Synimi i Sistemit Glutamatergik për të trajtuar bixhozin patologjik: Dëshmi aktuale dhe perspektivat e ardhshme (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Publikuar online 2014 Qershor 12. doi:  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

Ky artikull ka qenë cituar nga artikuj të tjerë në PMC.

Shko tek:

Abstrakt

Lufta patologjike ose çrregullimi i lojërave të fatit është përcaktuar nga DSM-5 si një varësi e sjelljes. Deri më sot, patofiziologjia e saj nuk është plotësisht e kuptueshme dhe nuk ka trajtim të miratuar nga FDA për çrregullimet e lojërave të fatit. Glutamat është neurotransmetuesi kryesor excitator në sistemin nervor dhe është përfshirë kohët e fundit në patofiziologjinë e sjelljeve problematike. Në këtë punim, ne shqyrtojmë literaturën e tanishme për një klasë të barnave që veprojnë si modulim të sistemit të glutamatit në PG. Një total i studimeve 19 janë përfshirë, sipas kritereve të përfshirjes dhe përjashtimit. Do të prezantohet gjykimi klinik dhe seritë e rasteve që përdorin barna glutamatergike (N-acetilcisteinë, memantine, amantadine, topiramate, acamprosate, baclofen, gabapentin, pregabalin dhe modafinil) për të sqaruar efektivitetin në sjelljet e lojërave të fatit dhe në dimensionet klinike përkatëse (dëshira, tërheqja , dhe simptomat njohëse) në pacientët PG. Rezultatet janë diskutuar për të fituar më shumë njohuri në patofiziologjinë dhe trajtimin e PG. Në përfundim, manipulimi i neurotransmetimit glutamatergik duket të jetë premtues në zhvillimin e agjentëve të përmirësuar terapeutikë për trajtimin e çrregullimeve të lojërave të fatit. Kërkohen studime të mëtejshme. Përfundimisht, ne propozojmë drejtime dhe sfida të ardhshme në këtë fushë kërkimi.

1. sfond

Lufta patologjike (PG) karakterizohet nga sjellje e vazhdueshme dhe e pakuptueshme e lojërave të fatit, ku individët angazhohen në episode të shpeshta dhe të përsëritura të lojërave të fatit pavarësisht nga pasojat serioze negative [1]. Çrregullimi i bixhozit ndikon 0.2-5.3% të të rriturve në mbarë botën; pasojat shkatërruese të këtij çrregullimi të sjelljes shpesh sjellin dëme të mëdha në jetën e pacientëve dhe familjeve të tyre. Deri më sot, nuk ka asnjë trajtim të miratuar nga FDA për PG, përkundër pothuajse një dekade të hulumtimeve intensive, dhe strategjitë efektive të trajtimit mbeten shumë sfiduese. Kohët e fundit, PG është përfshirë në kategorinë diagnostike të përdorimit të substancave dhe çrregullimeve të varësisë në edicionin 5th të Manualit Diagnostik dhe Statistikor të Çrregullimeve Mendore (DSM-V).

Glutamat (Glu) është neurotransmetuesi kryesor excitator në sistemin nervor. Kohët e fundit është propozuar që varësia të shihet si rezultat i një aftësie të dëmtuar për të penguar kërkimin e drogës në përgjigje të kontingjenteve mjedisore, për shkak të ndryshimeve në homeostazën e Glu, me aktivizimin e kombinuar të dopaminit të ndjeshëm (DA) dhe N-metil-d- aspartat (NMDA) receptorët glutamatergic [2]. Bllokimi i lirimit të Glu ka parandaluar sjelljet e kërkimit të drogës në kafshë si dhe pacientët me çrregullime të përdorimit të substancave [3, 4]. Ngjashmëritë klinike dhe biologjike në mes të PG dhe varësisë nga droga [5] sugjerojnë që pacientët e PG mund të përfitojnë nga medikamentet e përdorura për të trajtuar varësinë e drogës dhe se modelet patofiziologjike për varësinë e drogës mund të jenë të rëndësishme edhe për PG.

Në këtë letër, ne shqyrtojmë literaturën e tanishme mbi medikamentet që modulojnë neurotransmetimin glutamatergik në PG. Ne gjithashtu sqarojmë hipotezat aktuale në neurobiologjinë e PG, duke u fokusuar në neurotransmetimin glutamatergik dhe ndërveprimet e tij me neurotransmetues të tjerë. Provat klinike dhe seritë e rasteve që përdorin barna glutamatergike do të prezantohen për të sqaruar efektivitetin në sjelljet e lojërave të fatit dhe në dimensionet klinike të lidhura (dëshirë, tërheqje dhe simptoma njohëse) në pacientët me PG. Rezultatet do të diskutohen për të fituar më shumë pasqyrë në patofiziologjinë dhe trajtimin e PG. Përfundimisht, ne propozojmë drejtime dhe sfida të ardhshme në këtë fushë kërkimi.

2. metodat

Dy recensues u angazhuan veçmas në këtë rishikim, duke ndjekur të njëjtën kërkesë bibliografike dhe protokollin e nxjerrjes së të dhënave. Kërkimi bibliografik përbëhej nga një shqyrtim i kompjuterizuar i bazës së të dhënave Medline, Scopus dhe Google Scholar në Janar 2014. U shqyrtuan vetëm studimet në gjuhën angleze të botuara në dhjetë vitet e fundit. Ne përdorëm pyetjet e mëposhtme: "gambl *" kombinuar me "glutamate" dhe me një listë të agjentëve glutamatergic neurotransmission-modulating përfshirë N-acetylcysteine, memantine, amantadine, acamprosate, topiramate, lamotrigine, baclofen, gabapentin, pregabalin, modafinil, dizocilpine, LY354740, D-cikloserin, metadon dhe dekstrometorfan. Kërkimi fillimisht dha rezultate 99. Pastaj ne kontrolluam me dorë referencat relevante të secilit artikull, duke përfshirë studimet e mëparshme mbi këtë temë.

Nga artikujt potencialë të 99, përfshihen 19 (Figura 1) sipas kritereve të mëposhtme: (a) problemi i synuar është PG; (b) abstrakti është në dispozicion; (c) publikimi është një dokument origjinal, duke përjashtuar rishikimet; (d) studimi është një hulumtim neurobiologjik ose klinik mbi subjektet e PG.

Figura 1 

Proces bibliografik.

Tabela 1 tregon të dhëna relevante nga artikujt e përfshirë në studim: përdorimi i drogës, dozimi, dizajni i studimit, madhësia e kampionit dhe popullata e synuar, metodat, rezultati konjitiv dhe gjetja kryesore në rezultatin e lojërave të fatit.

