Обесогене дијете могу диференцијално да измене допаминску контролу уноса сахарозе и фруктозе код пацова (КСНУМКС)

КСНУМКС. увод

Деценије истраживања Хоебела и његових полазника пружиле су суштинске информације о улози допаминергичког система мозга у регулацији храњења, развијајући тако концепт „награде за храну“ [1-4]. Изузетно је то што су Хоебелови рани експерименти утврдили допамин средњег мозга као кључни фактор у хроничном преједању и последичној гојазности [5-8], много пре него што су добијени директни докази из студија снимања [9, 10].

Идеја да храна врши контролу над храном и заузврат да би трајни или испрекидани приступ изузетно укусним оброцима (тј. Онима са високим садржајем шећера и масти) могла да проузрокује трајне промене у регулаторним системима за храњење, одавно је била централна за Хоебелове теорије о развоју понашања типа бинге. Почетком каријере, елементе овог образложења применио је и на гојазност. У прегледу из 1977, Хоебел је приметио да могу постојати „различите врсте гојазности које захтевају различите третмане“ [11]. Од тада, мноштво истраживања о гојазности је заиста идентификовало различите генетске, метаболичке и еколошке факторе који могу објаснити варијације у развоју, последицама и лечењу гојазности.12-15]. Међутим, наше разумевање специфичног доприноса макронутријената промењеним функцијама награђивања хране још увек није потпуно. Овај рад сумира податке из студије која је инспирисана Бартовим истраживањем и која је имала за циљ да смањи овај јаз у нашем знању.

У оквиру вишеструке етиологије гојазности, исхрана остаје кључни фактор у развоју гојазности. Обесогене дијете су исхрана високе калоријске вредности, често укусна храна која доводи до гојазности после дужег излагања [16]. Међутим, састав макронутриената обесогених дијета може се разликовати и ова варијација може утицати на неуронске системе промењене у гојазности, као што је допамин. Заиста, доказано је да одржавање обесогене исхране смањује ниво допамина у акумбенсима, као и да мења реактивност мезокортиколимбичког система тако да је потребна укуснија исхрана да би се постигло слично повећање изазвано храном екстрацелуларног допамина. -фед цонтролс [17]. Један потенцијални механизам је адаптивна довн-регулација због повећане и хроничне стимулације укусних намирница [18]. У ствари, студије из наше лабораторије су показале да је чак и оросензорна стимулација било сахарозом или масти довољна да стимулише ослобађање допамина у нуцлеус аццумбенс [19, 20]. Од посебног значаја, чини се да масноћа и шећери различито утичу на систем награђивања, јер се из веће моћи шећера закључује да производи понашање слично овисности.21]. Друга недавна истраживања показала су различита дејства на неуроендокрини систем и касније осетљивост на повећање тежине на основу односа масноћа и угљених хидрата у обесогеним дијетама.22, 23]. Поред тога, повећана пажња посвећена је потенцијалним специфичностима у регулаторним одговорима на дијету са кукурузним сирупом са високим садржајем фруктозе и наводним последицама привидне лакоће са којом може изазвати гојазност и поремећај регулације хране. Конкретно, недавне студије Авене и Хоебела показале су да пацови који имају приступ високо-фруктозном кукурузном сирупу (ХФЦС) за КСНУМКС хрс сваки дан током КСНУМКС недеља, имају значајно већу телесну тежину од животиња које имају једнак приступ са КСНУМКС% сахарозом, иако су конзумирале исти број укупних калорија, али мање калорија из ХФЦС-а него сахарозе [24]. Повећана учесталост гојазности и потенцијала за откриће нових третмана захтева истраживање о томе како се унос уобичајене хране високе енергије и укусне хране, као што су сахароза и фруктоза, контролише под условима исхране.

