Likarolo tse fapaneng tsa potoloho ea lijo le litlamorao tsa ho kenella ha ghrelin: dopaminergic VTA-accumbens projeke e hokahanya phello ea ghrelin moputsong oa lijo empa e seng ho ja lijo (2013)

Neuropharmacology. 2013 Oct; 73: 274-83. Doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004. Epub 2013 Jun 14.

Skibicka KP1, Shirazi RH, Rabasa-Papio C, Alvarez-Crespo M, Neuber C, Vogel H, Dickson SL.

inahaneloang

Ho nona ho atile ka bongata ba seoa sa lefats'e ka bophara le ho baka tlhoko e potlakileng ea ho utloisisa mekhoa e mengata ea lijo le taolo e sa laoleheng. Ghrelin, e leng eona feela tsoekere e tsejoang ea orexigenic, ka mokhoa o loketseng e eketsa boitšoaro ba moputso oa lijo. Karolo ea methapo ea kutlo e hokahanyang ghrelin le sisteme ea moputso oa mesolimbic le boitšoaro bo eketsehileng ba moputso oa lijo e ntse e sa hlaka. Mona re lekola hore na VTA-NAc dopaminergic signaling e hlokahala bakeng sa litlamorao tsa ghrelin meputsong ea lijo le ho ja haholo. Ntle le moo, re hlahloba monyetla oa hore moea o tsoileng matsoho o sebelisang li-neuron tsa VTA-NAc dopamine. D1-like kapa D2 receptor antagonist e ile ea kenngoa ka har'a NAc ha e kopantsoe le ghrelin microinjection ho VTA ho etsa lipatlisiso hore na mokhoa ona oa blockade attenuates ghrelin o kenyellelitsoeng ts'ebetsong ea moputso oa lijo. Li-injection tsa VTA tsa ghrelin li hlahisitse keketseho e kholo ea ts'usumetso ea lijo / meputso, joalo ka ha e lekantsoe ke ts'ebetso e sebetsang ea maemo a ts'ebetso ea "sucrose-indued" Ho ts'oaroa ke mohanyetsi ea nang le D1-kapa D2 receptor ho NAc, ho koalehile ka botlalo sephetho sa moputso, 'me se siea hore motho a se a sa ja. Hape re fumane hore potoloho ena e na le tšusumetso e ntle bakeng sa litlamorao tsa ghrelin e lokollotsoeng nako le nako ha bahanyetsi ka bobeli ba fokotse ho itima lijo (boemo ba maemo a holimo a ghrelin) boits'oaro bo phahameng ba tšusumetso ea secrose empa eseng chower hyperphagia. Ha re kopantsoe, re ka fumana lintlha tse amanang le VTA ho NAc dopaminergic, hammoho le li-D1-like le li-receptor tsa D2 ho NAc, e le lintho tsa bohlokoa makaleng a arabelang ka moea oa ghrelin a laolang boitšoaro ba moputso oa lijo. Liphetho tse khahlisang li boetse li fana ka maikutlo a hore boitšoaro ba moputso oa lijo le tšebeliso e bonolo ea chowle li laoloa ke li-divergent circry, moo NAc dopamine e bapala karolo ea bohlokoa moputsong oa lijo empa eseng ho takatso ea lijo.

Lintlha-khōlō Tsa

  • Intra-VTA ghrelin e kenya li-receptal D1 le li-receptor tsa D2.

  • Phokotso ea lijo e phahamisa boitšoaro ba moputso oa lijo ka li-receptal D1 le li-receptor tsa D2.

  • Ts'ebetso ea lijo ha e anngoe ke litlatsetso tsa D1 tsa DumbNUMX le D2.

  • Boitšoaro ba moputso oa lijo le tšebeliso e bonolo ea taolo li laoloa ke lihlopha tse fapaneng.

  • NAc dopamine e bapala karolo ea bohlokoa moputsong oa lijo empa eseng ho takatso ea lijo.


inahaneloang

Ho nona ho atile ka bongata ba seoa sa lefats'e ka bophara le ho baka tlhoko e potlakileng ea ho utloisisa mekhoa e mengata ea lijo le taolo e sa laoleheng. Ghrelin, e leng eona feela tsoekere e tsejoang ea orexigenic, ka mokhoa o loketseng e eketsa boitšoaro ba moputso oa lijo. Karolo ea methapo ea kutlo e hokahanyang ghrelin le sisteme ea moputso oa mesolimbic le boitšoaro bo eketsehileng ba moputso oa lijo e ntse e sa hlaka.

Mona re lekola hore na VTA-NAc dopaminergic signaling e hlokahala bakeng sa litlamorao tsa ghrelin meputsong ea lijo le ho ja haholo. Ntle le moo, re hlahloba monyetla oa hore moea o tsoileng matsoho o sebelisang li-neuron tsa VTA-NAc dopamine. D1-like kapa D2 receptor antagonist e ile ea kenngoa ka har'a NAc ha e kopantsoe le ghrelin microinjection ho VTA ho etsa lipatlisiso hore na mokhoa ona oa blockade attenuates ghrelin o kenyellelitsoeng ts'ebetsong ea moputso oa lijo. Li-injection tsa VTA tsa ghrelin li hlahisitse keketseho e kholo ea ts'usumetso ea lijo / meputso, joalo ka ha e lekantsoe ke ts'ebetso e sebetsang ea maemo a ts'ebetso ea "sucrose-indued" Ho ts'oaroa ke mohanyetsi ea nang le D1-kapa D2 receptor ho NAc, ho koalehile ka botlalo sephetho sa moputso, 'me se siea hore motho a se a sa ja. Hape re fumane hore potoloho ena e na le tšusumetso e ntle bakeng sa litlamorao tsa ghrelin e lokollotsoeng nako le nako ha bahanyetsi ka bobeli ba fokotse ho itima lijo (boemo ba maemo a holimo a ghrelin) boits'oaro bo phahameng ba tšusumetso ea secrose empa eseng chower hyperphagia.

Ha re kopantsoe, re ka fumana lintlha tse amanang le VTA ho NAc dopaminergic, hammoho le li-D1-like le li-receptor tsa D2 ho NAc, e le lintho tsa bohlokoa makaleng a arabelang ka moea oa ghrelin a laolang boitšoaro ba moputso oa lijo. Liphetho tse khahlisang li boetse li fana ka maikutlo a hore boitšoaro ba moputso oa lijo le tšebeliso e bonolo ea chowle li laoloa ke li-divergent circry, moo NAc dopamine e bapala karolo ea bohlokoa moputsong oa lijo empa eseng ho takatso ea lijo.

Keywords

  • Ghrelin;
  • Khothatso ea lijo;
  • Ho ja lijo;
  • Ho ja haholo;
  • Boemo ba ts'ebetso;
  • Dopamine;
  • D1;
  • D2

1. Selelekela

Li-ghrelin tse potolohang tsa li-hormone le li-circuits tsa neural tseo e sebetsang ho tsona li sibolotsoe hantle maemong a botenya le taolo ea takatso ea lijo (Skibicka le Dickson, 2011), e khothaletsoang hape ke menyetla ea kalafo sebakeng sena sa mafu (Cardona Cano et al., 2012). Ghrelin e ikhethile lipakeng tsa lipompo tse potileng ka hore e eketsa phepelo ea lijo (Wren et al., 2000, Inui, 2001, Shintani et al., 2001 'me Kojima le Kangawa, 2002) phello ea CNS e kopantsoeng ke li-receptor tse inehetseng, GHS-R1A (Salome et al., 2009 'me Skibicka et al., 2011) Haholo-holo tse fumanehang libakeng tsa boko tse kenyellelitsoeng ho "phepo ea lapeng" (ke hore, phepelo e hokahantsoeng le khaello ea matla), hypothalamus le brainstem (Melis et al., 2002, Faulconbridge et al., 2003 'me Olszewski et al., 2003). Haufinyane, leha ho le joalo, karolo e sebelisoang bakeng sa ghrelin kantle ho libaka tsena tsa malapeng e hlahile. GHS-R1A e fumaneha hape ho li-node tsa bohlokoa tsa sisteme ea moputso oa mesolimbic, libakeng tse joalo ka sebaka sa ventral tegmental (VTA) le li-nucleus accumbens (NAc) (Zigman et al., 2006 'me Skibicka et al., 2011), libaka tse kenyellelitsoeng molemong oa boits'oaro bo khothalletsoang bo kopantsoeng le "ho fepa ka hedonic" (ke hore, lijo tse kopantsoeng le thepa ea ona e ruisang). Ghrelin e khona ho khanna takatso ea lijo ho tsoa litsing tsena ka bobeli mme phello ena e ka amahanngoa le ketso ea eona ho eketsa boleng ba moputso le khothatso ea lijo (Naleid et al., 2005, Abizaid et al., 2006 'me Skibicka et al., 2011). Ka hona, litekeng kapa litoeba tse phetseng hantle, ghrelin e sebelisoa ka mokhoa o sa lekanyetsoang kapa bohareng (ho kenyeletsoa ka kotlolloho ho VTA) e lebisa keketseho e kholo ea lijo le boits'oaro ba moputso oa lijo.Naleid et al., 2005, Perello et al., 2010, Skibicka et al., 2011 'me Skibicka et al., 2012b) e bonts'a, mohlala, ka ho hatella ka matla ho hatella moputso oa tsoekere kemisong e sebetsang ea karolelano ea karolelano ea karolelano ea likhahla. Ketso ena e bonts'a karolo e hlahelletseng ea ghrelin kahare ho sisteme ea moputso oa mesolimbic ho matlafatsa boitšoaro ba moputso, eseng feela bakeng sa lijo empa le bakeng sa joala le lithethefatsi tsa tlhekefetso (Dickson et al., 2011). Haholo-holo, tšusumetso ena ea ghrelin litlamong tse susumetsang tsa lijo tse matlafatsang, joalo ka ha ghrelin e phahamisa boitšoaro ba liphoofolo liphoofolong tse boemong bo lekanang le bo fumanoeng ke likhoto tse sa hlokeng lijo. Ntle le moo, taba ea hore blockade ea "ghrelin sign", eseng feela ka tatellano empa hape le ka boikhethelo ho VTA (Skibicka et al., 2011), e fella ka khatello e matla ea boits'oaro ba lijo e hatisa bohlokoa le bohlokoa ba letšoao la ghrelin moputsong oa lijo.

