Komente: Në një model miu të Parkinsonit, stërvitja rutine rriti receptorët e dopaminës D2. Varësitë shkaktojnë një rënie të receptorëve D2 që pjesërisht është shkaku i desensibilizimit. Një arsye tjetër për të ushtruar.
Çrregullime të lëvizjes
Vëllimi 25, Numër 16, faqet 2777-2784, 15 Dhjetor 2010
Abstrakt
Qëllimi i studimit të tanishëm ishte të shqyrtojë ndryshimet në receptorin e dopaminit D2 (DA-D2R) brenda ganglive bazë të minjve MPTP të ekspozuar ndaj stërvitjes intensive të rutine. Përdorimi i analizës Western immunoblotting të sinaptoneurosomes dhe in vivo imazhit të tomografisë së pozitronit (PET) duke përdorur ligandin specifik DA-D2R [18F] fallypride, kemi gjetur se stërvitja me punë me intensitet të lartë çoi në një rritje të shprehjes striatale DA-D2R që ishte më e theksuar në MPTP krahasuar me minjtë e trajtuar me kripë. Ndryshimet e nxitura nga DA-D2R në dopamine të varura nga ganglitë bazale janë në përputhje me rolin e potencialit të këtij receptori në funksionimin e funksioneve të neuroneve (MSNs) të mesëm dhe shërimit të sjelljes. E rëndësishmja, gjetjet nga ky studim mbështesin arsyetimin për përdorimin e imazhit PET me [18F] fallypride për të shqyrtuar ndryshimet DA-D2R në individë me sëmundjen Parkinson (PD) që po kalon trajnimin me rrymë të lartë të intensitetit.
Ushtrimi përmirëson performancën motorike në pacientët me sëmundjen e Parkinsonit (PD).1-3 Modelet e kafshëve, të tilla si miu 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), ofrojnë një mjet kritik për të hetuar mekanizmat molekularë të përmirësimit të sjelljes së motorizuar nga sjellja.4-6 Receptorët dopamin D1 dhe D2 (DA-D1R dhe DA-D2R) janë objektivat kryesore të dopamines në neuronet striatake të mesme (MSNs) dhe modulojnë vetitë fiziologjike dhe sinjalizimin qelizor. Në mënyrë të veçantë, DA-D2R luan një rol të madh në depresionin afatgjatë (LTD), një formë e plasticitetit synaptik që përfshin integrimin e neurotransmetimit glutamatergik dhe dopaminergjik që çon në kodimin e funksionit motorik në striatumin dorsolateral. Duke pasur parasysh rolin e DA-D2R në kontrollin motorik, ne kërkuam të shqyrtojmë nëse përmirësimi i stërvitjes në funksionimin e motorit është pjesërisht për shkak të rritjes së shprehjes striatale DA-D2R.
Tomografia e emisionit të pozitronit (PET) -imaging me DA-D2R radiotracers ofron aftësinë për të kryer studime gjatësore mbi efektin e ushtrimit në njerëz. Studimet e mëparshme me stërvitje aerobike kanë tentuar të matin lirimin e dopamës në individë normalë7 dhe asnjë ndryshim në lidhjen e [11C] raclopride, duke bërë që autorët të sugjerojnë se ka ndodhur pak ndryshim në nivelet e dopaminës. Megjithatë, efektet e ushtrimit në shprehjen DA-D2R dhe aktiviteti sinaptik nuk janë studiuar. Ligandi i imazhit PET [18F] fallypride është një mjet i shkëlqyeshëm për të shqyrtuar këtë, për shkak të afinitetit dhe specifikitetit të lartë për të dyja DA-D2R dhe DA-D3R, dhe ndryshe nga [11C] raclopride, nuk zhvendoset lehtë nga nivelet bazë të dopamineve endogjene.7-10 Kjo u konfirmua nga trajtimi paraprak i reserpines të kafshëve (për të zbrazur dopamin endogjen) që nuk kishte efekt në [18F] fallypride detyrues,9,11 por u rrit ndjeshëm [11C] racloprid8 që i atribuohet një ndryshimi në afinitetin e dukshëm të lidhjes (Kd) dhe jo numrin e receptorit (Bmax).
