Ћелијска основа меморије за зависност (КСНУМКС)

Диалогуес Цлин Неуросци. 2013 Dec;15(4):431-43.

Апстрактан

Упркос важности бројних психосоцијалних фактора, у својој основи, зависност од дроге укључује биолошки процес: способност поновног излагања леку злоупотребе да изазове промене у угроженом мозгу које покрећу компулзивно тражење и узимање лекова и губитак контроле преко употребе дрога, које дефинишу стање зависности. Овде разматрамо типове молекуларних и ћелијских адаптација које се јављају у одређеним регионима мозга да би посредовали у поремећајима у понашању. То укључује промене у експресији гена које се делимично постижу путем епигенетских механизама, пластичности у неурофизиолошком функционисању неурона и синапси, и придруженој пластичности у неуронској и синаптичкој морфологији посредованој делимично променом сигнализације неуротрофног фактора. Свака од ових врста модификација изазваних лековима може се посматрати као облик “ћелијске или молекуларне меморије”. Штавише, запањујуће је да су већина облика пластичности повезаних са зависношћу веома слични типовима пластичности који су повезани са класичнијим облицима „меморије понашања“, можда одражавајући коначни репертоар адаптивних механизама доступних неуронима када се суоче са околином. изазовима. Коначно, молекуларне и ћелијске адаптације везане за овисност укључују већину истих региона мозга који посредују више класичним облицима памћења, у складу са мишљењем да су абнормалне успомене важни покретачи синдрома овисности. Циљ ових студија које имају за циљ да објасне молекуларну и станичну основу зависности од дрога је да се на крају развију дијагностички тестови на биолошкој основи, као и ефикаснији третмани за поремећаје зависности.

Кључне речи: транскрипција гена, Епигенетицс, ЦРЕБ, ΔФосБ, синаптичка пластичност, пластичност целих ћелија, језгра аццумбенс, вентрална тегментална област, дендритиц спинес

увод

Овисност о дрогама, која се може дефинисати као компулзивно тражење и узимање дроге упркос ужасним посљедицама или губитку контроле над употребом дрога, узрокована је дуготрајним промјенама изазваним дрогама које се јављају у одређеним регијама мозга.1 Међутим, само неки појединци подлежу овисности у случају поновљеног излагања дрогама, док су други способни да користе лијек успутно и да избјегну синдром овисности. Генетски фактори чине отприлике КСНУМКС% ове индивидуалне варијабилности у рањивости зависности, а овај степен херитабилности важи за све главне класе лекова који изазивају зависност, укључујући стимулансе, опијате, алкохол, никотин и канабиноиде.2 Још увек није било могуће идентификовати већину гена који чине овај генетски ризик, вероватно због учешћа можда стотина генетских варијација које сумирају у једној јединки да би се додала рањивост зависности (или, код других појединаца, отпорност).

Преосталих 50% ризика од зависности настаје услед мноштва фактора животне средине који се јављају током целог живота и који су у интеракцији са генетским саставом појединца да би га учинили рањивим на зависност у већој или мањој мери. Неколико врста еколошких фактора умешаних је у зависност, укључујући психосоцијалне стресове, али далеко најмоћнији фактор је изложеност самој злоупотреби дроге. Показано је да одређени лекови, посебно никотин, повећавају нечију зависност од зависности од друге дроге.3 Штавише, постоји све више доказа да, упркос низу генетских ризика за овисност у популацији, изложеност довољно високим дозама лијека за дуже временске периоде може трансформирати некога тко има релативно ниже генетско оптерећење у овисника..4

Велики напредак је постигнут у протекле две деценије у идентификацији и дискретних региона мозга који су важни у посредовању синдрома зависности, као и врсте промена на молекуларном и ћелијском нивоу које лекови подстичу у овим регионима да подвуку кључне аспекте. зависности.1,5 Круг који је добио највећу пажњу назива се мезолимбички систем допамина, који укључује допаминске неуроне у вентралном тегменталном подручју (ВТА) средњег мозга који инервира неуронске неуроне у нуклеусу акумбенса (НАц, део вентралног стриатума). Ови ВТА неурони такође инервирају многе друге области предњег мозга, укључујући хипокампус, амигдалу и префронтални кортекс (ПФЦ).

Има смисла размотрити ове механизме овисности о дрогама у овој књизи о памћењу за три преклапајућа разлога.6

  1. Прво, све адаптације изазване леком могу се посматрати као типови "молекуларне или ћелијске меморије": нервне ћелије које пролазе кроз такве промене су различите због излагања леку и стога различито реагују на исти лек, другим лековима, или низу других подражаја.
  2. Друго, занимљиво је да су многе, можда највише, врсте промјена које су биле повезане са стањем овисности (нпр. измењена транскрипција гена, епигенетика, синаптичка и пластичност целих ћелија, морфологија неурона и неуротрофни механизми) такође су укључени у традиционалне облике “меморије понашања”, као што су просторна меморија, кондиционирање страха и оперантно кондиционирање, између осталих.
  3. Треће, међу регионима мозга који су погођени лековима злоупотребе су они који су кључни неурални супстрати за памћење понашања, укључујући хипокампус, амигдалу и ПФЦ. Ово се поклапа са све већим схватањем да неке од најважнијих карактеристика зависности које се виде клинички (нпр. Жудња за дроге и повратак) одражавају абнормалности у традиционалним меморијским круговима, са дугорочним сећањима искуства дроге које служе као моћни покретачи патологије зависности.4,7,8 Супротно томе, региони награђивања мозга (нпр. ВТА и НАц) снажно утичу на бихевиоралну меморију.

Овај чланак даје преглед главних типова молекуларних и ћелијских промена које се јављају у неколико региона мозга у животињским моделима зависности, концентришући се на нуцлеус аццумбенс за које је већина информација тренутно доступна. Важно је напоменути да је било могуће све више потврдити неке од ових промена код зависника код људи на основу студија мозга након смрти. Упркос чињеници да дроге имају различите хемијске структуре и да делују на различите протеинске циљеве, запањујуће је да су многе значајне адаптације везане за зависност заједничке многим, ау неким случајевима и свим злоупотребљеним дрогама и вероватно доприносе заједничким карактеристикама синдром зависности.4,9 Насупрот томе, многе друге адаптације изазване леком специфичне су за дати лек и могу посредовати у више јединствених аспеката дате зависности. Овде се фокусирамо на стимулативне и опијатне дроге злоупотребе, које производе драматичније ефекте на животињским моделима у поређењу са другим лековима. Такође истичемо важна подручја за будућа истраживања која ће додатно повећати наше знање о синдромима овисности и превести те напретке у побољшане дијагностичке тестове и третмане.