Ketso ea Ghrelin maemong a VTA e lekane ho khanna ts'oaetso ea lijo le boitšoaro bo susumetsoang, litlamorao tse shebahalang li hloka ho saena ka GHS-R1A (Abizaid et al., 2006 'me Skibicka et al., 2011). Ho makatsang ke hore lipotoloho tse tlase tsa liketso tsa ghrelin tse khothalletsang moputso ho VTA li lula li sa rarolloe. Ka har'a VTA, ghrelin e kenya opioid, NPY le GABAergic signaling (Abizaid et al., 2006 'me Skibicka et al., 2012a). Le ha ho le joalo, li-neurons tsa VTA dopamine, tse bonts'itsoeng pejana ho hlahisa li-ghrelin receptors (Abizaid et al., 2006), E kanna ea ba sepheo sa hoqetela sa VTA bakeng sa litlamorao tsa ghrelin moputsong oa lijo. Lijo tse hlabosehang / tse khotsofatsang li kenyelletsa li-VTA dopamine neurons le lets'oao la dopamine libakeng tse khethiloeng tsa CNS joalo ka NAc, ka tsela eo e susumetsa boitšoaro ba moputso oa lijo (Hernandez le Hoebel, 1988 'me Joseph le Hodges, 1990). Ho lokela ho hopoloa, leha ho le joalo, hore le ha ho lokolloa ha dopamine ho hokahane haholo le boitšoaro bo susumetsoang bakeng sa lijo, ho bohlokoa hape bakeng sa phepo ea mantlha e le litoeba tse sa khoneng ho kopanya dopamine e bolaoa ke tlala (Cannon et al., 2004). Khokahano e sebetsang lipakeng tsa ghrelin le dopamine e khothaletsoa ke litlamorao tsa ghrelin ho VTA dopamine neuron ts'ebetso hape le ka lebaka la hore li-neurone tse tiileng tsa VTA dopaminergic neurons lia hlokahala bakeng sa litlamorao tsa ghrelin moputsong oa lijo (Abizaid et al., 2006 'me Weinberg et al., 2011). Leha ho le joalo, morero oa li-neurons tsa VTA dopamine o ea libakeng tse 'maloa' me o lula o ntse o sa fumaneha ka botlalo hore na ho saena dopamine ho NAc hoa hlokahala bakeng sa litlamorao tse tsamaeang le VTA tsa ghrelin ka boits'oaro bo khothalletsoang ke lijo. Ntle le moo, ghrelin e kentse letsoho taolong ea boits'oaro ntle le takatso ea lijo kapa tšusumetso, e leng ho batla lintho tse ncha, tse amanang le tokollo ea dopamine ho NAc (Bardo le al., 1996 'me Hansson et al., 2012).

Phuputsong e teng hona joale, re le tlhahlobo ea maikutlo a hore litlamorao tsa ghrelin holim'a boitšoaro bo khothalletsoang ke lijo le / kapa litheko tsa lijo tse hlahisitsoeng ka tekanyo ea VTA li hloka dopamine receptor signature ho NAc. Ho fihlela sena, tšebeliso ea lijo le boits'oaro bo khothalletsoang ke lijo tsa VTA ghrelin li ile tsa hlahlojoa mohato o tsoelang pele oa ho hatella bakeng sa paramente ea sucrose hammoho le NAc dopamine signade blockade. Lithutong tse arohaneng re lekile tlhahiso ea motho ka mong ea dopamine 1 (D1) joalo ka li-receptors le dopamine 2 receptors (D2). Ntle le moo, molemong oa ho hlahloba monehelo oa endo native ghrelin ho lets'oao la NAc dopamine, re bone hore na li-receptors tsena tsa dopamine li bapala karolo ea ntlafatsong e tlisoang ke tlala ea boits'oaro ba lijo. Kamora nako, e le ho lekola litlamorao tsa limolek'hule tsa moea o phahameng o phahamisitsoeng ho NAc dopamine ho saena, re ile ra tseba sephetho sa tlala / tlhoko ea lijo ho polelo ea mRNA ea NAc dopamine receptors le enzymes.

2. Lisebelisoa le mekhoa

Animals: Likhoto tsa banna ba baholo ba Sprague-Dawley (200-250 g, Charles River, Jeremane) li ile tsa lula ka har'a li-12-h tse khanyang / tse lefifi (mabone a bonesitsoeng ka 6 hoseng) ka chow ea kamehla le metsi a fumanehang ad libitum ka malapeng a bona. Tsamaiso eohle ea liphoofolo e entsoe ka tumello ea boitšoaro le ho latela tataiso ea Komiti ea Tlhokomelo ea Liphoofolo le Tlhahlobo ea Univesithi ea Gothenburg.

Phekolo: Likhoto tsohle lithutong tsa boits'oaro li ile tsa kenngoa ka "cannula" e tataisang (26 gauge; Plastics One, Roanoke, VA), e shebileng VTA le khetla ea NAc bakeng sa liente tsa unilateral, ipsilateral. Ho sebelisitsoe anesthesia ea ketamine. Li-canulae li ile tsa beoa 1.5 mm kaholimo ho sebaka seo ho neng ho lebisitsoe ho sona, 'me ho ile ha sebelisoa injector e bolelele ba 1.5 mm ho tloha ho cannulae ea tataiso bakeng sa li-microinjection. Ho lebisa tlhokomelo ho VTA, likhokahanyo tse latelang li khethiloe ho Skibicka et al. (2011): ± 0.75 ho tloha midline, 5.7 mm kamorao ho bregma, le 6.5 mm ventral ho tloha ka holim'a lehata, ka injector e ikemiselitseng 8.0 mm ventral ho lehata. Bakeng sa khetla ea NAc, likhokahano tse latelang li sebelisitsoe (li fetotsoe ho tloha Quarta le al. (2009): ± 0.75 ho tloha midline, 1.7 mm ka pele ho bregma, le 6.0 mm ventral ho lehata, ka injector e ikemiselitseng 7.5 mm ventral). Cannulae li ne li hokelletsoe lehateng ka samente ea meno ea acrylic le lilulo tsa jeweler mme li koetsoe ka obturator, joalo ka ha ho hlalositsoe pejana (Skibicka et al., 2009). Ho likhoto tsohle, sebaka sa microinjection sa VTA le NAc se netefalitsoe ka mor'a lefu, ka microinjection ea india-inki ka molumo o tšoanang oa microinjection (0.5 μl) o sebelisitsoeng thutong eohle. Ke lihlooho feela tse nang le peo e nepahetseng (Setšoantšo sa 2) li kenyellelitsoe tlhaisong ea data.

  • Setšoantšo sa boholo bo felletseng (48 K)
  • Setšoantšo sa 1.  

    Ho sebelisoa litšoantšo ho hlahisa meralo e fapaneng ea liteko. Lenaneo 1 le sebelisitsoe ho fumana data e hlahisitsoeng ho Lifeiga. 3 'me 4. Lenaneo 2 le sebelisitsoe ho fumana data e hlahisitsoeng ho Setšoantšo sa 5 le kemiso 3 ea data e bonts'itsoeng Lifeiga. 6 'me 7. Mabokose a tiileng a bohlooho a emela linako ha mehato e ne e bokelloa.

  • Setšoantšo sa boholo bo felletseng (77 K)
  • Setšoantšo sa 2.  

    Sebaka sa baemeli ba NAc (A) le VTA (B) (se bontšitsoeng ke selikalikoe). Phanele e ka letsohong le letona e emetse karolo ea `` coronal rat brain '' e nang le india-enke e kenngoang ka har'a VTA kapa NAc shell (NAcS) molumo oa 0.5 μl o sebelisitsoeng phuputsong. Karolo e ka letsohong le letšehali e bonts'a karolo e tsamaellanang ea atlas ea boko ba likhoto, 2.16 mm ka pele ho bregma bakeng sa NAc le 5.64 kamorao ho bregma bakeng sa VTA; Aq, aquaduct; cc, corpus collosum; CPu, caudate le putamen; LV, ventricle ea mahlakoreng; NAcC, konokono ea NAc; SN, boholo ba nigra.

