Probing sjellje të pandërprerë dhe impulsive, nga modelet e kafshëve në endophenotypes: Një shqyrtim narrative (2010)

Naomi Një Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather Një Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 Eric Hollander⁹

Informacioni i autorit ► Shënimet e artikullit ► Të drejtat e autorit dhe informacioni i Licencës ►

Abstrakt

HYRJE

Ndërsa veprimet me tipare impulsive ose detyruese mund të kontribuojnë posaçërisht në krijimtarinë dhe qëndresën dhe përgjithësisht në sjelljen adaptive të njeriut, rregullimi i çrregullt i sjelljes impulsive ose detyruese mund të shoqërohet me pasoja të pafavorshme dhe të ketë një funksion në zhvillimin e çrregullimit mendor. Impulsiviteti mund të përkufizohet si 'një predispozitë drejt reagimeve të shpejta, të paplanifikuara ndaj stimujve të brendshëm ose të jashtëm, duke marrë parasysh pasojat negative të këtyre reagimeve ndaj individit impulsiv ose ndaj të tjerëve' (Chamberlain dhe Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Në të kundërt, kompulsiviteti paraqet një tendencë për të kryer akte të përsëritura të përsëritura në një mënyrë të zakonshme ose stereotipe për të parandaluar pasojat negative të perceptuara, duke çuar në dëmtime funksionale (KUSH, 1992; Hollander dhe Cohen, 1996; Shambellan et al, 2006b). Këto dy konstruksione mund të konsiderohen diametralisht të kundërta, ose në mënyrë alternative, si të ngjashme, sepse secila nënkupton një mosfunksionim të kontrollit impuls (Stein dhe Hollander, 1995). Secila potencialisht përfshin ndryshime brenda një game të gjerë procesesh nervore, duke përfshirë vëmendjen, perceptimin dhe koordinimin e përgjigjeve motorike ose njohëse.

Modelet neuroanatomike paraqesin ekzistencën e qarqeve kortiko-striatale 'të detyrueshme' dhe 'impulsive' të ndara, por interkomunikuese, të moduluara në mënyrë të ndryshme nga neurotransmetuesit (Robbins, 2007; Brewer dhe Potenza, 2008). Në qarkun kompulsiv, një përbërës striatural (bërthama caudate) mund të nxisë sjellje të detyrueshme dhe një komponent paraballor (ortezoideale, OFC) mund të ushtrojë kontroll frenues mbi ta. Në mënyrë të ngjashme, në qarkun impulsiv, një komponent striatural (striatum ventral / nucleus accumbens shell) mund të nxisë sjellje impulsive dhe një përbërës paraballor (anterior cingulate / corromëparamadë paramedike ventromediale, VMPFC) mund të ushtrojë kontroll frenues. Kështu, në këtë model, ekzistojnë të paktën dy ndërprerje nervore striatale (një ngulët dhe një impulsiv) që nxisin këto sjellje dhe dy qarkore prefrontale korresponduese që frenojnë këto sjellje. Hiperaktiviteti brenda komponentëve striatum ose anomalitë (hipoaktiviteti) në përbërësit paraballor mund të rezultojë në një tendencë automatike në rritje për ekzekutimin e sjelljeve impulsive ose kompulsive, në varësi të nënkomponentit të prekur. Anomalitë e tjera të mundshme brenda qarqeve cortiko-striatake (p.sh. në lidhje me aktivizimin e zvogëluar të striatumit ndaj shpërblimeve) mund të kontribuojnë gjithashtu në sjelljet në dukje impulse ose kompulsive gjatë angazhimit në sjelljet që lidhen me shpërblimin. Këto patologji mund të hulumtohen duke përdorur detyra të performancës njohëse që prekin këto funksione specifike dhe / ose nga studimet funksionale të imazhit që matin aktivitetin brenda këtyre sistemeve nervore. Mbivendosja në mes të këtyre sistemeve funksionale, kështu që ajo që fillon si problem në qark impulsiv mund të përfundojë si një problem në qarkun kompulsiv dhe anasjelltas, mund të kontribuojë drejt modelit të diatezës impulsive-kompulsive të propozuar nga Hollander dhe Wong (1995) (Brewer dhe Potenza, 2008).

Ekzistojnë disa çrregullime mendore për të cilat sjelljet impulsive dhe detyruese duken, të paktën mbi baza fenotipike, si përbërësi kryesor dhe më i dëmshëm. Këto çrregullime shpesh shumë të trashëgueshme, të klasifikuara aktualisht në disa kategori diagnostikuese DSM-IV-TR (APA), përfshijnë çrregullime obsesive-kompulsive (OCD), çrregullime dismorfike të trupit, sindroma Tourette, trikotillomania, çrregullim i hiperaktivitetit të deficitit të vëmendjes (ADHD), bixhoz patologjik, dhe varësitë nga substancat (SA). Me interes, autizmi karakterizohet nga sjellja e detyruar (si një nga tre fushat kryesore të simptomave), si dhe sjellja impulsive (si një nga fushat e simptomave shoqëruese).

Tradicionalisht, çrregullimet detyruese dhe impulsive janë parë në skajet e kundërta të një dimensioni të vetëm; e para e shtyrë nga dëshira për të shmangur dëmtimin dhe e dyta nga sjellja që kërkon shpërblimin. Sidoqoftë, provat konvergjente nga studimet përkthimore sugjerojnë se një tendencë e përbashkët drejt disinhibition sjelljes, me sa duket si rezultat i dështimeve në kontrollin kortikal 'nga lart-poshtë' të qarqeve fronto-striatale, ose përndryshe nga mbivendosja brenda qarqeve striatale, mund të mbështesë çrregullimet impulsive dhe detyruese . Kështu, në vend se të kundërtat polare, detyrimi dhe impulsiviteti mund të përfaqësojnë faktorët kryesorë ortogonalë që secili kontribuon në shkallë të ndryshme në të gjithë këto çrregullime.

Shumë nga këto çrregullime kanë tendencë të ndodhin së bashku, ose brenda të njëjtit individ ose grupim brenda familjeve, duke nënkuptuar mundësinë e mekanizmave të përbashkëta patofiziologjike (holandez et al, 2007b). Për më tepër, ka prova të mbivendosjes në trajtimin-përgjigje në disa çrregullime. OCD zakonisht i përgjigjet inhibitorëve të reuptake serotonin (SRIs, clomipramine dhe SRIs selektive, SSRIs) dhe SSRIs kombinuar me agjentët antipsychotic (Fineberg et al, 2005) Antipsikotikët përfaqësojnë trajtimin e vijës së parë për sindromën Tourette, dhe për këtë arsye është interesante që kombinimi i tyre me SSRI tregon efikasitet më të madh në OCD të lidhura me tikBloch et al, 2006). Dështimet e shoqëruara me çrregullime autistike mund të reagojnë gjithashtu ndaj SSRI-së me dozë të ulët dhe antipsikotikëve (Kolevzon et al, 2006). Trichotillomania mund t'i përgjigjet SRIs dhe antipsikotikëve, megjithëse kërkohet konfirmimi në studime të kontrolluara (Shambellan et al, 2007d). ADHD, në anën tjetër, i përgjigjet frenuesve noradrenergjik të rimarrjes, si dhe agjentët dopaminergikë (p.sh. amfetaminën), kumar patologjike dhe çrregullimet e abuzimit të substancave mund të ndajnë një përgjigje terapeutike ndaj antagonistëve opiate (ai që bën birrë et al, 2008).