Стога је садашња студија истраживала регулацију допамина са уносом сахарозе и фруктозе код пацова који су постали гојазни као резултат проширеног одржавања на две стандардне високо-енергетске дијете широко коришћене за производњу гојазне гојазности код пацова, и различитог садржаја масти и угљених хидрата. Конкретно, проценили смо укљученост две главне класе допаминских рецептора употребом периферне (интерперитонеалне; ип) администрације антагониста допамин ДКСНУМКС рецептора (ДКСНУМКСР) СЦХКСНУМКС или допамин ДКСНУМКС рецпетор (ДКСНУМКСР) антагониста рацлоприда у мршавим и дијететским гојазним пацовима у кратком (КСНУМКС-хр) тесту уноса једне бочице сахарозе или фруктозе. Ови уобичајени угљени хидрати преовлађују у људској исхрани, лако их конзумирају пацови и имају позитивна појачавајућа својства.25-28]. Претходно је показано да унос сахарозе стимулише ослобађање допамина унутар нуцлеус аццумбенс [3, 19, 29и периферна администрација оба СЦХКСНУМКС и рацлоприд смањује хранидбу сахарозом30]. Иако постоји велико интересовање научне заједнице, као и јавних медија, слични ефекти антагониста допамина на унос фруктозе истраживани су само у контексту аквизиције и експресије условљених преференција, а ове студије су такође биле ограничене на мршаве пацове.31-33]. Упркос потенцијалним импликацијама, ефекти допаминских рецепторских антагониста на унос угљених хидрата у различитим моделима гојазности иу одсуству хомеостатског погона (тј. Након периода рестрикције хране) нису истраживани. Према томе, штакори у овој студији су задржани како би се избјегли збуњујући ефекти глади и енергетског дефицита.

КСНУМКС. Метходс

КСНУМКС допамин антагонисти, тестна решења и процедура тестирања

Антагонист допамин ДКСНУМКСР СЦХКСНУМКС (ХФХЕ: н = КСНУМКС; ФЦХЕ: н = КСНУМКС; Цхов: н = КСНУМКС) и антагонист рецептора допамина ДКСНУМКС (ХФХЕ: н = КСНУМКС; ФЦХЕ: н = КСНУМКС; Цхов: н = КСНУМКС). СЦХКСНУМКС и рацлоприд (Тоцрис Биосциенцес, Еллисвилле, МО) су растворени у стерилном физиолошком раствору и примењени интраперитонеално КСНУМКС минута пре КСНУМКС-хр приступа КСНУМКС М сахарози или КСНУМКС М фруктози. Ове концентрације су изабране јер су веома укусне за пацове и због тога су се уобичајено користиле у претходним студијама [3, 19, 32, 34]. Сахароза и фруктоза (Фисхер-Сциентифиц, Фаир Лавн, Њ) су растворене у филтрираној водоводној води не више од КСНУМКС сати пре тестирања.

Животиње су обучене да пију отопине ​​за тестирање током дневних сесија, где је 2 дана пре почетка тестирања обезбеђен 1000-сатни приступ (почевши од 8 сати) сахарози или фруктози, како би се постигао стабилан унос у почетној линији, тј. Обука и тестирање одвијало се у соби кућних колонија животиња, са пластичним боцама од 100 мл, привремено причвршћеним за предњи део кућног кавеза, тако да су изливи продужени у кавез. Давање антагониста носача (физиолошког раствора) или допамина започело је након 24 недеље одржавања на дијети, у ком тренутку су обе обезогене дијететске групе (ХФХЕ и ФЦХЕ) имале знатно већу телесну тежину од цхов контрола (Слика КСНУМКС). Најмање КСНУМКС сати дато је између дана ињекције како би се омогућило да се лијекови потпуно метаболизирају. Нема промена у телесној тежини или уносу хране КСНУМКС сат након третмана са антагонистима допамина.

 

Слика КСНУМКС

Телесна тежина у периоду пре и током периода фармаколошког тестирања (сива трака)

Статистичка анализа КСНУМКС-а

Телесна тежина и ¹Х-НМР подаци су анализирани коришћењем једносмерне независне анализе узорака варијансе (АНОВА) са дијетом као независном варијаблом.