2.1. Ts'ebetso ea maemo a sebetsang

Liteko tsa boemo ba ts'ebetso li etsahetse likamoreng tsa boemo ba likhoto (30.5 × 24.1 × 21.0 cm; Med-Associates, Georgia, VT, USA). Mokhoa oa koetliso o sebelisitsoeng bakeng sa maemo a ts'ebetso o sebelisitsoe ho tsoa liphuputsong tse fetileng (la Fleur et al., 2007 'me Hansson et al., 2012). Ho nolofatsa koetliso e sebetsang bakeng sa sucrose, likhoto tsohle li ile tsa beheloa moeli o fokolang oa lijo nakong eo boima ba 'mele ba bona ba pele bo ileng ba fokotsoa butle butle ho ba 90% ka nako ea beke e le' ngoe. Pele li beoa ka mabokoseng a sebetsang, likhoto li ne li pepesetsoa li-pellets tsa sucrose (45 mg sucrose pellets; Lijo tsa teko, Richmond, IN, USA) tikolohong ea cage ea lapeng bonyane makhetlo a mabeli. Ka mor'a moo, likhoto li ile tsa ithuta ho lever tobetsa lipilisi tsa sucrose tlas'a sekhahla se lekantsoeng sa FR1, ka linako tse peli / letsatsi. Ho FR2, khatiso e le 'ngoe ho lever e sebetsang e hlahisitse phumants'o ea pellet e le' ngoe ea sucrose. Likarolo tsohle tsa FR li nkile 1 min kapa ho fihlela likhoto li fumana li-pellets tsa 30, ho sa tsotelehe hore na ke efe e etsahetseng pele. Boholo ba likhoto li fihletse li-pellets tsa 50 molemong oa thuto ka mor'a matsatsi a 50-5. Mechine ea khatiso ho lever e sa sebetseng e tlalehiloe, empa e ne e se na litlamorao tse hlophisitsoeng. Linako tsa kemiso ea FR7 li ile tsa lateloa ke FR1 le FR3 (ke hore, mechini ea khatiso ea 5 le ea 3 ka 'ngoe). Lenaneo la FR5 le ile la lateloa ke kemiso e tsoelang pele ea karolelano (PR) eo ka eona theko ea moputso e ileng ea eketsoa hanyane ka hanyane bakeng sa moputso o mong le o mong o latelang, molemong oa ho fumana palo ea mosebetsi eo rat e ikemiselitseng ho e etsa ho fumana moputso. Tlhokahalo ea karabelo e eketsehile ho latela equation e latelang: karolelano ea karabelo = (5e (5 × infusion nomoro)) - 0.2 ka letoto la lihlooho tse latelang: 5, 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40 , 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268. Lenaneo la PR le ile la fela ha rat e ne e hlotsoe ho fumana moputso nakong ea metsotso e 328. Ho araba ho ne ho nkuoa ho tsitsitse ha palo ea li-pellets tsa lijo tse fumanoeng ka nako e le ngoe li sa fapane ho feta 60% bakeng sa mananeo a mararo a latellanang. Maemong a mangata, ho arabela ho tsitsitse nakong ea liboka tse 15. Likhoto tse neng li sa fihlelle litekanyetso tse hlokahalang ka nako eo li ile tsa koetlisetsoa linako tse ling. Teko ea PR e entsoe ka setlhopha se le seng / letsatsi. Likhoto li ile tsa isoa malapeng a tsona bakeng sa tekanyo ea 5 h ea ho ja. Qetellong ea thupelo le pele ho ts'ebetso ea bongaka le liteko, likhoto li ne li na le ad libitum ho fihlella chow e tloaelehileng.

2.2. Lithethefatsi

Acylated rat ghrelin (Tocris, Bristol, UK) e ile ea fuoa VTA ka tekanyo ea 1.0 μg e nang le mokelikeli oa maiketsetso oa cerebrospinal fluid (aCSF) joalo ka koloi (le taolo). Tekanyo ea 1.0 μg ea ghrelin e kile ea bonts'oa ho eketsa ts'ebetso e arabelang tsoekere le ho baka karabelo ea orexigenic ha e tlisoa ho VTA (Naleid et al., 2005 'me Skibicka et al., 2011). Mohanyetsi ea amohelang D1-like receptor, SCH-23390, o ile a fuoa NAc ka lethal dose ea 0.3 μg (Tocris), e nang le aCSF joalo ka koloi (taolo). Bakeng sa boithuto ba khaello ea lijo, lethal dose le ile la eketsoa ho 0.5 μg ka lebaka la khaello ea phello ea tekanyetso ea 0.3 μg ea mantlha. SCH-23390 ke mohanyetsi ea matla le ea khethang oa D1-like dopamine receptors le> 1000-fold kamano ea D1-joalo khahlanong le D2-like dopamine receptors (Barnett et al., 1986). E na le tšebelisano e tšoanang ho D1 le D5 receptors (Barnett et al., 1992Ka hona, nakong eohle ea thuto re tla bua ka bokhoni ba eona ba ho thibela li-receptor tse kang tsa D1, lentsoe le akaretsang li-receptor tsa D1 le D5. Tekanyo ea pele ea 0.3 μg ea SCH-23390 e khethiloe ho latela (Grimm et al., 2011). Lefu lena le kenngoeng ka har'a khetla ea NAc le bonts'itsoe hore le sebetsa hantle ho fokotsa lever ho hatella leseli le neng le kopantsoe pejana ho isa tharollo ea sucrose ntle le ho ama ts'ebetso ho lever e sa sebetseng. Mohanyetsi oa dopamine D2 receptor, eticlopride hydrochloride (Tocris), o ile a fuoa NAc le aCSF joalo ka koloi (taolo). Tekanyo ea pele ea eticlopride e khethiloeng (1.0 μg) e ne e thehiloe ho (Laviolette et al., 2008) empa e ile ea eketsoa ho 1.5 μg phuputsong ea khaello ea lijo. Lithethefatsi tsohle li ne li tlisoa ka molumo oa 0.5 μl oa aCSF.

2.3. Moralo oa liteko

Likhoto tsohle li ile tsa fuoa liente tse laetsoeng ke NAc le VTA pejana ho potoloho ea leseli, ka ente ea bobeli ho 10 min pele ho ts'ebetso ea liteko tsa ts'ebetso. Maemo ohle a ile a aroloa ke bonyane ba 48 h mme a matha ka tsela e lekanang, joalo ka hore rat e 'ngoe le e' ngoe e fumane maemo ohle a mane: koloi ea pele kapa mohanyetsi oa dopamine receptor ho NAc ebe, 10 min hamorao, koloi kapa ghrelin ho VTA. Bakeng sa rat e 'ngoe le e' ngoe, VTA le NAc li ne li reretsoe. Lintlha tsa teko ka 'ngoe le tsona li bontšitsoe ho Setšoantšo sa 1.

2.3.1. Kameho ea D1-like receptor blockade ho moputso oa lijo tse fuoang ke ghrelin le sepheo sa ho ja

Likarabo li ile tsa hlahlojoa kamora ho hlongoa VTA le NAc (n = 12-14) phumants'o ea lithethefatsi kamora maemo a mane ka tsela e latelang: 1) boemo ba taolo (tharollo ea koloi ho NAc le VTA), 2) NAc koloi + VTA 1.0 μg ghrelin, 3) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA koloi, 4 NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA 1.0 μg ghrelin. Liteko li entsoe maemong a khotsofatsang (kamora nako ea phepelo e lefifi). Matsatsing a liteko liteko likhoto li ile tsa khutlisetsoa malapeng a bona kamora hore 120 ea liteko tsa ts'ebetso le chow ea chow e lekanyetsoe ka hora ea 1 tikolohong ea likhopo tsa lapeng (joalo ka lenaneong la 1, Setšoantšo sa 1). Ntlha ena ea nako e tsamaisana le hora ea boraro kamora ente ea VTA ghrelin, nakong eo karabelo ea orexigenic e neng e ka lebelloa ho tsoelapele, ho latela liphuputso tse fetileng tsa tlhahlobo ea nako ea ts'ebetso ea ghrelin, e tsamaisoang ka bohareng kapa ka mokhoa o sa tobang ( Wren et al., 2000 'me Faulconbridge et al., 2003) le lithuto tsa rona tse fetileng tse sebelisitseng tlhahlobo e tšoanang ea liteko.

2.3.2. Kameho ea D2 receptor blockade ho moputso oa lijo tse fuoang ke moea oa ghrelin le ts'ebetso ea ho ja

Likarabo li ile tsa hlahlojoa kamora ho hlongoa VTA le NAc (n = 7) phano ea lithethefatsi maemong a mane ka tsela e latelang: 1) maemo a taolo (tharollo ea koloi ho NAc le VTA), 2) Koloi ea NAc + VTA 1.0 μg ghrelin, 3) NAc 1 μg eticlopride hydrochloride + VTA koloi, 4) NAc 1 μg eticlopride hydrochloride + VTA 1.0 μg ghrelin. Liteko li entsoe maemong a khotsofatsang (kamora nako ea phepelo e lefifi). Likhoto li ile tsa khutlisetsoa malapeng a bona kamora hore liteko tse 120 tsa ts'ebetso ea basebetsi li sebelisoe le ho sebelisoa ha chow ka nako ea 1 h tikolohong ea li-cage tsa lapeng (joalo ka lenaneong la 1, Setšoantšo sa 1joalo ka ha orexigenic e sebetsanang le ghrelin e ntse e le teng kamora ho lieha ho beoa ha li-chow pellets (kamora 2 h).

