Melao ea lefuba ea DeltaFosB, FosB le cFos nakong ea k'hok'heine ea boipheliso le ho tlosoa (2010)

J Neurochem. Sengoloa se ngotsoeng; e fumaneha ho PMC Oct 1, 2011.
E hatisitsoe ka mokhoa o qetelle o hlophisitsoeng e le:
Moetso oa khatiso oa ho qetela oa mohatisi o fumaneha ho J Neurochem
Sheba lihlooho tse ling ho PMC hore Qotsa sehlooho se hatisitsoeng.

inahaneloang

Ho pepesehela lithethefatsi ho sa feleng ho etsa hore ho be le liphetoho liprofinseng tsa mofuta oa gene tseo ho nahanoang hore li etsa hore ho be le lithethefatsi. Boithuto ba hona joale bo ile ba hlahloba taolo ea Fos-lelapa la lintlha tse ngotsoeng, haholo-holo li-cFos, FosB, le osFosB, literekeng tsa bakhachane ba nakong ea boits'oaro le kamora ho ts'oaroa ka mokhoa o sa tsitsitseng oa koae ka ho itšireletsa le ho etsa likhoto tse kopaneng. Re fumane hore cFos, FosB, le ΔFosB li bonts'a mekhoa ea polelo le tikoloho ka mokhoa o fapaneng, ka ho bokella liprotheine tse ngata tsa ΔFosB ts'ebetsong ea "coccotein" (NAc) le motheo kamora taolo ea koae e sa foleng, ha ΔFosB e ntse e eketseha ka har'a caudate-putamen (CPu) tšoanang le tsamaiso e mpe kapa e sa foleng. Ka lehlakoreng le leng, mamello e tsoetse pele ho etsoa ke cocaine e susumetsoang ke cocaine bakeng sa ΔFosB maemong ohle a 3 literekeng tse amanang le tsamaiso e sa foleng. Ho mamella ho tsoetse pele ho hlahisa polelo ea FosB, haholo-holo mokokotlong oa NAc le CPu. Ho khahlisang, ho mamella ho tlisoa ke koae ka lebaka la koae ho ne ho itšetleha ka taolo ea nakoana ea ho ts'oaroa ha koae libakeng tse khubung empa e se tse ka hare, athe taolo ea FosB le ΔFosB e ne e tšoana le liphoofolong tsa koae. Ka hona, neuroadaptations ea ΔFosB-Mediated ho CPu e ka hlaha pejana ho feta kamoo ho neng ho hopotsoe ka teng ts'ebelisong ea tšebeliso ea koae 'me, hammoho le ho bokella ΔFosB ho NAc, ho ka kenya letsoho keketseho e amanang le bokhoba ba boits'oaro ba koae.

Keywords: koae, ho iphelisa, ho tlosa, striatum, Fos

Selelekela

Ho pepesetsoa khafetsa ho lithethefatsi tse lemalloang ho hlahisa li-nuroadaptations ka har'a meputso ea kelello eo ho nahanoang hore e baka tsoelo-pele ea tšebeliso e mpe ea lithethefatsi le ho phehella ho lakatsa le ho khutlela boits'oarong ba ho batla lithethefatsi ka ho tlohela. Bongata ba li-neuroadaptations tsena li hlahisoa ke ho kenyelletsa lintho tse ngotsoeng le tlhahlobo ea morao-rao ea polelo ea gene, e ka bang le litlamorao tsa nako e telele ho sebopeho sa tšebetso ea methapo le tšebetso (Zhang et al a. 2006). Lelapa la Fos la lintlha tse amanang le ho ngoloa le ho khahla haholo, kaha litho tsa lelapa lena li bonts'a mekhoa e fapaneng ea ho kenella libakeng tsa litheko kamora ho pepesetsoa ke koae ka nako e telele. Ha k'hok'heine e tsamaisoa ka mokhoa o hlakileng, e sa kenelleng khang (ke hore, ka ente ea intraperitoneal (IP)) e eketsa cFos le FosB mRNA le protheine ka har'a dorsal (caudate-putamen, CPu) le li-ventral (nucleus accumbens, NAc). striatum (Graybiel et al a. 1990; Young et al a. 1991; tšepo et al a. 1992), ha mamello ea karabelo ena e etsahala ka tsamaiso e sa foleng ea nakoana (tšepo et al a. 1992, 1994; Alibhai et al a. 2007). Ka lehlakoreng le leng, maemo a phahameng a ΔFosB (35-37 kDa), mofuta o tsitsitseng oa splice o tsitsitseng oa fosB liphatsa tsa lefutso, li phahamisoa ka mor'a ho pepesetsoa koae ka nako e telele empa eseng e mpe (tšepo et al a. 1994; Nye et al a. 1995; Chen et al a. 1995, 1997). Li-isoforms tsena tsa stableFosB tse tsitsitseng li ka heterodimerize ka liprotheine tse fapaneng tsa lelapa la Jun ho feta cFos kapa FosB (Chen et al a. 1995), hape e ka theha li-homeodimers tse sebetsang ka boyona (Jorissen et al a. 1997), e fana ka tlhahiso ea hore sebopeho se fapaneng sa protheine ea activator-1 (AP-1) se rarahaneng ka mor'a hore cocaine e sa foleng e ka fetola polelo ea gene libakeng tsa AP-1 ka tsela e fapaneng le polelo ea gene e hlahisoang ke ho pepeseha hoa koae ea cocaine (Tšepo, 1998; Kelz le Nestler, 2000). Liphetoho tse fapaneng mefuteng ea mofuta oa polelo ea gene le tsona li etsahala ho latela hore na bophahamo ba ΔFosB ke ba nakoana kapa bo tšoarelle, 'me liphetoho tsena li ka lebisa ho khethollo ea boitšoaro bo kopanetsoeng ba koae (McClung le Nestler, 2003). Ho pepesehela lithethefatsi tse ling ho kenyelletsa amphetamine, morphine, Δ9-THC, nicotine, ethanol, le phencyclidine le eona e lebisa ho bokelleng ha li-isoforms tsa ΔFosB tse tsitsitseng libakeng tse haufi (McClung et al a. 2004; Perrotti et al a. 2008). Ntle le moo, liphumano tsa morao-rao li bonts'oa ts'ebelisano e mpe lipakeng tsa ho bokellana ha ΔFosB le cFos tse hlahisang mamello ho cFos e fumanoeng kamora ho hlahella ha nakoana (Renthal et al a. 2008). Ka bobeli, liphuputso tsena li lebisitse tlhokomelong ea hore "ofFosB isoforms e tsitsitseng e ka sebetsa e le" phetoho ea limolek'hule "mme ea nolofalletsa phetoho ho tloha tšebeliso ea lithethefatsi ea pele ho ea linaheng tse lemaletseng haholoanyane (Nestler et al a. 2001; Nestler, 2008).