Atribuimi i shkakut dhe pasojës, duke përdorur vetëm të dhëna klinike, mund të ngatërrohet nga shumësia e fushave të simptomave shoqëruese që ndodhin brenda çrregullimeve komplekse mendore. Në të vërtetë, ky grup i çrregullimeve karakterizohet nga heterogjenitet i konsiderueshëm fenotipik dhe mbivendosje. Për shembull, disa raste me autizëm nuk tregojnë simptoma të ADHD ose sjellje të detyruar, të tjerët tregojnë ADHD, të tjerët OCD, e megjithatë të tjerët tregojnë sjellje të përsëritura motorike që nuk i ngjajnë OCD. Hulumtimi përkthimor heton nga perspektiva e mekanizmave themelorë, dhe kështu mund të jetë i aftë të përcaktojë kontributet nervore që nxisin aspekte specifike të çrregullimit mendor. Endofenotipet janë tipare të matshme, të trashëgueshme, të vendosura teorikisht në një pozicion të ndërmjetëm midis fenotipit klinik dhe gjenotipit të ndjeshmërisë ndaj sëmundjes. 'Fenotipet e ndërmjetëm' të tillë hipotezohen se janë më të lidhura drejtpërdrejt me rrezikun gjenetik për çrregullimet mendore poligjenike sesa sjelljet e shprehura klinikisht (Gottesman dhe Gould, 2003; Chamberlain dhe Menzies, 2009). Modelet endofenotipike të sëmundjes mund të jenë të dobishme për sqarimin e të kuptuarit tonë mbi bazën gjenetike të çrregullimeve komplekse të trurit dhe kështu për informimin e klasifikimit diagnostik. Aktualisht, çrregullimet impulsive dhe kompulsive klasifikohen në kategoritë e ndryshme DSM-IV. Ndërsa Shoqata Psikiatrike Amerikane e konsideron ri-klasifikimin e OCD, çrregullimet e ankthit dhe çrregullimet e kontrollit të impulsit (ICDs) për rishikimin e ardhshëm DSM-V (Fineberg et al, 2007a), është koha për të shqyrtuar mekanizmat mbështetës të këtyre çrregullimeve.

Në këtë rishikim tregues, ne i konsiderojmë mekanizmat nervorë dhe neuropsikologjikë të lidhur me aktet impulsive dhe kompulsive dhe kontributin e tyre ndaj shembujve të çrregullimeve impulsive dhe kompulsive. Ne mbledhim gjetje relevante nga një gamë e gjerë e të dhënave plotësuese, duke përfshirë studime përkthimi të publikuara kohët e fundit dhe ende të pabotuar, hulumtime njerëzore endophenotipike dhe gjykime të trajtimit klinik, duke përfshirë punën e vazhdueshme nga njësitë tona në Mbretërinë e Bashkuar dhe Shtetet e Bashkuara. Analiza jonë përqëndrohet në analizimin e projeksioneve nervore paralele, funksionalisht të ndarë, cortiko-striatale nga OFC në striatumin e mesit (bërthamë caudate), të propozuara për të nxitur aktivitetin e sëmurë dhe nga cingulati i mëparshëm / VMPFC në striatumin e barkut (shell nucleus accumbens), propozuar për të nxitur aktivitetin impulsiv, dhe ndërlidhjen ndërmjet tyre (Robbins, 2007; Brewer dhe Potenza, 2008) (Figura 1).

  

Figura 1

Compulsivity dhe impulsivity: proceset nervore kandidat që kontribuojnë në çrregullime mendore. Edhe pse çrregullimet impulsive dhe kompulsive mund të mendohet si të kundërta polare, dështimet në kontrollin kortikal të qarqeve nervore frontale-striatale mund të mbështesin të dyja ...

Duke përdorur këto të dhëna, ne përpiqemi të trajtojmë pyetjet kyçe, duke përfshirë: (i) sa kontribuon në këto çrregullime, (ii) deri në ç'masë ato varen nga qarkoret nervore të përbashkëta ose të veçanta, (iii) cilat janë monoaminergjikët ndërmjetësues (iv) a kanë komponente impulsive ose kompulsive të sjelljes ndonjë vlerë prognostie në lidhje me trajtimin klinik, dhe (v) ekziston një model unifikues dimensional që i plotëson plotësisht këto të dhëna? Ne gjithashtu tërheqim vëmendjen për perspektivat për hulumtimet e ardhshme që besojmë se mund ta bëjnë më të frytshëm këtë fushë.

MODELET TRANSLATIVE TË IMPULSIVITETIT DHE OBLIGUESHMËRISË

Testet objektive të neurokognitivëve kanë potencial për të sqaruar mekanizmat me anë të të cilave agjentët farmakologjikë ushtrojnë efektet klinike të tyre të dobishme dhe për parashikimin e rezultateve klinike (Shambellan et al, 2007e; Brewer dhe Potenza, 2008). Përdorimi i detyrave neurokognitive të ndjeshme dhe domeneve, impulsiviteti dhe kompulsiviteti mund të ndahen në fusha të veçanta dhe të përcaktueshme neurobiologjikisht specifike në qeniet njerëzore dhe kafshët eksperimentale, me aspekte specifike që përfshijnë komponentë të shkëputshëm të qarkut fronto-striatal (Winstanley et al, 2006).

Të dhënat tregojnë se impulsiviteti mund të rrjedhë nga një ose më shumë mekanizma të dallueshëm neuroçognitive. Këto përfshijnë një tendencë për disinhibition motor para-fuqishëm, të matur nga detyra e reagimit të sinjalit të ndaluar (SSRT) (Aron dhe Poldrack, 2005), të ndërmjetësuar në qeniet njerëzore përmes aktivizimit të korteksit të drejtë inferior (RIF) dhe lidhjeve të tij nënkortale (Rubia et al, 2003) dhe moduluar në minjtë dhe qeniet njerëzore nga norepinefrina (Shambellan et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), por jo serotonin (Clark et al, 2005; Shambellan et al, 2006d). Një aspekt tjetër përfshin vështirësi në vonimin e kënaqësisë dhe zgjedhjen e shpërblimeve të menjëhershme të vogla, pavarësisht nga pasojat negative afatgjata, të matura me detyra të vendimmarrjes apo të lojërave të fatit siç është Task-i i Lojërave të Lojërave të Kembrixhit (CANTAB), të ndërmjetësuar përmes qarkut orbitofrontal dhe të lidhur me çiftikun nën modulimin e mundshëm serotonergjikRogers et al, 1999b), dhe qark nënkortik nën kontroll të përbashkët dopaminergjik dhe serotonergjik (Winstanley et al, 2006). Një komponent i tretë përfshin marrjen e mostrave të pamjaftueshme të informatave përpara se të bëjnë një zgjedhje, të matur me detyra të marrjes së mostrave të informacionit, si Task Reflection (Clark et al, 2006) dhe mundësisht Task 5-Choice Serial Reaction Time (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabela 1).

  

Tabela 1

Ndarja e Impulzivitetit dhe Compulsivity Sipas Fushat Neurokognitive: Detyrat dhe Neuronet / Lidhjet Neurokemikale

Obligueshmëria është, ndoshta, më pak e kuptueshme. Dështimet në (i) të mësuarit e kthimit (p.sh. aftësia për të përshtatur sjelljen pas reagimit negativ, të matur me detyra specifike të mësimit të ndryshimit) dhe (ii) përcaktimi i vëmendshëm i ekstradimensional (ED)Dias et al, 1996; Clarke et al, 2005). Të dy deficitet përbëjnë masa të pamjaftueshmërisë kognitive, por secili duket i nënshtruar nga një qark i veçantë nervor.

Të mësuarit e anuluar është e dëmtuar nga lezionet në OFC (por jo korteksit paralëndor dorsolateral, DLPFC) nëpër specie (Dias et al, 1996; Berlin et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Në qeniet njerëzore, OFC aktivizon selektivisht gjatë mësimit të kthimit (Hampshire dhe Owen, 2006). Në të kundërt, lezionet në PFC anësore pengojnë zhvendosjen e ED në primat (Dias et al, 1996), dhe në kryerjen e detyrave të njeriut, shoqërohet me aktivizimin selektiv të korteksit paralel bilateral ventrolateral (VLPFC) (Hampshire dhe Owen, 2006) (Tabela 1).