2.3.3. Litlamorao tsa D1-like and D2 receptor blockade (e arohaneng kapa e kopaneng) ho tšebeliso ea matla ea ghrelin

Bakeng sa ho netefatsa hore liphetho tse fumanoeng ka ho ja chow litekong tse fetileng ha lia ka tsa ferekanngoa ke ho pepesetsoa pele ho sucrose ho paradigm e sebetsang kapa ho lieha ha nako ea 2 h, thutong e arohaneng, re ile ra lekola litlamorao tsa phano ea NAc ea bahanyetsi ba babeli ba amohelang li-dopamine ba le bang kapa ba kopane le VTA ghrelin e hlohlellelitsoeng 2 le 3 h ho ja lijo ka likhoto tse satiated (n = 10-11; joalo ka lenaneong la 2, Setšoantšo sa 1). Maemong ana likhoto li ne li sa pepesetsoa paradigm ea boemo bo sebetsang pele ho chow. Kahoo, phepelo ea lijo e ile ea metoa kamora phano ea lithethefatsi ea VTA le NAc kamora maemo a mane ka tsela e latelang: 1) boemo ba taolo (tharollo ea koloi ho NAc le VTA), 2) Koloi ea NAc + VTA 1.0 μg ghrelin, 3) NAc dopamine receptor antagonist + Koloi ea VTA, 4) NAc dopamine receptor antagonist + VTA 1.0 μg ghrelin. Pele re ile ra lekola bahanyetsi ba babeli ba li-receptor tsa dopamine ka thoko hoo, maemong a 3 le 4, sehlopha se le seng sa likhoto se amohetseng 0.3 μg SCH-23390 mme sehlopha se seng se amohetse 1 μg eticlopride hydrochloride. Kamora ho fola matsatsi a 3, hoo e ka bang halofo ea likhoto tse tsoang sehlopheng ka seng li ile tsa ts'oaroa hape, lekhetlong lena ka kopanyo ea bahanyetsi ba babeli maemong a 3 le 4. Ho e 'ngoe le e' ngoe ea liteko tsena tse 3 moralo o fapaneng o sebelisitsoe lipakeng tsa kalafo, joalo ka pele (tsohle likhoto li fumane maemo ohle tekong ka 'ngoe bakeng sa papiso ea taba ea phello). Boemo ba li-cannulae bo netefalitsoe kamora ho shoa ha lefu joalo ka pele. Lintlha tse bonts'itsoeng li kenyelletsa likhoto feela tse nang le ente e netefalitsoeng ho fihlela VTA le NAc.

2.3.4. Kameho ea D1-like le D2 receptor blockade ho khaello ea lijo-e kenyellelitseng lijo le ho ja haholo

Bahanyetsi ba dopamine receptor ba ile ba lekoa litekong tse fapaneng tsa 2. Thutong ea pele, likarabo li ile tsa hlahlojoa kamora ho hlongoa NAc (n = 20) ho tsamaisoa ha koloi kapa mohanyetsi ea amohelang D1-like receptor (0.5 μg SCH-23390). Teko e entsoe maemong a ho itima lijo (kamora hore lijo li thibeloe nako eohle ea potoloho e lefifi). Likarabo tsa bobeli tsa liteko li ile tsa hlahlojoa kamora hore NAc e shebiloeng (n = 7) ho tsamaisoa ha koloi kapa 1.5 μg NAc eticlopride hydrochloride. Teko e entsoe maemong a ho itima lijo (kamora hore lijo li thibeloe bakeng sa nako ea potoloho e lefifi; joalo ka ha ho bonts'itsoe ho lenane la 3, Setšoantšo sa 1).

2.3.5. Liphetoho tse bakoang ke khaello ea lijo ho polelo ea genop e amanang le dopamine ho NAc

Liphetoho tse bakoang ke ho ja lijo tse hlahisoang ke mofuta oa mofuta oa li-dopamine tse amanang le dopamine receptors D1A, D2, D3, D5, catechol-O-methyltransferase (COMT), le monoamine oxidase A (MAO) li ile tsa lekanngoa ho NAc.

2.3.6. Ho khetholloa ha RNA le polelo ea mRNA

Boko e ile ea tlosoa ka potlako 'me NAc ea aroloa ka mohono, ea hoamisoa ka naetrojene ea metsi' me ea bolokoa ho -80 ° C bakeng sa qeto ea morao-rao ea polelo ea mRNA. Mehlala ea motho ka mong e ile ea homogenized Qiazol (Qiagen, Hilden, Jeremane) ho sebelisoa Tissue Lyser (Qiagen). Kakaretso ea RNA e ntšitsoe ho sebelisoa RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen) ka kalafo e eketsehileng ea DNAse (Qiagen). Boleng ba RNA le bongata li ile tsa hlahlojoa ke litekanyo tsa spectrophotometric (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, USA). Bakeng sa synthesis ea cDNA iScript cDNA Synthesis kit (BioRad) e sebelisitsoe. RT PCR ea nako ea nnete e ne e etsoa ho sebelisoa TaqMan® probe le primer sets bakeng sa liphatsa tsa lefutso tse khethiloeng tse fumanehang lethathamong la inthanete (Applied Biosystems). Litekanyetso tsa polelo ea Gene li baliloe ho latela Ct mokhoa ( Livak le Schmittgen, 2001), moo ad libitum sehlopha se fepe se ne se khethiloe e le moqapi oa chelete. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) e ile ea sebelisoa e le gene ea ho bua.

2.3.7. Tlhahlobo ea statistical

Litekanyetso tsohle tsa boits'oaro li ile tsa hlahlojoa ke mehato e ntlafalitsoeng ea tlhahlobo ea phapang (ANOVA) e lateloang ke post hoc Tekoy HSD teko e loketseng kapa ea moithuti t teko moo maemo a mabeli feela a neng a bapisoa. Litlhahlobo tsohle tsa lipalo li ile tsa etsoa ho sebelisoa software ea GraphPad. Phapang e ne e nkuoa e le ea bohlokoa ho p <0.05.

3. Liphetho

3.1. Kameho ea D1-like receptor blockade (NAc) ho moputso oa lijo o kengoang ke VTA ghrelin

Ho fumana hore na tšebetso ho li-receptor tse kang D1 e ea hlokahala bakeng sa keketseho e tlisoang ke Vta ghrelin e susumetsang boitšoaro ba moputso oa lijo phello ea ho ikhopola le mohanyetsi ea kang D1-joaloka antagonist (SCH-23390) ho mohoebi ea kenyelletsang moea o arabetseng bakeng sa sucrose o ile a lekoa. Teko ea hoc ho Tukey e latela tsela e le 'ngoe ANOVA (F(3,33) = 11.1, p <0.0005; F(3,33) = 3.7, p <0.01; F(3,39) = 3.6, p <0.05 bakeng sa meputso, lever e sebetsang le chow ka ho latellana) e senotse phello e kholo ea ghrelin ho eketsa palo ea meputso e fumanoeng (p <0.0005; Setšoantšo sa 3A), palo ea mechine e sebetsang ea lever (p <0.05; Setšoantšo sa 3B)p <0.05; Setšoantšo sa 3C). Meetso e amanang le moputso e amanang le moputso, meputso e fumanoeng le mechini e hatisang ea lever, e ne e koetsoe ka mokhoa o hlakileng ke SCH-23390 pretreatment ( Setšoantšo sa 3A, B). Ts'ebetso ho lever e sa sebetseng e ne e le nyane ebile e sa fapana haholo lipakeng tsa lihlopha tse fapaneng tsa kalafo ( Setšoantšo sa 3B) e fana ka tlhahiso ea hore kalafo ha e hlahise liphetoho tse sa lebelloang tse senang sepheo mosebetsing. Chow hyperphagia e hlokometsoeng ka mor'a hore ghrelin e kenngoe ka har'a VTA ha e ea fetoloa ke SCH-23390 pretreatment ( Setšoantšo sa 3C). Lintlha tsena li bonts'a hore li-receptor tse kang dopamine le D1 ka har'a khetla ea NAc li ka tlase ho ghrelin mme lia hlokahala hore VTA e tsamaisoang ke ghrelin e hlahise litlamorao tsa eona mokhoeng oa moputso oa lijo. Ha li joalo, leha ho le joalo, li bohlokoa molemong oa bokhoni ba ghrelin ba ho eketsa ho ja ha chow. Kalafo ea NAc le SCH-23390 ha e na phello ka bobeli ho opereishene e arabang lijo kapa lijo tse jang mokokotlo ( Setšoantšo sa 3).

  • Setšoantšo sa boholo bo felletseng (37 K)
  • Setšoantšo sa 3.  

    Liphello tsa intra-NAc shell D1 receptor blockade ho intra-VTA ghrelin-e susumetsoang ke boits'oaro ba moputso oa lijo le chow hyperphagia. Ho itšireletsa pele le mohanyetsi oa D1-like receptor, SCH-23390, ho thibetse ka ho felletseng keketseho e bakoang ke ghrelin ea meputso ea sucrose e fumanoeng (A), le palo ea likhatiso tse mafolofolo tsa lever (mekoallo e ntšo) ha ts'ebetso ea lever e sa sebetseng (mekoallo e bohlooho) e ne e le e sa angoeng ke kalafo efe kapa efe (B). Intra-VTA ghrelin hyperphagia e ne e sa khabisoa ke NAc shell block blockade ea D1 receptors (C). Litekanyetso li bontšoa e le mokhoa + SE. n = 12-14. *p <0.05, ***p <0.005.