Унос је мерен као утрошени мл и представљен је као средња вредност ± СЕМ. Полазни унос (следећи носач, тј. Ињекција физиолошког раствора) је тестиран на разлике између група исхране на три начина АНОВА са дијетом, леком и угљеним хидратима као независним варијаблама. Није било значајних ефеката исхране (F_(2,48)= КСНУМКС, p= КСНУМКС), дрога (F_(1,48)= КСНУМКС, p= КСНУМКС), нити су постојали значајни ефекти интеракције (дијета × дрога: F_(2,48)= КСНУМКС,p= КСНУМКС; дијета × угљени хидрати: F_(2,48)= КСНУМКС, p= КСНУМКС; лек × угљени хидрати: F_(1,48)= КСНУМКС, p= КСНУМКС; дијета × дрога × угљени хидрати: F_(2,48)= КСНУМКС, p= КСНУМКС). Међутим, значајан ефекат угљених хидрата (F_(1,48)= КСНУМКС, p<0.01) је примећено (Табела КСНУМКС). Због тога је за све накнадне анализе унос претворен у постотак смањења у односу на базну линију (унос након дозе × [мл] / унос након КСНУМКС μг / кг [мл]) и анализиран коришћењем поновљене анализе варијансе (АНОВА) са дијетом (ХФХЕ, ФЦХЕ, или Цхов) и Друг (рацлоприде или СЦХКСНУМКС) као независне варијабле и дозе (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС или КСНУМКС нмол / кг) СЦХКСНУМКС или рацлоприд) као поновљена мера. Инхибиторна доза (ИД₅₀) потребан да се смањи унос на КСНУМКС% од основне линије (КСНУМКС нмол / кг) је израчунат као што је претходно описано [35]. Разлике у ИД-у₅₀ су упоређиване у функцији дијете и лекова коришћењем двосмерне АНОВА. Све анализе су спроведене коришћењем Статистице (в6.0, СтатСофт® Инц., Тулса, ОК), а значајни налази су даље анализирани коришћењем Фисцхер-ових тестова најмање значајне разлике (ЛСД) пост-хоц. Разлике су сматране статистички значајним ако је п <0.05.

 

Табела КСНУМКС

Унос сахарозе и фруктозе у КСНУМКС-х тестовима. Апсолутне вредности уноса (у мл) уноса сахарозе и фруктозе групама за исхрану после ињекција носача (КСНУМКС нмол / кг). Нису уочене разлике у почетном уносу између дијета или група лекова. Баселине сахароза ...

КСНУМКС. Резултати

КСНУМКС Ефекти допаминског ДКСНУМКСР и ДКСНУМКСР антагонизма на унос сахарозе

Унос сахарозе је смањен СЦХКСНУМКС у свим групама (Фигуре КСНУМКСа). Раклоприд је смањио унос сахарозе код ХФХЕ пацова, али је био много мање ефикасан код Цхов и ФЦХЕ пацова (Фигуре КСНУМКСб). Поновљене мере АНОВА показале су укупан ефекат лека (F_(1,24)= КСНУМКС, p<0.01), доза (F_(4,96)= КСНУМКС, p<0.001) и интеракција доза лекова (F_(4,96)= КСНУМКС, p<0.05). Иако укупни ефекат дијете није био значајан (F_(1,24)= КСНУМКС, p= КСНУМКС), пост хоц поређења су показала значајне разлике у третману рацлопридом између ХФХЕ и Цхов група (p<0.05) и између група ХФХЕ и ФЦХЕ (p

 

Слика КСНУМКС

Промене у уносу сахарозе након антагониста допаминских рецептора

Пост хоц анализа је то открила СЦХКСНУМКС био је знатно ефикаснији у смањењу укупног уноса сахарозе у поређењу са рацлопридом (p СЦХКСНУМКС супресија уноса сахарозе код ХФХЕ пацова у свим испитиваним дозама и потиснутим уносом код ФЦХЕ и Цхов пацова на КСНУМКС нмол и вишим дозама (Фигуре КСНУМКСа). Унос сахарозе је потиснут у ХФХЕ пацова свим дозама рацлоприда, али само највећа доза значајно је смањила унос сахарозе код ФЦХЕ пацова, док ниједна доза није потиснула унос сахарозе код Цхов пацова (Фигуре КСНУМКСб).

Анализа ИД-а₅₀ (Табела КСНУМКС) није открио ефекат Дијета (F_(2,24)= КСНУМКС, p= КСНУМКС) или Друг ()F_(1,24)= КСНУМКС, p= КСНУМКС), упркос очигледним разликама у ИД-у₅₀ за рацлоприд. Овај недостатак ефекта могао би бити посљедица значајне варијације унутар група.