Tani ka prova të konsiderueshme që lidhin mësimin e kthimit me mekanizmat 5-HT, duke përfshirë në brejtës (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), jo-njeri primat (Clarke et al, 2004, 2005; Këmbësor et al, 2009) dhe qeniet njerëzore (Park et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) bazuar në manipulime farmakologjike, neurokimike dhe dietetike, si dhe dëshmi të polimorfizmave gjenetike në majmunët rhesus (Izquierdo et al, 2007). Në përgjithësi, reduktimi i serotoninës së trurit, sidomos në rajone të veçanta si OFC (p.sh. Clarke et al, 2004), pengon të mësuarit e kthimit. Administrimi sistemik i antagonistit të receptorit të 5-HT-2A gjithashtu është treguar të pengojë të mësuarit e ndryshimit hapësinor (Boulougouris et al, 2008). Një antagonist i receptorit 5-HT6 gjithashtu është treguar të përmirësojë të dyja ndryshimet e mësimit dhe ndryshimin e vëmendshëm në minjtë (Hatcher et al, 2005). Megjithatë, ka pasur disa dështime për të gjetur efekte në të mësuarit e kthimit, shpesh pas zbrazjes së triptofanit, në qeniet njerëzore (Talbot et al, 2006) dhe minjtë (van der Plasse dhe Feenstra, 2008), dhe mungesa e transporterit serotonin në minjtë gjithashtu nuk duket të ndikojë në kthimin e thjeshtë hapësinor (Homberg et al, 2007).

Subjektet 5-HT2 RECEPTOR mund të nënvlerësojnë sjelljet kompulsive

Një shumëllojshmëri e receptorëve të 5-HT është identifikuar për ligands specifike të cilat janë në zhvillim e sipër. Dëshmitë paraprake nga studimet e kafshëve dhe të njeriut sugjerojnë një funksion për receptorët 5-HT2 në sjelljet e detyrueshme. Minj transgjenike që nuk kanë receptorët e 5-HT2C zhvillojnë modele sjelljeje të detyrueshme që përbëjnë një model të besueshëm për OCD (Chou-Green et al, 2003). Sidoqoftë, ekziston një mospërputhje e dukshme e të dhënave të marra nga kjo përgatitje gjenetike me të dhëna të tjera, ndoshta për shkak të proceseve të papërcaktuar të kompensimit të zhvilluar në përgatitjen transgenike, pasi të dhënat e fundit farmakologjike tregojnë gjetjen e kundërt që aktivizimi i receptorit të 5-HT2C është i lidhur me shtrëngueshmërinë në rritje. Kështu, në një model shpërthyes T-labirint alternaturë rat e OCD, Tsaltas et al (2005) konstatoi se administrimi i m-klorofenilpiperazine (mCPP), një agonist i përzier serotonin me efekte agoniste të fuqishme 5-HT2C, rritur këmbëngulje ose compulsivity e reagimit, ndërsa pretreatment kronike me një SSRI (fluoxetine), por jo një benzodiazepinë ose desipramine, hoqi efektet e mCPP. Sfida me agonistin e receptorit 5-HT1B naratriptan nuk kishte efekt mbi kompulsivitetin brenda këtij modeli, duke sugjeruar një funksion të veçantë për receptorin 5-HT2C, të cilat mund të reduktohen nga trajtimi kronik SSRI. Në pacientët me OCD, sfida akute farmakologjike me mCPP e përkeqësoi simptomatologjinë OCD (holandez et al, 1991b). Ky efekt u zvogëlua edhe nga pretreatment me fluoxetine (holandez et al, 1991a) dhe clomipramine (Zohar et al, 1988). Për më tepër, në përputhje me këto gjetje, Boulougouris et al (2008) zbuloi se një antagonist i receptorit 5-HT2C përmirësoi të nxënit e kthimit. Nga ana tjetër, është propozuar aktivizimi i receptorëve prefrontal 5-HT2A për të mbështetur efektin antikompulsiv të SSRI (Westenberg et al, 2007). Antipsikotikë të gjeneratës së dytë mund të përkeqësojnë sjelljet e sëmura në pacientët me skizofreninë dhe është propozuar që kjo të ndodhë nëpërmjet antagonizmit të fuqishëm 5-HT2A (Poyurovsky et al, 2008), edhe pse antagonizmi i receptorit dopamin (DA) përfaqëson një mekanizëm tjetër të mundshëm. Për më tepër, antipsikotikët e dytë dhe të parë tregojnë efikasitetin klinik kur kombinohen me SSRIs në OCD (Fineberg dhe Gale, 2005), ndoshta duke rritur aktivitetin DA brenda kornizës frontale (Denys et al, 2004).

DIFFERENCIA FARMAKOLOGJIKE E IMPULSIVITETIT DHE OBLIGUESHMERISE; LIGANDA E RECEPTORIT

Në modelet e kafshëve, është vërejtur një shkëputje intriguese midis efekteve të antagonistëve të receptorit 5-HT2A dhe 5-HT2C në masat e impulzivitetit dhe kompulsivitetit. Në 5-CSRTT, administrimi sistemik i një antagonisti të receptorit 5-HT2C (SB24284) përkeqësoi impulsivitetin e përmirësuar normalisht të vërejtur pas zbrazjes globale të 5-HT të prodhuar nga administrimi intracerebroventricular i 5,7-dihydroxytryptamine; një rritje e ngjashme e ngjashme me SB24284 në impulzivitet u pa në rats të manipuluara me sham (Winstanley et al, 2004). Në të kundërt, administrimi sistemik i një antagonisti selektiv të receptorit 5-HT2A (M100907) kishte veprime të kundërta, duke përmirësuar impulzivitetin në të dy rats të operuar me sham dhe 5-HT. Këto ndikime të kundërta të antagonistëve të receptorit 5-HT2A dhe 5-HT2C u imituan nga infuzionet e drogës në bërthamë accumbens, por jo në mPFC, në kafshë të paprekura (Cottrell et al, 2008). Megjithatë, në variantet e 5-CSRTT, ishte e mundur për të zbuluar reduktime të konsiderueshme në impulzivitet pas infuzionit intra-mPFC të antagonistit të receptorit 5-HT2A. Gjetjet e fundit ishin në përputhje me vërejtjet se në një popullatë të minjve të ngrirë Lister, në përgjithësi ishin kafshët më impulsive që kishin përqendrimet më të mëdha të 5-HT në mPFC, duke treguar se dallimet individuale dhe specifikat rajonale janë konsiderata të rëndësishme për të kuptuar marrëdhëniet midis 5-HT dhe disinhibition sjelljes.

Efektet e manipulimeve qendrore 5-HT në impulsivitetin qëndrojnë në një farë kontrast të veprimeve të tyre në funksion të vëmendshëm në vetvete në 5-CSRTT. Disa letra kanë vërejtur ose nuk ka efekte apo përmirësim aktual të saktësisë së vëmendjes kur sjellja impulsive është rritur (Harrison et al, 1997) ose pas trajtimit me antagoniste receptori sistemik ose brenda PFC 5-HT2A si ketanserin ose M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003), si dhe agonisti 5-HT1A receptor 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Këto gjetje janë në përputhje me hipotezën se kontrolli frenues mbi sjelljen impulsive dhe funksioni i vëmendshëm janë të lidhura vetëm në këtë situatë testimi dhe sugjeron se nuk do të ketë marrëdhënie të thjeshta midis dy në sindroma të tilla si ADHD.