3.2. Kameho ea D2 blockade (NAc) ho moputso oa lijo o thehiloeng ke VTA ghrelin

Ho fumana hore na tšebetso ho li-D2 li ea hlokahala bakeng sa ho bontša mokhoa o phahameng oa tlhoko ea lijo tsa VTA, tšusumetso ea boitšisinyo e nang le mohanyetsi ea khethiloeng oa D2 (eticlopride hydrochloride) hodima keketseho ea ts'ebetso ea ts'ebetso ea sucrose e lekiloe. Tsela e 'ngoe ANOVA e bontšitse phello e kholo ea kalafo ea lithethefatsi (F(3,18) = 9.5, p <0.0005; F(3,18) = 8.1, p <0.001; F(3,39) = 3.8, p <0.05 bakeng sa meputso, lever e sebetsang le chow ka ho latellana). Teko ea post hoc Tukey e bonts'a keketseho e kholo ea meputso e fumanoeng (p <0.01; Setšoantšo sa 4A) le mechini e hatisang ea lever e sebetsang (p <0.01; Setšoantšo sa 4B) kamora kalafo ea ghrelin e neng e koetsoe ka ho hlohlona ha eticlopride. Ts'ebetso ho lever e sa sebetseng e ne e le nyane ebile e sa fapana haholo lipakeng tsa lihlopha tse fapaneng tsa kalafo ( Setšoantšo sa 4B). Ho fapana le data e sebelisoang ke motho ea fanang ka karabo, ho tseba hore na eticlopride ha ea ka ea fetola keketseho e bakoang ke tšebeliso ea ghrelinp <0.05; Setšoantšo sa 4C). Thutong ena e kopaneng tšebelisano e netefalitsoe ke ANOVA ea litsela tse peli lipakeng tsa kalafo ea pele ho kalafo x ghrelin meputsong e fumanoeng: F(1,24) = 4.8, p <0.05; Likhatiso tse sebetsang tsa lever: F(1,24) = 4.7, p <0.05 empa eseng lijo tsa chow. Kahoo li-receptors tsa D2 li ka sebelisoa ke ghrelin ho baka liphetoho mekhoeng e amanang le moputso empa e se ts'ebeliso ea chow.

  • Setšoantšo sa boholo bo felletseng (39 K)
  • Setšoantšo sa 4.  

    Litlamorao tsa intra-NAc shell D2 receptor blockade ho intra-VTA ghrelin-e susumetsoang ke boitšoaro ba moputso oa lijo le chow hyperphagia. Ho qhekelloa pele le mohanyetsi oa D2 receptor, eticlopride hydrochloride (ETC), ho felisitse keketseho e bakoang ke ghrelin ea meputso ea sucrose e fumanoeng (A), le palo ea likhatiso tse mafolofolo tsa lever (mekoallo e ntšo) ha ts'ebetso ea lever e sa sebetseng (mekoallo e bohlooho) e ne e se angoa ke kalafo efe kapa efe (B). Ka lehlakoreng le leng intra-VTA ghrelin hyperphagia e ne e sa fokotsoe ke NAc shell block blockade ea D2 receptors (C). Litekanyetso li bontšoa e le mokhoa + SE. n = 7. *p <0.05, **p <0.01.

3.3. Kameho ea D1-like and / kapa D2 receptor blockade (NAc) ho ts'ebetso ea VTA ghrelin-ikiwa

Ho batla netefatso e eketsehileng ea khaello ea phello ea bahanyetsi ba babeli ba dopamine ho fepa chow, re phetile thuto, lekhetlong lena ho likhoto ha ho mohla li kileng tsa pepesetsoa paradigm ea maemo a sebetsang. Boithuto bona ba netefatso bo ile ba eketsoa ho kenyelletsa tlhahlobo ea boraro moo re ileng ra lekola litlamorao tsa ho tsamaisoa ha bahanyetsi ba D1-like le D2 receptor ho NAc mabapi le tlhahiso ea lijo e tsamaisoang ke ghrelin e tsamaisoang ke VTA. Ho ja Chow ho eketsehile haholo ke VTA ghrelin ho 2 h kamora ho entoa (tsela e le 'ngoe ANOVA: F(3,30) = 6.4, p <0.005 le F(3,27) = 9.0, p <0.0005 bakeng sa thuto ea D1 le D2 receptor ka ho latellana) mme sena ha sea ka sa angoa ke kalafo ea pejana e nang le mofuta oa D1 ( Setšoantšo sa 5A) kapa mohanyetsi oa D2 receptor antagonist ( Setšoantšo sa 5B). Tekong ea hoqetela, ho lekola sephetho se kopaneng sa bahanyetsi ba babeli ba li-receptor tsa dopamine, re sitiloe ho bona phello e kholo ea VTA ghrelin ho fihlela nako ea 3 h, mohlomong e bonts'ang tšusumetso ea ente e meraro ea parenchymal e hlokahalang thutong ena. Tsela e 'ngoe ANOVA e bonts'itseng phello ea bohlokoa ea kalafo (F(3,30) = 9.6, p <0.0005). Ho ja lijo kamora phumants'o ea VTA ghrelin ho fihletse bohlokoa ka nako ea 3 h, leha ho le joalo, sena ha sea ka sa hatelloa hape ke ts'ebelisano-'moho ea bahanyetsi ba dopamine receptor ho NAc ( Setšoantšo sa 5C). Hlokomela hore ts'ebeliso e kopaneng ea bahanyetsi ba dopamine receptor ho NAc ha e na phello ka bobeli lijong tsa batho.

  • Setšoantšo sa boholo bo felletseng (48 K)
  • Setšoantšo sa 5.  

    Litholoana tsa intra-NAc shell dopamine receptor blockade ho intra-VTA ghrelin-indow chow hyperphagia ka likhoto ntle le koetliso ea pele ea ts'ebetso kapa tlhahiso ea sucrose. VTA ghrelin e bakiloeng ke hyperphagia e lekantsoeng ka 2 h kamora ho entoa e ne e sa hatelloa ke kalafo ea NAc ka (A) mohanyetsi ea amohelang D1-like receptor, SCH-23390 (SCH) kapa (B) mohanyetsi oa D2 receptor, eticlopride hydrochloride ( Joalo-joalo). Ho (C), chow hyperphagia e susumetsoang ke ghrelin e lekantsoeng ka nako ea 3 h ha ea ka ea hatelloa ke taolo ea NAc ea bahanyetsi ka bobeli. Litekanyetso li bontšoa e le mokhoa + SE. n = 10-11. *p <0.05, **p <0.01.

3.4. Kameho ea D1-like le D2 receptor blockade ho khaello ea lijo-e kenyellelitseng lijo le ho ja haholo

Ho haelloa ke lijo ho phahamisa ba sebetsang ka bobeli le ho ja 1 h chow; likhoto li ile tsa hatella lere le mafolofolo habeli ha le lapile le makhetlo a mararo ho isa ho a tšeletseng ho feta sebakeng sa tekanyo ea 1 h (bapisa boemo ba koloi ho Lifeiga. 3 'me 4). Blockade ea li-receptor tse kang D1 tse kang khetla ea NAc e fokotse haholo phallo ea lijo-e kenyellelitseng mokhoeng oa moputso oa lijo ha e hlahlojoa joalo ka phokotso ea meputso ea lijo e fumanoeng (p <0.01; Setšoantšo sa 6A) le phokotso ea khatello ea li-lever e sebetsang (p <0.01; Setšoantšo sa 6B). Phekolo ena e ne e se na litlamorao tse matla mabapi le tšebeliso ea lijo-tlhokahalo ea lijo Setšoantšo sa 6C). Ts'oaetso ea mohanyetsi oa D2 ka har'a khetla ea NAc e fokolitse haholo phokotso ea lijo ka lebaka la phallo ea lijo ha e hlahlojoa joalo ka phokotso ea meputso ea lijo e fumanoeng (p <0.01; Setšoantšo sa 7A). Leha rat e 'ngoe le e' ngoe e ile ea fokotsa khatello ea eona ea "lever" e sebetsang kamora hore D2 blockade ho NAc phello e hlahisitse mokhoa (p = 0.08; Setšoantšo sa 7B) mohlomong ka lebaka la phapano e phahameng ea mantlha ea khatello ea lever (phoso e tloaelehileng = 86 bakeng sa koloi le 41 bakeng sa maemo a lithethefatsi, mefuta e mengata ea lever e kenang koloing ho tloha mechineng ea 57 ho isa ho 707). Ho tlosoa rat e phahameng ka ho fetisisa e arabang ho tsoa sethaleng sa data ho fella ka p = 0.001. Haholo-holo rat e tlositsoeng e bonts'itse likhatiso tsa 707 ka koloing mme tse 303 feela ke lithethefatsi, ka hona e ts'ehetsa qeto ea kakaretso. Ha ho mohanyetsi oa dopamine receptor ea fetotseng khatello ea lever ho lever e sa sebetseng. Ho ja Chow ha hoa ka ha fetoloa ke thibelo ea D2 ho NAc ( Setšoantšo sa 7C).

  • Setšoantšo sa boholo bo felletseng (29 K)
  • Setšoantšo sa 6.  