 

Табела КСНУМКС

Ефикасност антагониста допаминских рецептора изражених као код ИДКСНУМКС. ИДКСНУМКС представља дозу у којој би се унос смањио на КСНУМКС% од основне линије (носач). Нису уочене разлике између група за ...

КСНУМКС Ефекти допаминског ДКСНУМКСР и ДКСНУМКСР антагонизма на унос фруктозе

СЦХКСНУМКС смањен унос фруктозе у свим групама (Фигуре КСНУМКСа). Раклоприд је, с друге стране, значајно смањио унос у ФЦХЕ групи (Фигуре КСНУМКСб). Поновљене мере АНОВА откриле су укупан ефекат лека (F_(1,24)= КСНУМКС, p<0.05), доза (F_(4,96)= КСНУМКС, p<0.001) и значајну дозу интеракције са лековима (F_(4,96)= КСНУМКС, p<0.05), али нема ефекта дијете (F_(2,24)= КСНУМКС, p= КСНУМКС). Поново, међутим, пост хоц анализе показале су значајну разлику у третману рацлопридом између ХФХЕ и ФЦХЕ група (p

 

Слика КСНУМКС

Промене у уносу фруктозе након примене антагониста допаминских рецептора

Пост хоц анализа је то открила СЦХКСНУМКС у целини је био ефикаснији у сузбијању уноса фруктозе у односу на рацлоприд (p<0.05) и то на начин који зависи од дозе (Слика КСНУМКС). СЦХКСНУМКС смањен унос у свим дијетним групама на КСНУМКС и КСНУМКС нмол и смањен унос фруктозе већ у дози КСНУМКС нмол у ХФХЕ пацовима (Фигуре КСНУМКСа). Међутим, ефекти рацлоприда на унос фруктозе били су ограничени на ФЦХЕ пацове са пост хоц анализом која је открила значајно смањење потрошње фруктозе код ФЦХЕ пацова на КСНУМКС нмол и више дозе, при чему ниједна доза рацлоприда није смањивала унос фруктозе код ХФХЕ или Цхов пацова (Фигуре КСНУМКСб).

АНОВА на ИД-у₅₀ (Табела КСНУМКС) открила ефекат лека (F_(1,24)= КСНУМКС, p<0.05) али не и дијета (F_(2,24)= КСНУМКС, p= КСНУМКС). СЦХКСНУМКС захтевају ниже укупне дозе од рацлоприда да би се смањио унос на пола основне линије (p<0.05). У складу са анализом стварних доза, пост хоц анализа ИД₅₀ такође откривају значајно повећану осетљивост код обе гојазне групе у односу на Цхов пацове (p

КСНУМКС. Дискусија

Ова студија је упоређивала осетљивост на блокаду допаминских рецептора у смањењу уноса два укусна раствора угљених хидрата, сахарозе или фруктозе, у два прехрамбена дебела животињска модела. Користили смо две исхране да опонашамо хроничну конзумацију или исхране претежно високе у мастима (ХФХЕ), или комбинацију исхране са масним шећером (ФЦХЕ), као што се види у западној исхрани.25]. Као што се и очекивало, обе исхране су произвеле значајан пораст тежине и адипозитет почевши од КСНУМКС недеља, уз стално повећање телесне тежине током експеримента (Слика КСНУМКС). Групе су затим упоређене са контролним контролама у хранидбеним хранидбеним узрастима у њиховој релативној осетљивости на ДКСНУМКС и ДКСНУМКС рецепторски специфичну блокаду СЦХКСНУМКС или рацлоприд. Открили смо да блокада ДКСНУМКС рецептора смањује унос сахарозе и фруктозе у свим дијетним групама. Без обзира да ли су пацови конзумирали сахарозу или фруктозу, ХФХЕ пацови су реаговали на нешто ниже дозе СЦХКСНУМКС у односу на њихове гојазне ФЦХЕ или мршаве колегеФигуре КСНУМКСа, , КСНУМКСа) .КСНУМКСа). Ово очигледно повећање осетљивости на антагонизам рецептора допамина ДКСНУМКС код ХФХЕ пацова је такође забележено после блокаде ДКСНУМКС рецептора током теста сахарозе. Заиста, ХФХЕ пацови су реаговали на све дозе рацлоприда са смањењем уноса сахарозе, док су ФЦХЕ пацови одговорили само на највећу дозу, а Цхов пацови нису показали значајну супресију потрошње сахарозе након третмана са рацлопридом (Фигуре КСНУМКСб). Занимљиво је, међутим, да ХФХЕ пацови нису смањили унос фруктозе након третмана са рацлопридом. Уместо тога, рацлоприд је значајно потиснуо унос фруктозе само код ФЦХЕ пацова. Повећана осетљивост на антагонисте допаминских рецептора указује на редуковану допаминску сигнализацију, тј. Због мањег броја рецептора, смањене конкуренције ендогеног ДА на рецепторским местима, или комбинације оба. У ствари, постоје докази да било који од ових механизама може бити применљив на наш модел. На пример, излагање високим мастима чак и пре рођења може довести до смањења ДКСНУМКСРс36]. Осим тога, конзумирање хране високе масноће показало је да смањује природно или електрично изазвано ослобађање допамина и ублажава промет допамина.37-39]. Иако основни механизам оправдава даља истраживања, наши подаци заједно са овим и другим претходним запажањима подржавају идеју да једење одређене хране - потенцијално неовисно о гојазности - може резултирати променама у систему допамина који подсећају на неуропластичност до злоупотребе дрога [40]. У ствари, недавна истраживања показују да дијета са високим удјелом масти повећавају сензибилизацију на лијекове који дјелују на допаминске системе [41, 42].