Le ha lithuto tse ngata tse fetileng li ne li sebelisa kalafo ea koae e pheta-phetoang ho ithuta polelo ea liprotheine tsa lelapa la Fos, 'me ho na le mehlala e fokolang ea molaoana ona ha koae e sebelisoa ka boeona (IV) ka lihora tse' maloa tsa tloaelo ea tlhekefetso ea batho. Phuputso e 'ngoe e fumane hore cFos mRNA e phahame ka har'a CPu kamora seboka se le seng sa 30-metsotso ea boikoetliso ba koae ka litoeba (Kuzmin le Johansson, 1999), leha ho se liphetoho tse fumanoeng ho CPu ea likhoto ka mor'a hore e be tse sa feleng ( Matsatsi a 3) kapa a sa foleng (libeke tsa 6-12) cocaine ka boeona (Daunais et al a. 1993, 1995). Kamora nako ea ho tlohela, keketseho ea "cocaine" e pakeng tsa NAC e fokotseha ka likhoto ka lebaka la tšebeliso ea cocaine ea pele (Ben-Shahar et al a. 2004), ha maemo a phahameng a li-cFos a le teng lithutong tsohle kamora ho pepesetsoa litheko tse amanang le cocaine (Neisewander et al a. 2000; Kufahl et al a. 2009). Ho fapana le cFos, maemo a "protein" a "ΔFosB" a bonts'itsoe ho pholletsa le striatum kamora ho itaola ka mokhoa o sa ts'oaneng oa ts'ebetso ea koae, mme ho bokellana hona ho ka phehella bonyane letsatsi la 1 ho khaotsa (Pich et al a. 1997; Perotti et al a. 2008). Leha ho le joalo, ha ho na litlaleho tse bapisang phetoho ho karabelo ea liprotheine tse ngata tsa malapa tsa Fos ho tsamaiso e joalo e kenang ea koae ka ho pepeseha ho hoholo kapa ho sa foleng. Ha ho fanoa ka tšebelisano lipakeng tsa ΔFosB le cFos, bokhoni ba sebopeho se rarahaneng sa AP-1 ho hlahisa litlamorao ho polelo ea gene, le tšusumetso ea liphapang tsena ho boitšoaro bo kopaneng ba koae, ho bohlokoa hape ho netefatsa hore liphetoho tse teng ho polelo ea cFos, FosB, le ΔFosB tse hlahang kamora taolo e se nang khang le tsona li fumanoa ha koae e se e sebetsoa ka boithaopo, le ho fumana hore na liphetoho tsena li ka tsoela pele halelele hakae kamora hore taolo ea koae e felisoe. Ka hona, thutong ea hona joale re bapisitse litlamorao tsa taolo ea koae ea IV e sa ts'oaneng le polelo ea ΔFosB, FosB, le cFos maemong a tlase nakong ea tsamaiso ea koae le ho tlohela. Re bapisitse molawana o fumanoeng le ho itaola ka mokhoa o ikhethileng le liphoofolong tse fumanang palo e lekanang le sebopeho sa nakoana sa koae ka ho se ts'epehe ka nako e telele kapa e sa foleng. Fuoa hore FosB le ΔFosB ke mefuta ea splice e tšoanang fosB gene, re bapisitse taolo ea li-mRNA tsa FosB le ΔFosB le melaoana maemong a liprotheine.

Mekhoa ea Boiteko

Lihlooho le Ho buuoa

Liroto tsa banna ba baholo tsa Sprague-Dawley qalong li ne li le boima ba 250-300 g li ne li lula mochesong o laoloang ke mocheso le mongobo mochining o lefifi oa 12 h (mabone ho 7: 00 AM). Liphoofolo li ne li feptjoa lijo le metsi ad libitum ka linako tsohle ntle le hore ba ne ba hlokometsoe ho 85% ea boima ba bona ba ho fepa ba mahala nakong ea koetliso ea khatiso ea khatiso ea lerecose pellets (45 mg, BioServ). Koetliso ea khatiso ea lever e ile ea etsoa likamoreng tse sebelisang moea o sebetsang (Med Associates, Georgia, VT) ho fihlela litekanyetso tsa ho fumana li fihlelloa (li-pellets tsa 100 ka nako e le ngoe bakeng sa likarolo tsa 3 tse latellanang) tlasa kemiso ea matlafatso ea 1 (FR1). Joale liphoofolo li ne li feptjoa ad libitum bonyane 24 h pele a buuoa. Bakeng sa ho buuoa, likhoto li ile tsa fuoa atropine (0.04 mg / kg, subcutaneous) ho thusa ho hema le mokokotlo o sa foleng, o sa keneng o ne o kenngoa ka har'a vein e nepahetseng jugular tlasa sodium pentobarbital (50 mg / kg, IP) anesthesia ho latela lits'ebetso tse neng li phatlalalitsoe pele (Edwards et al a. 2007a). Kamora ho buuoa, likhoto li ile tsa fuoa ente ea penicillin (200,000 IU / kg, intramuscular) ho thibela ts'oaetso, mme li-catheter li ne li fafatsoa letsatsi le leng le le leng ka 0.2 ml heparinized (20 IU / ml) letsoai le bacteriostatic le nang le glamycin sulphate (0.33 mg / ml). Ts'ebetso tsohle tsa liteko li entsoe ho latela Setsi sa Bophelo sa Naha Tataiso bakeng sa tlhokomelo le tšebeliso ea liphoofolo tsa liphoofolo, mme e amohetsoe ke Komiti ea Tlhokomelo ea liphoofolo le Tikoloho ea UT Southwestern Center (IACUC).

Lits'ebetso tsa ts'ebetso le Boits'ebetso

Kamora ho hlaphoheloa ha 1 wk ho tsoa opereishene, liphoofolo li ile tsa aroloa ka lihlopha tse ngata tsa liteko / nako ea ho tlohela (Setšoantšo sa 1A), mme e khutlele likamoreng tsa liteko tse sebetsang ka linako tsa letsatsi le letsatsi joalo ka ha ho hlalositsoe pele (Edwards et al a. 2007b). Likhoto sehlopheng se sa laoloang sa taolo li ne li lula ka tlung e le ngoe le ho tsamaisoa letsatsi le leng le le leng malapeng a tsona ntle le ho pepesehela tikoloho ea boits'oaro. Likhoto sehlopheng sa li-cocaine self-management (CSA) li ile tsa lumelloa ho ithaopa ka boithaopi (cNUMX mg / kg / 0.5 μl infusion) tlasa kemiso ea ho matlafatsa ea 50 letsatsi le letsatsi ka matsatsi a 1 h, / wk, ka matsatsi a 1 kaofela. Mochine o mong le o mong oa lever o sebetsang o hlahisa 4 s cocaine infusion e neng e amana le khanya ea leseli la cue kaholimo ho lever e sebetsang. Leseli la ntlo le ne le tima nakong ea infusions ea koae, mme ho bile le nako e 'ngoe ea 6 e neng e le nako ea kamora ho kenyelletsoa ha leseli la ntlo le ile la tima. Lever e arabang nakong ea infusion le nako ea ho tsoa e tlalehiloe, empa ha ea ba le litholoana. Lever e eketsehileng e neng e sa sebetse e ne e le teng likamoreng, empa ho arabela ka lever ena ho ne ho se na litholoana. Likhoto tse ka har'a sehlopha sa joko e sa foleng (CY) li ne li pentiloe ho litheko tse iphelisang 'me li amohetse infusions ea cocaine ka bongata le mekhoa ea nakoana e ts'oanang le balekane ba bona ba itlhomphang. Likhoto tse leng sehlopheng se matla sa joko (AY) le tsona li ile tsa kopantsoe le likhoto sehlopheng se sa foleng sa CSA, empa tsa fuoa litumeliso tse tsoang ka nakoana sebakeng sa cocaine ho fihlela letsatsi la ho qetela la boitaolo, ha li fumana karolo e le 'ngoe ea infusions ea koae ea pele. nako. Kamora nako, sehlopha sa Saline SA se ile sa lumelloa ho itšebeletsa saline hohle ho supa liphetoho tse ka bang teng mabapi le ts'ebetso ea bongaka, liteko kapa lits'ebetso tse ling tsa liteko ha li bapisoa le taolo e sa sebetsoang. Lipapiso lipakeng tsa lihlopha tsa AY le CY li ne li sebelisoa ho supa liphetoho phetohong ea li-cFos, FosB, kapa ΔFosB ka ponts'o e mpe le e sa foleng ea koae, athe lihlopha tsa CSA le CY li ne li bapisoa e le ho supa phetoho ho cFos, FosB, kapa polelo ea ΔFosB e amanang ka kotloloho le litlamorao tsa litla-morao tsa meriana le koae. Lithane tse tsoang lihlopheng tsohle tsa ho ithuta li ile tsa bokelloa hang kamora seboka sa ho qetela sa tlhahlobo ea 18 h ho bapisa taolo ea koae ea cocaine, FosB, le ΔFosB, 'me phetoho ea phetoho e bakoang ke koae e ne e behiloe bakeng sa lihlopha tse ling tsa lithuto tse nang le lithane tse bokelitsoeng 2.5 h kapa 12.5 wk kamora seboka sa ho qetela sa tlhahlobo. Mekhoa e mengata ea bophirima ea bophirima le litheko tsa RT-PCR li sebelisitsoe lits'ebetsong tsa maemo a tlase ho thibela mathata a ka bang teng mabapi le tšebeliso ea motho le ho ntlafatsa kutloisiso ea ho fumana liphetoho.

Setšoantšo sa 1  

(A) Lenane la nako le bonts'ang li-regimens tsa tsamaiso ea koae. Litsela tse tsitsitseng li bonts'a tsamaiso e kenelletseng ea li-cocaine infusions (0.5 mg / kg / infusion) maemong a sa foleng a koae a cocaine (CSA) le liphoofolo tse sa foleng tsa joko. ...