    Litholoana tsa intra-NAc shell D1 receptor blockade mabapi le phepelo ea lijo e bakoang ke khaello ea lijo mokhoeng oa moputso oa lijo le chow hyperphagia. Ho itšireletsa pele le mohanyetsi oa D1, SCH-23390, ho fokolitse keketseho e bakiloeng ke khaello ea lijo meputsong ea sucrose e fumanoeng (A), le palo ea likhatiso tse sebetsang tsa lever ha ts'ebetso ea lever e sa sebetseng e ne e sa angoa ke kalafo efe kapa efe (B) . Chow hyperphagia ha ea ka ea fokotsoa ke NAc shell block blockade ea D1 receptors (C). Litekanyetso li bontšoa e le mokhoa + SE. n = 20. **p <0.01.

  • Setšoantšo sa boholo bo felletseng (30 K)
  • Setšoantšo sa 7.  

    Litholoana tsa intra-NAc shell D2 receptor blockade mabapi le phepelo ea lijo e bakoang ke khaello ea lijo mokhoeng oa moputso oa lijo le chow hyperphagia. Ho itšireletsa pele le mohanyetsi oa D2 receptor, eticlopride hydrochloride (ETC), ho fokolitse keketseho e bakiloeng ke khaello ea lijo meputsong ea sucrose e fumanoeng (A), mme e ile ea fokotsa palo ea likhatiso tse sebetsang tsa lever (B). Ketsahalo ea lever e sa sebetseng e ne e sa angoa ke kalafo efe kapa efe (B). Chow hyperphagia ha ea ka ea fokotsoa ke NAc shell block blockade ea D2 receptors (C). Litekanyetso li bontšoa e le mokhoa + SE. n = 7. **p <0.01.

3.5. Liphetoho tse bakiloeng ke phokotso ea lijo ho polelo ea liphatsa tsa lefutso tse amanang le dopamine ho NAc

Ho itima lijo bosiu ka tšohanyetso ho bile le tšusumetso e kholo pontšong ea mRNA ea mefuta e 'maloa e amanang le dopamine ho NAc. Pontšo ea mRNA ea dopamine receptor D2 e ile ea fokotsoa haholo ha dopamine receptor D5 mRNA e ne e phahame. Dopamine receptor D1, D3, COMT le MAO mRNA ha lia ka tsa fetoloa ke ho itima lijo bosiu bo bong le bo bong (Setšoantšo sa 8). Li-receptor tsa D1 le D2 li nkuoa e le ntho e ngata ka ho fetisisa e amohelang dopamine bokong ha D3 le ho ba teng ha D5 ho CNS e le lithibelo tse ngata. Ka hona re bapisitse maemo a mRNA ho li-receptor tsa D5 receptors le D1 mme ra fihla 2%; kamano e tšoanang e fumanoe bakeng sa D3 le D2 (ya data e sa bonts'ang). Kahoo mona re tiisa hore ka har'a NAc boholo ba dopamine receptor mRNA e entsoe ka D1 le D2 receptors ha D3 le D5 receptors li emela karoloana e nyane feela ea kakaretso ea dopamine receptor mRNA e fumanoeng ho NAc.

  • Setšoantšo sa boholo bo felletseng (21 K)
  • Setšoantšo sa 8.  

    Nucleus accumbens dopamine polelo e amanang le liphatsa tsa lefutso e fumanoeng kamora thibelo ea lijo. Litekanyetso li bontšoa e le mokhoa + SE. *p <0.05.

4. Puisano

Liphuputso tse kholo tsa boithuto ba hajoale li bontša hore ho saena ha dopamine ka har'a khetla ea NAc ke mokena-lipakeng ea hlokahalang oa mokokotlo oa litlamorao tsa ghrelin moputsong oa lijo. Liphetho li bonts'a hore li-receptor tsa D1 le D2 ka har'a khetla ea NAc ke likarolo tsa bohlokoa tsa potoloho e sebetsang ea ghrelin mme li bohlokoa bakeng sa VTA e sebelisang ghrelin ho hlahisa litlamorao tsa eona mokhoeng oa moputso oa lijo. Tšoaetso ea D1-like le D2 receptor ho NAc (khetla) ha li bohlokoa, leha ho le joalo, molemong oa bokhoni ba ghrelin ba ho eketsa ho ja ha chow. Lintlha tsena li fana ka maikutlo a ho fapana lipakaneng tsa neural tsa ghrelin tse laolang ho matlafatsa lijo le ho ja lijo. Qetellong liphuputso tsa rona li bonts'a hore lipotoloho tsena li boetse li sebelisoa ke ghrelin e sa feleng joalo ka ha re le tlala, ha ho potoloha maemo a ghrelin ho phahame, ho saena ha dopamine ho NAc hoa hlokahala bakeng sa boitšoaro bo eketsehileng ba moputso.

Ho makatsang ke hore, ha ho ntse ho hlakile hore ghrelin e na le tšusumetso tsamaisong ea dopaminergic (Abizaid et al., 2006, Jerlhag et al., 2007, Kawahara et al., 2009 'me Weinberg et al., 2011), Ena ke thuto ea pele ho bonts'a hore litlamorao tsa ghrelin moputsong oa lijo li hloka pontšo ea NAc dopamine receptor (ntlheng ena, ho ts'oaroa ha D1-joalo le ho saena ha D2). Sena se hlahile e le potso ea bohlokoa joalo ka ha lihormone tse ling kapa li-neuropeptides tse hokahaneng le taolo ea takatso ea lijo li sa tsoa bontšoa li na le kamano e sa lebelloang le sistimi ea mesolimbic dopamine. Leptin, mohlala, joalo ka ghrelin, e na le li-receptor ho li-dopamine neurons ho VTA; boholo ba tsena li-leptin-sensitive dopaminergic neurons, leha ho le joalo, ha li hlahisetse striatum empa ho fapana le moo li boloka amygdala (Hommel et al., 2006 'me Leshan et al., 2010). Melanocortin, e leng enanthasi ea "neuropeptide" e nang le li-receptor ho VTA, ho fapana le se ka boleloang esale pele bakeng sa moemeli ea nang le tahi, o hlile o eketsa ts'ebetso ea dopaminergic le tokollo ea dopamine striatum, ha ka ho hlakileng a fokotsa boits'oaro ba lijo (Torre le Celis, 1988, Lindblom et al., 2001 'me Cone, 2005). Karolo e 'ngoe ea ho rarahana e eketsoa ke datha e bonts'ang hore dopamine- e lokollang phello ea ghrelin e bonahala e its'epahalla ho fumaneha ha lijo: LINNA tsa dopamine tsa NAc tse fumanoeng ke microdialysis li ile tsa eketsoa feela ke li-ghrelin tse sebelisoang ka kotloloho ho likhoto tse neng li lumelletsoe ho ja kamora tsamaiso ea ghrelin (joalo ka maemo a liteko a sebelisitsoeng phuputsong ea hona joale) mme a bile a hatelloa ke ghrelin ho tse neng li hanne ho fihlella lijo (Kawahara et al., 2009), phello e bontšitsoeng haufinyane e kenyelletsa litsela tse tšoaeang opioid tse tšoaeang litseleng tsa VTA (Kawahara et al., 2013). Mehlala ena e 'meli e hatisa ho rarahana ha kamano lipakeng tsa ho fepa li-peptide, phumaneho ea lijo le dopamine mme e totobatsa bohlokoa ba lithuto tse lekolang tšebeliso ea litlamorao tsa ghrelin tsamaisong ea dopamine mokhoeng oa moputso oa lijo.

Karolo e khahlisang ea sephetho ke phello e fapaneng ea NAc dopamine receptor blockade mabapi le tšusumetso ea lijo le takatso ea lijo. Haholo-holo, re netefalitse ho haella ha phello ea khatello ea phepelo ea NAc dopamine e mabapi le lijo tsa VTA ghrelin tse kenyellelitsoeng lithutong tse ikemetseng tsa 2: ka paradigm e le 'ngoe tekanyo ea lijo e entsoe hang hang ka mor'a tlhahlobo ea karabo (eo ho ja meputso ea tsoekere e ka beng e fetotsoe kamora moo chow intake) mme, ho tse ling, feela ho ne ho lekanyetsoa lijo feela ka har'a liphoofolo ntle le tlhahlobo ea pele ea ts'ebetso. Ho feta moo, tekong ea bobeli re ile ra khona ho bonts'a ts'ebeliso ea ts'ebelisano 'moho ea li-dopamine receptor antagonists ho NAc ha e na phello ho takatso ea lijo tsa VTA ghrelin e kenyellelitseng tšehetso, e matlafatsang ts'ehetso ea hypothesis eo NAc dopamine e e bolelang ka D1-like le D2 receptors ha e hlokehe bakeng sa ghrelin hyperphagia. Ha re kopantsoe le taba ea hore bahanyetsi ba kena-kenana le boitšoaro bo susumetsang ba VTA, ba hlahisa litholoana tse fapaneng tsa sephetho sa lijo le sepheo se seng sa moputso. Ho bonahala eka ghrelin e sebelisa dopamine ho fetola tšusumetso ea lijo empa eseng ho ja. Pele re ne re bonts'a hore VTA ghrelin e kenyelletsa neuropeptide Y ho VTA ka mokhoa o ikhethileng oa ho laola tšebeliso ea lijo le li-opioid ka mokhoa o fapaneng (Skibicka et al., 2012a). Kahoo, ho na le mohlala oa phapang lipakeng tsa setereke se sebelisoang ke moea o reretsoeng ho ja lijo le boitšoaro bo susumetsoang ke lijo.

