatë vonesës së zbritjes në individë të varur nga metamfetamina. Psychopharmacology. 2008; 201: 183-193. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  29. Ishujt AR, Humby T, Wilkinson LS. Matja e impulsivitetit në minj duke përdorur një operand të ri të vonuar për përforcim: Efektet e manipulimeve të sjelljes dhe d-amfetaminës. Psikofarmakologjia (Berl) 2003; 170: 376-382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Korrelatet nervore të vlerës subjektive gjatë zgjedhjes intertemporale. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Efektet e methylphenidate në dopamin extracellular, serotonin, dhe norepinephrine: Krahasimi me amfetaminën. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamine D1 dhe D2 receptorët në thelbin e bërthamës accumbens dhe shell ndërmjetësojnë transferimin instrumental Pavlovian. Mësoni Mem. 2008; 15: 483-491. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokaina ul kontrollin e vetëkontrollit në minjtë: një raport paraprak. Psychopharmacology. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas i trurit të njeriut. Ed 2 akademik; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Një procedurë rregullimi për studimin e përforcimit të vonuar. Në: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, redaktorët. Analiza sasiore e sjelljes. V. Efekti i vonesës dhe i ngjarjeve të ndërhyrjes në vlerën e përforcimit. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. f. 55-73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Sisteme të veçanta nervore vlerësojnë shpërblime monetare të menjëhershme dhe të vonuara. Shkenca. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Efekti i zbrazjes qendrore 5-hydroxytryptamine në zgjedhjen ndër-kohore: një analizë sasiore. Psikofarmakologjia (Berl) 2000; 149: 313-318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Sindroma e rregullimit të dopaminës: një përmbledhje e epidemiologjisë, mekanizmave dhe menaxhimit të saj. Droga e CNS. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Kardinali RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens sosje dopamine pengon blerjen dhe performancën e sjelljes appetitive qasje Pavlovian: implikimet për mesoaccumbens funksion dopamine. Behav Brain Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Encoding e shërbimeve të margjinalit në kohë në trurin e njeriut. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Imazhi funksional i konfliktit të vendimeve. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramine dhe 8-OHDPAT modulojnë impulsivitetin në një paradigmë vonesë-shpërblimi: implikimet për një korrespondencë me konsumimin e alkoolit. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Redish AD. Varësia si një proces i llogaritjes ka shkuar keq. Shkenca. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Shterimi i serotoninës rrit sjelljen impulsive në minjtë. Soc Neurosci Abstr. 1995, 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Efektet e metamfetaminës në procedurën e sasisë së rregullimit, një model i sjelljes impulsive në minjtë. Psychopharmacology. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Teoria e sensibilizimit nxitës të varësisë: disa çështje aktuale. Philos Trans R Soc Lond Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  47. Sagvolden T, Rreshter JA. Çrregullimi i vëmendjes së deficitit / hiperaktivitetit - nga disfunksionet e trurit në sjellje. Behav Brain Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Medikamentet anti-hyperactivity: methylpheni-date dhe amfetaminës. Psikiatria Mol. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylphenidate ngre pushimin dopamin që ul lirimin impuls të dopaminës: një hipotezë. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, marrjen e vendimeve, dhe amygdala. Neuron. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Të mësuarit altruist. Front Behav Neurosci. 2009, 3: 23. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  52. Solanto MV. Mekanizmat neuropsikofarmakologjike të veprimit stimulues të drogës në çrregullimin e vëmendjes së deficitit të hiperaktivitetit: një rishikim dhe integrim. Behav Brain Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Mosfunksionimi i dopamines ne AD / HD: integrimi i kerkimeve klinike dhe bazike ne neuroscience. Behav Brain Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Vlefshmëria ekologjike e aversionit të vonesës dhe frenimit të reagimit si matje të impulsivitetit në AD / HD: Studimi multimodal NIMH i trajtimit të AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Atlas stereotak-planar i trurit njerëzor. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Transferimi njerëzor Pavlovian-instrumental. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Parashikimi i shpërblimeve të menjëhershme dhe të ardhshme rekruton në mënyrë diferenciale sythe ganglia cortico-basal. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Përfshirja kritike e neurotransmetimit dopaminergjik në vendimmarrjen impulsive. Biol Psikiatria. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Zgjedhja dhe reagimi impulsiv në sjelljet e kontrollit impulsiv të agonistëve të dopaminës. Psikofarmakologjia (Berl) 2009; 207: 645-659. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  60. Wade TR, De Wit H, Richards JB. Efektet e drogës dopaminergjike në shpërblimin e vonuar si një masë e sjelljes impulsive në minjtë. Psychopharmacology. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Zbutja globale e 5-HT zbut aftësinë e amfetaminës për të zvogëluar zgjedhjen impulsive në një detyrë vonese-zbritje në minjtë. Psychopharmacology. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Ndjeshmëria e frazës: efektet e kundërta të zbrazjes qendrore 5-HT në masa të ndryshme të sjelljes impulsive. Neuropsychopharmacology. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Kardinali RN, Robbins TW. Rolet e kundërta të amygdalës basolaterale dhe korteksit orbitofrontal në zgjedhje impulsive. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Modele të sjelljes së impulsivitetit në lidhje me ADHD: përkthimi ndërmjet studimeve klinike dhe preklinike. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379-395. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Efektet e lezioneve të rrugëve ngjitëse 5-hydroxytryptaminergic në zgjedhjen midis përforcimeve të vonuara. Psychopharmacology. 1993; 113: 239-243. [PubMed]