Tabela 1 

Gjykimet klinike dhe seritë e rasteve duke përdorur ilaçe glutamatergike për të trajtuar lojrat patologjike.

3. Transmetimi glutamatergik në sjelljet e varur: Rëndësia për lojrat patologjike

Glu është neurotransmetuesi më i përhapur në CNS dhe veprimi i tij rregullohet nga dy lloje të receptorëve: receptorët ionotropik (iGlu) dhe metabotropik (mGlu). Receptorët jonotropikë janë kanale jonësh që, pas lidhjes Glu, rrisin fluksin e kationeve të natriumit dhe kaliumit duke shkaktuar depolarizimin e membranës [19]. Ato ndahen në tre nëntipe: N-metil-D-aspartat (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-propionik (AMPA), dhe kainat. Receptorët metabotropikë janë receptorë të lidhur me proteina G dhe ndahen në tri grupe (I, II dhe III) bazuar në homologjinë e sekuencave, mekanizmin e transduksionit të sinjalit dhe selektivitetin e tyre farmakologjik [20]. Receptorët metabotropikë janë të vendosura kryesisht në zonat limbike dhe ballore, të cilat janë të përfshira në mënyrë specifike në mekanizmat e varësisë. Në veçanti, receptorët e grupit I duket se kanë një rol të rëndësishëm në rregullimin e efekteve përforcuese të barnave, ndërsa receptorët e tipit II janë të implikuar në ndryshimet sinaptike që ndodhin si rezultat i ekspozimit të zgjatur ndaj drogës dhe në sindromet e tërheqjes [21]. Pas abuzimit të ndonjë substance, rritja e transmetimit glutamatergik ndodh në sistemin limbik dhe korteksin paraballor, i cili duket se është përgjegjës, para së gjithash, një lëshim më të madh të DA, dhe gjithashtu efektet e varur nga DA. Në veçanti, ndërkohë që fenomenet si sensibilizimi, dëshira, rikthimi dhe përforcimi lidhen me ndryshimet në sistemet dopaminergike dhe glutamatergike, konteksti specifik dhe sjelljet e kushtëzuara që lidhen me përdorimin e substancave kryesisht varen nga mekanizmat glutamatergik [22]. Në përgjithësi, sistemi glutamatergik-dopaminergjik (në nucleus accumbens) është përgjegjës për fillimin e "kërkimit të drogës", ndërsa relaps përfshin vetëm sistemin glutamatergik [23]. Reduktimi i niveleve të glutamatit extracellular në zonat limbic duket të jetë i lidhur ngushtë me sindromin e tërheqjes nga psychostimulants; agonistet e receptorit metabotropik te glutamatit duket se jane ne gjendje te reduktojne mallin dhe te parandalojne rikthimin nepermjet nje mekanizmi kompensimi. Gjithashtu, antagonistët e receptorëve metabotropikë pengojnë efektet e sjelljes të kokainës, nikotinës dhe alkoolit, dhe antagonistët e NMDA janë kandidatë të mundshëm për trajtimin e sindromave të opiateve, alkoolit dhe tërheqjes sedative [24].

PG është supozuar të jetë i moduluar kryesisht nga truri DA dhe Glu, edhe pse gjetjet janë të kundërta. DA është i implikuar në sjellje shpërblyese, përforcuese dhe të varësisë. Në varësinë nga droga, të dhënat mbështesin ekzistencën e një gjendje hypodopaminergjike në të dy nivelet presinaptike dhe postsinaptike [25]. Ndërsa lirimi nga DA mund të përforcojë të mësuarit [26, 27], Glu mund të implikohen në neuroadaptime afatgjata në qarkun kortikostriatural që përfaqëson substratin nervor të supozuar të qëndrueshmërisë së cenueshmërisë ndaj rikthimit [2]. Glu është i përfshirë në të mësuarit dhe kujtesën dhe mund të aktivizojë lloje të ndryshme të receptorëve Glu, duke përfshirë receptorët NMDA të shprehura në rajonet e trurit që përmbajnë circuitry shpërblim [2]. Nivelet e Glu brenda bërthamës accumbens ndërmjetësojnë sjelljen e kërkuar shpërblim [2]. Lojtaret patologjike raportojnë ndjenjat euforike gjatë episodeve të lojërave të fatit, të krahasueshme me përdorimin "e lartë" të përdorimit të substancave, duke i bërë ata më të prirur ndaj lojërave të fatit të vazhdueshëm. Përveç kësaj, raportet paraprake treguan një reduktim të kapacitetit hedonik në përgjigje të stimujve që zakonisht perceptohen si shpërblim [28]. Nga lojrat e vazhdueshme, atribuimi i ndjeshmërisë ndaj sjelljes forcohet dhe nxit reagimin e sugjerimeve që mund të rezultojë në fenomene të dëshirave dhe potencialisht përmirësim të mëtejshëm të neurotransmetimit DA. Së fundi, kumari i vazhdueshëm dhe neurotransmetimi i DA-së pasues mund të çojë në neuroadaptimin në rrugët glutamatergike mesolimbike-prefrontale [29]. Marrja kronike e drogës është e lidhur me neuroadaptimin e neurotransmisionit glutamatergik në striatumin e barkut dhe korteksin limbik [30]. Përveç kësaj, ekspozimi i sugjerimeve është gjetur të varet nga projeksionet e forta të neuroneve glutamatergike nga lëvori paraballor deri te bërthama accumbens [31]. Sjelljet përsëritëse të ndjekura nga afër nga shpërblimet rritin nivelet e jashtme Glu [32]. Në një studim, nivelet e lëngut cerebrospinal (CSF) të acidit glutamik dhe aspartik, të dyja të cilat lidhen me receptorët NMDA, janë ngritur në mesin e pacientëve të PG krahasuar me subjektet e kontrollit [33]. Disbalancimi në homeostatik Glu sjell ndryshime në neuroplasticitet që pengojnë komunikimin midis korteksit paraballor dhe bërthamës accumbens, duke favorizuar kështu angazhimin në sjelljet që kërkojnë shpërblime, si PG [34].