Li-receptor tsa D1 tse tšoanang le D1 li na le karolo e thehiloeng hantle ho ts'ebeliso ea lithethefatsi le lijo ka bongata ba bopaki bo fetileng bo bonts'ang hore infra-NAc D1-joalo ka infusions ea antagonist e fokotsa boits'oaro bo shebileng sepheo ho lijo. Systemic DXNUMX-like anteconists antandonists e fokotsa taolo ea cueine, heroin, nikotine le joala [mohlala (Weissenborn le al., 1996, Liu le Weiss, 2002, Bossert et al., 2007 'me Liu et al., 2010)], e totobatsa karolo ea bohlokoa ea li-receptor tsena maemong a amanang le moputso. Lintlha tse teng hona joale li bonts'a hore li-receptors tsa NAc D1-joalo-joalo ke karolo ea bohlokoa ea potoloho e hlahisitsoeng ke VTA e sebetsang ea ghrelin. Ka ts'ehetso, ts'ebeliso ea phello ea mohanyetsi enoa oa D1 e boetse e bontšitsoe ho fokotsa tlhokomeliso ea ntho e ntlafalitsoeng ke ghrelin (Jacoby le Currie, 2011). Leha ho le joalo, ho latela ts'ebeliso ea ts'ebeliso ea marang-rang e shebile lits'oants'o tsohle tse hlalosang li-neuronal tsa D1 le hore palo ea batho ba kantle ho NAc (mohlala, hippocampus) e ka ba le karolo e kholo ho ithuteng le ho hopoleng, ha ho hlake hore na sechaba sa NAc se hlahlobe mona kenya letsoho mohopolong o matlafatsang oa litlamorao tsa ghrelin.

Li-receptor tsa D2 hangata li sebetsa khonsateng le D1; ka hona lithuto tse ngata li bonts'a karolo ea li-receptor tsa D2 likarolong tsa ts'ebetso ea moputso le boitšoaro bo lebisitsoeng ho moputso. Leha ho le joalo, hoa hlokomeleha hore li-receptors tsa D1 le D2 ha li sebetse ka tsela e tšoanang ka nako e tšoanang. Ka har'a amygdala, mohlala, blockade ea li-receptors tsa D1 e amohela ho khutlisetsoa ho ho ts'oaroa hoa koae e entsoeng ke cueine, ha bahanyetsi ba D2 ba hlile ba ka ntlafatsa boitšoaro bona.Berglind et al., 2006). Dissociation ena e sebetsang e kanna ea ba le monehelo oa neuroanatomical, ha li-receptors tsa D2 ho NAc li bonahala li sebetsa mosebetsi o fapaneng le o mong ho ba leng hypothalamus. Ha ts'ebetsong ea NAc ea li-receptor tsa D2 e ka eketsa tšusumetso ea lijo, ea etsa hore phoofolo e be le monyetla oa ho ikitlaelletsa ho fumana lijo, mohopolong oa hypothalamus oa li-receptors tsa D2 ho hlakile hore ke anorexic (Leibowitz le Rossakis, 1979 'me Nowend et al., 2001). Ho latela hore ho ka ba thata ho toloka sephetho kamora ho sebelisoa ka mokhoa o potelletseng oa lithethefatsi tse lebisang ho D2 moo baahi ba sepheo sa "receptor" ba hokahantsoeng le mosebetsi o hanyetsanang. E kanna eaba ke le leng la mabaka a hlalosang hore na hobaneng, phuputsong e fetileng, ente ea phello ea mohanyetsi oa D2 ha ea ka ea ba le tšusumetso ea ho araba moea o mong oa moea o mabapi le tšusumetso bakeng sa tharollo ea molao. Tlhaloso e 'ngoe e ka etsahalang ke hore D2 ke autoreceptor ho li-neuron tse hlahisang dopamine ho substantia nigra le VTA, moo ts'ebetso ea eona e ka lebisang khatello ea ketsahalo ea dopaminergic (Lacey et al., 1987). Ka hona, ha e kenella ka ho sa feleng, lithethefatsi tse lebisang ho D2 li ka khona ho fihlella baahi ba li-receptor, ha thutong ea rona feela NAc shell D2 receptor e ne e reretsoe. Haholo-holo, phello e matla ea systemic D1-like receptor blockade e thibetse karabo bakeng sa seno sa sucrose ka paradigm e tšoanang.Overduin et al., 2012). Ntle le moo, ente ea ts'ebetso, e kenang e sa sebetseng ea agonist ea D1 e bonahala e ntlafatsa boikhethelo ba lijo tse fumanehang habonolo ha ente ea kemolo ea ngaka ea methapo ea D2 e e fokotsa (Cooper le Al-Naser, 2006). Kahoo, ho bonahala eka data ea rona e bonts'a phello e hatelletsang ea bahanyetsi ba D1 ho sepheo sa lijo tsa ghrelin e tsamaellana le sephetho sa kakaretso (se hatelletsang) sa ho susumetsa li-receptors tsa D1 mabapi le ts'ebetso ea moputso. Ka lehlakoreng le leng, phello ea matla ea baahi ba li-receptor tsa D2 e latela haufi haholo le seo se tsejoang ka li-recothor tsa hypothalamic D2, ho feta data e hlahisitsoeng mona ea NAc.

Thutong ea hona joale bahanyetsi ba D1-like le D2 ba ile ba khona ho thibela boits'oaro ba ts'ebetso bakeng sa ho ipolaea ka mor'a taolo ea VTA ghrelin le ka mor'a ho nyahlatsa lijo ho fanang ka maikutlo a hore ketso ea ts'ebelisano 'moho le li-receptor tsa NAc e hlokahala bakeng sa ghrelin ho hlahisa litlamorao tsa eona. Hona hoa utloahala ha ho nahanoa ka boemo ba morao-rao moo li-terminals tsa VTA tse nkiloeng ke dopaminergic li lokollang dopamine ka mokokotlong oa NAc ka nako e tšoanang li kenya li-receptor tsohle tse fumanehang tsa dopamine. Tlhokahalo ea ts'ebetso e ts'oanang ea li-receptor tsa D1 ka bobeli le D2 e se e tlalehiloe bakeng sa boits'oaro bo bong ho kenyelletsa matlafatso (Ikemoto et al., 1997) le mosebetsi oa popomotor (Plaznik et al., 1989) hammoho le ho thunya ha neuronal (Bosoeu, 1987). Liphetho tsa boithuto bo teng hona joale li bonts'a hore blockade ea e le 'ngoe feela ea li-receptor tse peli tsa dopaminergic e ne e lekane ho fokotsa boits'oaro joalo ka ha blockade of one of receptors tseo e ne e lekane ho fokotsa boits'oaro bo sebetsang ba ghrelin. Mochini oa tšebelisano ena ha o hlake. Li-neuron tse ling ho NAc li sebetsa hammoho ho li-receptor tsa D1 le D2. Monyetla o mong ke ho kenella ha heterodimers ho hlokahala bakeng sa karabelo ea moputso, ho thehoa ha li-heterodimers ke D1 le D2 receptors ho tlalehiloe haufinyane mme kopanyo ena e bonts'itsoe ho kenya letsoho liketsong tsa ho tepella maikutlo joalo ka (Pei et al., 2010). Leha ho le joalo, liphetho tsa rona li bonts'a hore lets'oao la D1 le D2 ho NAc ha le boima, 'me ho hlokahala hore motho ka mong a kenyelle sephetho sa moputso ka meputso ea lijo hobane blockade ka bomong e atlehile ho fihlela karabelo ea moputso. Ntle le moo, kaha blockade ka bomong e ne e sa sebetse bakeng sa ghrelin hyperphagia, re lekotse ka thoko monyetla oa hore na letshwao la D1 le D2 le ne le sa hlokahale bakeng sa tšebeliso ea chow, ke hore, ka nako e le 'ngoe blockade ea bobeli e tla hlokahala ho felisa karabelo. Sena, leha ho le joalo se ne se se joalo ha ghrelin hyperphagia e sa ka ea angoa ke nako e le 'ngoe ea blockade ea D1 le D2 receptors ho NAc. Ka hona feela kapa ka kopanelo mokokotlo oa NAc D1 le D2 signeptor ha e sebelisoe ke ghrelin ho eketsa ts'ebetso ea chow.

Mona, re shebile li-receptor tsa D1-and D2 khetla ea NAc. Ts'ebetso ea khetla le methapo ea mantlha ea NAc e bonahala e sa kopane ho isa tekanyong e itseng haholo le liphetoho tsa mantlha tsa taolo ea lithethefatsi tse amanang le ho hloka taolo le khetla e le le tšusumetso ho feta taolong ea lithethefatsi ho itlhomme pele (Bossert et al., 2007). Dissociation ena e sebetsang e tšehetsoa ke likhokahano tsa neuroanatomical, moo konokono e fumanang tlhahiso e eketsehileng ho amygdala mme khetla e kenngoa ka matla ho hippocampus (Groenewegen et al., 1999 'me Floresco et al., 2001). Likhoto li tla ikarabella ho kopantseng ha li-D1 le D2 li-receptor agonists feela khetla ea NAc eseng mokokotlong (Ikemoto et al., 1997), ho supa hore ts'ebetso ea bona ea ts'ebelisano 'moho moputsong e amana haholo le sebaka sa likhetla se boletsoeng mona.