Транскрипцијски и епигенетски механизми

Сазнање да овисници могу остати под повећаним ризиком од рецидива унаточ годинама апстиненције значи да овисност укључује промјене узроковане дрогом у мозгу које могу бити врло стабилне. Ово је навело неколико група да размотре промене у експресији гена као важну компоненту процеса зависности (Слика КСНУМКС). У складу с тим, студије гена кандидата или истраживања на нивоу генома који укључују ДНК микроарже и недавно РНА-сек (секвенцирање експримираних РНА) идентификовао је бројне гене чији је израз промењен у датом региону мозга код модела зависности и код овисника код глодаваца и примата (нпр. реф. КСНУМКС-КСНУМКС). Примери таквих гена су разматрани у наредним деловима овог прегледа.

Механизми транскрипционе и епигенетске регулације лековима злоупотребе. У еукариотским ћелијама, ДНК се организује оматањем око хистонских октомера да би се формирали нуклеосоми, који се затим даље организују и кондензују да би се формирали хромозоми (леви део). Само привременим расплитањем компактног кроматина ДНК специфичног гена може постати приступачан механизму транскрипције. Лекови злоупотребе делују преко синаптичких циљева, као што су механизми поновног преузимања, јонски канали и рецептори неуротрансмитера (НТ), да би се промениле интрацелуларне сигналне каскаде (десни део). Ово доводи до активације или инхибиције транскрипционих фактора (ТФс) и многих других нуклеарних циљева, укључујући протеине који регулишу хроматин (приказани дебелим стрелицама); детаљни механизми укључени у синаптичку регулацију протеина који регулишу хроматин и даље су слабо схваћени. Ови процеси на крају доводе до индукције или потискивања одређених гена, укључујући оне за некодирајуће РНА као што су микроРНА; промењена експресија неких од ових гена може даље регулисати транскрипцију гена. Предложено је да су неке од ових промена изазваних лековима на нивоу хроматина изузетно стабилне и да су у основи дуготрајних понашања која дефинишу зависност. ЦРЕБ, циклични АМП-одговарајући протеин који веже елемент; ДНМТ, ДНА метилтрансферазе; ХАТ, хистон ацетилтрансферазе; ХДАЦс, хистон деацетилазе; ХДМ, хистонске деметилазе; ХМТ, хистон метилтрансферазе; МЕФКСНУМКС, фактор КСНУМКС специфичног појачивача миоцита; НФ-кБ, нуклеарни фактор-КБ; пол ИИ, РНА полимераза ИИ. Репродуковано из реф КСНУМКС: Робисон АЈ, Нестлер ЕЈ. Транскрипцијски и епигенетски механизми зависности. Нат Рев Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Слично томе, многи типови транскрипционих фактора - протеини који се везују за регулаторне регионе гена и тиме повећавају или смањују транскрипцију тих гена - укључени су у посредовање дугорочних ефеката дроге злоупотребе на експресију гена у мозгу. Истакнути примери обухватају ЦРЕБ (цАМП одговор елемент везујући протеин), ΔФосБ (Фос фамилија транскрипционог фактора), НФкБ (нуклеарни фактор кБ), МЕФКСНУМКС (миоцитни фактор-КСНУМКС), и глукокортикоидни рецептори, међу неколико других.5,10,18-22 Све је више могуће разумети ћелијске сигналне путеве којима злоупотреба дрога активира дати транскрипциони фактор у мозгу и узрочно повезати такву активацију са циљним генима тог транскрипционог фактора и са специфичним аспектима зависности у понашању Слика КСНУМКС). Овај напредак је илустрован разматрањем ЦРЕБ и ΔФосБ, који су најбоље проучавани транскрипцијски фактори у моделима зависности.

цАМП Одговор елемента везивања протеина

Активирају се стимуланси и опијати дроге злоупотребе ЦРЕБ у неколико региона мозга који су важни за овисност, укључујући и истакнут у НАц.23,24 Познато је да се ЦРЕБ активира у другим системима помоћу цАМП, Ца2+и путеви фактора раста,25 и још није познато који од њих посредује у његовој активацији у НАц помоћу дрога злоупотребе. Показало се да активација лека ЦРЕБ у НАц представља класични негативни механизам повратне спреге, при чему ЦРЕБ служи за смањење осетљивости животиње на корисне ефекте ових лекова (толеранција) и за посредовање у негативном емоционалном стању током повлачења дроге (зависност).18,26,27 Недавно је показано да ови ефекти доводе до повећања само-администрације лекова и релапса, вероватно кроз процес негативног појачања.28 Чини се да ове активности ЦРЕБ-а укључују и главне подтипове НАц средњих неурона, оних који изражавају претежно Д1 версус Д2 допамин рецептори.24 Iнеобично, велика количина литературе је показала да је ЦРЕБ, који дјелује у хипокампусу и амигдали, кључни молекул у памћењу понашања.29-31 Ова широка улога у овисности и памћењу понашања вјероватно одражава чињеницу да су неурони прожети коначним бројем молекуларних механизама помоћу којих се прилагођавају окружењу које се стално мијења.

Циљни гени за ЦРЕБ који посредују у овом бихевиоралном фенотипу идентификовани су кроз тестове на нивоу генома као и више одабраних напора.10,18,32 Један пример је опиоидни пептид динорпхин: стимулација стимулације експресије динорфина у НАц неуронима, посредованим преко ЦРЕБ, повећава динорпхин активацију к опиоидних рецептора на ВТА допаминским неуронима и на тај начин супримира допаминергичку трансмисију на НАц и нарушава награду.18 Показало се да је неколико других ЦРЕБ циљева важно за синаптичку пластичност изазвану леком, као што је објашњено у наставку. Док се ЦРЕБ такође активира у неколико других региона мозга помоћу стимуланса и опијата,23,24 мање се зна о последицама понашања овог ефекта и циљним генима кроз које се јављају. Исто тако, мање се зна о улози ЦРЕБ-а у посредовању у деловању других дрога.19

ΔФосБ

Акутно излагање практично сваком леку који изазива злоупотребу изазива све ФОС транскрипционе факторе у НАц и неколико других региона мозга. Ова индукција је брза, али и веома пролазна, са нивоима Фос протеина који се враћају на нормалу унутар КСНУМКС до КСНУМКС сати. Јединствено међу овим протеинима породице Фос је ΔФосБ, скраћени производ ФосБ гена, који се због своје необичне стабилности постепено акумулира кроз ток поновљене изложености леку и постаје доминантни Фос протеин изражен под овим условима.22,33 Штавише, због ове стабилности, нивои ΔФосБ трају недељама након повлачења лека. Таква хронична индукција ΔФосБ је доказана за готово све дроге34 и, за већину лекова, је селективан за Дл-тип НАц неурона.34,35 Такође је било показали су се код овисника.35 Велика количина литературе показала је да таква индукција ΔФосБ у Д1-неурони типа НАц повећавају осетљивост животиње на лек, као и природне награде и промовишу само-примену лека, вероватно кроз процес позитивног појачања (види рефс КСНУМКС до КСНУМКС). Интересантно је да је индукција ΔФосБ у НАц-у драматичнија код адолесцентских животиња, вријеме веће рањивости зависности,39 и показало се да његова индукција никотином посредује у повећању награде кокаина налик никотину.40