Pokello ea lisele

Likhoto li entsoe ka sethopo sa microwave se reretsoeng sebaka sa hlooho (5 kW, 1.5 s, Murimachi Kikai, Tokyo, Japan). Li-brains li ile tsa qhaloa ka potlako tsa ba tsa hatsela, 'me li-punches tsa lithane tse kopaneng (14 gauge) ea khetla ea li-nucleus accumbens (NAc), motheo oa NAc, le li-caudate-putamen (CPu) li fumanoe ho li-coronal tsa 1.5 mm ho latela li-coinate tse fumanoeng Paxinos le Watson (1998, ho bontšitsoe ka Setšoantšo sa 1B). Lisampole tsa linama li ne li homogenized ke sonication ho lysis buffer e nang le liprasease le phosphatase inhibitors. Li-Homogenates li ile tsa belisoa bakeng sa 5 min, e behiloe leqheng, 'me ka mor'a moo ba ts'oareloa ke Lowry ho fumana likhakanyo tsa protheine. Li-Homogenates li ile tsa khethoa ka har'a disampole tsa 20 μg 'me tsa bolokoa ho -80 ° C ho fihlela e sebelisoa.

Blots Bophirimela

Li-sampuli tsa lithane li ile tsa kenngoa ho li-gels tsa 12% polyacrylamide bakeng sa karohano ka li-electrophoresis ho Tris / Glycine / sodium dodecyl sulfate buffered solution ea saline (TGS; Bio-Rad, Hercules, CA). Kamora ho arohana, disampole li fetisitsoe ke electrophoresis (250 mA bakeng sa 18 h) ho li-membrane tsa polyvinylidene fluoride (PVDF; Amersham, Piscataway, NJ) 'me ka mor'a moo li koaletsoe ka lebese le sa omang la 3% le 1 × Tris / Tween buffered saline solution (TTBS; Bio; -Rad, Hercules, CA) bosiu bo fetang 4 ° C. Membranes e ile ea kenngoa ka nako ea 1: 1000 dilution ea mantlha ea Fra antibody (e fanoe ka mosa ke Dr. Michael Iadarola, Setsi sa Naha sa Bophelo, Bethesda, MD) ka tharollo ea 3% lebese / 1 × TTBS ka bosiu bo le bong ho 4 ° C. Membranes ho 1 × TTBS (makhetlo a 4, 15 metsotso ka 'ngoe),' me e kenelletse ka 1 x TTBS e nang le 1: 25000 dilution of anti-rabi anti anti resejugated to horseradish peroxidase (Bio-Rad, Hercules, CA) bakeng sa 1 h ka phapusing mocheso. Li-Membranes li ile tsa hlatsuoa hape tsa ntan'o ntlafatsoa ho sebelisoa Pierce Super Signal West Dura (Thermo Fisher Science Science Inc., Rockford, IL) chemiluminescent-mediated mediated on Hyperfilm (ECL plus; Amersham). Ho bonts'oa ha libaka tsa cFos, FosB, le osFosB li bontšoa ka Setšoantšo sa 1C. Re khethile ho hlahloba mefuta e angoang ke (FosB (ke hore, 35-37 kDa) thutong ena, kaha ke mefuta ena eo ho nahanoang hore e bokellana ka tšebeliso e mpe ea lithethefatsi le ho hlahisa li-neuroplasticity tse lemalloang haholo ke tlhekefetso (Nestler et al a. 2001). Setšoantšo sa Scion (Frederick, MD) se ne se sebelisetsoa ho fana ka ts'ireletso e felletseng ho lihlopha, 'me sehatisi se ne se sebelisetsoa ho nka litšoantšo tsa dijithale tsa lifilimi. Kamora ho bonoa, li-membrane li ile tsa hlobolisoa le ho hlahlojoa hape bakeng sa β-tubulin (1: 200000, Cell Signaling, Danvers, MA). Maemo a β-tubulin a sebelisitsoe e le taolo ea ho jarolla ho etsa hore maemo a liprotheine tse amanang le Fos a lekane.

RT-PCR

Quantitative RT-PCR (qRT-PCR) e ne e sebelisoa ho khetholla liphetoho tsa FosB le ΔFosB mRNA hang-hang le 24 h ho latela tsamaiso ea koae. Liphoofolo li ile tsa khothatsoa ke ho hlohlona ho potlakileng le motheo oa NAc, khetla ea NAc, le CPu li arotsoe joalo ka ha ho hlalositsoe (Graham et al a. 2007; Bachtell et al a. 2008). Disampole ka bomong li ile tsa homogenized hang hang ho RNA-STAT-60 (IsoTex Diagnostics Inc, Friendswood, TX) le ho hoamisoa leqhoeng le ommeng ho fihlela mRNA e ntšoa ho latela litaelo tsa moetsi. Ka bokhutšoanyane, chloroform e ile ea eketsoa sampoleng e ngoe le e ngoe mme lera le nang le metsi le ne le arotsoe kamora ho senyeheloa ke matla. Kakaretso ea mRNA e ne e koahetsoe ke isopropanol boteng ba linear acrylamide (Ambion, Austin, TX). Disampole li ne li entsoe centrifuged mme lipolanka tsa mRNA tse ntšitsoeng li ile tsa hlatsuoa ka 70% ethanol mme tsa boela tsa ts'episoa ka metsing a DEPC. Kakaretso ea mRNA e ile ea alafshoa DNAase (Ambion, Foster City, CA) mme ea fetoloa-ea ngoloa ho cDNA ka li-hexamers tse sa reroang tse sebelisang Superscript III (Invitrogen, Carlsbad, CA). Lits'oants'o tsa khale tse sebelisitsoeng ho holisa FosB, ΔFosB, le glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) e ne e le 5'-GTGAGAGATTTGCCAGGGTC-3 'le 5'-AGAGAGAAGCCGTCAGGTTG-3', 5'-AGGCAGAGCTGGGGGGCGGGGGGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGCGGGCGGCGGCGGCGGCG -C.G-Q-G-G-G-FG-G-FG-G-CG-G-TL-G-TL-G-TLHATLHOGO-KG-TLHATSI 3, le 5'-AGGTCGGTGTGAACGGATTTG-3 'le 5'-TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA-3' ka ho latellana. Meeli ea libaesekele (cT) e baliloe ho tloha likarabong tse tharo ho sebelisoa sehlahisoa sa bobeli sa mothinya oa kholiso. Litekanyetso tsa FosB le ΔFosB cT li ile tsa tloaelloa ho ba boleng ba GAPDH cT (ΔcT) kaha GAPDH e ne e sa laoloe ke cocaine. Liphetoho tsa fold li baliloe ho sebelisoa mokhoa oa ΔΔcT joalo ka ha ho hlalositsoe pejana (Applied Biosystems manual).

Tlhahlobo ea statistical

Methati ea protheine e ngoe le e ngoe e hlahisitsoe e le% phetoho ho tsoa taolong e sa sebetsanoeng ea sebaka ka seng sa boko le nako ea nako, mme lihlopha tsa boithuto li ile tsa bapisoa le tlhahlobo ea tsela e le 'ngoe ea phapang (ANOVA), ka boemo ba bohlokoa bo behiloeng ho p <0.05. Liphetho tse akaretsang li ile tsa lateloa ke papiso ea post-hoc e sebelisang liteko tsa Batšoasi ba LSD. Likamano lipakeng tsa ho noa k'hok'heine le liphetoho liprotheine li ile tsa hlahlojoa ho sebelisoa mekhoa e metle ea khatello.

Results

Liphoofolo sehlopheng sa CSA tse neng li lumelletsoe ho ithaopa ka boithaopo li ile tsa bonts'a mekhoa e tsitsitseng ea ho itšebelletsa koae ka beke ea boraro ea SA (matsatsi a 13-18). Bekeng ea hoqetela ea SA karolelano ea ka mehla ea koae e sebelisoang ka mehla likotong tsa CSA le balekane ba bona ba CY e ne e le 46.9 (± 1.8) mg / kg / letsatsi (mefuta: 37-60 mg / kg / letsatsi). Letsatsing la ho qetela la tlhahlobo, likhakanyo tsa CSA sehlopheng sa 0 h ho tlosa (WD) se iphetetse 44.5 (± 2.5) mg / kg cocaine (bophara 25.5-57.5 mg / kg), le palo e ts'oanang ea cocaine e amohetse CY ea bona. le balekane ba AY.