4. Strategjitë e Trajtimit Glutamatergic në Kumar Patologjik

Manipulimi i neurotransmetimit glutamatergik është një rrugë relativisht e re por premtuese për zhvillimin e agjentëve të përmirësuar terapeutikë për trajtimin e varësisë nga droga dhe sjellja [10, 35]. Janë grumbulluar dëshmi thelbësore që tregojnë se ligandat që veprojnë në transmetimin glutamatergik janë gjithashtu të përdorimit të mundshëm në trajtimin e varësisë nga droga, si dhe varëshme të ndryshme të sjelljes, siç është kumari patologjik. Rritja e dëshmive sugjeron që sistemi glutamatergik është qendror për neurobiologjinë dhe trajtimin e çrregullimeve të humorit [36] dhe se ajo mund të përfaqësojë një objektiv të vlefshëm në PG me kushte komorbide [37].

4.1. N-acetilcisteinë

N-acetilcistein (NAC), një proshutë e cysteine ​​dhe një aminoacid, mund të rrisë nivelet ekstracelulare të përqendrimit Glu në nucleus accumbens dhe ka treguar efikasitet paraprak në trajtimin e varësive të substancave [38, 39]. NAC mund të stimulojë receptorët inhibitor metabotropik Glu, ndoshta duke shkaktuar një reduktim në lirimin synaptic të glutamat. Studimet në popullatat e mirave tregojnë se NAC është efektive në uljen e sjelljes së shpërblimit [40] dhe të dhënat paraprake në PG janë inkurajuese.

NAC u gjet të jetë efektive në reduktimin e kërkesave dhe sjelljes së lojërave të fatit (rezultatet më të ulëta në shkallën e pandjeshme Obsessive Yale-Brown të ​​modifikuar për PG (PG-YBOCS)) në një gjykim të vogël klinik [14]. Njëzet e shtatë lëndë PG (gratë 12) u trajtuan për javë 8 me NAC (doza mesatare ishte 1476.9 ± 311.3 mg / ditë). Responderët u randomizuan në një gjyq 6 javë me dy vakime të zhdukjes (NAC vs placebo). Një përqindje dukshëm më e lartë e subjekteve të trajtuara me NAC ende plotësojnë kriteret e reagimit në fund të studimit (83.3% në NAC kundrejt 28.6% në grupin placebo). Përveç kësaj, një RCT e fundit konfirmoi efikasitetin e shtimit NAC të terapisë së sjelljes në trajtimin e PG [15]. Studimi u krye në lëndët 28 me varësi të nikotinës dhe PG. Ata morën terapi të sjelljes dhe u randomizuan në shtim me NAC (deri në 3,000 mg / ditë) ose placebo në një gjyq të dyfishtë të verbër. Gjatë ndjekjes përfundimtare të muajit 3, pati një përfitim të konsiderueshëm shtesë për NAC kundrejt placebo në masat e ashpërsisë së lojërave të fatit (PG-YBOCS).

Disa çështje mbeten të pazgjidhura. Doza optimale e NAC për PG është ende e panjohur. Doza e përdorur në shtimin e RCT ishte dukshëm më e lartë se ajo e përdorur në studimin e mëparshëm. Sipas të dhënave preklinike në minjtë, përqëndrimet më të ulëta të NAC frenojnë transmetimin Glu në bërthamën e nucleus accumbens ndërsa përqendrimet më të larta e kundërshtuan këtë efekt [41] Duke pasur parasysh vetitë glutamatergjike të NAC dhe rolin e glutamate në të mësuarit dhe kujtesën në proceset e varësisë [42], përdorimi i saj është propozuar për pacientët që raportojnë dëshirë për të rrezikuar dhe për ata që janë gjithashtu duke kaluar nëpër një ndërhyrje psiko-sociale të bazuar në ekspozim.

4.2. Memantinë

Memantine, një antagonist jokonkurrues në receptorin NMDA me veti neuroprotektive, është aprovuar për sëmundjen Alzheimer dhe gjithnjë e më shumë po studiohet në një sërë çrregullimesh psikiatrike [43]. Në PG pacientët memantine ulur PG-YBOCS rezultatet dhe koha e kaluar lojrave, gjithashtu përmirësimin e funksionit neurocognitive lidhur me fleksibilitetin njohës [11]. Njëzet e nëntë lëndë u regjistruan në një gjyq të hapur me etiketë 10 javore. Pas trajtimit memantine (10-30 mg / ditë), rezultatet PG-YBOCS dhe orët e shpenzuara për lojëra të fatit u ulën ndjeshëm. Përveç kësaj, subjektet iu nënshtruan vlerësimit kognitiv para dhe pas trajtimit duke përdorur detyra të sinjalit të ndaluar dhe detyrë të zhvendosjes së caktuar të intradimensional / ekstradimensionale (IDED) për të vlerësuar respektivisht impulsivitetin dhe fleksibilitetin njohës. Në fund të studimit, u gjet një përmirësim i dukshëm në performancën e IDED, ndoshta për shkak të modulimit memantine të transmetimit glutamatergic në PFC [44]. Megjithatë, shtrirja në të cilën memantina ushtron ndikimet e saj në sjelljet e lojërave të fatit nëpërmjet efekteve në impulzivitet ose detyrim është ende e paqartë [45].

Një studim i rastit klinik raporton efektivitetin e memantinës në trajtimin e një pacienti 23-vjeçar me çrregullim obsesiv-kompulsiv, çrregullime trupore dysmorfi dhe PG të rënda [12]. Një përgjigje klinike është vërejtur pas javëve 8 të trajtimit memantin, me më shumë kontroll mbi lojrat e fatit dhe tensionin më pak paraprak dhe ngacmimin.

Memantina duket se zvogëlon ngacmueshmërinë e Glu dhe përmirëson vendimmarrjen impulsive. Përveç kësaj, ajo tregon premtimin në trajtimin e simptomave kognitive dhe kompulsive në pacientët me PG [11, 45].

4.3. amantadina

Amantadina, një ilaç antiglutamatergjik me veprime shtesë në neurotransmetimin dopaminergjik, është vlerësuar në trajtimin e PG dhe sjelljeve të tjera detyruese tek individët me sëmundjen e Parkinsonit [9, 46] Të dhëna konfliktuale janë raportuar në lidhje me përdorimin e amantadinës midis pacientëve me sëmundjen e Parkinsonit [47]. U zbulua se ishte i sigurt dhe efektiv në pacientët 17 me PG, reduktimin ose ndalimin e lojërave të fatit dhe sjelljeve [9]. Në një studim kryq seksional, amantadina u shoqërua me PG dhe çrregullime të tjera të kontrollit të impulsit [48].