Што се тиче ЦРЕБ-а, бројни циљни гени за ΔФосБ су идентификовани у НАц коришћењем приступа кандидата за ген и генома.10,32 Док ЦРЕБ индукује динорфин, ΔФосБ га потискује, што доприноси ефектима награђивања ΔФосБ.38 Други ΔФосБ циљ је цФос: пошто се ΔФосБ акумулира са поновљеном изложеношћу леку, он потискује ц-Фос и доприноси молекуларном прекидачу при чему је ΔФосБ селективно индукован у стању хроничног лека \ т.41 Показало се да многе друге ΔФосБ мете посредују у способности одређених злоупотреба дрога да индукују синаптичку пластичност у НАц и пратеће промене у дендритичкој арборизацији НАц средњих неурона, као што ће бити објашњено у даљем тексту.

Функционалне последице индукције ΔФосБ у другим регионима мозга су мање разумљиве, мада је њена индукција у орбитофронталном кортексу (ОФЦ) детаљно проучена. Овде, ΔФосБ посредује толеранцију која се јавља у когнитивно-ометајућим ефектима кокаина током хроничног излагања, и ова адаптација је повезана са повећаном кокаинском самоуправом..42,43

Испитивања на нивоу гена су предложила неколико потенцијалних циљних гена који посредују ове ефекте.42 Упркос јединственим временским својствима ΔФосБ и знању да је он индукован у традиционалним меморијским круговима (нпр. Хипокампус), још увек није истражено улога ΔФосБ у бихевиоралној меморији, што је занимљиво за будућа истраживања.

Епигенетски механизми

У последњих неколико година, студије транскрипције су потиснуте корак даље до епигенетике44 (Види Слика КСНУМКС)који се може широко дефинисати као промена у експресији гена која се јавља у одсуству промене у ДНК секвенци. Епигенетски механизми контролишу паковање ДНК унутар ћелијског језгра преко својих интеракција са хистонима и многим другим врстама нуклеарних протеина, који заједно садрже хроматин. Експресија гена се контролише стањем овог паковања кроз ковалентну модификацију хистона, других протеина и саме ДНК. Као само неки примери, ацетилација хистона има тенденцију да подстиче активацију гена, метилација хистона може или промовисати активацију гена или репресију у зависности од остатка Лис који је подвргнут овој модификацији, а метилација ДНК је генерално повезана са репресијом гена, иако одређене варијанте облика метилације ( нпр., КСНУМКС-хидроксиметилација) може бити повезана са активацијом гена.

Епигенетика је привлачан механизам, јер у другим системима, на пример, у биологији развоја и рака, одређене епигенетске модификације могу бити трајне. Из тог разлога, епигенетика се примењује иу моделима учења и памћења (нпр. реф. КСНУМКС-КСНУМКС), као иу зависности;44,49 у оба система су забележене дубоке промене у ацетилацији и метилацији хистона и метилацији ДНК. Као само један пример, хистон метилтрансфераза, ГКСНУМКСа, је укључен у обе меморије50 и зависности.51,52 У моделима зависности, ГКСНУМКСа израз је смањен у НАц као одговор на стимулансе или опијате дроге злоупотребе и тПоказало се да његово побољшава ефекат ових лијекова.51,52 Занимљиво је да супресија кокаина ГКСНУМКСа посредује ΔФосБ. ГКСНУМКСа катализира диметилацију ЛисКСНУМКСа хистона ХКСНУМКС (ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС), главног медијатора генске репресије. ЦхИП-чип или ЦхИП-сек (хроматин имунопреципитација праћена, дакле, промоторским чиповима или секвенцирањем са високом пропусношћу) је коришћена да се добију геномске карте гена у НАц који показују промењене ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС након излагања стимулансу или опијатима.32,52,53 Преклапањем ових листа гена са списковима генетске експресије на читавом геному, као и са мапама на геномима многих других облика епигенетских модификација (нпр. ΔФосБ везивање, ЦРЕБ везивање, друге модификације хистона, итд.),32,53 требало би бити могуће идентификовати све потпунији скуп гена који су регулисани злоупотребом дрога и разумјети укључене епигенетске механизме.

Други облик епигенетске регулације која је укључена у памћење и зависност је генерација микроРНК. Ове мале, некодирајуће РНК се везују за комплементарне регионе мРНК и на тај начин потискују њихово превођење или индукују њихову деградацију. Брисање Аргонаута, протеина који је кључан за обраду миРНК, мења реакције понашања на кокаин, са израженим ефектима за ДКСНУМКС- наспрам ДКСНУМКС типа средњих кичастих неурона.54 Показало се да је неколико специфичних миРНК регулисано излагањем леку и, наизменично, да утичу на реакције понашања на лекове (нпр. Рефс КСНУМКС). Биће узбудљиво у будућим истраживањима да се идентификују мРНА циљеви ових миРНА и да се одреди како они утичу на процес зависности.

Синаптиц пластицити

Исти општи типови синаптичких модификација код глутаматергичних синапси, који су укључени у хипокампус и амигдалу у бихејвиоралној меморији (види друге чланке у овом броју), показали су се слично као у регијама за награђивање мозга у моделима зависности и важни у посредовању процес зависности.57,58 Таква синаптичка пластичност изазвана леком описана је у неколико региона мозга, међутим, овде се концентришемо на НАц где је већина истраживања фокусирана на датум (Слика КСНУМКС).

Модел синаптичке и структурне пластичности зависности у нуцлеус аццумбенс (НАц). Хронична изложеност кокаину доводи до временски зависне и пролазне реорганизације α-амино-КСНУМКС-хидрокси-КСНУМКС-метил-КСНУМКС-изоксазолепропионске киселине (АМПА) и рецептора глутамата Н-метил-Д-аспарагинске киселине (НМДА) на средству НАц неуронске кичме (МСН) синапси, као и структурне промене у глави кичме НАц МСНс које корелирају са различитим облицима синаптичке пластичности. На пример, хронични кокаин индукује површинску експресију НМДА рецептора, тиху формацију синапсе и дуготрајну депресију (ЛТД) у раним временима одустајања. Током продуженог повлачења (вд), ове синаптичке промене се враћају, а резултат је повећана експресија површинских АМПА рецептора, консолидација синапсе у кичму у облику печурке и дугорочно појачавање (ЛТП). Ови ефекти се брзо враћају када су изложени изазовној дози кокаина, што доводи до реструктурирања кичме у танке бодље и депресију синаптичке снаге.