Phapang e fapaneng ea protheine ea ΔFosB maemong a tlase kamora ho ts'oara koae ka nako e telele kapa e sa foleng

Tekanyetso e fapaneng ea protheine ea ΔFosB e fumanoe maemong a potlakileng kamora ho latela 4 h ea tsamaiso ea koae ea intravenous (0 h WD). Khetla ea NAc, ke cocaine e sa foleng feela e hlahisitseng keketseho e kholo lihlopheng tsa CSA le CY (45-61%) ha li bapisoa le taolo e sa sebetsoang (Setšoantšo sa 2A, F4,60 = 4.22, p = 0.005). Boemong ba NAc, keketseho e kholo ho ΔFosB (41%) e fumanoe kamora ho pepeseha ho matla sehlopheng sa AY (Setšoantšo sa 2B, F4,60 = 17.04, p <0.001), mme keketseho e kholo le ho feta (89-95%) e fumanoe kamora k'hok'heine e sa foleng. Ho fapana le pokello e kholo ea ΔFosB ho NAc e nang le taolo e sa foleng ea cocaine, CPu e bontšitse keketseho e ts'oanang ho ΔFosB (86-102%) ho pholletsa le lihlopha tse matla le tse sa foleng tsa cocaine (Setšoantšo sa 2C, F4,78 = 19.09, p <0.001). Ho ne ho se na phapang lipakeng tsa ΔFosB e eketsehang lipakeng tsa lihlopha tsa CSA le CY tikolohong efe kapa efe ea striatal, ho bonts'a hore molaoana o ne o amana le ho pepeseha ha cocaine ho sa tsotelehe ts'ebeliso ea ts'ebeliso ea k'hok'heine. Taolo ea ΔFosB e ile ea phehella bonyane 24 h kamora k'hok'heine e sa foleng khetla ea NAc (F2,32 = 5.19, p = 0.02), mantlha ea NAc (F4,60 = 4.53, p = 0.02), le CPu (F2,34 = 12.13, p <0.001), empa e khutletse maemong a mantlha kamora 3 wk. Keketseho e ts'oanang ea ΔFosB e fumanoe ha lihlopha tsa cocaine li bapisoa le sehlopha sa Saline SA, ntle le hore keketseho e nyane ea khetla ea NAc ea liphoofolo tsa AY e fihletse bohlokoa ha e bapisoa le Saline SA, empa eseng ho taolo e sa alafshoang. Leha ho le joalo, ho ne ho se na taolo ea bohlokoa ea ΔFosB liphoofolong tse itšebetsang ka letsoai nakong eohle ea thupelo ha e bapisoa le taolo e sa sebetsanoeng, e bontšang hore taolo ea ΔFosB e ne e bakoa ke k'hok'heine eseng ka lebaka la ts'ebetso ea ho buoa kapa ea liteko.

Setšoantšo sa 2  

Taolo ea ΔFosB hang kamora ho tsamaisoa ha koae le ho 24 h le 3 libeke tsa WD. Maemo a ΔFosB (35-37 kDa) a hlahisoa e le moelelo oa change phetoho ea liperesente tsa SEM ho tsoa taolong e sa sebetseng ea lapeng. Manonyeletso a tsoang ho letsoai ...

Ho mamella taolo ea protheine ea FosB kamora cocaine e sa feleng

Ho fapana le taolo ea ΔFosB, ho pepeseha ha 4 h ea IV cocaine ho hlahisitse keketseho e kholo ea protheine ea FosB maemong ohle a 3, empa mamello e kholo karabong ena e ntlafalitsoe kamora taolo ea koae e sa foleng. Khetla ea NAc, FosB e ile ea eketseha (260%) hang kamora ho 4 h ea tsamaiso e matla ea koae ho liphoofolo tsa AY, empa litheko tsena li ile tsa fokotsoa (ho 142-146%) kamora taolo e sa feleng lihlopheng ka bobeli tsa CY le CSA (Setšoantšo sa 3A, F4,77 = 23.16, p <0.001). Keketseho e ts'oanang ea FosB (295%) e fumanoe ho CPu ea liphoofolo tsa AY le tsona tse fokolitsoeng (ho 135-159%) kamora taolo e sa foleng ea cocaine lihlopheng tsa CY le CSA (Setšoantšo sa 3C, F4,69 = 13.362, p <0.001). Mokokotlong oa NAc, tsamaiso e matla ea cocaine e hlahisitse keketseho e nyane haholo ho FosB (164%) ho liphoofolo tsa AY ha li bapisoa le libaka tse ling tsa boko; leha ho le joalo, keketseho ena e ne e ntse e le kholo ho feta e hlahisitsoeng kamora tsamaiso e sa foleng (109-112-%) lihlopheng tsa CY le CSA (Setšoantšo sa 3B, F4,57 = 20.23, p <0.001). Joalokaha ho fumanoe ka ΔFosB, taolo ea FosB kamora "cocaine" e sa foleng e ne e sa hlophisoa ka taolo ea boithatelo ea tšebeliso ea k'hok'heine. Leha ho le joalo, ho fapana le ΔFosB, keketseho ea protheine ea FosB e ile ea hloleha ho phehella khetla ea NAc le mantlha kamora 24 h, leha keketseho e setseng (38-52%) e ile ea phehella ho CPu (F2,32 = 3.590, p <0.05). Methati ea FosB ha ea ka ea angoa ke lits'ebetso tsa ho buoa kapa tsa liteko ho liphoofolo tse itlholang ka letsoai.

Setšoantšo sa 3  

Taolo ea FosB hang kamora ho tsamaisoa ha koae le ho 24 h le 3 libeke tsa WD. Maemo a protheine ea FosB (46-50 kDa) a hlahisoa e le moelelo oa percent phetoho ea liperesente tsa SEM ho tsoa taolong e sa sebetseng ea lapeng. Setšoantšo sa 2 nalane ea lits'ebetso) ...

Khothatso ea lihlahisoa tsa ΔFosB le FosB mRNA ka mor'a cocaine e sa foleng

Ho pepeseha ka matla ho 4 h ea tsamaiso ea koae ea intravenous ho hlahisitse keketseho e tšoanang (11-16 fold) ho ΔFosB mRNA khetla ea NAc (F3,19 = 15.82, p <0.001), konokono ea NAc (F3,19 = 13.275, p <0.001, le CPu (F3,11 = 5.78, p = 0.03) ha e bapisoa le li-control tsa Saline SA (0 h WD, Setšoantšo sa 4A). Leha ho le joalo, karabelo ena e ile ea hatelloa ka matla lihlopheng tsa CY le CSA ka mor'a taolo e sa foleng ea koae ka mokokotlong oa NAc (3-4 fold), NAc konopo (4 fold), le CPu (3 fold). Leha taba ea hore tsamaiso ea koae e mpe ea IV ea koae e mpe haholo e hlahisitse keketseho e kholo ho protheine ea FosB ho ΔFosB, tsamaiso ea koae e mpe haholo e bakile keketseho e nyane ea mRNA bakeng sa FosB (4-9 fold) maemong ohle a 11 striatalSetšoantšo sa 4B). Karabelo ena e ile ea felisoa ka mor'a hore cocaine e sa foleng mokokotlong oa NAc (F3,19 = 26.22, p <0.001) le CPu (F3,11 = 4.24, p <0.05), leha keketseho e nyane empa e le kholo (2 fold) e ile ea lula lihlopheng tsa CY le CSA mokokotlong oa NAc (F3,19 = 11.10, p <0.001). Keketseho e bakoang ke k'hok'heine ho osBFosB le FosB ka bobeli liphoofolong tsa AY ha lia ka tsa bolokoa kamora 24 h WD ha li bapisoa le sehlopha se tšoanang sa taolo ea Saline SA. Tlhatlhobo e tsoelang pele ea karo-karolelano ea FosB ho isa ho ΔFosB mRNA maemong a nako ea 0 h ea WD e bonts'itse hore tsamaiso ea cocaine e fokolitse palo e lekanyelitsoeng ea FosB ho ΔFosB mRNA ka har'a khetla ea NAc (F3,19 = 4.79, p = 0.02), mantlha ea NAc (F3,19 = 4.49, p = 0.02), le CPu (F3,11 = 5.59, p = 0.03) ka lebaka la sebopeho se seholo sa ΔFosB, mme ho sa tsotelloe karabelo e matla ho karabelo e susumetsoang ke koae ka bobeli mRNA ka mor'a taolo e sa fetoheng (Setšoantšo sa 4C). Ha ho na phapang e kholo litekanyetsong tsena hore na koae e ne e laoloa kapa e amoheloa ka ho iketsisa ka motsoako o kentsoeng ka joko, le litekanyo tsa FosB: ΔFosB e ne e khutletse ho tloaelehileng libakeng tsohle tse tharo tsa boko ke 24h WD time point (data e sa bontšitsoeng).