Досадашња истраживања у мршавим пацовима показала су различиту ефикасност блокаде ДКСНУМКС и ДКСНУМКС рецептора за смањење уноса угљених хидрата користећи концентрације конзистентне са онима које су коришћене у овој студији [31-33, 43]. Сматра се да су ови ефекти делимично посредовани деловима мозга који су укључени у награду за храну, а ДКСНУМКС рецептори у овим областима могу бити посебно подложни променама изазваним гојазношћу.31, 33, 44-46]. Ова студија проширила се на открића модулације допаминског рецептора уноса угљених хидрата у мршавих пацова и комплиментира тим студијама које показују трајну пластичност у систему награђивања код гојазности. Док комплексност система и фактора који могу да утичу на такву интеракцију (акутна контрола уноса хронично измењеним системом), очигледно повећава појединачне варијанце и тиме смањује ефекте интеракције у укупној АНОВА-и, директна (пост хоц) поређења ефеката доза-одговор откривају диференцијалну осетљивост на изомоларне дозе антагониста рецептора између дијетних група. Промене које утичу на ДКСНУМКСР специфично су се чиниле зависним од садржаја угљених хидрата који су такође присутни у дијетама са високим удјелом масти, указујући да садржај макронутриената у дијетама може другачије да промени систем награђивања.

Различити ефекти осетљивости на рацлоприд у тесту сахарозе могу бити последица присуства сахарозе у дијетама. Иако обе обесогене дијете садрже неку сахарозу, ФЦХЕ дијета садржи КСНУМКС% више сахарозе него ХФХЕ дијета. Према томе, недостатак одговора на рацлоприд у изазивању сахарозе помоћу ФЦХЕ пацова, али не и ХФХЕ пацова, могао је да буде последица појачане изложености сахарози у ХФХЕ исхрани. Међутим, ниједна обесогена дијета није садржавала фруктозу, али су уочене разлике у одговорима обесогених дијетних група на рацлоприд у тесту фруктозе. Штавише, није била присутна сахароза у Цхов дијети, али одговори Цхов групе на рацлоприд у тесту сахарозе били су сличнији одговорима које је дао ФЦХЕ него ХФХЕ пацовима. Ово указује да други фактори могу бити у основи диференцијалних одговора на третман рацлопридом као функцију исхране и тестираних угљених хидрата.

Алтернативна објашњења могу укључивати диференцијалне неуронске и хормонске постестестивне ефекте које врше фруктоза и сахароза. Док тачни механизми остају нејасни, постоји све више доказа који подржавају ову идеју [47, 48]. У овом контексту, могућност да су ова два начина исхране променили преференције сахарозе и фруктозе другачије као резултат њихових диференцијалних ефеката на оралне и гастроинтестиналне сигнале узводно до система награђивања не може се искључити и оправдава даље истраживање.