Përveç kësaj, një studim i rastit sugjeroi dobinë e mundshme në trajtimin e pacientëve me PG [8]. Një përmirësim i dukshëm në simptomat e lojërave të fatit sugjeron që modulimi farmakologjik i njëkohshëm i sistemeve glutamatergike dhe dopaminergjike mund të zvogëlojë lojrat e fatit në PG, ndoshta duke ndryshuar ndryshimet patologjike të bazuara në neuroplasticitet të përcaktuara nga sjelljet e varësisë [2].

4.4. topiramate

Topiramat është një antagonist glutamatergik dhe drogë pro-GABAergjik që ul ndjeshëm sjelljen impulsive dhe ngulmimin. Ajo është testuar dhe është gjetur të jetë efektive kundrejt placebo në çrregullime në të cilat impulsiviteti dhe dëshira paraqesin karakteristika thelbësore, siç janë varësia nga alkooli, varësia e kokainës, bulimia nervosa dhe çrregullimi i ngrënies që hahet. Përveç kësaj, është propozuar kohët e fundit që topiramat është gjithashtu një antagonist i receptorëve AMPA, një nëntipi receptori Glu që ndërmjetëson sjelljet e ngjashme me recetë dhe është i implikuar në ndryshimet neuroadaptive të prodhuara nga droga të abuzimit gjithashtu [49].

Një javë 14, randomized, double-blind, placebo-kontrolluar gjyq hetuar topiramate në PG [17]. Megjithëse nuk janë vërejtur dallime të rëndësishme midis grupit placebo dhe grupit të trajtuar me topiramat në lidhje me masat e rezultateve primare (ndryshimi në subscale obsesioni të PG-YBOCS), topiramat uli impulsivitetin (veçanërisht impulsivitetin motorik dhe joplanues), të matur me Shkalla e Impulsivitetit Barratt (BIS). Autorët sugjerojnë se topiramat mund të jetë i dobishëm në nëngrupe të PG të karakterizuara nga nivele të larta impulsiviteti. Dannon et al. [16] krahasuan efektivitetin e topiramatës kundrejt fluvoxaminës në trajtimin e PG në një javë 12, krahasim verbues-rater. Megjithëse autorët konkludojnë se si monoterapia e topiramatit dhe fluvoxamine mund të jenë efektive në trajtimin e PG, përmirësimi në PG-CGI për fluvoxamine nuk arriti të arrijë mjaft rëndësi statistikore. Gjithashtu, një numër më i vogël braktisjesh u raportuan në grupin topiramat.

Përveç kësaj, në një pacient me çrregullim bipolar dhe komorbid PG, Nicolato et al. [18] tregoi faljen e plotë të dëshirës dhe sjelljes së kumarit, pasi topiramati u shtua në trajtimin standard të litiumit.

4.5. acamprosate

Acamprosate (acetilhomotaurinat e kalciumit) është një derivat taurine dhe një agonist GABA jo-specifik që nxit një ekuilibër midis neurotransmetuesve nxitës dhe inhibitor (Glu dhe GABA). Ajo lidhet në mënyrë specifike me receptorët e GABAB dhe duket se bllokon receptorët Glu dhe pengon sinjalizimin glutamatergik hiperaktiv [50]. Megjithëse ka prova të akumuluara që sugjerojnë se acamprosate ndërhyn me sistemin Glu duke antagonizuar aktivitetin e receptorit NMDA [51], mekanizmi i saj i veprimit ende mbetet i paqartë. Gjetjet e fundit sugjerojnë përfshirjen e rrugëve të ndërmjetësuara me kalcium [52]. Këto mospërputhje janë ndoshta të lidhura me faktorë të tillë si rajoni i trurit i ekzaminuar, përbërja e subunitit të receptorit të NMDA, gjendja e ngacmimit nervor dhe prania e receptorëve të ndryshëm endogjenë të NMDA receptorit si poliaminat [50, 53]. Acamprosate është aprovuar nga FDA për varësinë e alkoolit. Rivendosja e çekuilibrit ndërmjet neurotransmetimeve nxitëse dhe inhibitore të shkaktuara nga ekspozimi kronik i alkoolit [53], është gjetur të rrisë shkallën e vazhdueshme të abstinencës së alkoolit dhe të dyfishojë ditët e abstinencës kumulative nga alkooli [54].

Rezultatet e kundërta janë raportuar për përdorimin e tij në trajtimin e PG [55]. Në një javë të 8-it, një test i hapur me etiketë pas një vëzhgimi të 2-javës, acamprosate përmirësoi ndjeshëm rezultatet e PG-YBOCS dhe shkallës së vlerësimit të peshës së fatit (G-SAS), të dy shkallët e CGI dhe numrin e episodeve të lojërave të fatit [6]. Njëzet e gjashtë pacientë morën mjekimin (1,998 mg / ditë). Masa primare e efikasitetit ishte PG-YBOCS. Masat e efikasitetit të mesëm përfshijnë G-SAS, përmasat e përmirësimit të klimës (CGI) dhe shkallën e ashpërsisë, një vlerësim global i vetëvlerësuar i pacientit, shkalla e vlerësimit të depresionit të Hamiltonit (HDRS), ScEHS (Sheehan Disability Scale) mbrapa (TLFB).

Në të kundërt, një studim paralel nuk arriti të konfirmojë efektivitetin e tij në sjelljen e lojërave të fatit [7]. Në këtë studim me etiketë të hapura, lojtarët patogjikë 8 të trajtuar me acamprosate 999 mg / ditë janë vlerësuar mujore për muajin 6 për të vlerësuar relapsi. Asnjë nga pacientët nuk arriti muajin 6 të abstinencës, të përcaktuar si mungesa e ndonjë sjellje të lojërave të fatit gjatë muajit që i paraprin vizitës pasuese. Rezultatet e VAS në bazë, pas muajit 1, dhe në relapsi nuk treguan dallime statistikisht të rëndësishme. Asnjë peshore e vlefshme nuk është përdorur për të përcaktuar efektivitetin e akamprosateve në kërkimin e lojërave të fatit dhe mallin.

4.6. Baclofen

Baclofen (beta- (4-chlorophenyl) -GABA) është një agonist i receptorit të GABAB që është gjetur për të shtypur si blerjen e sjelljeve të pijshëm të alkoolit në minjtë dhe konsumimin e përditshëm të alkoolit në minjtë me përvojë të alkoolit. Duke penguar lirimin multivesicular nga terminali presynaptic, ajo zvogëlon Sinaptic Glu sinjalizuar [56] dhe pengon Ca2 + permeabilitetin e receptorëve NMDA. Në rats, ajo gjithashtu shtyp prodhimin e stimuluar nga alkooli-dopamine në predhën e bërthamës accumbens [57].