Si potenciali i detyrueshëm (BP) i [18F] fallypride është rezistent ndaj ndryshimeve për shkak të shterimit të dopaminës, duke sugjeruar pak efekt në të Kd or Bmax në gjendjen fillestare ose të varfëruar, ne kemi përdorur [18F] fallypride për të provuar hipotezën tonë se rritja e DA-D2R rritet në modelin e miut të MPTP me stërvitje intensive.9,10,12,13 Për më tepër, për të mbështetur masat tona të imazhit PET, kemi përdorur teknikën plotësuese të analizës Western immunoblot të përgatitjeve sinaptoneurosomale për të matur ndryshimet në shprehjen e proteinave DA-D2R në nivelin e synaps në të njëjtat kafshë. Ne raportojmë këtu efektet e ushtrimit në shprehjen DA-D2R dhe [18F] fallypride në grupe të minjve të trajtuara me ose kripur ose MPTP.
METODAT
Kafshët, Grupet e Trajtimit dhe Administrimin e MPTP
Meshkujt C57BL / 6 minj 8 javë (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) ishin vendosur në grup në një dhomë të kontrolluar nga temperatura nën ciklit 12 h light / 12 h errët. Të gjitha procedurat janë kryer në përputhje me Udhëzuesin e NIH për Kujdesin dhe Përdorimin e Kafshëve të Laboratorit të miratuar nga USAC IACUC. Një total i minjve 164 u përdorën në katër grupe trajtimi: (1) kripur (n = 42), (2) plus fiziologji (n = 55), (3) MPTP (n = 57) dhe (4) MPTP plus stërvitje (n = 42). Për lesioning, minjtë morën katër injeksione intraperitoneale të 20 mg / kg MPTP (baza e lirë, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) të tretur në 0.9% kripur, në intervalet 2-h ose katër injeksione intraperitoneale të 0.1 ml 0.9% NaCl si kontroll. Lezionimi u vërtetua nga analiza HPLC e niveleve dopamine të striatumit. Në 10 ditë pas administrimit të MPTP, ekziston ulja e dopaminës 82.2% në minj MPTP (48.0 ± 8.4 ng / mg proteina) në krahasim me minj të kripur (269.5 ± 24.9 ng / mg proteina). Në fund të studimit, nuk kishte ndonjë ndryshim të dukshëm në nivelet dopamine të striatumit ndërmjet minjve MPTP plus (69.8 ± 11.7 ng / mg proteina) krahasuar me MPTP (77.9 ± 12.0 ng / mg proteina). Megjithatë, ka patur një rritje të konsiderueshme të dopaminës striatale në minj me kripë plus stërvitje (315.2 ± 9.0 ng / mg proteina) krahasuar me kripërat (246.9 ± 19.8 ng / mg proteina) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).
Ushtrimi i stërvitjes
Ushtrimi filloi 5 ditë pas lezionimit. Minj nga dy grupe stërvitore (fiziologji plus ushtrim dhe MPTP plus stërvitje) janë trajnuar për të kandiduar në një xhama të motorizuar 100-cm (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) me shpejtësi shtesë për 6 javë (5 ditë / javë) e 60 min / ditë dhe shpejtësia e 18-20 m / min.5,6
Rezonanca magnetike
Një imazh tre-dimensional me rezonancë magnetike T1 (MR) të trurit të miut u arrit me një sistem mikro-MRI 7-T (Bruker Biospin, Billerica, MA). Parametrat e marrjes së imazhit ishin: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, trashësi 0.4-mm fetë, trashësi 0.45-mm në mes, 128 × 128 × Madhësia e matricës 128.
Radiochemistry
Sinteza e [18F] fallypride është kryer siç përshkruhet më parë nëpërmjet reaksionit nukleofil të zëvendësimit të prekursorit tosil me [18F] duke përdorur një aparat të radiokimisë me porosi.12 Pastrimi u arrit me HPLC të fazës së kundërt në një kolonë CNUMX (8) Phenomenex Luna duke përdorur acetonitril dhe tampon fosfat natriumi si fazë mobile (2: 55). Absorbimi UV u mat në 45 nm dhe AUFS 254. Pika radioaktive (koha e mbajtjes 0.05 min) që korrespondon me [18F] fallypride, u mblodh dhe tretesi u hoq ne nje avullues rrotullues. Produkti përfundimtar është testuar për pirogenicitet, sterilitet, pH, dhe heqjen e tretësve organikë nga gaz kromatografi. Aktiviteti specifik dhe pastërtia radiokimike u vlerësua me një sistem Waters HPLC duke përdorur një C8 (2) Phenomenex Luna analitike. Aktiviteti specifik ishte në rangun e 3,000-12,000 Ci / mmol.