Thutong ea hona joale, re fuputse ka ho khetheha, tšusumetso ea NAc dopamine e bontšang ho ja lijo le boitšoaro bo susumetsoang ke VTA e sebelisitsoeng ke Vrel. Ho lokela ho hlokomeloe, leha ho le joalo, hore ghrelin e ka boela ea tsamaisa mekhoa ea ho fepa ka ho kenya tšebetsong litsela tse amanang le VTA. Mohlala, ghrelin e bontšitsoe ho ntlafatsa boits'oaro bo matlafatsoang ke lijo ka ho kenya tšebetsong methapo ea orexin ho hypothalamus ea morao.Perello et al., 2010), sehlopha sa lisele tsa orexinergic se sebetsang ho VTA le ho susumetsa tokollo ea dopamine (Narita et al., 2006). Le ha thuto ea rona e sebelisang neuroanatomy le neuropharmacology e qhalanya tsela ea VTA-NAc ka kotloloho, maemong a emmeng a nkoang ho potoloha a kanna a tsosa VTA le likarolo tse ling tsa boko tse hlahisang ghrelin receptor ka merero e sebetsang ho VTA. Kahoo, maemong a 'mele, tšusumetso ea ghrelin e fetisoa libakeng tse ngata bokong tse ka bang li sebetsa konkorong. Mohopolo oa hormone kapa neuropeptide e sebetsang litsing tse ngata tse arotsoeng bokong e ka hlahisang sephetho se ts'oanang, mohlala, phetoho ea lijo, ha se buka ebile e se e ntse e hlahisitsoe le ho hlahlojoa bakeng sa leptin le melanocortin (Grill, 2006, Leinninger et al., 2009, Skibicka le Grill, 2009 'me Faulconbridge le Hayes, 2011).

Khaello ea lijo e amahanngoa le maemo a mangata a ghrelin a potolohang. Maemong a khaello ea lijo tlhahiso ea lijo e etsa hore tlhahiso ea dopamine e be le NAc (Kawahara et al., 2013). E latela boemo boo bo nang le phepo, bo ka ba le tšusumetso ea dopamine ho NAc, tšusumetso ea khaello ea lijo ho polelo ea mRNA ea li-receptor tsa DopNUMX (D1-like receptors (D1, D5) le D2-like receptors (D2, D3) le dopamine e senya. Li-enzymes (MAO, COMT) tse lekiloeng thutong ea hona joale. Ha tlhoko ea lijo e sa fetole polelo ea mRNA ea enzyme efe kapa efe e nyenyefatsang ea dopamine e lekantsoeng, re bone molao o fapaneng oa D5 vs. D2 receptors. Polelo ea li-receptor tsa D5 e ile ea eketsoa ke hoo e batlang e le 30% ha D2 receptor mRNA e fokotsoe ke hoo e ka bang 20%. E lumellana le phapang ena, ts'ebeliso e tšoanang ea D1-and D2 receptor agonists e kile ea bontšoa e le taolo ea li-receptors tsa D2 empa e le ho nyolla li-receptor tsa D1 ho li-nigra tse ling (le ka mokhoa o ts'oanang ho NAc) (Subramaniam et al., 1992). Ho khahlisang, litlamorao tsa tlholeho ea lijo ho NAc dopamine receptor expression converter le data ea rona e bonts'a karolo ea D1-e joalo (e kenyelletsang D5) le li-receptor tsa D2 ho khothalletso ea lijo.

Lebaka le leng la boithuto ba rona ke hore khaello ea lijo e eketsa maemo a potolohang a ghrelin e le hore menyetla e meng ea li-ghrelin receptors kantle ho VTA e ka khona ho kengoa ts'ebetsong. Kahoo, le ha ho haella ha lijo e le mokhoa oa ho phela hape o amanang le boikoetliso bo eketsehileng ho eketsa ghrelin, ha e lumelle ho ba le tšusumetso e khethehileng ea VTA. Ka hona ha re khone ho felisa monyetla oa hore liphetoho tsa dopamine receptor tse bonoeng ho NAc li hlahisoa ke ts'ebetso ea ghrelin libakeng tse kantle ho VTA ka tšusumetso e sa tobang ho NAc. Kamora nako, ho lokela ho hlokomeloa hore data ea rona e hokela ho potlakela ho liphetoho ho polelo ea NAc dopamine receptor empa liteko tse ling li tla hlokoa ho bonts'a karohano ea (ghrelin-e hlohlellelitsoeng) VTA-NAc dopaminergic projeke ka sena mme ehlile, ho hlahloba karolo ea litsela tse ling le litsamaiso tsa phetisetso ka phello ena, joalo ka hypothalamus ea hamorao (joalokaha ho boletsoe ka holimo).

Kaha li-substrates tse ngata tsa neurobiological li tloaelehile tšebelisong ea lithethefatsi le ho ja ho se nang lithibelo, ho ka etsahala hore liphumano tse teng hona joale li supa karolo ea karolo ea D1-like le D2 receptors litlamong tse matlafatsang tsa lithethefatsi le joala.Dickson et al., 2011). Moputso oa lijo le oa koae ka bobeli o lebisa ho lokolloe ha dopamine ho NAc (Hernandez le Hoebel, 1988). Blockade ea D1 kapa D2 receptors e fokotsa boitšoaro ba moputso bakeng sa lithethefatsi tsa tlhekefetso, joala le nikotine. Kaha tlatsetso e kholo ea ghrelin ho jeleng kapa ho ba le boitšoaro ba moputso bakeng sa lintho tsena tsohle e tlalehiloe pejana, ho na le monyetla oa hore litekanyetso tsa ghrelin-VTA-dopamine-NAc tse hlalositsoeng mona li bohlokoa bakeng sa boits'oaro ba meputso e seng feela bakeng sa lijo. Ts'ehetso ea pele bakeng sa mohopolo ona e ka nkuoa ho data e bonts'ang hore khaello ea lijo e ka khutlisa ho batla ha heroin e thibetsoeng ke blockade ea li-receptors tse kang D1 (Tobin et al., 2009).

Lintlha tsa rona li fana ka tsebo e ncha mabapi le kopanyo ea lits'ebetso tse peli tsa bohlokoa tse amanang le moputso: li-circuits tse tsamaisoang ke VTA tse arabelang lihormone tsa orexigenic, ghrelin le li-circc tse arabelang dopamine. Haholo-holo re bontša hore litlamorao tse amanang le VTA tse amanang hantle le boitšoaro bo susumetsoang ke lijo li hloka lets'oao la D1 le D2 ho NAc. Lintlha tsa rona li bonts'a hore litlamorao tse tsamaisoang ke VTA (D1 / D2) tse itšetlehileng ka ghrelin moputsong oa lijo li kenyelletsa mekhahlelo e fapaneng ho tse bohlokoa bakeng sa ho ja lijo, kaha le mohanyetsi ha a ame lijo tse bakoang ke ghrelin ha li isoa ho NAc. Kamora nako, lithuto tsa ba lapileng (ba itima lijo bosiu bo le bong, ka hona, likhoto tse matlafatsang) li kenyelletsa NAc D1 / D2 ho saena litlamorao tsa ghrelin e sa feleng mabapi le boits'oaro bo susumetsoang ke lijo. Kahoo, mekhoa le liphekolo tse sitisang pontšo ea dopamine ho NAc li bonahala li na le bohlokoa bakeng sa litlamorao tse kenelletsoeng ke ghrelin tsamaisong ea moputso, ho kenyeletsoa tse amanang le taolo ea phepo ka hona, botenya le kalafo ea eona.

Tlhaloso ea boitsebiso

Bangoli ha ba na letho leo ba ka le senolang.

lumela hore baa fokola

Mosebetsi ona o ne o tšehelitsoe ke Lekhotla la Lipatlisiso la Sweden bakeng sa Bongaka (2011-3054 ho KPS le 2012-1758 ho SLD), European Commission Sekhomane sa bosupa lithuso (FP7-KBBE-2010-4-266408, Full4Health; FP7-HEALTH-2009-241592; EurOCHIP; FP7-KBBE-2009-3-245009, NeuroFAST), Forskning och Utvecklingsarbete / Avtal om Läkarut&ning Forskning Göteborg (ALFGBG-138741), the Motheo oa Sweden bakeng sa Patlisiso ea Maano Setsing sa Sahlgrenska bakeng sa Patlisiso ea pelo le Metabolic (A305-188), le NovoNordisk Fonden. Bafani ba lichelete ba ne ba se na karolo mosebetsing oa ho etsa lipatlisiso, ho bokelloa ha data le tlhahlobo, ho etsa qeto ea ho phatlalatsa, kapa ho lokisetsa buka eo.

References

  •  
  • Sengoli se tsamaellanang. Lefapha la Endocrinology, Setsi sa Neuroscience le Physiology, Sekolo sa Sahlgrenska Univesithing ea Gothenburg, Medicinaregatan 11, PO Box 434, SE-405 30 Gothenburg, Sweden. Mohala.: + 46 31 786 3818 (ofising); fekse: +46 31 786 3512.

Copyright © 2013 Bangoli. E phatlalalitsoe ke Elsevier Ltd.