Në një gjyq të hapur me etiketë [7], Pacientët 9 që pranonin baclofen u vlerësuan në baza mujore në mënyrë që të vlerësonin matjet e përmirësimit të qëndrueshëm (p.sh., abstinenca) dhe rikthimit. Asnjë nga pacientët nuk arriti në muajin 6 të abstinencës, të përcaktuar si mungesa e ndonjë sjellje të lojërave të fatit gjatë muajit që i paraprin vizitës pasuese; vetëm një pacient që merr baclofen arriti muajin 4 të abstinencës. Rezultatet e VAS në bazë, pas muajit 1, dhe në relapsi nuk treguan dallime statistikisht të rëndësishme.

4.7. Gabapentin dhe Pregabalin

Antikonvulzantë, si gabapentin dhe pregabalin, kanë mekanizma të shumëfishtë të veprimit, duke përfshirë ndalimin e kanalit presinaptik të tensionit të kapur Na + dhe Ca2 +, duke penguar kështu relapsin e neurotransmetuesve përfshirë glutamatin. Gabapentin modulon të dy neurotransmetimet GABAergic dhe glutamatergic. Disa autorë kanë hulumtuar përdorimin e gabapentin në çrregullimet e përdorimit të substancave. Gabapentin shfuqizon deficitin e GABA dhe mendimin e tepërt Glu për të vënë nën kontroll tërheqjen e alkoolit dhe abstinencën e hershme. Redukton konsumin e alkoolit dhe mallin, duke lehtësuar kështu abstinencën [58]. Pregabalin është një analog strukturor i GABA, i ngjashëm me gabapentinin. Ajo gjithashtu zvogëlon lëshimin e nxitës neurotransmetues dhe excitability postsynaptic. FDA ka aprovuar pregabalin për epilepsi të pjesshme, dhimbje neuropatike dhe çrregullime ankthi të përgjithshme. Përveç kësaj, pregabalin është studiuar gjerësisht në varësi të alkoolit dhe benzodiazepinës [59]. Një pilot pilot 6-mujor paraprakisht hulumtoi potencialin e përdorimit të tyre në pacientët me PG (pacientët 6 pranuan pregabalin, pacientët 4 morën gabapentin), me një reduktim të dëshirës së lojërave të fatit të matura nga G-SAS [10]. Gjithashtu, pregabalin është përdorur për të trajtuar një rast të fillimit të kumarit lidhur me citalopram [60]. Studimet e ardhshme duhet të hetojnë përdorimin e gabapentinit dhe pregabalin në trajtimin e PG, duke pasur parasysh se ky ilaç duket se ka në shënjestër në mënyrë specifike tiparet qendrore të impulsivitetit, ankthit dhe dëshirës.

4.8. modafinil

Modafinil është një stimulant atipik, i projektuar fillimisht për të rritur zgjimin dhe vigjilencën në trajtimin e narkolepsisë dhe ndonjëherë është përshkruar si një trajtim jashtë-etiketës për çrregullimin e vëmendjes së deficitit / hiperaktivitetit (ADHD). Edhe pse mekanizmat e saj të veprimit nuk janë kuptuar plotësisht, modafinil nuk duket të veprojë si një lëshues monoamine, siç është rasti për stimuluesit e ngjashme me amfetaminën. Përkundrazi, modafinil mund të veprojë duke stimuluar α-adrenoceptore, duke shtypur lirimin e GABA, duke penguar dobët transporterin e dopaminës, ose duke stimuluar neuronet që përmbajnë hypothalamic orexin [61, 62]. Ndërsa shumica e studimeve sugjerojnë një bazë dopaminergjike për efektet e tij stimuluese [63], modafinili ka treguar të rrisë nivelet ekstracelulare të glutamatit në rajone të shumta të trurit duke përfshirë striatumin dorsal, hippocampus dhe diencephalon pa ndikuar në sintezën e glutamatit [35, 64]. Raporte të shumta klinike kanë treguar se modafinil demonstron efikasitetin e mundshëm në trajtimin e varësisë së kokainës [62].

Zack dhe Poulos [13], në një gjykim me dy vakte të kontrolluar nga placebo, u përpoqën të përcaktojnë nëse modafinil (doza mesatare 200 mg / ditë) redukton efektet përforcuese të lojrave të lojërave të fatit në subjektet e PG dhe nëse ky efekt është më i fortë në subjektet e larta të impulsivitetitN = 20). Madhësia e basteve ranë në mënyrë të njëjtë në pjesëmarrësit e lartë dhe të ulët të impulsivitetit që morën modafinil. Në pjesëmarrësit e impulsivitetit të lartë, modafinil uli dëshirën për të rrezikuar, përhapjen e fjalëve të lojërave të fatit, pengimin dhe vendimmarrjen e rrezikshme. Në pjesëmarrësit e impulsivitetit të ulët, modafinil ka rritur rezultatet në këto indekse. Rezultatet treguan se modafinil kishte efekte bidirectional në të dy grupet. Mostra e njëjtë e pacientëve u rivlerësua në një studim të ardhshëm, me rezultatet klinike duke theksuar se modafinil mund të dekurajojë gamblers patologjike nga përpjekjet për të kapur humbjet, por gjithashtu të inkurajojë ata të vazhdojnë bastin, në vend që të ndalin ndërkohë që janë përpara [65]. Gjithashtu, është raportuar një rast i marrëdhënies së përkohshme të përkohshme midis trajtimit modafinil dhe kumar patologjik në një pacient 39-vjeçar me një histori të narcolepsy dhe cataplexy shoqëruar [66].

5. diskutim

Ekzistojnë prova të konsiderueshme që tregojnë se trajtimet farmakologjike që synojnë transmetimin glutamatergik janë të dobishme në trajtimin e varësisë nga droga. Duke pasur parasysh se gjetjet neurobiologjike tregojnë se PG dhe varësia e drogës ndajnë rrugë të zakonshme etiopatologjike [5, 45], drogat që synojnë transmetimin glutamatergik mund të jenë të dobishme për trajtimin e varësive të sjelljes (p.sh., PG).