Почетни експерименти су показали да понављано излагање стимулативним лековима изазива ЛТД (дуготрајну депресију) сличну стању код глутаматергичних синапси у НАц.59 Међутим, новији радови су показали да је таква пластичност веома временски овисна, с обзиром да се ЛТД јавља рано након посљедњег излагања кокаину који се развија у више стања ЛТП (дугорочно појачавање) сличног стања након дужег времена повлачења.60,61 Овај рад, који је до сада спроведен примарно уз помоћ истраживача који је примењен - за разлику од лекова који се дају самостално - дефинисао је потребу за систематичнијим истраживањима у моделима самоуправе који прате облике синаптичке пластичности који се јављају код глутаматергичних синапси у НАц преко детаљног временског периода од стицања самоуправе до његовог одржавања, кроз различита времена повлачења и изумирања, и као одговор на подражај који изазива релапс. Досадашњи рад је такође дефинисао неке од молекуларних механизама који доприносе овој синаптичној пластичности изазваној леком, укључујући и промет АМПА рецептора у синапсу која је можда посредована делом преко ЦаМКИИ (Ца)2+фосфорилација одређених подјединица АМПА рецептора као и измењена експресија подјединица АМПА рецептора (нпр., КСНУМКС-КСНУМКС, Слике КСНУМКС и КСНУМКС). Улога за ЦРЕБ и ΔФосБ је имплицирана у овим феноменима, као и повезане промјене у морфологији глутаматергичних синапси (види доље). На пример, ГлуАл је мета за ЦРЕБ у НАц, где су ГлуАКСНУМКС и ЦаМКИИ оба циља ΔФосБ, у овој области мозга .35,36,66,67 Помицањем напријед, бит ће важно повезати специфичне адаптације на временски овисне промјене у синаптичкој функцији и бихевиоралним особинама овисности.   

Молекуларни механизми који леже у основи кокаинске индукције дендритичних бодљи на средњим бодљикавим неуронима језгра аццумбенс (НАц). А) показује повећање броја дендритичног кичменог стуба изазвано кокаином, које може бити блокирано прекомерном експресијом вируса Г9а или ЈунД (антагонист транскрипције посредоване АП1), или опонашано вирусном прекомерном експресијом ФосБ. Б) Показало се да регулација трговине АМПА рецепторима (АМПАР) и актинског цитоскелета (лево), као и регулација транскрипције глутаматних рецептора и актинских регулаторних протеина (нпр. Посредовани преко ΔФосБ, десно) играју важну улогу у посредовању регулације кокаина у НАц дендритичној густини кичме. УМК, киназа домена ЛИМ; РАЦ, супстрат Ц3 ботулинум токсина везан за Рас.

Нови експериментални алати омогућују по први пут да се са већом прецизношћу дефинишу који поједини кругови показују ове облике синаптичке пластичности и које абнормалности понашања посредују. На пример, тШкољке и језгрене субрегије НАц показују разлике у синаптичној пластичности изазваној лековима, као и ДКСНУМКС- насупрот ДКСНУМКС-средњих кичастих неурона унутар сваке подрегије.60,63,64,67 Исто тако, оптогенетски експерименти су пружили нови увид у допринос одређеног облика синаптичке пластичности (нпр. ЛТД) специфичним популацијама глутаматергичних синапса у НАц, на пример, оне које потичу од медијалног ПФЦ наспрам базолатералне амигдале наспрам вентралног субикулума (главни излаз) хипокампуса).68-70 На крају, биће неопходно прекинути молекуларне адаптације изазване лековима у сваком од ових аферентних неурона адаптацијама специфичним за синапсу које се јављају у њиховим постсинаптичким дендритима да би се сакупило потпуно разумевање начина на који злоупотреба дрога модификује мождани круг да покреће одређене аспекте зависна држава. Овај подухват ће захтевати већу процену пластичности изазване лековима у инхибиторним синапсама у тим истим деловима мозга, области којој је до данас посвећено врло мало пажње.65

Пластичност целих ћелија

Док је већина истраживања која укључују неурофизиолошке промјене у неуронима у феноменима злоупотребе дрога, као у феноменима учења и памћења, фокусирана на синаптичку пластичност, све је више доказа о важности пластичности целих станица. Пластичност целих ћелија, такође названа хомеостатска пластичност,71 укључује промене у унутрашњој подстицајности целокупне нервне ћелије на начин да није специфичан за синапсу. Имајући у виду да одређене карактеристике зависности од дроге укључују појачану или смањену осетљивост на лек, има смисла да повећана или смањена електрична побуђеност одређених нервних ћелија доприноси овим адаптивним понашањима.5

најбоље установљен пример пластичности целих ћелија за лек злоупотребе је способност хроничних опијата да повећају унутрашњу подражљивост норадренергичких неурона локуса цоерулеус (ЛЦ)).72 Ова повећана ексцитабилност је посредована преко ЦРЕБ-а и његове индукције одређених изоформи адилил-циклазе, што доводи до повећаног испаљивања ЛЦ неурона, можда кроз индукцију На + канала.72-75 Ова хиперексцитивност ЛЦ неурона представља класичан механизам толеранције и зависности и покреће неке од знакова и симптома повлачења опијата. Интересантно је да ЦРЕБ посредује у сличном облику пластичности целих ћелија у НАц средњим неуронима, који су такође подложни хроничном излагању лековима злоупотребе преко ЦРЕБ-а.76 Стога ће бити од кључног значаја у будућим истраживањима да се схвати како ЦРЕБ-посредована синаптичка пластичност глутаматергичних синапси на НАц средњим кичмим неуронима65,66 сумама са ЦРЕБ-посредованом интринзичном хиперексцитабилношћу ових неурона76 да контролише бихевиоралне карактеристике зависности.

Још један пример пластичности целих ћелија у моделима зависности је хиперексцитабилност ВТА допаминских неурона који се јавља после хроничне изложености опијатним лековимаиСлика КСНУМКС).77,78 Ова адаптација, која је повезана са морфолошким променама у овим нервним ћелијама (види следећи одељак), није посредована ЦРЕБ-ом, већ је постигнута преко регулације неуротрофних сигналних каскада, као што је описано у наставку.   