Matjet e PET dhe Analiza e Imazhit
Njëzet minj u përdorën për Imazhe PET (n = 6 kripur, n = 3 kripërat plus ushtrim, n = 5 MPTP dhe n = 6 MPTP plus ushtrim). Skanimet u blenë me një skaner Concorde microPET R4 (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) me një protokoll të marrjes së mënyrës së listës 60-min pas skanimit 20-min të transmetimit për korrigjimin e zbutjes me një 68Burim Ge. [18F] fallypride (10.92-11.28 MBq) u injektua nëpërmjet venit të bishtit (bolus i vetëm) në fillim të skanimit të emisionit. Minjtë u anestezuan me 2% isofluorane dhe 98% oksigjen. Të dhënat e modalitetit të listës dinamike u renditën në sinogramë me korniza 26 (6 × 20 sec, 4 × 40 sec, 6 × 1 min dhe 10 × 5 min) dhe rindërtuar nga dy përsëritje të OSEM (maksimizimi i pritjeve të subseteve të përcaktuara) e ndjekur nga 18 iterimet e algoritmit të rindërtimit MAP (maksimum a posteriori).14 Imazhet e rindërtuara u prerë për të përmbajtur kokën dhe interpolated linearisht në Z-direktim për të prodhuar një imazh 128 × 128 × 63 me 0.4 × 0.4 × 0.4 XhemaX3 voxels. Imazhet e lidhjes potenciale me rezolucion të lartë (BP) të striatumit janë llogaritur nga imazhet dinamike të rindërtuara duke përdorur një model referimi të indeve multilineare15 dhe komplotet Logan16 me aktivitet të lartë në striatum dhe aktivitet shumë të ulët në tru i vogël (rajoni i referencës). Rajonet anatomike të interesit (striatum dhe cerebellum) u përcaktuan manualisht në të dy hemisferat në imazhet e PET të regjistruara me MRI duke përdorur Rview (versioni 8.21Beta).17 Kuantifikimi i lidhjes specifike të [18F] fallypride në striatum të miut është kryer duke përdorur vlerën BP që siguron një matje të raportit të lidhjes specifike / jo specifike në ekuilibër.18,19 Për të demonstruar specifikë detyruese në striatum, katër minj u korrnuan 60 min pas injektimit të ligandit, trurin e shpejt të ngrirë në azot të lëngshme, seksionuar me trashësi 30-μm dhe seksionet e vendosur në një fosfo-imager (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Fig 1). Studimet kanë treguar se [18F] fallypride lidhet në mënyrë specifike me DA-D2R, dhe si shumë pak DA-D3R është në striatum, lidhja tregon okupimin DA-D2R.9,10,12,13
Mbledhja e indit për HPLC dhe Analiza e proteinave
Në fund të studimit, truri u hoq me shpejtësi dhe striatum dorsal dissected freskore korrespondon me rajonet anatomike nga bregma 1.2 në 0.6 me callosum corpus si kufirin dorsal, aspektin anësor të callosum corpus si kufi lateral, dhe mbi commissure anterior si kufiri i barkut.20
Analiza HPLC e dopaminës dhe metabolitëve të saj
Nivelet e dopaminës në homogenatet striatale (n = 4 për grup) u përcaktuan nga HPLC me zbulimin elektrokimik.6 Sistemi përbëhej nga një kolonë (150μm) me një 3.2 × 18 mm faza kundërt faza (3μm diameter) dhe një CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA) të pajisur me katër -kanal analitik me potenciale të vendosura në -75, 50, 220 dhe 350 mV.