Të dhënat duket se konfirmojnë dobinë e targetimit të sistemit glutamatergik për trajtimin e PG, në veçanti duke vepruar në dëshirë dhe duke rritur mbajtjen e trajtimit [10, 15]. Medikamentet glutamatergike munden, në fakt, të ofrojnë disa avantazhe në parandalimin e rikthimit [4]. Është propozuar kohët e fundit që varësia mund të shihet si rezultat i një aftësie të dëmtuar për të penguar kërkimin e drogës në përgjigje të kontingjenteve mjedisore, për shkak të ndryshimeve në homeostazën e Glu, me aktivizimin e kombinuar të receptorëve të ndjeshëm DA dhe NMDA glutamatergic [2]. Drogat glutamatergike mund të rregullojnë ndërveprimet komplekse midis sistemeve glutamatergike dhe dopaminergjike, duke vepruar në të njëjtën kohë në të dy sistemet, në mënyra që duhet të hulumtohen më mirë.

Studimet e diskutuara nuk janë homogjene në lidhje me kriteret e përdorura për të vlerësuar efektivitetin e trajtimeve farmakologjike për PG. Në fakt, disa studime e konsiderojnë mungesën e sjelljes së lojërave të fatit si rezultat kryesor, ndërsa i shohin dimensionet e rëndësishme klinike duke përfshirë simptomat e dëshirës dhe tërheqjes. Interesant, hulumtimi mbi medikamentet glutamatergic thekson rëndësinë e vënies në dukje të vëmendjes klinike në zbulimin dhe trajtimin e simptomave njohëse [29]. Lojtarët e lojërave patologjike shfaqin një model të vendimmarrjes që injoron në mënyrë të përsëritur pasojat negative afatgjata me qëllim që të arrihet kënaqësi e menjëhershme ose lehtësim nga gjendjet e pakëndshme që lidhen me varësinë e tyre. Një sërë procesesh njohëse dhe emocionale ndikojnë në vendimmarrje [11]. Këto ndryshime (p.sh., mosfunksionalizmi njohës) mund të kontribuojnë në zgjedhjen e devijuar në pacientët me PG dhe në ruajtjen e çrregullimit, siç konfirmohet indirekt nga efikasiteti potencial i terapisë njohëse të fokusuar në ndryshimin e njohurive të lojrave të paarsyeshme [67]. Synimi i këtij dimensioni klinik, gjatë gjithë modulimit farmakologjik të sistemit glutamatergik, mund të jetë një perspektivë e dobishme e trajtimit dhe ka nevojë për studime të mëtejshme.

Droga që rrisin aftësitë e vendimmarrjes dhe funksionin e ekzekutivit janë më pak të njohura për shkak të kompleksitetit të këtyre funksioneve që përbëjnë nënprocesa të ndryshëm (p.sh., shpërblimi, ndjeshmëria e ndëshkimit dhe impulsiviteti). Megjithatë, mund të argumentohet se agjentët që synojnë këto nënprocesa mund të përmirësojnë vendimmarrjen gjithashtu. Përveç kësaj, enhancers njohës të tilla si modafinil gjithashtu mund të ketë efekte të dobishme, veçanërisht në subjektet impulsivity lartë [13].

6. Perspektivat e ardhshme

Të dhënat duket se konfirmojnë dobinë e targetimit të sistemit glutamatergik për trajtimin e PG, në veçanti duke vepruar në dështimet dhe dendësinë njohëse (impulsiviteti dhe mosfuksilimi kognitiv). Ndërsa trajtimet empirikisht të validuara për PG kanë shkallë të ndryshme të mbështetjes, pak dihet për mekanizmat e tyre të veprimit ose se si terapitë specifike mund të funksionojnë më mirë për individë të veçantë. Disa studime janë kryer për të testuar efikasitetin e antagonistëve opioidë në trajtimin e çrregullimit dhe një predispozitë gjenetike ose një histori familjare e alkoolizmit është hipotizuar për të rregulluar përgjigjen ndaj antagonistëve opioidë nëpër grupe diagnostikuese [68]. Në mënyrë të ngjashme, studimet e ardhshme duhet të hetojnë tiparet biologjike dhe psikologjike të pacientëve të PG për të cilët trajtimi glutamatergik është i përshtatshëm. Bazuar në njohuritë aktuale, ne sugjerojmë fusha klinike dhe çështjet e komorbiditetit që mund të ndihmojnë në udhëzimin e klinikanëve në përzgjedhjen e strategjive të përshtatshme të trajtimit glutamatergik (Figura 2). Ky model mund të sigurojë bazën dhe arsyetimin për të udhëhequr përzgjedhjen e farmakoterapisë në disa grupe të pacientëve me PG. Nevojiten me siguri hetime të mëtejshme për të konfirmuar algoritmin e trajtimit që ne propozojmë.

Figura 2 

Domenet klinike dhe problemet e komorbiditetit në përzgjedhjen e strategjive të trajtimit glutamatergik për të trajtuar lojrat patologjike.

Pas administrimit të kokainës, është vërejtur shkëputja e homeostasit Glu të bërthamës së nucleus accumbens. Një shenjë dalluese e homeostazës së ndërprerë është një rënie në shprehjen dhe funksionimin e transportuesit më të madh Glu, GLT-1 [69]. Studimet e ardhshme duhet të hetojnë rolin e saj në PG dhe në dobinë e mundshme të barnave që veprojnë për të rregulluar shprehjen e transportuesve të neurotransmetuesit Glu nëpërmjet aktivizimit të gjeneve (dmth. Ceftriakson) [70].

Përveç Glu dhe DA, faktorë të tjerë, si faktori neurotrofik i trurit (BDNF), mund të përfshihen në veprimin e agjentëve glutamatergic në PG [71]. Faktorët neurotrofikë kanë treguar të jenë të moduluar nga ngjarjet mjedisore në kushte të ndryshme psikopatologjike [72], dhe roli i tyre është konfirmuar në patofiziologjinë e PG [73]. Studimet e ardhshme duhet të ndihmojnë në kuptimin e rolit të mundshëm të modulimit glutamatergic në nivelet neurotrophins në pacientët PG.

Hetimet e ardhshme do të përfitonin nga testet klinike të kontrolluara nga placebo për të përshkruar përfitimet e vërteta të barnave glutamatergike për trajtimin e PG. Përveç kësaj, hulumtimet e ardhshme mund të përfitojnë nga sfidat farmakologjike në kombinim me teknikat neuroimaging për të hedhur dritë mbi rolin e Glu në patofiziologjinë e PG. Hulumtimi i ri neurobiologjik i PG duhet të përfshijë kontrolle të përputhshme, të llogarisë çështjet e komorbiditetit dhe të dallojë midis preferencave të lojërave të fatit. Prandaj, hetimet në nëngrupet specifike pritet të japin më shumë njohuri mbi patofiziologjinë e çrregullimit në këto grupe dhe ndoshta të çojnë në terapitë më të përshtatura dhe efikase. Studimet e ardhshme duhet të përqëndrohen gjithashtu në lidhjet funksionale midis sistemeve dopaminergjike dhe glutamatergike, me qëllim që të hedhin dritë mbi mekanizmat komplekse neurobiologjike që bazojnë zhvillimin e sjelljes së fatit të keq.