Një element shtesë i kompleksitetit është futur kur merren parasysh ndikimet e këtyre medikamenteve të njëjta në masat e kompulsivitetit. Duke përdorur një test të thjeshtë ndryshimi hapësinor hapësinor që është i ndjeshëm ndaj lezioneve të OFC (Boulougouris et al, 2007), u konstatua se antagonizmi i receptorit 5-HT2C (prodhuar nga administrimi sistemik) lehtësuar ndryshimi i mësimit. M1000907 kishte efektin e kundërt të dëmtimit të tij (Tsaltas et al, 2005). Vini re se sa i përket rehabilitimit, kjo është e kundërta me atë që u gjet për masat e impulsivitetit. Përmirësime të ngjashme të mësimit të kthimit pas trajtimit me antagonistin 5-HT2C u gjetën edhe pas infuzionit në OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, rezultatet e pabotuar) (Tabela 2).

  

Tabela 2

Efektet diferenciale të antagonistëve të receptorit 5-HT2C dhe 5-HT2A në modelet e ratit të impulsivitetit dhe kompulsivitetit

Pavarësisht nga sqarimi i saktë i mekanizmit, këto të dhëna i ndajnë në mënyrë farmakologjike këto forma të impulsivitetit dhe kompulsivitetit, duke sugjeruar se ata nuk munden varet nga një proces i përbashkët i ndalimit të sjelljes. Shkëputja nuk mund të shpjegohet lehtë në kuptimin e dallimeve në lloje, drogë ose dozë antagonisti të receptorit të përdorur ose në formën e motivimit të përdorur; ata duhet të jenë të varur nga detyra, pasi që të dy detyrat kërkojnë ndalimin e reagimit për një performancë efikase. Kështu, ne konkludojmë se ekziston një aspekt tjetër i proceseve të angazhuara nga detyra, që i dallon ato. Këto rezultate gjithashtu nënkuptojnë se impulsiviteti dhe kompulsiviteti janë funksionalisht të ndara dhe të lidhura reciprokisht, duke mbështetur modelin e diatezës impulsive-kompulsive (Hollander dhe Wong, 1995). Ata gjithashtu sugjerojnë se impulsiviteti dhe compulsivity mund të jenë të shkëputura nga ligands selektive receptor 5-HT2 dhe aluzion në aplikimet e reja klinike për agjentë të tillë. Megjithatë, do të jetë e rëndësishme të zgjidhet se si këto të dhëna përshtaten me gjetjen e qëndrueshme që zbrazja e 5-HT në OFC pengon të mësuarit e kthimit të objekteve vizuale në majmunë marmoset (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Përveç kësaj, do të duket e mundshme që këto efekte në dukje të kundërta të ndërmjetësohen përmes rrugëve të veçanta nervore: në rastin e impulzivitetit, përmes parashikimeve nga VMPFC infralimbic (zona 25), një zonë e inervuar nga receptorët 5-HT2A dhe të implikuar fuqishëm në emocional rregullimit, drejt shellit të bërthamës accumbens (Vertes, 2004) dhe, në rastin e kompulsivitetit, në lidhjet midis OFC dhe bërthamës caudate (ose striatum dorsomedial në rat) (Schilman et al, 2008).

SHFRYTËZIMI I ÇMIMEVE IMULUESE DHE OBLIGUESE ME PËRDORIMIN E DETYRAVE NEUROPSIKOLOGJIK

Çrregullimet impulsive dhe kompulsive zakonisht përfshijnë një aftësi relativisht të zvogëluar për të vonuar ose penguar mendimet ose sjelljet e përsëritura. Kështu, problemet që shtypin ose pengojnë sjelljen e papërshtatshme mund të mbështesin simptomatologjinë impulsive dhe kompulsive (Shambellan et al, 2005; Krikëll birre et al, 2006). ADHD është një çrregullim i fillimit të hershëm i karakterizuar nga veprime të konceptuara keq, impulsive dhe dëmtime të fuqishme në pengimin e motorëve, të matura në detyra të tilla si SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Administrimi i agjentëve që nxisin njohjen si atomoxetine dhe methylphenidate përmirëson simptomat dhe përmirëson deficitin SSRT në të rriturit me ADHD, duke vepruar me anë të rritjes së neurotransmetimit noradrenergjik (ose ndoshta dopaminergjik)Shambellan et al, 2007a).

Studimet në pacientët e OCD kanë zbuluar dëmtimin e SSRT dhe performancën e dobët në detyrat e zhvendosjes së ED (Shambellan et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), duke nënkuptuar kontributet impulsive dhe kompulsive në çrregullim. Të afërmit e papërfillshëm të shkallës së parë të probandeve të OCD-së ndajnë një dëmtim të ngjashëm në detyrat SSRT dhe ED-shifting (Shambellan et al, 2007c) dhe kështu duket se shfaqin nivele të ngjashme të impulsivitetit motorik dhe jofleksibilitetit kognitiv, pavarësisht nga mungesa e simptomave OCD. Në kontrast me OCD, aplikimi i një baterie testimi të ngjashme me individët me trichotillomania tregoi një dëmtim më të ngushtë dhe selektiv në pengimin e motorëve, në përputhje me klasifikimin DSM-IV të tij si një ICD (Shambellan et al, 2006b, 2007b). MRI-ja e trurit në trichotillomania unmedicated identifikuan dendësi të madhe të gri-materia në putamen majtë dhe rajone të shumta cortical (Shambellan et al, 2008b). Rritja e materies gri në rajonet striatare është raportuar gjithashtu në studimet e sindromës Tourette (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) dhe OCD (Menzies et al, 2008a) Nga ana tjetër, pacientët me sindromën Tourette u zbulua se ndajnë fleksibilitetin njohës dhe ishin dukshëm më të dëmtuar sesa pacientët OCD në detyrat e vendimmarrjes, por më pak të dëmtuar në një detyrë të frenimit motorik (Watkins et al, 2005), megjithëse një studim tjetër që heton adoleshentët me Tourette nuk gjeti prova të dëmtimit të të mësuarit krahasuar me kontrollet në një detyrë rreziku (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) nuk arriti të tregojë deficite të performancës krahasuar me kontrollet në SSRT në 30 fëmijë me sindromën Tourette.

Mbivendosja e reagimit të pandreqshëm dhe impulsiv brenda OCD ngre pyetjen nëse impulsiviteti normalisht vë në lëvizje impulsivitetin dhe kështu nëse është e mundur të tregohet kompulsiviteti patologjik pa impulsiviteti motorik. Nëse po, cilat çrregullime mund të tregojnë detyrim 'të pastër'? Individët me çrregullim të personalitetit obsesiv-kompulsiv të shoqëruar me OCD treguan rritje të dëmtimit specifikisht në fushën e zhvendosjes së ED. Ky zbulim është në përputhje me paraqitjen klinike të çrregullimit të personalitetit obsesiv-kompulsiv, i cili karakterizohet nga fleksibilitet i tepruar njohës dhe i sjelljes, por nuk përfshin sjellje të përsëritura (p.sh. fiksimet ose detyrimet). Kështu, çrregullimi i personalitetit obsesiv – kompulsiv mund të përbëjë një çrregullim prototipik-kompulsiv (Fineberg et al, 2007b). Studimet konfirmuese që përdorin individë me OCPD jo-komorbide do të mirëpriteshin.