Setšoantšo sa 4  

Taolo ea mRNA bakeng sa FosB le ΔFosB hang kamora tsamaiso ea koae le ho 24 h WD. RT-PCR ea Bohlokoa ea lingoliloeng tse ngotsoeng bakeng sa ΔFosB (A), FosB (B) le karolelano ea lingoliloeng tsa FosB / transFosB (C) li hlahisitsoe e le moelelo ± ...

Matlafatso a amanang le ho matlafatsoa hoa li-cFos tse hlahisitsoeng ke koae ho NAc

Ho fapana le taolo ea lihlahisoa tsa mofuta oa FosB tse bonts'ang karabelo ea motsoala ho koaeine ntle le taolo ea nakoana, tsamaiso ea li-cFos maemong a NAc e ile ea susumetsoa ka matla ke maemo a boits'oaro ba koae ha a bapisoa le liphoofolo tse amohelang koae ka ho li tsamaisa. Ho pepesetsoa ha cocoaine ho eketsehile maemo a liprotheine tsa CFos (109-126%) ka bobeli khetla ea NAc le mantlha ka tsamaiso e mpe kapa e sa foleng lihlopheng tsa AY le CY (Feiga. 5A-B). Leha ho le joalo, ha infusions ea koae e fanoa ka mokhoa o hanyetsanang le karabo liphoofolong tse iphehlang, karabelo ena e ile ea fokotsoa (ho 55%) ka khetla ea NAc (F4,60 = 9.14, p <0.001), mme a hloleha ho eketsa haholo li-cFos mokokotlong oa NAc (F4,57 = 5.92, p <0.001). Ho CPu, mamello ho li-cFos tse bakoang ke k'hok'heine e ntlafalitsoe ka tsamaiso e sa foleng ea taolo ea cocaine.Setšoantšo sa 5C), le ho kenngoa ha cFos ho liphoofolo tsa AY (164%) ho fokotsoe (ho 45-57%) ka bobeli lihlopheng tsa CY le CSA (F4,67 = 13.29, p <0.001), e ts'oanang le nts'etsopele ea mamello ho kenngoe ha protheine ea FosB libakeng tsohle tse 3 tsa striatal. Kahoo, mamello e amanang le matlafatso ho li-cFos tse bakoang ke koae e etsahetse ka kotloloho libakeng tsa mesolimbic tsa striatum. Libakeng tsohle tse 3 tsa striatal, keketseho ea cFos ha ea ka ea fumanoa liphoofolong tse itšebetsang ka letsoai mme ea hloleha ho phehella kamora 24 h WD.

Setšoantšo sa 5  

Taolo ea li-cFos hang kamora taolo ea koae le ho 24 h WD. Tekanyetso ea liprotheine tsa li-cFos (52-58 kDa) maemong a taolo (Taolo, Saline SA), likotong tse amohetseng cocaine accac (AY) kapa e sa foleng (CY), le likotong tse ntseng li feta ...

Kamano lipakeng tsa tšebeliso ea koae, cFos le ΔFosB literekeng tsa striatum

Kaha boholo ba taolo ea koae bo fapana ka ho fapana ho liphoofolo ka bomong le balekane ba bona ba joko, re bapisitse tekanyo ea kofuto ea cocaine le ho kenella ha li-cFos, FosB, le maemo a liprotheine tsa ΔFos ka tlhaiso-leseling ea likarolo. Lethathamo la Tlatsetso 1 bakeng sa liphetho tsa likhokahano tsohle tse ka bang teng). Ho ne ho e-na le khokahano ea bohlokoa lipakeng tsa tšebeliso ea koae le cFos maemong a likhoto tse fumaneng taolo ea koae e mpe ka lebaka la infusions, mme likamano tsena li ne li fapana ka mekhahlelo ea batho ba maemong a tlase. Boemong ba NAc, ho kenngoa ha li-cFos hang kamora ho 4 h ea tsamaiso ea cocaine e mpe haholo ho ne ho kopantsoe ka mokhoa o matla le o seng ntle le tšebeliso ea koae, ha kamano e ts'oanang empa e se na bohlokoa e fumanoe mokokotlong oa NAc (Feie. 6). Ka lehlakoreng le leng, ho kenngoa ha cFos ho ne ho tsamaellana hantle le ho ts'oaroa hoa koae ka CPu. Ha ho na khokahano ea bohlokoa lipakeng tsa tšebeliso ea koae (e le mafolofolo kapa e sa sebetseng) le liprotheine tsa FosB kapa ΔFosB maemong ohle a tlase. Leha ho le joalo, ho bile le khokahano e matla pakeng tsa maemo a cFos le ΔFosB ka hara leqhoa la NAc 24 h kamora koae, empa e le liphoofolong feela tse ileng tsa amohela koae ka ho itšireletsa ka mokhoa o ikemetseng (Feie. 7), hape ho sa tsotelehe hore litekanyetso tsa cFos ka kakaretso ha lia fetoloa ho 24 h WD. Boemo bo tšoanang (p <0.07) bakeng sa likamano tse ntle lipakeng tsa liprotheine tsa cFos le ΔFosB li fumanoe hang kamora 4 h ea boits'oaro ba cocaine mokokotlong oa NAc, le ho CPu ea liphoofolo tse amohelang cocaine lekhetlo la pele (sehlopha sa AY).

Setšoantšo sa 6  

Kamano e ikhethileng e mabapi le tikoloho lipakeng tsa tšebeliso ea koae le koae ka ho kenella ka har'a coca. Keketseho ea liperesente tsa cun ea immunoreactivity e amana hantle le tšebeliso ea koae komporong ea hoqetela ea mantlha ea NAc (A) mme e lumellana hantle. ...
Setšoantšo sa 7  

Khokahano ea bohlokoa lipakeng tsa cFos le ΔFosB khetla ea NAc liphoofolong tse iphehlang. Keketseho ea liperesente tsa cun ea immunoreacuction e tsamaellana hantle le ts'oaetso ea ΔFosB kamora 24 h WD ts'ebetsong ea k'hok'heine ea koae ...

Puisano

Thutong e teng hona joale, re ile ra hlahloba litlamorao tsa ho pepesetsoa ha koae ka matla le ka nako e sa lekanyetsoang kapa ho itaola ho sa laoleheng ka melao ea ΔFosB, FosB, le cFos ho li-subcion tsa NAc, mantlha tsa NAc, le CPu. Boithuto ba nakong e fetileng bo fumane hore ΔFosB e eketseha feela kamora ho pepesetsoa khafetsa, mme eseng kamora taolo e mpe ea koae e sebelisang liente tsa IP tsa koae (tšepo et al a. 1994, Nye et al a. 1995; Chen et al a. 1995). Ka mokhoa o ts'oanang, re fumane hore tlhahiso ea cocaine ea IV e sa foleng e ile ea eketsa ΔFosB maemong ohle a hlahlobiloeng, ho sa tsotelehe hore na e entsoe ka mokhoa oa boithatelo kapa oa boithati. Leha ho le joalo, phapang e kholo ho tsoa lithutong tse fetileng ke hore taolo ea cocaine e matla e eketsetse maemo a liprotheine tsa ΔFosB maemong a mabeli a NAc le CPu, mme a atamela bohlokoa ba khetla ea NAc (p <0.1). Tlhaloso e 'ngoe e ka bang teng ea phapang ena e kanna ea ba tekanyetso le / kapa nako ea ho pepeseha k'hok'heine, joalo ka ha likhoto sehlopheng sa AY li ile tsa amohela infusions tse ngata tsa IV ka nako e le' ngoe ea h e leng se ileng sa baka ts'ebeliso ea k'hok'heine e felletseng ho tloha ho 4 ho isa ho 25.5 mg / kg ka bophara. liphoofolo ka bomong, tse fetang litekanyo tsa 57.5-10 mg / kg ka tloaelo e sebelisoang ka ente e le 'ngoe ea bolus IP (tšepo et al a. 1994; lee et al a. 2006). Ntle le moo, cocaine e ne e tsamaisoa ka tsela e otlolohileng haholoanyane ea tsamaiso ea IV e hlahisang maemo a phahameng a tlhoro ea cocaine le dopamine e ntseng e tsoela pele nakong eohle, athe litlamorao tsena li ntse li senyeha ka nako ea hora kamora ho entetsoa IP (Bradberry, 2002). Kahoo, bokhoni ba ΔFosB ba ho bokellana ka mor'a ho pepesetsoa koae ka mokhoa o le mong e ka ba matla le nako ea khothatso ea cocaine e sebelisitsoeng thutong ea joale. Ketsahalong efe kapa efe, ho fumana hore ΔFosB e ka ipokella kamora ho pepesetsoa koae ka le leng e bonts'a hore ΔFosB e ka hlahisa litlamorao tsa eona ka potlako ho feta kamoo e neng e nahanne pele, mohlomong e bakiloe ke ho itlopa ka lekhetlo la pele.