Shkurtesat

PG:Lojërat kumar patologjike
Glu:glutamate
DA:dopamine
NMDA:N-metil-d-aspartate
AMPA:α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-acid propionik
GABA:Acid Gamma-aminobutyric
CSF:Lëngu Cerebrospinal
NAC:N-acetilcisteinë
RCT:Gjyqi i kontrolluar me rastësi
PG-YBOCS:Yale-Brown Shkalla Obsessive Compulsive modifikuar për PG
G-SAS:Shkalla e vlerësimit të peshës së fatit.
 

Konflikti i interesave

Autorët deklarojnë se nuk ka konflikt interesi lidhur me publikimin e këtij dokumenti.

Referencat

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Çrregullime të bixhozit. Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Hipoteza e homeostasit e glutamatit të varësisë. Natyra Shqyrton Neuroscience. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Strategjitë antiglutamatergike për detoksifikimin e etanolit: krahasimi me placebo dhe diazepam. Alkoolizmi: Kërkime Klinike dhe Eksperimentale. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate mbështet abstinencën, naltreksoni parandalon pirë të tepruar: dëshmi nga një meta-analiza me rezultate të papërshtatshme. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Neurobiologjia e fatit patologjik dhe varësia e drogës: një pasqyrë dhe gjetje të reja. Transaksionet Filozofike të Shoqërisë Mbretërore B: Shkencat Biologjike. 2008;363(1507):3181–3189. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Një gjyq i hapur me etiketë të acamprosat në trajtimin e lojërave patologjike. Anale të Psikiatrisë Klinike. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate dhe baclofen nuk ishin efektive në trajtimin e lojërave të fatit patologjik: studimi krahasues i verbër krahasues i verbër. Kufijtë në Psikiatri. 2011; 2, artikulli 33 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, nga Nicola M, et al. Amantadine në trajtimin e fatit patologjik: një raport i rastit. Kufijtë në Psikiatri. 2012; 3, artikulli 102 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Masat patologjike në sëmundjen e parkinsonit reduktohen nga amantadina. Analet e Neurologjisë. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. Strategjitë 2876-Glutamatergic në trajtimin e lojrave patologjike: një studim pilot. Psikiatria Evropiane. 2013; 28 (plotësoni 1): faqet 1.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantina tregon premtimin për reduktimin e peshës së lojërave të fatit dhe mosfuksilimin kognitiv në lojërat patologjike: një studim pilot. Psychopharmacology. 2010;212(4):603–612. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Trajtimi psikofarmakologjik i çrregullimit obsesiv-kompulsiv me komorbid me çrregullimin dysmorfi të trupit dhe çrregullime patologjike të kumarit. Journal of Neuropsychiatry dhe Neurosciences Klinike. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Efektet e modafinilit stimulues atipik në një episod të shkurtër të lojërave të fatit në lojtarë patologjik me impulsivitet të lartë apo të ulët. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil cisteine, nje agjent modulues glutamate, ne trajtimin e lojrave patologjike: nje studim pilot. Psikiatria Biologjike. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, et al. Një gjyq i randomizuar, i kontrolluar nga placebo, i N-acetilcistein plus desensitizimin imaginar për lojtarë patologjikë të varur nga nikotina. Gazeta e Psikiatrisë Klinike. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate kundrejt fluvoxamine në trajtimin e kumar patologjike: një studim krahasues i rastësishëm, i verbër. Neurofarmikologji klinike. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D, et al. Një gjyq i dyfishtë i verbër, i kontrolluar nga placebo i topiramatit për kumar patologjik. Gazeta Botërore e Psikiatrisë Biologjike. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Shoqata e litiumit dhe topiramatit në trajtimin e kumarit patologjik komorbid dhe çrregullimeve bipolare. Gazeta Australiane dhe Zelanda e Re e Psikiatrisë. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Kanalet e joneve të receptorit të glutamatit. Shqyrtime farmakologjike. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmakologjia dhe funksionet e receptorëve metabotropik glutamat. Rishikimi Vjetor i Farmakologjisë dhe Toksikologjisë. 1997; 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Uljet dhe ngritjet e varësisë: roli i receptorëve metabotropik glutamat. Trendet në Shkencat Farmakologjike. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Mekanizma glutamatergik në varësi. molekulare Psikiatria. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Sensibilizimi dhe dëshira e kokainës: role të ndryshme për dopaminën dhe glutamatin në bërthamë accumbens. Gazeta e Sëmundjeve Addictive. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Objektivat e reja farmakoterapeutike për menaxhimin e varësisë nga droga. Gazeta Europiane e Farmakologjisë. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Hipoteza dopamine e varësisë nga droga: gjendja hypodopaminergjike. Rishikimi Ndërkombëtar i Neurobiologjisë. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Cili është roli i dopamine në shpërblim: ndikim hedonik, shpërblim i të mësuarit, apo ndjeshmëri nxitëse? Shqyrtime të hulumtimit të trurit. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Sa është qendra dopamina ndaj fatit patologjik apo çrregullimit të lojërave të fatit? Kufijtë në neuroscience sjelljes. 2013; 7, artikulli 206 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A, et al. Anhedonia në pacientët me sëmundjen Parkinson me dhe pa bixhoz patologjik: një studim i rastit të kontrollit. Hulumtimi i Psikiatrisë. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, DJ Veltman, Goudriaan AE. Përse lojtarët nuk arrijnë të fitojnë: një rishikim të gjetjeve kognitive dhe neuroimaging në kumar patologjik. Neuroscience dhe Shqyrtime Biobehavioral. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Shkarkimi i glutamatit prefrontal në thelbin e bërthamës accumbens ndërmjetëson rikthimin e sjelljes së drogës që shkakton kokainë. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Lirimi i glutamateve në bërthamën e bërthamës është e domosdoshme për kërkimin e heroinës. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Rrjeti që ndërmjetëson rikthimin e sjelljes së drogës duke shkaktuar kokainë. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Lëndët amino acide cerebrospinal në gamblers patologjike dhe kontrollet e shëndetshme. Neuropsychobiology. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Medikamente të reja për varësinë e drogës që fshehin në neuroplasticitetin glutamatergik. molekulare Psikiatria. 2011;16(10):974–986. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Medikamente glutamatergike për trajtimin e varësisë nga droga dhe sjellja. Biokimi dhe Sjellja Farmakologjike. 2012;100(4):801–810. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Agjentë të rinj glutamatergikë për çrregullime të mëdha depresive dhe çrregullime bipolare. Biokimi dhe Sjellja Farmakologjike. 2012;100(4):678–687. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Komorbiditeti i çrregullimeve bipolare dhe çrregullimi i lojërave të fatit: provat aktuale dhe implikimet për trajtimin farmakologjik. Gazeta e çrregullimeve afektive. Në shtyp.