ENDOPHENOTYPE NEUROCOGNITIVE, OCD, DHE BE

Ndërsa detyrat neurokognitive mund të përdoren për të identifikuar domenet mjaft të veçanta neuropsikologjike, neuroimaging komplementare mund të përdoret për të vizualizuar substratet anatomike dhe qarqet nervore nën rrezikun gjenetik për një çrregullim. Duke integruar parametrat neuro-njohës dhe strukturor MRI, duke përdorur një analizë multivariate të tërë-trurit (teknikë e shesheve pjesërisht të paktë, McIntosh dhe Lobaugh, 2004) dhe një test të ndryshimit të romanit, Menzies et al (2007a) identifikuar efektet familjare në performancën në një detyrë motorike-frenuese (SSRT) që ishin të lidhur me variacion në faqet e shumta anatomike. Të dy pacientët me OCD dhe të afërmit e tyre të paprekur të shkallës së parë të shfaqur me kontroll të penguar motorik frenues, të indeksuar me latente të zgjatur të SSRT dhe latente më të gjatë, u shoqërua si me vëllimin e zvogëluar të lëndës gri në OFC dhe RIF korteks (zona të lidhura zakonisht me OCD dhe SSRT, respektivisht) zonat e striatum, cingulate, dhe korteksin parietal. Këto rezultate argumentojnë për rrezikun familjar, ndoshta edhe gjenetik, të endopenotipit të strukturës MRI, që ndërmjetëson për impulsivitetin e lidhur me OCD. Studimet e ardhshme mund të testojnë fitimisht për efekte specifike gjenetike mbi ndryshueshmërinë në fenotip të tilla të ndërmjetme, si një alternativë për hartimin e shoqatave klasike, për zbulimin e aleleve të ndjeshmërisë.

Gjetjet me SSRT, një detyrë relativisht jo-specifike e impulsivitetit motorik, rrisin mundësinë që një endofenotip i tillë të mos jetë i kufizuar në OCD, por përveç kësaj kanë të bëjnë me çrregullime të tjera brenda dhe ndoshta jashtë, çrregullimet impulsive-kompulsive spektër. Për shembull, individët me ADHD dhe të afërmit e tyre duken të dëmtuar në detyrat e ndalimit motorik (Crosbie dhe Schachar, 2001), por ende nuk është e qartë nëse korrelatet anatomike të dëmtimit për ata me rrezik familjar për ADHD janë të njëjta ose ndryshojnë nga njerëzit me rrezik familjar për OCD.

Korrelacioni brenda subjektit midis zvogëlimit të vëllimeve të gri-materia brenda zonave ballore të lëvore dhe vëllimeve të rritura në resonatet e striatumit me modelet empirike të OCD që rrjedhin nga studimet e hershme funksionale të imazhit (Baxter et al, 1987) dhe më vonë studimet strukturore dhe funksionale të MRI (për shikim shih, Menzies et al, 2008a). Gjetjet paraprake nga një studim i mëpasshëm duke përdorur imazhin e difuzionit të tensorit brenda anëtarëve të familjes OCD (Menzies et al, 2008b) të identifikuara të anomalive të bardhë-materiale në zonat komplementare të trurit, duke përfshirë edhe frontalën e drejtë mediale (pranë kortezës së antitrupave anterior, ACC) dhe zonës parietale të djathtë të drejtë (ngjitur me korteksin parietal), në përputhje me rezultatet e një studimi paraprak që përfshin pacientët me OCDSzeszko et al, 2005). Megjithatë, duke e shtrirë këtë studim për të përfshirë anëtarët e familjes së paprekur të OCD, ne kemi propozuar këto gjetje si mundësi të mundshme të endofenotipeve të bardhë për OCD (Menzies et al, 2008b).

Përveç anomalive strukturore të trurit në pacientët me OCD dhe të afërmit e tyre, hulumtimi ka filluar të hetojë integritetin funksional të qarkut front-striatural duke përdorur paradigmat fMRI të përshtatura për këtë qëllim. Duke përdorur një paradigmë të fleksibilitetit të njohjes fMRI, u tregua se pacientët me OCD dhe të afërmit e tyre të pandikuar të shkallës së parë shfaqën nën-aktivizimin e OFC dypalëshe anësore gjatë ndryshimit të përgjigjeve; ata gjithashtu synonin të nënaktivizonin aspektet anësore të PFC gjatë Zhvendosjes ED në nivelet e trendit (Shambellan et al, 2008a).

Së bashku, këto zbulime tregojnë se teknikat e imazheve neurologjike mund të sigurojnë një burim të pasur të endofenotipave kandidatë për OCD. Rezultatet janë në përputhje me teoritë që implikojnë dështimin e frenimit kortikal nga lart-poshtë të sjelljeve të ndërmjetësuara në mënyrë striatore. Ata sugjerojnë që ripërtypjet obsesive idiosinkratike dhe ritualet detyruese që karakterizojnë OCD shoqërohen nga prirje më të përgjithshme drejt sjelljes së ngurtë dhe të dezinibibruar që ndahet midis anëtarëve të familjes jo të prekur. Kështu, vështirësitë në 'frenimin njohës dhe fleksibilitetin' mund të kontribuojnë shkakësisht në zhvillimin e simptomave të OCD. Puna e ardhshme duhet të shqyrtojë nëse kjo qasje mund të përgjithësohet me sukses për çrregullime të tjera në spektrin impulsiv-kompulsiv. Rëndësia klinike e endofenotipave supozuese kërkon hetim shtesë për të përcaktuar nëse (dhe si) të afërmit e paprekur që ndajnë shënjues të tipareve me prova OCD mund të diferencohen nga kontrollet jo të lidhura me OCD. Nevojitet një kuptim i përmirësuar i mekanizmave me të cilët faktorët e mjedisit mund të sjellin OCD në individë gjenetikisht të prekshëm, dhe nëse apo si trajtimet mund të ndihmojnë në modifikimin e fillimit të sëmundjes.

ICDS DHE MODELET E REWARD

Në dallim nga çrregullimet e detyrueshme si OCD, disa ICDs, të tilla si kumar patologjike, karakterizohen duke zgjedhur kënaqësi afatshkurtër pavarësisht nga pasojat negative afatgjata. Berlin et al (2008) krahasuar individët me dhe pa kumar patologjike në një bateri neuropsikologjike të përzgjedhur (Berlin et al, 2008). Individët me kumar patologjik të cilët shënoi më shumë në masat e vetë-raportuar të impulzivitetit si shkalla e impulsivitetit Barratt kishin mesatarisht një ndjenjë më të shpejtë subjektive të kohës (koha e mbivlerësuar) krahasuar me kontrollet dhe tregoi deficite të matura nga një pyetësor i sjelljes frontale që konsiderohet si pasqyrim i paraburgimit mosfunksionim kortikal. Subjektet me lojrat patologjike gjithashtu treguan vendim-marrje të pafavorshme për Taskin e Gamble-it të Iowa (Bechara et al, 1994) dhe deficitet e planifikimit ekzekutiv (p.sh. në Planifikimin Hapësinor dhe Sondazhet e Subtesteve të Kembrixhit të CANTAB), duke implikuar rrjetet prefrontale përfshirë rajonin OFC / VMPFC. Në kontrast me OCD (Watkins et al, 2005; Shambellan et al, 2006b), set-shifting ishte i paprekur në kumar patologjik. Megjithatë, studime të tjera tregojnë se individët me lojëra patologjike vlerësojnë shumë në masa specifike të detyrueshmërisë ose shmangies së dëmit dhe se masat e impulzivitetit dhe kompulsivitetit mund të ndryshojnë me kalimin e kohës (p.sh. gjatë rrjedhës së trajtimit (Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Këto rezultate sugjerojnë se impulsiviteti dhe kompulsiviteti nuk janë diametralisht të kundërta dhe ndajnë një marrëdhënie komplekse, ortogonale, me çrregullime të veçanta që tregojnë një mbizotërim të një konstruksioni mbi tjetrin që mund të zhvendoset në një mënyrë dinamike të përkohshme.

holandez et al (2007a) krahasuar me tre grupe të individëve që përputhen me moshën dhe gjininë, që përbëjnë çrregullime patologjike (kryesisht impulsive) dhe OCD dhe autizëm (kryesisht mbizotërues), duke përdorur një bateri të detyrave klinike, njohëse dhe funksionale të imazhit. Gjatë ekzekutimit të detyrave të ndalimit të reagimit (go / no-go) që normalisht aktivizojnë qarkun fronto-striatal, të tre grupet e spektrit të çrregullimeve kanë treguar aktivizim anormal të fMRI në rajonet dorsale (njohëse) dhe ventrale (emocionale) të ACC krahasuar me kontrollet e shëndetshme . Nuk kishte dallime domethënëse të performancës midis katër grupeve. Megjithatë, analizat midis grupeve treguan zbutje të aktivizimit dorsal ACC në të tre grupet e pacientëve në krahasim me kontrollet e shëndetshme. Kështu, gjatë inhibimit të reagimit, çrregullime të dyfishtë dhe impulsiv u karakterizuan nga një aktivizim i zvogëluar dorsal i ACC, i cili mund të kontribuojë në dështimin për të penguar siç duhet sjelljet motorike nëpër këto çrregullime.