Analiza e imunoblotit perëndimor
Efekti i ushtrimit në shprehjen synaptike të DA-D1R dhe DA-D2R u analizua në përgatitjet sinaptoneurosome të bëra të freskëta nga tetë striatum dorsolateral të bashkuar.21 Kjo procedurë është kryer në tri grupe të minjve për një total të minjve 24 për grupin eksperimental (n = parazitë 3 për grup). Shprehja relative e proteinave për DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), tirozin hidroksilazë (58 kDa), transporter dopamin (68 kDa) dhe α-tubulin (50 kDa) u analizuan nga immunoblot perëndimore22 duke përdorur antitrupa primare të disponueshme komercialisht (antitrupa poliklonale dhe mouse monoklonale të lepujve, Millipore, Temecula, CA). Brezat e proteinave u vizualizuan nga antitrupa të pastërta anti-lepuri ose antitrupa anti-miu të lidhur me IRDye680 ose IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Sinjali fluoreshent u zbulua nga skanimi i filtrit në një Odyssey LI-COR pranë platformës së imazhit infra të kuqe dhe sasior duke përdorur software Odyssey 2.1 (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE). Rezultatet tregohen si nivele të shprehjes relative krahasuar me grupin e kripur (vendosur në 100%).
Analiza statistikore
Dallimet në mes të grupeve në PB të [18F] fallypride, DA-D1R dhe DA-D2R janë analizuar duke përdorur analiza dyanëshe të variancës (ANOVA) me trajtim ndërmjet faktorit të subjektit (saline vs. MPTP), dhe ushtrimi si brenda faktorit të subjektit (asnjë ushtrim vs. ushtrim). Për testin maksimal të shpejtësisë së rutine, koha është përdorur si ndërmjet faktorit të subjektit (javë 1, 2, etj.) Dhe trajtimi është përdorur si brenda faktorit të subjektit (kripur vs. MPTP). Testi post hoc Bonferroni është përdorur për të korrigjuar krahasimet e shumëfishta gjatë vlerësimit të rëndësisë së interesit. Niveli i rendesise ishte caktuar P <0.05. Për të eksploruar rëndësinë praktike të ndryshimeve në grup, një vlerësim i madhësisë së ndryshimeve midis grupeve u llogarit duke përdorur madhësinë e efektit (ES) (ES = MesatarjaGrupi 1 - MesatareGrupi 2/ SDgrumbulluara) ES pasqyron ndikimin e trajtimit brenda një popullate me interes dhe raportohet sipas kritereve të përcaktuara si të vogla (<0.41), të mesme (0.41-0.70), ose të mëdha (> 0.70).23 Analiza u krye duke përdorur Prism5 për Windows (GraphPad, San Diego, CA).
REZULTATET
Ushtrimi i vazhdueshëm i stërvitjes me intensitet të lartë Sjellja e motorizuar e përmirësuar në minj MPTP-të lënduar
Përpara MPTP-lezionimit dhe fillimit të stërvitjes, shpejtësia mesatare e të gjitha minjve në dy grupe stërvitore ishte e ngjashme (stërvitje fiziologjike plus 11.7 ± 1.1 m / min, dhe MPTP plus stërvitje: 11.2 ± 1.1 m / min). Stërvitja e përditshme për javët e 6 përmirësoi shpejtësinë maksimale të rutineit në të dy grupet ushtrimore me minj stërvitje të kripur plus duke shfaqur shpejtësi maksimale më të madhe në krahasim me MPTP plus minj stërvitje në javë 1 përmes 4 (Fig 2). Gjithsesi, minjtë e MPTP plus kanë stërvitje të ngjashme me shpejtësi të tretëshe si miu i kripur plus ushtrim në javë 5 (MPTP plus stërvitje: 17.2 ± 3.6 m / min dhe stërvitje fiziologjike plus: 22.0 ± 1.5 m / min) dhe javë 6 (19.2 ± 1.2 m / min dhe 22.2 ± 0.9 m / min, respektivisht). Siç është raportuar më herët, minjtë MPTP-lesioned që nuk kanë kaluar trajnimin e rutine nuk shfaqin rimëkëmbje spontane të sjelljes motorike me shpejtësinë e tyre maksimale të 7.0 ± 0.3 m / min në fund të periudhës ushtrimore të javës 6.5
Ushtrimi i stërvitjes me intensitet të lartë me intensitet të rritur DA-D2R, por jo DA-D1R Proteina