Радни модел хроничних морфин-индукованих адаптација у вентралним тегменталним подручјима (ВТА) допаминским неуронима. Хронични морфин смањује величину ВТА допамина (ДА), али повећава неуронску ексцитабилност, док се допаминска трансмисија у нуцлеус аццумбенс смањује. Нето ефекат морфијума је мање одговоран пут награђивања, тј. Толеранција награђивања. Довнрегулација ИРСКСНУМКС-АКТ сигнализације у ВТА посредује ефекте хроничног морфијума на величину сома и електричну ексцитабилност; ефекат на ексцитабилност посредује се смањеним струјама γ-амино-маслачне киселине (ГАБА) А и сузбијањем експресије К 'канала. Морпхине-индукована регулација активности мТОРЦКСНУМКС-а у ВТА је кључна за морфолошке и физиолошке адаптације изазване морфијем, као и за толеранцију награђивања. За разлику од мТКСНУМКСРЦКСНУМКС, хронични морфин повећава активност мТОРЦИ, што не утиче на ове адаптације изазване морфијумом. БДНФ, неуротрофни фактор изведен из мозга; ИРС, супстанца за рецептор инсулина; мТОРЦ, мТОР комплекс; АКТ, протеин киназа Б Репродуцирано из реф КСНУМКС

Морфолошка пластичност и неуротрофни механизми

Све већи број доказа, од којих су многи проучавани хипокампалним и церебралним кортикалним неуронима, показао је да су промене у синаптичкој пластичности повезане са морфолошким променама код синапси. На пример, ЛТД и генерисање тихих синапси су повезани са стварањем танких или тврдих дендритских бодљи, док је ЛТП повезан са већим, гљивастим бодљама.79,80 Стога је занимљиво да се поље злоупотребе дрога фокусира на промене изазване лековима у дендритичним кичмама већ више од 15 година. Хронично излагање стимуланси злоупотребе повећавају густину дендритске кичме средњих кичмених неурона НАц, промена која преовлађује за неуроне типа Дл.67,81,82 Индукција бодљама је у највећем делу повезана са сензибилисаним одговорима на ове лекове, иако неки докази у сукобу са овим ставом.

Међутим, као и код истраживања синаптичке пластичности, потребно је много више рада да би се системски дефинисале промене у дендритичким бодљама које се јављају током само-давања лека, повлачења и релапса. SДо сада, студије, које укључују истраживач и самопроцесирани лек, указују на веома различите промене кичме које се дешавају на различитим тачкама времена повлачења и у НАц љусци наспрам основних подрегија.83-86 Такође ће бити важно дефинисати прецизне молекуларне механизме помоћу којих кокаин или други стимуланс производи ове временски зависне и ћелијски специфичне ефекте. Показало се да је ΔФосБ и неопходан и довољан за индукцију незрелих кичми на НА-неуронима типа Дл-типа..35,51,67 Таква регулација се јавља заједно са кокаином и ΔФосБ регулацијом неколико протеина за које се зна да контролишу реорганизацију актиног цитоскелета. Као само један пример, транскрипциона регулација неколико фактора размене гванин нуклеотида и протеина који активирају ГТПасе, смањује РацКСНУМКС, малу ГТПазу, за пролазно смањење активности у одговору на сваку изложеност кокаину, и таква пулсирајућа смањења активности РацКСНУМКС су показана, користећи оптогенетску контролу РацКСНУМКС, да посредује у индукцији незрелих бодља.87 Ови ефекти Рацл-а се вероватно јављају кроз његову контролу над кофилином и другим актин регулационим протеинима, за које се показало да посредују у регулацији кокаина у расту кичме.87,88 Међутим, важно је нагласити да је ово само један пут који је укључен у регулацију кокаина незрелим кичмама, јер се показало да и неколико других протеина игра суштинску улогу, укључујући ЦДК5 (циклин-зависна киназа-5), ЦаМКИИ, НФкБ , МЕФ2, ЦРЕБ, Г9а и ДНМТ3 (ДНК метилтрансф брисање 3а), да поменемо само неке.20,21,35,51,67,89,90 Занимљиво, кокаинска регулација неколико ових гена, укључујући индукцију ЦДККСНУМКС, ЦаМКИИ и НФкБ, и репресију ГКСНУМКСа, такође је посредована преко ΔФосБ.20,35,51,91

Изненађујуће, опијатни лекови злостављања врше супротан ефекат и смањују густину дендритске кичме НАц средњих кичмих неурона.81 Мало се зна о посљедицама ове адаптације и укљученим молекуларним механизмима. Овај феномен је, међутим, изненађујуће, имајући у виду да су ЦРЕБ и ΔФосБ индуковани и стимулансима и опијатима и да су оба укључена у стимулацију посредовану индукцију НАц дендритске густине кичме. Ово поставља питање како опијати сузбијају густину НАц кичме упркос њиховој индукцији ових фактора.

Други главни облик морфолошке пластичности који се види у моделима злоупотребе дрога је физичка редукција величине ћелијских сома ВТА допаминских неурона индукованих хроничном опијатном администрацијом.77,92,93 Слична адаптација се јавља као одговор на канабиноиде.94 Ово скупљање ВТА допаминских неурона, које се јавља код опијатне самоуправе93 и документована је код овисника о хероину који су прегледани након смрти,77 чини се да посредује у толеранцији награђивања и повезан је са смањеним ослобађањем допамина у НАц. Значајни докази сада показују да је ово смањење величине ћелијских сома посредовано супресијом опијата експресије неуротрофног фактора (БДНФ) из мозга унутар ових неурона. Ми смо директно повезали ово повлачење БДНФ подршке, и ВТА неуронско скупљање, индуковано опијатима, са смањеном активношћу низводних БДНФ сигналних каскада у ВТА допаминским неуронима, специфично редуковане активности ИРСКСНУМКС (инсулин рецептор супстрат-КСНУМКС), АКТ (серин-треонин) киназа), и ТОРЦКСНУМКС (мета рапамицина-КСНУМКС, која је неосетљива на рапамицин).77,93 Такође смо повезали ову довнрегулацију БДНФ сигнализације директно са повећаном ексцитабилношћу коју морфин изазива у овим неуронима, као што је раније поменуто.77,78 Заиста, смањена величина ћелијских сома и повећана ексцитабилност су чврсто повезани, јер индукција једног доводи до другог и обрнуто. Ова контрола над ексцитабилношћу ћелија укључује супресију К+ канале и ГАБАA струја у овим неуронима.

Ова улога БДНФ-а у контроли одговора морфија на нивоу ВТА-е је у супротности са веома различитом укљученошћу у дјеловање кокаина и других стимуланса. Стимуланси индукују БДНФ сигнализацију НАц, ефекат услед повећане локалне синтезе БДНФ као и повећано ослобађање из неколико аферентних региона.95 Штавише, повећана БДНФ сигнализација у НАц, али не иу ВТА, показала се да промовише ефекте понашања ових лекова, укључујући и њихову самоуправу.95,96 Супротно регулисање БДНФ сигнализације на ВТА-НАц путу од опијата наспрам стимуланса повећава могућност да такве разлике посредују у супротној регулацији лекова НАц дендритичних бодљи, што је могућност која се сада истражује.