38. Baker DA, McFarland K, Liqeni RW, et al. Neuroadaptimet në shkëmbimin e cistin-glutamateve paraqesin rikthim të kokainës. Natyra Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Shkëmbimi i cistinës / glutamatit rregullon receptorin metabotropik glutamat, ndalimin presinaptik të transmetimit nxitës dhe ndjeshmërinë ndaj kërkimit të kokainës. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Liqeni RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. Bllokimi i N-acetil cysteine-i i rikthimit të kokainës. Anale të Akademisë së Shkencave të Nju Jorkut. 2003; 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC, et al. Efekti i N-acetilcysteine ​​në nucleus accumbens në neurotransmission dhe rikthim në kokainë. Psikiatria Biologjike. 2012;71(11):978–986. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Varësia e drogës si një patologji e neuroplasticitetit të organizuar. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD, et al. Roli i memantinës në trajtimin e çrregullimeve psikiatrike përveç dementive: një rishikim i dëshmive ekzistuese preklinike dhe klinike. CNS Droga. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Një studim spektroskopik 1H-MR për ndryshimet në glutamat dhe glutamine (Glx) përqëndrime në spektrin frontal pas administrimit të memantinës. Cerebral Cortex. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Ngjashmëritë dhe dallimet në mes të lojrave patologjike dhe çrregullimeve të përdorimit të substancave: një fokus në impulsivitetin dhe kompulsivitetin. Psychopharmacology. 2012;219(2):469–490. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Menaxhimi i sëmundjeve në sëmundjen e Parkinsonit: një studim i hapur i etiketës. Gazeta e Neurologjisë. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. Rishikimi i përditësimit të revistës së mjekësisë së bazuar në analizën e lëvizjes së çrregullimeve të lëvizjes: trajtimet për simptomat jo-motorike të sëmundjes së Parkinsonit. Çrregullime të lëvizjes. 2011;26(3):S42–S80. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN, et al. Amantadina përdoret në lidhje me çrregullimet e kontrollit të impulsit në sëmundjen Parkinson në studimin kryq seksional. Analet e Neurologjisë. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Substruksione glutamatergike të varësisë nga droga dhe alkoolizmi. Farmakologji biokimik. 2008;75(1):218–265. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Efektet e nxitjes së neuroprotektimit dhe abstinencës së acamprosat: sqarimi i mekanizmit të veprimit. CNS Droga. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J, et al. Acamprosate i përbërë nga anti-mall dëshiron të veprojë si një antagonist i dobët NMDA-receptor, por modulon shprehjen e nën-njësive të receptorit NMDA, të ngjashme me memantinën dhe MK-801. Neuropharmacology. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B, et al. Acamprosate prodhon efektet e saj anti-relapse nëpërmjet kalciumit. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: si, ku, dhe për kë punon ai? Mekanizmi i veprimit, objektivat e trajtimit dhe terapia e individualizuar. Dizajni aktual farmaceutik. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosate për trajtimin e varësisë nga alkooli. Therapeutics klinike. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Kumar në acamprosate: një raport i rastit. Gazeta e Psikiatrisë Klinike. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. Modulimi i receptorit GABAB i funksionit sinaptik. Opinioni aktual në neurobiologji. 2011;21(2):339–344. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Roli i sistemit të receptorit GABAB në alkoolizëm dhe stres: përqëndrohet në studimet klinike dhe perspektivat e trajtimit. Alkool. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentin zvogëlon konsumimin e alkoolit dhe dëshirën: një gjyq i randomizuar, i dyfishtë i verbër, i kontrolluar nga placebo. Gazeta e Psikiatrisë Klinike. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalin në psikiatrinë dhe varësinë klinike: pro dhe kundra. Mendimi i ekspertëve për drogat hetuese. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danez E, Manfredi G, Girardi P. Gambling e lidhur me Citalopram: një raport i rastit. Gazeta e studimeve të bixhozit. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Një rishikim sistematik i modafinilit: përdorimet potenciale klinike dhe mekanizmat e veprimit. Gazeta e Psikiatrisë Klinike. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: një ilaç i dobishëm për varësinë e kokainës? Shqyrtimi i provave nga studimet neurofarmacologjike, eksperimentale dhe klinike. Shqyrtimet aktuale të abuzimit me drogën. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Efektet e modafinilit në dopamine dhe transporterë dopamine në implikimet klinike të trurit të njeriut. Gazeta e Shoqatës Mjekësore Amerikane. 2009;301(11):1148–1154. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Modafinil antinarcoleptik i drogës rrit lirimin e glutamatit në zonat talamike dhe hippocampus. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil rrit shpërfaqjen e shpërblimit në një lojë me lojëra elektronike në gamblers patologjike të ulët dhe të lartë impulsivity. Neuropharmacology. 2013; 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Mashtrim patologjik lidhur me modafinil. Journal of Neuropsychiatry dhe Neurosciences Klinike. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Terapi e grupit për lojtarë patologjik: një qasje njohëse. Hulumtimi i Sjelljes dhe Terapia. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Parashikuar përgjigje ndaj antagonistëve opiate dhe placebo në trajtimin e kumarit patologjik. Psychopharmacology. 2008;200(4):521–527. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T, et al. Epilepsi dhe përkeqësimi i dëmtimit të trurit në minj që nuk kanë transporter glutamate GLT-1. Shkencë. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaksoni, një antibiotik beta-lactam, redukton konsumin e etanolit në minjtë që preferojnë alkoolin. Alkooli dhe alkooli. 2011;46(3):239–246.agr023 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Faktori neurotropik i trurit i ndërmjetëson shtypjen e vetë-administrimit të alkoolit nga memantine. Biologjia e varësisë. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F, et al. Nivelet e serumit BDNF në subjektet që zhvillojnë apo jo pas traumës stresi pas ekspozimit të traumës. Brain dhe Njohjen. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, et al. Nivelet serum të BDNF në pacientët me fatkeqësi patologjike të rënda. Biologjia e varësisë. 2013;18(4):749–751. [PubMed]