Stërvitje me punë me intensitet të lartë ndikuan në mënyrë të diferencuar nivelet DA-D2R dhe DA-D1R në përgatitjet sinaptoneurosomale nga striatum dorsal siç tregohet nga analiza Western blot (Fig 3). MPTP plus minj ushtrimesh kishte rritje 48.8% në DA-D2R striatale krahasuar me minj MPTP (Fig. 3B) dhe ndërveprim të rëndësishëm ndërmjet stërvitjes dhe lezionimit të MPTP në nivelin e proteinave DA-D2R (F(1,8) = 6.0; P <0.05). Në të kundërt, nuk kishte asnjë efekt ushtrimor mbi nivelet e proteinave DA-D1R midis grupeve (Fig. 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). MPTP lezione vetëm nuk ndryshoi ndjeshëm as DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) ose shprehje DA-D1R (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Përveç kësaj, dy shënues të ndryshëm të proteinave të integritetit të fibrave dopaminergjike të midbrain, tirozin hidroksilazë (TH; Fig. 3C) dhe transporter dopamin (DAT; Fig. 3D), tregoi se MPTP uli ndjeshëm proteina striatale TH (F(1,8) = 757.3; P <0.05) dhe shprehja DAT (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Ushtrimi i stërvitjes me intensitet të lartë me stërvitje [18F] Fallypride Potenciali Lidhja (BP)
Ndërsa analiza Western immunoblotting e shprehjes proteina receptor matur epitopes totale antitrup (të dy sipërfaqësore dhe dyqane të brendshme qelizore), in vivo Imazhet me PET me radioligand të lartë të afërt DA-D2R-specifike [18F] fallypride mund të përcaktojë efektet e stërvitjes në disponueshmërinë e DA-D2R për të lidhur ligand (Fig 4). Analiza statistikore zbuloi se kishte një efekt të rëndësishëm të ushtrimit (F(1,16) = 12.3; P <0.05) si dhe lezione MPTP (F(1,16) = 160.3; P <0.05) pa ndërveprim domethënës midis MPTP dhe stërvitjes (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) në [18F] fallypride BP. Analiza Post Hoc e Bonferroni tregoi dallime të konsiderueshme në vlerat e BP në mes MPTP dhe MPTP plus minj ushtrimesh (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), dhe nuk ka ndonjë ndryshim të rëndësishëm midis kripës dhe kripës plus minjve ushtrues (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Konkretisht, minjtë ushtrues MPTP plus kishin një rritje prej 73.1% në [18F] fallypride BP në krahasim me minj MPTP (vlerat mesatare BP për MPTP plus stërvitje: 7.1 ± 0.7, vlerat mesatare BP për minj MPTP: 4.1 ± 0.3) (Fig. 4B). Përveç kësaj, minjtë e kripur plus ushtrim kishin një rritje 8.2% në [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) krahasuar me minjtë kripur (12.2 ± 0.3). Në përputhje me këto gjetje, llogaritjet e "madhësisë së efektit" zbuluan një efekt më të madh të ushtrimit në mes të grupeve të MPTP (ES = 2.61) se ajo e vërejtur mes grupeve të kripës (ES = 0.94).
DISKUTIMI
Ky studim tregon se stërvitja me punë me intensitet të lartë çon në një rritje në [18F] fallypride BP (disponueshmëria DA-D2R) në striatumin e minjve të trajtuar nga MPTP. Anasjelltas, nuk kishte ndonjë ndryshim domethënës në nivelet totale të dopaminës striatum në mes të ushtrimit të MPTP plus në krahasim me MPTP asnjë minj ushtrimesh. [18F] fallypride është një antagonist mjaft selektiv DA-D2 / D3R BP e të cilit pasqyron një in vivo masa e receptorëve në dispozicion (Bmax) / lidhje afiniteti (Kd). Meqënëse DA-D2Rs janë nëntipi dominues i receptorit dopamin brenda striatumit dorsal, një rritje e stërngarkimit në [18F] fallypride BP paraqet një rritje në numrin DA-D2R dhe mbështetet nga një rritje në shprehjen e proteinave duke përdorur imunoblotimin perëndimor dhe studimet tona të mëparshme që tregojnë një rritje në shprehjen e transkriptimit striatal DA-D2R mRNA duke përdorur histokemi të hibridizimit në vend.5 Ky interpretim i lartësimit të BP është mbështetur më tej nga fakti se zhvendosja e [18F] fallypride nga dopamine nuk ka të ngjarë të ndodhë në minj MPTP pasi nivelet dopamine mbeten të ulëta.24 Prandaj, ndryshimet në afinitetin e dukshëm të lidhjes (Kd) janë të papërfillshëm dhe nuk kanë gjasa të ndikojnë BP. Efekti i zgjeruar i stërvitjes në minjtë MPTP mund të pasqyrojë një përpjekje të trurit të lënduar për të optimizuar neurotransmetimin dopaminergjik përmes rritjes së numrit të receptorëve, ndërkohë që nivelet e dopaminës mbeten të varfëruar. Reagimi i shtuar i minjve të MPTP-së zbulon një potencial më të madh të të dëmtuarve kundrejt trurit të paprekur që i nënshtrohen neuroplasticitetit, i cili mund të mos jetë thelbësor kur qarku striatal është i paprekur. Fakti që nivelet dopamine nuk ndryshojnë ndjeshëm me ushtrimin në minj MPTP sugjeron se ndryshimet kompensuese në DA-D2R janë kritike për performancën e përmirësuar motorike në lidhje me stërvitjen.