Гојазност и укусна храна су се самостално подразумевали да би се изменила допаминска сигнализација [3, 45, 49, 50], и стога би такође могао да објасни диференцијално реаговање које је примећено у овој студији. Заиста, наши подаци подржавају претходне налазе који показују да је допамин ДКСНУМКСР сигнализација смањена у гојазности [45, 50]. Међутим, нови налаз ове студије је био да природа овог односа може зависити од садржаја макронутриената обесогених дијета, а не од гојазности или повезаних компликација. Додатни главни налаз су разлике које се виде у ефикасности ДКСНУМКСР антагониста између тестираних угљених хидрата. Уочили смо тренд у нашим подацима да унос фруктозе изгледа строже контролиран од стране ДКСНУМКСРс него унос сахарозе, што доводи до питања како унос различитих угљених хидрата може бити различито регулисан, и ако награда изазвана различитим угљеним хидратима може регрутовати различите механизме. Претходни подаци указују да унос сахарозе и фруктозе дају различите физиолошке одговоре. Показало се да сахароза производи условне ефекте засноване на укусу и пост-ингестивним особинама.28, 51, 52док се чини да фруктоза спроводи бихевиорално релевантну стимулацију искључиво својим укусом, а не јачањем пост-ингестивних ефеката.27, 53]. Због тога, реакција кругова награђивања на фруктозу може остати нетакнута чак и када повратна спрега изазвана сахарозом постане компромитована због оштећења проузрокованих гојазношћу (нпр. Смањена осетљивост на инсулин / лептин). Може се десити и супротно: контра-регулаторни одговор на сузбијање уноса сахарозе можда неће проверити унос фруктозе. Будуће студије на људима су потребне да би се испитало да ли ће се преференције за храну богату фруктозом повећати са гојазношћу, или ако су релативне склоности сахарозе и фруктозе различите код гојазних пацијената који су такође дијабетичари.

Док су ефекти сахарозе на допамин опсежно истражени3, 19, 43, 50], мање је познато о интеракцији између фруктозе и система допаминског награђивања, иако рани извештаји из Хоебелове лабораторије показују да фруктоза може да произведе своје јединствене физиолошке одговоре [24]. Ова студија додаје још једну информацију овој сложеној слагалици која сугерише да дијете са различитим садржајем макронутриената могу другачије да промене контролу допамина у уносу фруктозе. Потребна су даљња истраживања како би се у потпуности разумјели механизми на којима дијетална маст и шећер могу утјецати на сигнализацију у мозгу и изазвати промјене у мозгу.

КСНУМКС. Закључци

Ова студија показује да обесогене (високоенергетске) дијете које се разликују у садржају масти и угљених хидрата, уместо саме гојазности, могу диференцијално повећати осетљивост на антагонисте ДКСНУМКС и ДКСНУМКС рецептора у смањењу уноса угљених хидрата. Овај налаз је компатибилан са општим мишљењем да је допаминска сигнализација у гојазности у исхрани отупљена и сугерише нову везу између дијете и централних допаминских ефеката. Додатни велики налаз је био да су дијете диференцијално промениле моћ антагониста допаминских рецептора у сузбијању уноса сахарозе и фруктозе. У поређењу са нормалном (ниске масноће) или са високим удјелом масти, високим уносом угљених хидрата, гојазност произведена врло високом масноћом али ниским садржајем шећера резултирала је повећаном осјетљивошћу и на антагонизам ДКСНУМКС и ДКСНУМКС рецептора у смањењу уноса сахарозе, али је контрола ДКСНУМКС рецептора фруктозе била очуван. Насупрот томе, пацови који су се хранили са високо-енергетском исхраном са комбинацијом високог уноса масти и угљених хидрата показали су појачану регулацију ДКСНУМКС рецептора уноса фруктозе. Према томе, чини се да исхрана може да промени развој дефицита допамина који се раније приписује гојазности уопште. Ови подаци такође указују да ове посебности допаминске пластичности могу утицати на то како одређени угљени хидрати, као што су фруктоза и сахароза, испољавају своје ефекте. Такве разлике могу објаснити неке варијације у стопама успешности различитих третмана и терапија против гојазности. Потребне су даље студије како би се тестирала применљивост ових налаза на људе и истражили механизми који су у основи.

priznanja

Фусноте

Референце