Kur modelet individuale të aktivizimit të ACC të barkut u korreluan me masat e impulzivitetit ose të detyrueshmërisë, u shfaqën dallime mes grupeve specifike të çrregullimeve. Brenda grupit patologjik të lojërave të fatit, rritja e aktivitetit të striatumit të barkut ACC / ventral korreloi pozitivisht me masat klinike të rritjes së sjelljes shpërfillëse impulsive (siç matet nga TCI Impulsiveness dhe Total Harm Avoidance, NEO-FFI Extraversion, Total Time Estimation dhe Iowa Gambling Task ). Për më tepër, lojtarët me aktivizim të rritur në ACC-në e barkut (zona 25) treguan rezultate më të ulëta të detyrueshmërisë në detyrat e shkëputjes njohëse (fazat ID / ED përfunduar). Në të kundërt, në grupin autistik (i detyruar), rritja e aktivitetit të striatumit në ventral ACC / ventral correlated me ashpërsinë e rritur i pandreqshëm (përforcim) dhe rritje të aktivizimit brenda të njëjtave zonave të ACC të barkut (zona 25) të korreluar me rritjen e kompulsivitetit (gabimet totale të ndryshimit të ID / ED) dhe impulsivitetin e zvogëluar në detyrën e Vlerësimit të Kohës.

Kjo 'shkëputje e dyfishtë' sugjeron që në lojërat e fatit patologjik dhe autizmin, ndryshimet mbizotëruese në ndikimin neuromodulues në rrugët kortikostriale ventrale gjatë frenimit të sjelljes, të cilat në bixhozin patologjik mund të drejtojnë kryesisht impulsivitetin dhe detyrimin e autizmit. Kjo gjithashtu kujton të dhënat nga minjtë e përshkruar diku tjetër këtu që tregojnë efektet e kundërta të antagonistëve të receptorëve 5-HT2C dhe 5-HT2A në impulsivitetin në 5-CSRTT dhe detyrimin (mësimi hapësinor i kthimit të anasjelltë) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) Dhe gjithashtu nga gjetjet dyfish të shkëputura të Carli et al- infuzionet e agonistit 5-HT1A në rajonin infralimbik reduktuan sjelljen këmbëngulëse (në 5-CSRTT) pa ndikuar reagimin impulsiv, me një antagonist të receptorit 5-HT2A që ka efekt të kundërt (Chambers et al, 2004). Së bashku, këto gjetje sugjerojnë që të njëjtat qendra nervore mund të nxisin aspekte impulsive ose kompulsive të sjelljes njerëzore dhe se nëntipit 5-HT në VMPFC (5-HT2A) dhe OFC (5-HT2C), dhe deficitet dorsale të ACC, mund të kenë një funksion në dështimi i frenimit të reagimit në çrregullime kryesisht impulsive (kumar patologjike) dhe të sëmurë (OCD, autizëm).

REWARD, REFORCEMENT, DHE DA

Linjat DA në sistemin mesolimbik kanë një funksion të rëndësishëm në shpërblimin dhe përforcimin (I mençur, 2002). Në çrregullimet e kontrollit të impulsit, rritja e aktivizimit të AV barkut gjatë frenimit të reagimit mund të lidhet me sjelljen e rritur të shpërblimit. Rezultatet paraprake sugjerojnë që lojtarët patologjikë janë më pak të ndjeshëm ndaj shpërblimit në inventarin e varësisë së shpërblimeve të TCI se kontrollet e shëndetshme dhe kërkojnë nivele më të larta të stimulimit (kërkimi i risi) (Berlin et al, 2008). Megjithatë, studime të tjera të subjekteve me lojrat patologjike kanë gjetur aktivizimin relativisht të zvogëluar të ACC-së, veçanërisht në komponentën e tij të barkut, gjatë gjendjeve të shijshme dhe eksperimenteve të kontrollit kognitiv (Potenza et al, 2003a, 2003b). Në lidhje me çrregullimet e detyrueshme, korrelacioni pozitiv ndërmjet rritjes së aktivizimit të AV barkut gjatë detyrave të ndalimit të përgjigjes dhe rritjes së detyrueshmërisë në fazat ID / ED dhe gabimeve totale të rregulluara mund të pasqyrojnë rritjen e aktivitetit dopaminergjik nga një deficit relativ, në përputhje me një model DA mesolimbik të OCD (Joel, 2006).

Hipotetikisht, stimulimi i përhershëm dhe i përsëritur i rrugëve mezolimbike të DA mund të 'sensibilizojë' sistemin e shpërblimit dhe të çojë në përshkallëzim në kërkimin e shpërblimit (Robinson dhe Berridge, 1993), e cila, nëse kombinohet me kontrollin frenues të ndërmjetëm të prefrontal-korteksit, mund të lehtësojë sjelljet e lidhura me DA dhe me sa duket me impulsivitet. Lirimi dhe stimulimi i tepruar i DA mund të zhdukë dyqanet DA dhe të çojë në anhedonia dhe depresion (Koob dhe Le Moal, 1997). Në të vërtetë, në abuzuesit e substancave, zvogëlohet aktiviteti i sistemit DA mesolimbik / mesokortik, i matur nga regjistrimet elektrofiziologjike dhe in vivo mikrodializa, intensifikohet pas përshkallëzimeve në marrjen e ilaçeve. Kjo mund të krijojë një dëshirë (detyrim) për të kërkuar shpërblime më të forta për të 'rimbushur' mungesën e DA. Demonstrimi i receptorëve të zvogëluar striatalë të ngjashëm me D2 në përdoruesit kronikë të kokainës, nga imazhet PET (Volkow et al, 1999), sugjeron poshtë-rregullimin në përgjigje të përqendrimeve postinaptike DA ngritur vazhdimisht, në përputhje me hipotezën e një sistemi DA disreguluar pas stimulimit të përsëritur të lirimit DA. Kështu, ajo që fillon si rritja e lirimit të DA-së që çon në rritjen e aktivitetit të AVB-së dhe rritjen e shpërblimit ((I mençur, 2002) mund të përfundojë si një shtytje e pandershme drejt rritjes së niveleve të stimulimit të shpërblimit për të rikthyer një mangësi të rezultuar DA. Kjo shtytje e dobët mund të përkeqësohet nga kontrolli i dobët i impulseve dhe marrja e vendimeve, të lidhura me orbitofrontale, me parafrontalin ventromedial dhe ACC (Adinoff, 2004). Megjithatë, shkalla në të cilën kjo hipotezë ka të bëjë me ICD specifike kërkon hetim të drejtpërdrejtë.