Ho khahlisang, palo ea ho bokelloa ha ΔFosB e ne e fapane lipakeng tsa libaka tse tsamaeang ka maoto le tse kenellang hare nakong ea tsamaiso e mpe ea koae. Bophelong ba NAc, palo ea ΔFosB e fumanoe hang kamora letsatsi la hoqetela la tsamaiso e sa foleng (0 h WD) e ne e feta habeli chelete e fumanoeng kamora taolo e mpe, le keketseho e nyane ea ΔFosB khetla ea NAc e fihletse bohlokoa feela kamora taolo e sa fetoheng. , ho sa tsotelehe hore na koae e ne e itlhomme kapa e ne e kenngoa ka mokhoa o itseng. Keketseho e nang le taolo ea koae e sa foleng mohlomong e bonts'a ho bokella ha protheine ea ΔFosB e tsitsitseng haholo ho tloha ha ba ile ba phehella bonyane lihora tsa 24 kamora ho pepesoa ha ho qetela. Ka lehlakoreng le leng, keketseho e kholo ea palo ea ΔFosB ho CPu e ile ea hloleha ho fapana le ho pepeseha ka mokhoa o patehileng kapa o sa foleng, ho bonts'a siling e hlahisoang ke ho pepeseha ho hoholo sebakeng sena sa boko. Leha ho le joalo, esita le ho CPu, ho bokelloa ha protheine ea ΔFosB ho kentse letsoho ho eketseng maemo a ΔFosB kamora ho pepeseha ho sa feleng, kaha mamello e kholo e tsoetse pele ho cocaine e hlahisitsoeng ke cocaine bakeng sa ΔFosB libakeng tsohle tsa boko tsa 3 ka tsamaiso e sa foleng.

Tsamaiso e matla ea "cocaine" ea IV e boetse e ekelitse bolelele bo felletseng ba liprotheine tsa FosB, ka keketseho e kholo ho khetla ea CPu le NAc ho feta konokono ea NAc. Leha ho le joalo, mRNA ea FosB e hlohlellelitsoe ke makhetlo a ka bang 10 ka har'a khetla ea NAc, le ka tlase ho makhetlo a 5 mokokotlong oa CPu le NAc. Ho mamellana ho hoholo ho hlahisitse bokhoni ba k'hok'heine ba ho hlohlelletsa mRNA le protheine bakeng sa FosB e nang le taolo e sa foleng, leha ts'ebetso e tlase ea protheine ea FosB e ntse e le teng mme e kanna ea qothisana lehlokoa le ΔFosB bakeng sa balekane ba tlamang ba AP-1. Karo-karolelano e lekantsoeng ea FosB / RFosB mRNA le eona e ile ea fokotsoa ke tsamaiso e matla ea k'hok'heine ka lebaka la tlhahiso e kholo ea ΔFosB, e lumellanang le litlaleho tsa pejana tse sebelisang amphetamine (Alibhai et al a. 2007). Ho fapana le liphumano tsa pejana le kalafo ea amphetamine e phetoang, phokotso ea karo-karolelano ea FosB / ΔFosB mRNA ka koae e mpe e lula kamora ts'ebetso ea ts'ebetso e sa tsitsang, e bonts'a ho kenyelletsa ho setseng ho ΔFosB ho feta FosB.

Taba ea hore maemo a ΔFosB a eketseha kamora tšebeliso ea koae e mpe haholo le tšebeliso ea nako e telele ea tšebeliso ea lithethefatsi tsa motho e na le litlamorao tsa ts'ebetso ea ho lemalla. Kahoo, ΔFosB e ka kenya letsoho mosebetsing o tlamang oa AP-1 ka tšebeliso ea pele ea koae haeba litekanyetso tse lekaneng li ne li ka its'oara. Leha ho le joalo, ΔFosB e ne e tla qothisana lehlokoa le FosB le li-cFos tsa AP-1 tšebetso e kopanyang, e lebisang ho theoheng ha polelo ea gene le neuroplasticity e khetholloang ke taolo e sa fetoheng ha isFosB e phahamisitsoe ka cFos le FosB e fokotsitsoeng haholo. Ka hona, ΔFosB e kanna ea ba le litlamorao tse kholo kamora taolo e sa foleng ea koae ka lebaka la ho bokella ho hoholo ka har'a ventral striatum le phokotso ea tlholisano bakeng sa balekane ba AP-1 ba tlamang ho bobeli ba dorsal le ventral striatum. Ka lebaka la polelo e hlakileng ea "striatal" e buang ka ΔFosB e eketsa ts'usumetso ea koae (Colby et al a. 2003), ho bokella ka bongata ha ΔFosB ka ho pepesetsoa koae ho ka matlafatsa ts'ebeliso ea koae maemong a mantlha a ts'ebetso ea bokhoba. Ntle le moo, polelo e tummeng hape e atileng ea ΔFosB hohle seterekeng ka ho pepeseha ka mokhoa o matla e ne e tla fetola tšebetso e tlamang ea AP-1 ka mokhoa o ka nolofalletsang sebopeho sa mekhoa e qobelloang ka ho kenella lipapaling tsa pele tsa dorsal striatal (Belin le Everitt, 2008).

Ha ho nahanoa botsitso ba li-isoforms tsa ΔFosB, maemo a ΔFosB a lula a phahamisitsoe haholo lihora tsa 24 kamora seboka sa ho qetela sa taolo ea koae, a ikamahanya le lithuto tse fetileng a sebelisa ts'ebetso ea kalafo ea koae e sa foleng.Pich et al a. 1997; Perotti et al a. 2008). Lithuto tse ling tse sebelisang tsamaiso ea liteko tsa cocaine tsa IP tsa likokoana-hloko li fumane hore ho bokelloa ha ΔFosB ho phehella bakeng sa libeke tsa 1-2 tsa ho tlohela (tšepo et al a. 1994; Brenhouse le Stellar, 2006; lee et al a. 2006), leha re sa fumane bopaki ba liphetoho tsena libeke tse 3 kamora ho emisoa ha tsamaiso ea koae. Hammoho, lithuto tsena li fana ka maikutlo a hore pokello ea ΔFosB e kanna ea phehella bakeng sa linako tse khutšoane tsa ho khaotsa (<libeke tse 3), mme e kenya letsoho ka kotloloho ts'ebelisong e tsoelang pele ea koae, empa e kanna ea se ke ea kenya letsoho ka kotloloho morerong o moholo oa ho khutlela mokhoeng oa ho tlohela nako e telele. Leha ho le joalo, immunFosB immunoreactivity e fumanoe ho li-receptor tsa D1 tse nang le li-striatal neurons kamora matsatsi a 30 a tlohile ho cocaine e phetoang hangata litoeba (lee et al a. 2006). Mehlala e joalo ka seleng e kanna ea natefeloa ke ho bokellana ha masapo a ΔFosB ho feta tekolo eohle e sebelisitsoeng thutong ea hona joale, kapa mohlomong ΔFosB e phehella ka nako e telele ho litoeba ho feta ho litoeba. Hape hoa khoneha hore ΔFosB e kenya mokelikeli oa liketsahalo tse hatisitsoeng tse lebisang ho liphetoho tse sa feleng tsa morphological tse kang sebopeho sa lesapo la dendritic ho D1-e nang le li-neuron tsa striatal (lee et al a. 2006; kolonnenweg et al a. 2010). Mabapi le sena, liphokotso tse 'maloa tsa ΔFosB ho kenyelletsa Cdk5 le NFκB lia eketseha kamora' cocaine e sa foleng, 'me lintlha tsena li ka fetola li-circus tsa "circus" ka liphetoho phetohong ea neuronal le / kapa ts'ebetso (Ang et al a. 2001; Benavides le Bibb, 2004; Nestler, 2008). Ka hona, ho ka etsahala hore bokella ΔFosB bo tsitsitseng nakong ea ho khaotsa ha bo hlokahale bakeng sa tšusumetso ea bona ea nako e telele boits'oarong ba ho sebelisa lithethefatsi kapa ho etsa lintho tse tsoileng tseleng, empa ho e-na le hoo ho ka emela "phetoho ea limolek'hule" e susumetsang lits'ebetso tse ngata tsa mahlale tse tsamaisang phetoho ho tse ling linaha tse lemalloang (Nestler et al a. 2001).