Будући правци

Горња прича наглашава огроман напредак који је постигнут у разумијевању молекуларних и станичних адаптација које се јављају у регијама за награђивање мозга као одговор на поновљено излагање дроги злостављања, те у повезивању индивидуалних адаптација на одређене карактеристике понашања синдрома овисности у животињским моделима. . Упркос овом напретку, главна питања остају. Већина наших постојећих знања се фокусира на ВТА и НАц, са много мање информација о другим кључним лимбичким регионима мозга који су такође кључни за наркоманију. Поред тога, све експерименталне демонстрације узрочне улоге молекуларно-ћелијске адаптације у понашању повезаном са дрогом манипулисале су појединачним адаптацијама једну по једну. Манипулисање бројним адаптацијама у исто време је очигледно много теже, али је такође од суштинског значаја, јер знамо да лекови производе велики број различитих врста промена чак и унутар појединих неурона, што вероватно доводи до компликованих начина да се утиче на понашање. Такав системски биолошки приступ ће бити од кључног значаја за крајње разбијање биолошких основа зависности. Коначно, напори да се разумеју молекуларно-ћелијски механизми сећања везаних за зависност налазе се у тачки у којој се сада боре сви други напори да се разуме биолошка основа сећања у понашању: наша способност повезивања биолошких феномена са комплексним понашањем у понашању остаје изузетно тешко. Превазилажење ове подјеле представља можда највећи изазов у ​​неурознаности.

priznanja

Овај рад је подржан грантовима Националног института за злоупотребу дрога.

Одабране скраћенице и акроними

  • Нац
  • језгра аццумбенс
  • ЦРЕБ
  • везни протеин цАМП одговора
  • ΔФосБ
  • Фоскопски фактор породице Фос
  • ВТА
  • вентрална тегментална област
  • АМПА
  • α-амино-КСНУМКС-хидрокси-КСНУМКС-метил-КСНУМКС-изоксазолепропионска киселина
  • ДОО
  • дуготрајна депресија
  • ЛТП
  • дугорочно протентирање
  • БДНФ
  • неуротрофични фактор изведен из мозга
  • НКкБ
  • нуклеарни фактор кБ