INTEGRIMI I MEKANIZMAVE TË KONTROLLIT INHIBITOR, REWARD DHE DA

Modelet e kompulsivitetit dhe impulsivitetit krijojnë një ekuilibër ndërmjet aktivitetit të receptorit të 5-HT (2A, 2C) në regjionet VMPFC / OFC që rregullojnë aspekte të frenimit të përgjigjes dhe DA ton në sytrat e ventralit që lidhin ventral ACC me striatum / nucleus accumbens ventrale që rregullojnë shpërblimin dhe përforcimin sjellje. DA transmetimi neurotransmetues, veçanërisht lirimi fasik, në bërthamë accumbens ka qenë i lidhur me kërkimin dhe përforcimin e shpërblimit (Schultz, 2002). Ndëshkimi i papritur (humbja monetare) është propozuar që të rezultojë në një rënie në aktivitetin qendror dopaminergjik, në të mësuarit e kundërt dhe në kërkimin e shpërblimit të zvogëluar (I sinqertë et al, 2007) Barnat pro-dopamanergjike, duke përfshirë levo-dopa dhe pramipexole (një agonist i receptorëve DA të ngjashëm me D2), janë shoqëruar me ndryshimin e mësimit të anulimit të ndëshkimit të papritur dhe ICD në pacientët me sëmundjen e Parkinsonit (Ftoh, 2006; fitilin et al, 2006). Pramipexole gjithashtu është shoqëruar me përvetësimin e dëmtuar të sjelljeve të lidhura me shpërblimin në pjesëmarrësit e shëndetshëm, në përputhje me të dhënat që sugjerojnë se sinjalizimi FA phasic është i rëndësishëm për të forcuar veprimet që çojnë në shpërblim (Pizzagalli et al, 2008). Megjithatë, të dhëna të tjera tregojnë se pramipexole, kur administrohet tek të rriturit e shëndetshëm, nuk ndryshon impulsivitetin e sjelljes, kompulsivitetin ose konstruktet e lidhura, duke përfshirë vonesën zbritëse, marrjen e rrezikut, ndalimin e përgjigjes ose perserverimin (Hamidoviç et al, 2008). Për më tepër, olanzapina, një ilaç me vetitë antagoniste në familjen e receptorëve të D2-së të receptorëve DA, nuk ka treguar superioritet ndaj placebo në dy gjykime të kontrolluara që përfshijnë subjektet me kumar patologjik (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008) dhe një tjetër antagonist i ngjashëm me D2, haloperidol, është gjetur të rrisë motivet dhe sjelljet e lidhura me lojrat e fatit në individë me kumar patologjik (Zack dhe Poulos, 2007). Studimet radioligjene janë të rëndësishme për të sqaruar funksionet e mundshme për receptorët D3 dhe D2 në patofiziologjinë e lojërave patologjike dhe studime të tilla janë të komplikuara nga këta receptorë që ndajnë ndjenjat për radioligandët ekzistues.

Duke marrë parasysh këto gjetje, nevojiten më shumë hulumtime për të kuptuar më mirë marrëdhënien midis impulsivitetit, kompulsivitetit dhe funksionit DA pasi ato lidhen me çrregullime të veçanta psikiatrike siç janë lojrat patologjike. Çrregullime impulsive ose kompulsive potencialisht mund të rrjedhin nga një mungesë mesolimbike DA. Sidoqoftë, antagonistët e ngjashëm me D2 kanë treguar një përfitim terapeutik në disa (OCD), por jo edhe nga çrregullime të tjera të fatit (patologjik) të karakterizuara nga karakteristika impulsive dhe / ose kompulsive. Probing si circuitry striatal barkut dhe dorsal në subjektet njerëzore me çrregullime të veçanta impulsive dhe të detyruar duke përdorur ligands serotonergic dhe dopaminergic receptor-specifike do të ishte një hap i rëndësishëm tjetër për të kuptuar këto kushte. Mund të jetë me interes të veçantë për të shqyrtuar efektet e antagonistëve të 5-HT2A dhe 2C në transmetimin DA në këtë qark. Këto hetime mund të ofrojnë njohuri shtesë në aspekte të tilla si zvogëlimi i striatumit të striatumit dhe aktivizimi i VMPFC që shihet në të gjithë studimet që përfshijnë çrregullime që ndajnë tiparet impulsive dhe të pllakëzuara, siç janë lojrat patologjike dhe SAs (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Përkufizimi ynë më i hershëm i compulsivity (një tendencë për të kryer veprime të përsëritura në një mënyrë të zakonshme / stereotyped në përpjekje për të parandaluar pasojat e pafavorshme) dhe definicionin aktual (zbutjen e një kontingjent aversive të tilla si tërheqje) janë konceptualisht të lidhura. Për shembull, përgjigjja e zakonshme ndaj cuesve të drogës mund të interpretohet si një mekanizëm për të parashikuar automatikisht një sindrom potencialisht tërheqës dhe për të shmangur atë përpara se të ndodhë në të vërtetë. Të dhënat lidhin këto mekanizma të mësimit të zakonshëm (ose compulsivity) në pjesët e striatum dorsal (caudate për shembull), siç është shqyrtuar më parë. Prova më e fundit tani lidh striatumin dorsal (pjesën e pasme të tij) me të mësuarit motivues (Seymour et al, 2007). Prandaj, nga një perspektivë nervore, provat mbështesin një mbivendosje midis këtyre dy koncepteve të detyrimit.

IMPULSIVITETI DHE VAR ADDSIT '' Sjelljes '

Lojërat kumar patologjike dhe SAs ndajnë shumë karakteristika. Çrregullimet shpesh bashkë-ndodhin dhe tregojnë ngjashmëri në lidhje me profilet e simptomave, dallimet gjinore, historitë natyrore dhe prirjet familjare (Grant dhe Potenza, 2006). Lojërat kumar patologjike dhe SA tregojnë nivele të larta të impulsivitetit në detyrat e shpërblimit-zbritjes, të cilat lidhen me masat e dobëta të funksionimit (Bechara, 2003) dhe rezultatin e dobët të trajtimit (Krishnan-Sarin et al, 2007) për individët me SA dhe kështu mund të kenë vlerë prognosti- ke për lojrat patologjike dhe ICDs të tjerë. Të dhënat neurokognitive dhe fMRI sugjerojnë kumar patologjik dhe SAs ndajnë neurocircuitry të ngjashme ndërmjetësuese, në të cilën, krahasuar me subjektet e kontrollit, aktivizimi relativisht i zvogëluar i striatumit të ventralit dhe VMPFC është vërejtur në përpunimin e shpërblimeve dhe në paradigma të tjera (Potenza et al, 2003a, 2003b). Aktivizimi jonormal fMRI i striatumit të barkut gjatë përpunimit të shpërblimit është identifikuar në familjet e individëve me SA dhe mund të përfaqësojë një endofenotip funksional kandidat për çrregullime të varësisë, megjithëse kjo hipotezë kërkon ekzaminim direkt në të afërmit e padëshiruar të probands patologjike të lojërave të fatit.

Me kalimin e kohës, reagimi i përhershëm në lojërat patologjike dhe SA mund të zhvendoset drejt një sjelljeje më kompulsive të sjelljes dhe është supozuar që rekrutimi progresiv i sytrave paralele dhe gjithnjë e më dorsale, cortiko-striatale ndodh në mënyrë spirale (Brewer dhe Potenza, 2008) që i kujton ciklet e striato-nigrostriatal të përpunuara në spirale, të identifikuara në primat (Lynd-Balta dhe Haber, 1994) dhe brejtësit (Belin et al, 2008) modele të sjelljeve të motivuara që përcaktojnë proceset kalimtare nga barku në striatumin dorsal. Studimet e ardhshme, gjatësore pas këtyre ndryshimeve brenda individëve me kalimin e kohës do të jenë informative dhe klinikisht relevante. Premtuar kërkime nga trajtimi i individëve me kumar patologjik me antagonistë opioid (ai që bën birrë et al, 2008) jo vetëm që diskriminon kumar patologjik nga OCD, në të cilin antagonistët e opioidëve siç është naloksoni janë treguar të bëjnë keq OCD (Insel dhe Pickar, 1983), por gjithashtu sugjerojnë një funksion terapeutik për antagonistët opioid në ICD të tjerë të lidhur (Grant et al, 2007).