Tha a ntse a ithuta o fumane hore ho bokella ha koae ka "cocaine" (Perotti et al a. 2008; Pich et al a. 1997). Sena se bontša hore keketseho ea koae ka lebaka la cocaine le FosB e kanna ea amahanngoa le karabelo ea pharmacological ho cocaine kapa liketsahalo tse ling tse theohelang molomong oa li-receptor tsa monoaminergic. Ho fapana le ΔFosB, re fumane hore nts'etsopele ea mamello ho li-cFC tse hlahisitsoeng ke koae e ne e susumetsoa haholo ke taolo ea nakoana mabapi le tšebeliso ea koae ho NAc, empa eseng ho CPu. Kahoo, mamello ho li-cFine tse susumetsoang ke koae ho NAc e ile ea sitoa ho hlaha liphoofolong tse amohelang koae ka mokhoa o sa ts'oaneng ha e bapisoa le ho kenella ka matla ho joala.. Liphumano tsena li fapane hole le litlaleho tse ngata tsa mamello ho li-cFos tsa psychostimulant-in the NAc ha lithethefatsi li fanoa ka ente ea IP e sa sebetseng (tšepo et al a. 1994; Nye et al a. 1995; Chen et al a. 1995, 1997; Alibhai et al a. 2007). Kaha ho na le mamello ho li-cFos ho liphoofolo tse iphelisang ka koae li tšoana le lithuto tse ngata tsa IP, ho se mamellehe ha taolo e kenelletseng ea jareteng e ka amana le khatello ea maikutlo e amanang le ente ea cocaine e ngata e sa tsejoeng.Goersers 1997). Ho felloa ke mamello maemong a kenang kahare ho e-na le dorsal striatum ho ne ho tla tsamaellana le phello e khethang liserekising tsa maoto le matsoho tse amehang karabong ea maikutlo le ea maikutlo. Ntle le moo, leha mamello ea ho sebelisoa ha li-cFos e etsahetse liphoofolong tse iphelisang ka koae, ho ile ha sala keketseho e kholo ea ∼50% ea liprotheine tsa cFos ka hara khetla ea NAc hang kamora seboka sa bona sa ho qetela sa boitaolo.p <0.1) bakeng sa keketseho ea cFos le eona e etsahetse khubung. Mabaka a ho se tšoane hona a ka bontša phapang lipakeng tsa ente ea IP le li-infusions tse ngata tsa IV nakong ea lihora tse 4 joalo ka ha ho boletsoe kaholimo. Ho kenella ho setseng ha cFos ho NAc kamora ho ipusa ho sa foleng ha k'hok'heine ke buka e fumanoang e qobellang ho hlahlojoa bocha ha karolo ea eona ts'ebetsong ea bokhoba, moo meaho ea AP-1 e nang le cFos, ΔFosB le FosB kaofela li tla ba teng ho isa bohōleng bo itseng kamora ho pepeseha ho sa foleng .

Ha ho fanoa ka bopaki ba morao-rao ba hore cFos e tsamaisoa ka kotloloho ke byFosB e bokellanang ka har'a dorsal striatum (Renthal et al a. 2008), hoa khahlisa hore li-cFos tse susumetsoang ke koae ho CPu li ne li bapisoa le keketseho ea ΔFosB ka ponts'o e mpe ea koae. Monyetla o mong ke hore ho bokelloa ha ΔFosB ka tsamaiso e mpe haholo ho etsahala morao haholo setsing sa 4 h ho ama ho kenngoa ha cFos, ha ho ba teng ha eona 24 h kamora ho ts'oara koae liphoofolong tse tšoaroang nako e telele ho sitisa ho kenngoa ha cFos ka ho pepeseha ha koae. Mohopolo ona o lumellana le tloaelo (p = 0.067) bakeng sa khokahano e nepahetseng e nepahetseng pakeng tsa maemo a cFos le andFosB ho CPu ka tsamaiso e mpe ea koae (cNUMX h WD). Taba ena hape e lumellana le kamano e matla lipakeng tsa ho kenella kahare ho cFos le ho ts'oara koae ho CPu ea liphoofolo tse matla tse kopaneng. Liphumano tsena li fana ka maikutlo a hore, ho tšoana le ΔFosB, karabelo ea cFos e kanna ea bonts'a tekanyo ea koae e ileng ea amoheloa. Leha ho le joalo, ho NAc, palo e kholo ea ΔFosB e nang le taolo e sa fetoheng ea koae e ke ke ea baka lebaka la ho hloka mamello ho karabelo ea li-cF ho liphoofolo tsena. Ho feta moo, leha mamello ho cFos induction e ne e bonahala ho liphoofolo tse iphelisang, ho lumellana ho matla lipakeng tsa li-cFos tse setseng le maemo a ΔFosB khetla ea NAc kamora ho qhaloa ha 0 h ha ho ts'ehe tšebelisano e mpe lipakeng tsa cFos le ΔFosB ho ventral striatum. Phapang e ngoe ho tsoa ho data ea CPu ke hore li-cFos tsa mantlha tsa NAc li ne li le bobebe ho fapana le hore li kopantsoe hantle le tšebeliso ea koae hanghang ka mor'a taolo ea koae e mpe, e ka supang tachyphylaxis e ka nako e telele e hlahang ponts'ong e phahameng ea litheko ho "ventral striatum".

Ka kakaretso, liphumano ho tsoa lipatlisisong tsa hona joale li bonts'a hore cFos, FosB, le goFosB ba latela mekhoa e fapaneng ea ho bua ka mor'a taolo ea koae e mpe le e sa foleng. Mekhoa ena ea ho bua e its'etleha ho ipapisitse le nako le tlhahiso ea lithethefatsi, le ho mamella ho cFine e khothalletsoang ke koae ho itšetlehile haholo ka taolo ea boikoetliso ba koae. Liphetho li boetse li bonts'a hore ΔFosB e ka ipokella le tsamaiso ea koae e mpe haholo le e sa foleng ka ho kenya ente ea maiketsetso, e ts'ehetsang taba ea hore ho bokella ΔFosB e kanna ea bohlokoa lits'ebetsong tsa pele tse khothaletsang boitšoaro bo batloang ba koae le ho kenya letsoho kholisong ea bokhoba ba koae. Qetellong, ho tla ba bohlokoa ho utloisisa hore na ΔFosB e ka susumetsa ka tsela e sa tobang joang litakatso tsa lithethefatsi ka ho iketla ka tšusumetso ea nako e khuts'oane ea polelo ea gene nakong ea ts'ebeliso ea koae le linako tsa pele tsa ho ikhula. Boiteko ba ho khetholla liphofu tse fapaneng tsa ho theoha le litlamorao tsa tsona ka moronal le / kapa ts'ebetso li tla hlakisa karolo ea ΔFosB le li-antigen tse ling tse amanang le Fos ponong ea boitšoaro bo tlatsetsang.

Boitsebiso bo Eketsehileng

Tlatsa Lethathamo S1

Lethathamo la Tlatsetso 1. Liphetho tsa khokahano ka botlalo bakeng sa litlhahlobo tse tsamaellanang tsa tlhatlhobo. Likarolo tse tharo tse ka letsohong le letšehali li na le likamano lipakeng tsa ho noa k'hok'heine le maemo a cFos (karolo e kaholimo), FosB (karolo e bohareng), kapa ΔFosB (phanele e tlase). Likarolo tse tharo tse nepahetseng li na le likamano lipakeng tsa cFos le ΔFosB (karolo e kaholimo), cFos le FosB (karolo e bohareng), le FosB le ΔFosB (phanele e tlase). Libaka tse amanang tsa boko le lintlha tsa nako ea WD li bonts'oa bakeng sa tlhahlobo ea motho ka mong, hammoho le li-r- le p-values ​​tse tsamaellanang. * p <0.05, T0.1> leq> 0.05.

lumela hore baa fokola

Bangoli ha ba phatlalatse hore ha ho likhohlano tse amanang le mosebetsi ona. Mosebetsi ona o tšehelitsoe ke lithuso tsa NIH DA 10460 le DA 08227, le ke Wesley Gilliland Boprofesa ka Lipatlisiso tsa Biomedical.