РЕФЕРЕНЦЕ

КСНУМКС. Химан СЕ., Маленка РЦ., Нестлер ЕЈ. Неурални механизми зависности: улога учења и памћења везаног за награду. Анну Рев Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Ванг ЈЦ., Капоор М., Гоате АМ. Генетика зависности од супстанци. Анну Рев Геномицс Хум Генет. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Кандел ДБ., Иамагуцхи К., Клеин ЛЦ. Тестирање хипотезе гатеваи-а. Зависност. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
4. Каливас ПВ., О'Бриен Ц. Зависност од дрога као патологија етапне неуропластичности. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Нестлер ЕЈ. Молекуларна основа дуготрајне пластичности која је у основи зависности. Нат Рев Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Нестлер ЕЈ. Заједнички молекуларни и ћелијски супстрати зависности и памћења. Неуробиол Леарн Мемори. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Каливас ПВ., Волков НД. Неурална основа зависности: патологија мотивације и избора. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Роббинс ТВ., Ерсцхе КД., Еверитт БЈ. Овисност о дрогама и меморијски системи у мозгу. Анн НИ Ацад Сци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Нестлер ЕЈ. Постоји ли заједнички молекуларни пут за зависност? Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. МцЦлунг ЦА., Нестлер ЕЈ. Регулација експресије гена и награде кокаина од стране ЦРЕБ и ΔФосБ. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Фрееман ВМ., Надер МА., Надер СХ., Ет ал. Цхрониц кокаин-посредоване промене у експресији гена нехуманог примата нуцлеус аццумбенс. Ј Неуроцхем. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Иао ВД., Гаинетдинов РР., Арбуцкле Мл., И др. Идентификација ПСД-КСНУМКС као регулатора допамин-посредоване синаптичке и бихејвиоралне пластичности. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Иуферов В., Ниелсен Д., Бутелман Е., Креек МЈ. Мицроарраи студије психостимулансом индукованих промена у експресији гена. Аддицт Биол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Албертсон ДН., Сцхмидт ЦЈ., Капатос Г., Баннон МЈ. Различити профили експресије гена у људском нуклеусу аццумбенс повезани са злоупотребом кокаина и хероина. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Зхоу З., Иуан К., Масх ДЦ., Голдман Д. Субстанце специфичне и заједничке транскрипције и епигенетске промјене у људском хипокампусу, кронично изложене кокаину и алкохолу. Проц Натл Ацад Сци УС А. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Пономарев И., Ванг С., Зханг Л., Харрис РА., Маифиелд РД. Мреже коекспресије гена у људском мозгу идентификују епигенетске модификације у зависности од алкохола. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Силливан СЕ., Вхиттард ЈД., Јацобс ММ, и други ЕЛККСНУМКС транскрипциони фактор везан за дисрегулисану мрежу сигнализације стриаталног опиоидног рецептора и ОПРМКСНУМКС полиморфизам у особа које злоупотребљавају хероин. Биол Псицхиатри. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Царлезон ВА Јр Ј., Тхоме Ј., Олсон ВГ., Лане-Ладд СБ., Бродкин ЕС., Хирои Н., Думан РС., Неве РЛ., Нестлер ЕЈ. Регулисање награде за кокаин од стране ЦРЕБ-а. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Валтерс ЦЛ., Цлецк ЈН., Куо ИЦ., Бленди ЈА. Му-опиоидни рецептор и ЦРЕБ активација су потребни за награду никотина. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Руссо СЈ., Вилкинсон МБ., Мазеи-Робисон МС, и др. Нуклеарни фактор кБ сигнализације регулише морфологију неурона и награду за кокаин. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Пулиппарацхарувил С., Рентхал В., Хале ЦФ. и други Кокаин регулише МЕФКСНУМКС да контролише синаптичку и бихејвиоралну пластичност. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Хопе БТ., Ние ХЕ., Келз МБ., И др. Индукција дуготрајног комплекса АП-КСНУМКС састављеног од измењених Фос-протеина у мозгу хроничним кокаином и другим хроничним третманима. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Схав-Лутцхман ТЗ., Баррот М., Валлаце и др. Регионално и целуларно мапирање ЦРЕ-посредоване транскрипције током повлачења морфина са преципитацијом налтрексона. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Схав-Лутцхман СЗ., Импеи С., Сторм Д., Нестлер ЕЈ. Регулација транскрипције ЦРЕмедиатед у мишјем мозгу амфетамином. Синапсе. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Алтарејос ЈИ., Монтмини М. ЦРЕБ и ЦРТЦ ко-активатори: сензори за хормонске и метаболичке сигнале. Нат Рев Мол Целл Биол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Баррот М., Оливиер ЈДА., Перротти ЛИ., И др. ЦРЕБ активност у схеллусу нуцлеус аццумбенс контролише провођење реакција понашања на емоционалне подражаје. Проц Нат Ацад Сци УС А. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Диниери ЈА., Неметх ЦЛ., Парсегиан А., и др. Алтеред сенситивити то ревардинг анд аверсиве другс ин мишеви са индуцибилним поремећајем функције цАМП одговора елемента-везујућег протеина унутар нуцлеус аццумбенс. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Ларсон ЕБ., Грахам ДЛ., Арзага РР. И др. Прекомерна експресија ЦРЕБ-а у схеллусу нуцлеус аццумбенс повећава појачање кокаина код пацова који сами себе дају. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Јосселин СА., Нгуиен ПВ. ЦРЕБ, синапси и поремећаји памћења: напредак у прошлости и будући изазови. Цурр Друг Таргетс ЦНС Неурол Дисорд. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Кандел ЕР. Молекуларна биологија памћења: цАМП, ПКА, ЦРЕ, ЦРЕБ-КСНУМКС, ЦРЕБ-КСНУМКС и ЦПЕБ. Мол Браин. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Тулли Т., Боуртцхоуладзе Р., Сцотт Р., Таллман Ј. Циљање ЦРЕБ пута за појачиваче памћења. Нат Рев Друг Дисцов. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Рентхал В., Кумар А., Ксиао ГХ., И др. Анализа геномске регулације кокаином у широкој геному открива нову улогу сиртуина. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
33. Хирои Н., Бровн Ј., Хаиле Ц., ет ал. ФосБ мутирани мишеви: Губитак хроничне индукције кокаина протеина повезаних са Фос-ом и повећана осетљивост на психомоторне и корисне ефекте кокаина. Проц Натл Ацад Сци У СА. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Нестлер ЕЈ. Транскрипцијски механизми зависности: улога делтаФосБ. Пхилос Транс Р Соц. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Робисон АЈ., Виалоу В., Мазеи-Робисон М., и др. Бихевиорални и структурални одговори на кронични кокаин захтевају петљу напријед која укључује ΔФосБ и ЦаМКИИ у схеллусу нуцлеус аццумбенс. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Келз МБ., Цхен Ј., Царлезон ВА Јр., и др. Изражавање транскрипционог фактора ΔФосБ у мозгу контролише осетљивост на кокаин. Природа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Цолби ЦР., Вхислер К., Стеффен Ц., Нестлер ЕЈ., Селф ДВ. ΔФосБ повећава потицај за кокаин. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Зацхариоу В., Боланос ЦА., Селлеи ДЕ., Ет ал ΔФосБ: Суштинска улога ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс у морфину. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Ехрлицх МЕ., Соммер Ј., Цанас Е., Унтервалд ЕМ. Периадолесцентни мишеви показују побољшану регулацију ДелтаФосБ као одговор на кокаин и амфетамин. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Левине А., Хуанг И., Дрисалди Б., ет ал. Сциенце Трансл Мед. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Рентхал В., Царле ТЛ., Мазе И., ет ал ΔФосБ посредује епигенетску десензибилизацију гена ц-фос након хроничне изложености амфетамину. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Винстанлеи ЦА., ЛаПлант К., Тхеобалд ДЕХ, и други ΔФосБ индукција у орбитофронталном кортексу посредује у толеранцији кокаин-индуковане когнитивне дисфункције. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Винстанлеи ЦА., Бацхтелл РК., Тхеобалд ДЕХ., Ет ал. Повећана импулзивност током повлачења из кокаинске самоуправе: улога ΔФосБ у орбитофронталном кортексу. Цереб Цортек. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Робисон АЈ., Нестлер ЕЈ. Транскрипцијски и епигенетски механизми зависности. Нат Рев Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Даи ЈЈ., Свеатт ЈД. Епигенетски механизми у когницији. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Гуан З., Гиустетто М., Ломвардас С. и др. Интеграција синаптичке пластичности дуготрајне меморије укључује двосмјерну регулацију експресије гена и структуре кроматина. Ћелија. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Графф Ј., Тсаи ЛХ. Ацетилација хистона: молекуларна мнемика на хроматину. Нат Рев Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Пеикото Л., Абел Т. Улога ацетилације хистона у формирању памћења и когнитивним оштећењима. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Рогге ГА., Воод МА. Улога ацетилације хистона у кокаином изазваној неуралној пластичности и понашању. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Гупта-Агарвал С., Франклин АВ., Дерамус Т., и други ГКСНУМКСа / ГЛП хистон лизин диметилтрансфераза активност комплекса у хипокампусу и енторхиналном кортексу је неопходна за активирање гена и утишавање током консолидације памћења. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Мазе И., Цовингтон ХЕ ИИИ., Диетз ДМ., Ет ал. Основна улога хистон метилтрансферазе ГКСНУМКСа у пластичности изазваној кокаином. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Сун ХС., Мазе И., Диетз ДМ., Ет ал. Епигеномски регулисано понашање морфина кроз промене у хистону ХКСНУМКС лизин КСНУМКС диметилација у нуцлеус аццумбенс. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Схен Л., Фенг Ј., Вилкинсон М., и др. Епигенетска регулација дјеловања кокаина у мишјем језгру акумбенса. Соц Неуросци Абс. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.