OBJEKTET E REJA NEURALE

Për të kuptuar plotësisht neurobiologjinë e impulsivitetit dhe detyrueshmërisë dhe potencialin për zhvillimin e trajtimeve të reja, mund të na duhet të eksplorojmë përtej qarqeve nervore të diskutuara në këtë artikull për të përfshirë struktura të tjera nervore, siç është insula. Të dhënat sugjerojnë që insula është e rëndësishme në koordinimin e nxitjeve 'të ndërgjegjshme'. Lezionet e insulës, për shembull pas goditjes në tru, janë shoqëruar me ndërprerje të shpejtë të pirjes së duhanit (Naqvi et al, 2007) Ekspozimi ndaj shenjave në mjedis, ose gjendje homeostatike të tilla si tërheqja, stresi ose ankthi, mund të shkaktojnë përfaqësime 'interoceptive' në izolë që përkthehen në 'nxitje' të perceptuara me vetëdije. Insula është e lidhur anatomikisht dhe funksionalisht me sistemet nervore të lartpërmendura të implikuara në impulsivitet, detyrim dhe kontroll frenues. Në mënyrë të kuptueshme, insula ndërvepron me mekanizmat e impulsivitetit dhe detyrimit duke transmetuar sinjale (nga mjedisi ose organet e brendshme të organeve) në 5-HT 2C vs Receptorët 5-HT 2A në korteksin paraballor. Kështu, sinjalet interoceptive të ndërmjetësuara përmes insulës mund të, nga njëra anë, të sensibilizojnë qarqet nervore që nxisin impulsivitetin ose detyrimin. Nga ana tjetër, aktiviteti i insulës mund të 'rrëmbejë' mekanizmat frenues të kontrollit të korteksit paraballor dhe të prishë vëmendjen, arsyetimin, planifikimin dhe proceset e vendimmarrjes larg nga parashikimi i pasojave negative të një veprimi të caktuar, dhe drejt formulimin e planeve për të kërkuar dhe siguruar stimuj të shpërblimeve të tilla si droga (Naqvi et al, 2007).

PËRFUNDIM

Duke u kthyer pastaj në pyetjet tona motivuese: (i) sa ndikojnë në këto çrregullime, (ii) deri në ç'masë ato varen nga qarkoret nervore të përbashkëta ose të veçanta, (iii) cilat janë mekanizmat monoaminergjike ndërmjetëse, ( iv) a kanë komponente impulsive ose kompulsive të sjelljes ndonjë vlerë prognostike që lidhet me trajtimin dhe (v) a ka një model unifikues dimensional që i përshtatet të dhënave? Sipas dëshmive në dispozicion, impulsiviteti dhe detyrueshmëria, secila duket të jetë shumëdimensionale dhe mbështet të paktën disa nga çrregullimet impulsive dhe kompulsive, edhe pse çrregullimet tregojnë mbivendosje, por gjithashtu profile të dallueshme. Kështu, dështimet gjithëpërfshirëse brenda neurocirkuitarit cortico-striatal, që rregullojnë aspekte të kontrollit frenues, janë vërejtur në studimet kognitive dhe të imazhit të të gjitha çrregullimeve që shqyrtohen, ndonëse për disa çrregullime të dhënat mbeten tantalizuese jo të plota. Trichotillomania mund të qëndrojë larg si një çrregullim i kontrollit motorik impuls dhe mosfunksionim brenda korteksit RIF dhe lidhjeve të saj kortiko-subkortikale, ndërsa kumari patologjik është shoqëruar me impulzivitet të lidhur me vendimmarrjen e dobët dhe qarkun jonormal cortico-striatal të barkut, veçanërisht duke përfshirë VMPFC dhe striatum barkut, që identifikon atë më ngushtë me SAs. Nivelet e larta të impulsivitetit të shpërblimit lidhen me rezultatin e dobët të trajtimit për SA-të dhe mund të kenë rëndësi prognosti- ke për lojrat patologjike dhe ICDs të tjerë. Sjelljet e pështjella që ndodhin me autizëm shoqërohen me anomali të ngjashme në skemat e shpërblimeve të barkut. OCD, nga ana tjetër, tregon impulzivitet motorik dhe kompulsivitet, me sa duket ndërmjetësohet përmes përçarjes së circuitry OFC-caudate, si dhe VLPFC, korteks RIF, cingulate dhe lidhjet parietale. Për këto çrregullime, projeksionet serotonin, DA dhe noradrenaline ndërlidhëse kanë të ngjarë të kenë funksione të rëndësishme moduluese, si dhe sisteme të tjera të karakterizuara ende jo të plota. Me kalimin e kohës, impulsiviteti mund të evoluojë në kompulsivitet dhe anasjelltas.

Kështu, fotografia duket larg një diateze lineare të thjeshtë me impulsivitetin dhe detyrimin që zënë polet e kundërta, dhe 'modeli' ndoshta përfshin një ndërveprim të komplikuar të diatezave të shumta, të lidhura ortogonale, të shprehura në mënyrë të ndryshueshme në këto qarqe dhe çrregullime. Çrregullimet impulsive dhe kompulsive janë dukshëm heterogjene, duke ndarë aspekte të impulsivitetit dhe detyrimit, dhe bëhen edhe më komplekse dhe kështu janë më të vështira për tu shkëputur me kalimin e kohës. Për shembull, për çrregullimet impulsive dhe të varësisë, toleranca ndaj shpërblimit mund të zhvillohet dhe sjelljet mund të vazhdojnë si një metodë për të zvogëluar shqetësimin (dmth. Ato bëhen më detyruese). Për çrregullimet kompulsive, është e mundur që vetë performanca e sjelljeve të përsëritura të bëhet përforcuese me kalimin e kohës, pavarësisht nga pasojat e tyre të pafavorshme afatgjata (dmth. Ato drejtohen në mënyrë impulsive). Hartësimi i këtyre çrregullimeve duke përdorur një bateri të rënë dakord të shënuesve endofenotipikë kandidatë mund të qartësojë më tej marrëdhëniet e tyre me njëri-tjetrin, dhe ndërmarrjet e ardhshme bashkëpunuese kërkimore nëpër qendra me ekspertizë plotësuese duhet të inkurajohen. Qasjet e reja mund të jenë të nevojshme për të hetuar në mënyrë adekuate përmes qasjeve 'trianguluese' siç janë ndërveprimet komplekse. Në këtë aspekt, teknikat për identifikimin e sistemeve funksionale të trurit në të dhënat e imazheve neurologjike, siç është metoda e katrorëve të pjesshëm më të vegjël (e cila lejon gjithashtu eksplorimin e shumë variablave të sjelljes dhe imazhit), mund të kenë potencial të konsiderueshëm si procedura për të ardhmen në këtë fushë. Ne gjithashtu mund të bëjmë përparim të mëtejshëm në zbërthimin e mekanizmave të receptorëve të implikuar në kontrollimin e sjelljes kompulsive dhe impulsive duke përdorur përgatitjet transgenike të miut në të njëjtat detyra të krijuara si për minjtë (p.sh. 5-CSRTT dhe mësimi i kthimit) dhe eksplorimi i gamës së plotë të 5- Receptorët HT duke përdorur ligandë të rinj farmakologjikë.

Mirënjohje

Shënimet

Referencat