Duke përdorur PET imaging, ne kemi vërejtur një rënie në DA-D2R BP pas lesioning MPTP relative në minj tretur me kripë. Kjo ishte në kontrast me imunoblotimin perëndimor në të cilin nuk u ndryshua asnjë ndryshim në shprehjen e proteinave DA-D2R. DA-D2R ekziston në një ekuilibër dinamik midis ndarjeve sipërfaqësore dhe intracellulare, me të fundit që nuk janë në përgjithësi në dispozicion për t'u lidhur me radioligandët PET. Në shtetin e varfëruar me dopamine, mekanizmat kompensues mund të çojnë në ndryshime në pishinë intracellulare për DA-D2R, të cilat mund të jenë të padisponueshme për [18F] fallypride detyrues por ende në dispozicion për zbulimin në Western immunoblotting.
Ndryshe nga gjetjet tona, një rritje kompensuese në DA-D2R është raportuar tek individët me PD dhe pas administrimit të MPTP në primat jo-humanë, ose 6-OHDA në minjtë.25 Në literaturë, humbja e DA-D2Rs raportohet për shkak të degjenerimit të neuroneve dopaminergjike, ndërsa rritja e DA-D2Rs rezulton nga rritja e shprehjes në terminalet e mbetura dopaminergjike dhe / ose sinteza e rritur brenda neuroneve striatopallide ose interneuroneve kolinergike. Kjo mospërputhje midis studimit tonë PET dhe atyre të literaturës, mund të jetë për shkak të dallimeve në ashpërsinë e plagës midis studimeve.11 Në mënyrë të veçantë, humbja e një numri më të madh të DA-D2R presynaptike përmes humbjes së qelizave të shkaktuar nga MPTP mund të jetë e mjaftueshme për të kompensuar çdo ndryshim kompensues postsinaptik të shkaktuar nga vetëm plagë. Në mënyrë alternative, paaftësia jonë për të vëzhguar një rritje në DA-D2R BP dhe nivelet e shprehjes në minj MPTP (jo stërvitje) mund të jetë për shkak të një rimëkëmbje modeste të niveleve të dopaminës në fund të studimit (sasia e 82% dopamine në ditët 10 kundrejt 68 shterimi i% në postimet e ditëve 42). Megjithatë, kjo nuk ka gjasa që MPTP plus minj ushtrimesh, i cili gjithashtu shfaq një rikuperim të vogël të dopaminës (jo shumë të ndryshme nga MPTP asnjë minj ushtrimesh) kishte rritje të DA-D2R BP.