КСНУМКС. Сцхаефер А., Им Хл., Вено МТ, и други Аргонауте КСНУМКС у неуронима који експримирају рецептор допаминских КСНУМКС-а регулишу овисност о кокаину. Ј Екп Мед. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Еиппер-Маинс ЈЕ., Кирали ДД., Палакодети Д., Маинс РЕ., Еиппер БА., Гравелеи БР. микроРНА-Сек открива кокаин-регулисану експресију стриаталних микроРНК. РНА. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Холландер ЈА., Им Хл., Амелио АЛ, ет ал Стриатал мицроРНА контролише унос кокаина преко ЦРЕБ сигнализације. Природа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Лусцхер Ц., Маленка РЦ. Синаптичка пластичност изазвана дрогом у зависности: од молекуларних промена до ремоделирања кола. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Кауер ЈА., Маленка РЦ. Синаптичка пластичност и овисност. Нат Рев Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Тхомас МЈ., Беурриер Ц., Бонци А., Маленка РЦ. Дугорочна депресија у нуцлеус аццумбенс: неуронска корелација сензибилизације понашања према кокаину. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Коуррицх С., Клуг ЈР., Маифорд М., Тхомас МЈ. АМПАР-независно дејство стриаталног αЦаМКИИ стимулише сензибилизацију награде за кокаин. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Волф МЕ. Бермудски троугао неуроакаптација изазваних кокаином. Трендс Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Пургианто А., Сцхеиер АФ., Ловетх ЈА., Форд КА., Тсенг КИ., Волф МЕ. Различите адаптације у преношењу АМПА рецептора у нуцлеус аццумбенс након кратког и дугог приступа кокаинском самоуправљању. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Андерсон СМ., Фамоус КР., Садри-Вакили Г., ет ал ЦаМКИИ: биокемијски мост који повезује допунске и глутаматне системе у тражењу кокаина. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Ловетх ЈА., Сингер БФ., Бакер ЛК., Ет ал. Прелазна прекомерна експресија алфаЦаКСНУМКС + / калмодулин-зависне протеин киназе ИИ у схеллусу нуцлеус аццумбенс побољшава понашање у понашању на амфетамин. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Лее БР., Донг И. Метапластичност изазвана кокаином у нуцлеус аццумбенс: тиха синапса и даље. Неуропхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Бровн ТЕ., Лее БР., Му П., ет ал. Нечујни механизам заснован на синапси за кокаином изазвану локомоторну сензибилизацију. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Груетер БА, Робисон АЈ., Неве РЛ., Нестлер ЕЈ., Маленка РЦ. ОсАФосБ диференцијално модулира нуклеус аццумбенс директну и индиректну функцију пута. Проц Натл Ацад Сци УС А. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Пасцоли В., Туриаулт М., Лусцхер Ц. Преокретање синаксе који потиче из кокаина поново успоставља адаптивно понашање изазвано дрогом. Природа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Стубер ГД., Спарта ДР., Стаматакис АМ., И др. Узбудљиво преношење из амигдале у нуцлеус аццумбенс олакшава тражење награде. Природа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Цхен БТ., Иау ХЈ., Хатцх Ц., Кусумото-Иосхида И., Цхо СЛ., Хопф ФВ., Бонци А. Спашавање хипоактивности префронталног кортекса изазваног кокаином спречава компулзивно тражење кокаина. Природа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Турригиано ГГ. Хомеостатска пластичност у неуронским мрежама: што се више ствари мењају, то више остају исте. Трендс Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Коган ЈХ., Нестлер ЕЈ., Агхајаниан ГК. Повишене стопе базалног печења и појачани одговори на КСНУМКС-Бр-цАМП у неуронима лоцус цоерулеус у резовима мозга пацова зависних од опијата. Еур Ј Пхармацол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Лане-Ладд СБ., Пинеда Ј., Боунди ВА, ет ал. ЦРЕБ (цАМП одговор елемент-везујући протеин) у лоцус цоерулеус: биокемијски, физиолошки и бихевиорални докази за улогу у опијатној зависности. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Хан МХ., Боланос ЦА., Греен ТА., И др. Улога цАМП одговора елемента-везујућег протеина на локус церулеус пацова: регулација неуронске активности и понашања повлачења опијата. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Цао ЈЛ., Виалоу ВФ., Лобо МК., Ет ал. Основна улога цАМП-цАМП одговора-везујућег протеина путања протеина у хомеостатским адаптацијама локус цоерулеус неурона. Проц Натл Ацад Сци УСА. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Донг И., Греен Т., Саал Д., Марие Х., Неве Р., Нестлер ЕЈ., Маленка РЦ. ЦРЕБ модулира ексцитабилност неурона нуцлеус аццумбенс. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Мазеи-Робисон МС., Коо ЈВ., Фриедман АК., И др. Улога за сигнализацију мТОР-а и неуронску активност у морфијум-индукованим адаптацијама у неуронама допамина. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Коо ЈВ., Мазеи-Робисон МС., Цхаудхури Д., и др. Нова улога БДНФ-а као негативног модулатора дјеловања морфина. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Царлисле ХЈ., Кеннеди МБ. Архитектура краљежнице и синаптичка пластичност. Трендс Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Босцх М., Хаиасхи И. Структурна пластичност дендритичних бодља. Цурр Опин Неуробиол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Робинсон ТЕ., Колб Б. Структурна пластичност повезана са изложеношћу злоупотреби дрога. Неуропхармацологи. 2004;47(suppl 1):33–46. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Руссо СЈ., Диетз ДМ., Думитриу Д., Моррисон ЈХ., Маленка РЦ., Нестлер ЕЈ. Овисни синапси: механизми синаптичке и структурне пластичности у нуцлеус аццумбенс. Трендс Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Каливас ПВ. Хипотеза о хомеостази глутамата зависности. Нат Рев Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Схен ХВ., Тода С., Моуссави К., Боукнигхт А., Захм ДС., Каливас ПВ. Промењена пластичност дендритске кичме код пацова повучених из кокаина. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Гипсон ЦД., Купчик ИМ., Схен Х., Реисснер КЈ., Тхомас ЦА., Каливас ПВ. Повлачење изазвано знаковима који предвиђају кокаин зависи од брзе, пролазне синаптичке потенцијације. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Думитриу Д., Лаплант К., Гроссман ИС., Ет ал. Субрегионални, дендритички одјељак и специфичност подтипа кичме у регулацији кокаина дендритичних бодљика у нуцлеус аццумбенс. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Диетз ДМ., Сун ХС., Лобо МК., И др. Ессентиал фор Рад у структури пластичности кокаина нуклеуса акумбенс неурона. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Тода С., Схен Х., Каливас ПВ. Инхибиција полимеризације актина спречава промене у морфологији кичме изазване кокаином у нуцлеус аццумбенс. Неуроток Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Норрхолм СД., Бибб ЈА., Нестлер ЕЈ., Оуимет ЦЦ., Таилор ЈР., Греенгард П. Кокаином изазвана пролиферација дендритичних спина у нуцлеус аццумбенс зависи од активности циклин-зависне киназе-КСНУМКС. Неуросциенце. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. ЛаПлант К., Виалоу В., Цовингтон ХЕ., Ет ал ДнмтКСНУМКСа регулише емоционално понашање и пластичност кичме у нуцлеус аццумбенс. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Бибб ЈА., Цхен Ј., Таилор ЈР., Ет ал. Ефекти хроничног излагања кокаину регулишу неуронски протеин ЦдкКСНУМКС. Природа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Склаир-Таврон Л., Схи ВКС., Лане СБ., Харрис ХВ., Буннеи БС., Нестлер ЕЈ. Хронични морфин изазива видљиве промене у морфологији мезолимбичких неурона допамина. Проц Натл Ацад Сци УС А. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Руссо СЈ., Боланос ЦА., Тхеобалд ДЕ, и др. Пут ИРСКСНУМКС-Акт у допаминергичким неуронима средњег мозга регулише бихевиоралне и ћелијске одговоре на опијате. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Спига С., Линтас А., Миглиоре М., Диана М. Измењена архитектура и функционалне последице мезолимбичког допаминског система у зависности од канабиса. Аддицт Биол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Грахам ДЛ., Едвардс С., Бацхтелл РК., ДиЛеоне РЈ., Риос М., Селф ДВ. Динамичка активност БДНФ у нуцлеус аццумбенс са употребом кокаина повећава самоуправу и релапс. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
КСНУМКС. Грахам ДЛ., Крисхнан В., Ларсон ЕБ. И др. ТркБ у мезолимбичком допаминском систему: специфични за регију учинак на награду за кокаин. Биол Псицхиатри. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]