Sesebelisoa se sebelisitsoeng

  • Cpu
  • Caudate-putamen
  • NAc
  • nucleus accumbens
  • AY
  • joko e boima
  • CY
  • joko e sa foleng
  • CSA
  • ho itlhompha ka koae
  • WD
  • a khaotsa ho tsuba
  • IV
  • entraven
  • IP
  • inraperitoneal.

References

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Molao oa fosB 'me ΔfosB Polelo ea mRNA: Lithutong tsa vivo le tsa vitro. Brain Res. 2007; 1143: 22-33. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Ho hlahisoa ha nyutlelie ea bohlokoa ba 'mele ea nyutlelie ka taolo ea cocaine e sa foleng. J Neurochem. 2001; 79: 221-224. [E fetotsoe]
  • Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, Neve LN, Self DW. Karolo ea polelo ea GluR1 ho li-nucleus e bokella li-neurons ho sensitization ea cocaine le boitšoaro bo batlang koae. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2229-2240. [E fetotsoe]
  • Belin D, Everitt BJ. Mekhoa ea ho batla Cocaine e itšetleha ka khokahanyo ea dopamine e itšetlehileng ka sehokela e hokahanyang ventral le dorsal striatum. Neuron. 2008; 57: 432-441. [E fetotsoe]
  • Benavides DR, Bibb JA. Karolo ea Cdk5 ho ts'ebeliso e mpe ea lithethefatsi le polasetiki. Ann NY Acad Sci USA. 2004; 1025: 335-344. [E fetotsoe]
  • Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Phetoho ho tloha ho laoloang ho isa ts'ebetsong e qobelloang ea lithethefatsi e amana le tahlehelo ea maikutlo. Brain Res. 2004; 995: 46-54. [E fetotsoe]
  • Bradberry CW. Matla a dopamine ea extracellular dopamine liketsong tse mpe le tse sa foleng tsa cocaine. Neuroscientist. 2002; 8: 315-322. [E fetotsoe]
  • Brenhouse HC, Stellar JR. c-Fos le ΔFosB li fetoloa ka mokhoa o fapaneng maemong a ikhethileng a khetla ea nucleus e bokellanang likotong tse lemalloang ke koae. Behav Neurosci. 2006; 137: 773-780. [E fetotsoe]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Taolo ea liprotheine tse kang ΔFosB le FosB ka ho ts'oaroa ke matla le kalafo ea koae. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [E fetotsoe]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Li-antigen tse amanang le Fos tse sa feleng: mefuta e tsitsitseng ea ΔFosB e kentsoeng bokong ka kalafo e sa foleng. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [E fetotsoe]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal cell Type overexpression e khethehileng ea ΔFosB e ntlafatsa ts'usumetso ea koae. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [E fetotsoe]
  • Edward S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW. Liphetoho tse amanang le bokhoba ho D1 le D2 dopamine receptor likarabo tsa boits'oaro bo latelang ho itlhokofatsa ho sa pheheng ha koae. Neuropsychopharm. 2007a; 32: 354-366. [E fetotsoe]
  • Edward S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Mamello e khethehileng ea tikoloho ho phosphorylation e sebelisoang ke cocaine e laoloang ke koae. Eur J Neurosci. 2007b; 25: 2201-2213. [E fetotsoe]
  • Baeti NE. Karolo ea neuroendocrine ho matlafatsong ea koae. Psychoneuroendocrinol. 1997; 22: 237-259. [E fetotsoe]
  • Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amphetamine le cocaine e susumetsa ts'ebetso e ikhethang ea lithethefatsi ea gene ea c-fos ka har'a likarolo tsa striosome-matrix le likarolo tse tlase tsa striatum. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87: 6912-6916. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Graham DL, Edward S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW. Ts'ebetso ea DDBic BDNF ho li-nucleus tse bokellanang ka tšebeliso ea koae e eketsa ho itaola le ho khutlela morao. Nat Neurosci. 2007; 10: 1029-1037. [E fetotsoe]
  • Tšepo B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Taolo ea polelo ea pele ea liphatsa tsa lefutso le AP-1 e tlamang lenaneong la litekanyetso ke cocaine e sa foleng. Proc Natl Acad Sci USA. 1992; 89: 5764-5768. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Tšepo BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Tlhahiso ea motsoako oa AP-1 oa nako e telele o qapiloeng ke liprotheine tse kang Fos ka bokong ka cocaine e sa feleng le kalafo tse ling tse sa foleng. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [E fetotsoe]
  • Tšepo BT. Cocaine le mochini oa taba oa ho ngola oa AP-1. Ann NY Acad Sci. 1998; 844: 1-6. [E fetotsoe]
  • Jorissen HJMM, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerization le thepa e kopanyang ea DNA ea transcript factor ΔFosB. Biochemistry. 2007; 46: 8360-8372. [E fetotsoe]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, et al. Khopolo ea "transcript factor" osFosB bokong e laola maikutlo a koae. Tlhaho. 1999; 401: 272-276. [E fetotsoe]
  • Kufahl PR, Zavala AR, Singh A, Thiel KJ, Dickey ED, Joyce JN, Neisewander JL. polelo ea c-Fos e amanang le ho khutlisoa ha boitsoaro ba koae ka koae. Synfall. 2009; 63: 823-835. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Lee K, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Cocaine-indied dendritic spine form in D1 le D2 dopamine recopor-e nang le li-katiba tsa "spinyor" tse bohareng tse bokellaneng. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 3399-3404. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Maze I, Covington HE, III, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren YH, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Karolo ea bohlokoa ea histonetrylferase G9a ho polasetiki e nang le koae. Mahlale. 2010; 327: 213-216. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: phetoho ea limolek'hule bakeng sa ho ikamahanya le maemo ka nako e telele bokong. Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [E fetotsoe]
  • Neisewander JL, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LTL, Palmer A, Marshall JF. Polelo ea protheine ea Fos le boits'oaro ba ho ts'oara koae ka likhoto kamora ho pepesetsoa tikoloho ea ho ithaopa ea koae. J Neurosci. 2000; 20: 798-805. [E fetotsoe]
  • Nestler EJ, Barrot M, Self DW. ΔFosB: Phetoho e tsoetseng pele ea molek'hule ea ho lemalla. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 11042-11046. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Nestler EJ. Mekhoa e meng ea ho lemalla: karolo ea ΔFosB. Phil Trans R Soc B. 2008; 363: 3245-3255. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Liphuputso tsa litsebi tsa thuto ea lefapha la tlhophiso ea tlhahiso ea antigen e sa foleng e amanang le li-FOS ke k'hok'heinine ea striatum le nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1671-1680. [E fetotsoe]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Ho hlahisoa ha ΔFosB ka likarolo tsa boko tse amanang le moputso kamora khatello ea maikutlo e sa foleng. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [E fetotsoe]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, et al. Mekhoa e fapaneng ea "ofFosB ho kenella bokong ka lithethefatsi tsa tlhekefetso. Synfall. 2008; 62: 358-369. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Paxinos G, Watson GC. Boko ba rat ho li-organ tsa li-stereotaxic. 4th. New York: Thutong ea lithuto 1998.
  • Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Ayer D, van Huijsduijnen RH, Chiamulera C. Li-substrates tse tloaelehileng tsa neural bakeng sa thepa e lemalloang ea nicotine le koae. Mahlale. 1997; 275: 83-86. [E fetotsoe]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, et al. ΔFosB e bua ka 'nete epigenetic desensitization ea c-fos gene kamora ho pepeseha hoa amphetamine e sa foleng. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, et al. Tšusumetso ea DeltaFosB bokong e bokellana holim'a boitšoaro bo amanang le moputso oa tlhaho. 2008; 28: 10272-10277. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Bacha ba ST, Porrino LJ, Iadarola MJ. Cocaine e kenyelletsa liprotheine tse matlafatsang tsa c-Fos-dos ka dopaminergic D1 li-receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 1291-1295. [Tlhahiso ea mahala ea PMC] [E fetotsoe]
  • Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos e thusa ho fumana le ho felisoa ha liphetoho tse phehellang tsa koae. J Neurosci. 2006; 26: 13287-13296. [E fetotsoe]