Shumica e DA-D1Rs dhe D2Rs janë shprehur në spines dendritic të MSNs me receptorët shtesë të shprehura në interneurons cholinergic dhe terminale të neurons glutamatergic dhe dopaminergic origjinën nga cortex (ose thalamus) dhe substantia nigra pars compacta, respektivisht.26 Një rol kryesor i dopaminës është të modulojë neurotransmetimin glutamatergik kortikostriatal ose thalamostriatal në MSN. Neurotransmission glutamatergic është rritur përmes DA-D1Rs dhe zvogëlohet përmes DA-D2Rs.27-29 Në kushtet e shterimit të dopaminës, spinat dhe lidhjet sinaptike humbasin selektivisht në DA-D2R që përmban MSN të rrugës indirekte.30 Kjo humbje shoqërohet me një gjendje hyperexcitability brenda MSNs për shkak të rritjes neurotransmission glutamatergic kortikostriatal.31-33 Në modelet e kafshëve të PD, kjo lëvizje në rritje glutamatergic lidhet me sjelljen motorike të ngjashme me parkinsonian.34 Zbutja e këtij shteti të papërgjegjshëm nëpërmjet aplikimit të dopaminës ose agonistëve të tij çon në anulimin e deficiteve motorike parkinsonike.35,36 Në dritën e këtyre raporteve dhe gjetjeve tona, ne supozojmë se përfitimet e stërvitjes me intensitet të lartë janë për të rritur sinjalizimin dopaminergjik përmes rritjes së shprehjes DA-D2R në rrugën indirekte (por jo në drejtimin DA-D1R) dhe për të përmirësuar funksionin motorik përmes shtypja e ngacmueshmërisë glutamatergic.
Përfundimi kryesor i studimit tonë është se stërvitja në formën e rrotullimit intensiv të punës ndihmon neuroplasticitetin përmes rritjes së shprehjes së DA-D2R striatum, një proces më i dukshëm në tru të plagosur. Bazuar në gjetjet tona, një qasje joinvazive PET-imazhit me [18F] fallypride mund të përdoret për të hetuar nëse stërvitja intensive e punë rutine gjithashtu çon në ndryshime në DA-D2R tek individët me PD. Studimi ynë thekson vlerën e hulumtimit preclinical në modelet e kafshëve të shterimit dopamine dhe rëndësinë e hulumtimit translational për të siguruar të dy arsyetim dhe njohuri për të kuptuar imazhit dhe stërvitje studimet në individë me PD.
Mirënjohje
Kjo punë u mbështet nga një grant i Programit të Granteve të Plotë të Pilotëve të USC CTSI, dhe fonde bujare nga Fondacioni i Sëmundjeve Parkinson, Team Parkinson (Los Anxheles), Parkinson Alliance, Grupi i Edukimit të Sëmundjeve të Whittier Parkinson, NINDS RO1 NS44327-1, NIA AG 21937) dhe US Army NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV është një marrës i USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship. Dëshirojmë të falënderojmë Ryan Park dhe Dr. Peter Conti nga USC Small Animal Imaging Core për asistencë me Imaging Micro PET dhe Dr. Rex Moats nga Core Research Core Imaging Research në Institutin e Kërkimeve Saban për ndihmë me MRI miun. Ne dëshirojmë të falenderojmë Yi-Hsuan (Lilian) Lai për ndihmë me stërvitjen e rutine, dhe Avery Abernathy për ekspertizën e tij në analizat HPLC. Jemi mirënjohës ndaj miqve të Grupit të Kërkimit të Sëmundjeve të Parkut të SHBA-së, përfshirë George dhe MaryLou Boone, Walter dhe Susan Doniger dhe Roberto Gonzales për mbështetjen e tyre bujare.
Shënimet
Konflikti i mundshëm i interesit: Asgjë për të raportuar.
Shënim i shtuar në provë: Ky artikull u botua online në 19 Tetor 2010. Një gabim u identifikuan më pas. Ky njoftim është përfshirë në versionet online dhe të shtypura për të treguar se të dyja janë korrigjuar.
Dhënia e informacioneve shpjeguese financiare: Programi i Programit të Granteve të Pilotit (QL, AN, MJ, GP), USC CTSI Programi i Granteve për Programin e Nivelit të Lartë të Neurosciences (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ dhe GP).
Rolet e autorit: Të gjithë autorët ishin të dobishëm në gjenerimin e këtij dorëshkrimi. Konceptimi i Projektit të Kërkimit: GP, BF, MJ, RL, JW. Ekzekutimi i Projektit: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Mbledhja e të dhënave, përpunimi, analiza statistikore: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Përgatitja e dorëshkrimeve: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
Referencat
36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptic dhe ndërveprimet fiziologjike midis dopaminës dhe gluta
;