- diajar FULL
- scicurious katerangan - Kanggo Tekenan Stress, hatur nuhun ka DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 Juni; 13(6): 745-752. Diterbitkeun 2010 online Méi 16. Doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Ramuan E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 jeung Eric J. Nestler1
Panulis informasi ► Copyright na Lisensi informasi ►
Versi édisi pamedal ahir édisi tulisan ieu sayogi di Nat Neurosci
Tempo artikel séjén dina PMC yén CITES nu diterbitkeun artikel.
abstrak
Kontras jeung literatur vast on épék stress dina otak, rélatif saeutik geus dipikawanoh ngeunaan mekanisme molekular resilience, kamampuh sababaraha individu kabur efek deleterious stres. Here kami némbongkeun yén faktor transkripsi, ΔFosB, mediates hiji mékanisme penting resilience di mencit. Induksi ti ΔFosB dina accumbens inti, hiji wewengkon ganjaran otak konci, dina respon kana stress eleh sosial kronis nyaéta duanana perlu jeung kacukupan keur resilience. ΔFosB induksi ogé anu diperlukeun pikeun kamampuh antidepressant baku, fluoxetine, ngabalikeun Patologi behavioral ngainduksi ku eleh sosial. ΔFosB ngahasilkeun épék ieu ngaliwatan induksi ti GluR2 AMPA reséptor glutamat subunit, nu nurun ka responsiveness tina inti accumbens neuron jeung glutamat, sarta liwat protéin synaptic séjén. Kalawan babarengan, papanggihan ieu nyieun jalur molekular novél kaayaan duanana resilience sarta aksi antidepressant.
BUBUKA
Jalma subjected ka stress némbongkeun parna réspon lega béda, kalawan sababaraha bisa nungkulan krisis bari batur ngamekarkeun psychopathology parna sapertos depresi atawa karusuhan stress pos-traumatis (PTSD). Kamampuh Cope jeung kaayaan stres, nyaéta resilience, gumantung kana ngembangkeun adaptations behavioral jeung psikologis nyukupan keur stress kronis1,2. constructs psikologi anu ngamajukeun resilience kaasup komitmen, sabar, optimism, sarta harga diri, kitu ogé kapasitas pikeun modulate emosi sarta ngamekarkeun kabiasaan sosial adaptif. Tret ieu implicate circuitry ganjaran otak urang, nu nembongan jadi hiji determinant kritis kanggo mecenghulna patologis vs phenotypes tahan banting3,4. correlates Neurobiological of kerentanan atawa lalawanan ka stress geus 2 geus ngaidentifikasi manusa, tapi extent ka nu sipatna cukang lantaran atawa konsekuensi karentanan tetep kanyahoan5.
Diantara model rodénsia kiwari depresi sarta PTSD, stress eleh sosial kronis mangrupa pendekatan ethologically valid nu induces fisiologis jangka panjang6-8 sarta behavioral9-11 alterations, kaasup dijauhkeun sosial, anhedonia, sarta gejala kahariwang kawas, mimilukeun aktivasina tina sababaraha sirkuit neural sarta Sistem neurochemical12-15. Normalisasi of dijauhkeun sosial ku kronis, tapi teu akut, perlakuan antidepressant ngajadikeun eta model berharga pikeun examining aspék depresi sarta PTSD manusa11,16. A saimbang signifikan (~ 30%) tina beurit dielehkeun chronically ulah lolobana sequelae behavioral négatip ngelehkeun10, Kukituna sahingga pikeun investigations eksperimen of resiliency. Sedengkeun induksi ti sababaraha protéin dina accumbens inti (NAc), hiji wewengkon ganjaran otak konci, geus ditémbongkeun janten penting pikeun ekspresi paripolah depressive-kawas sanggeus eleh10,11,17,18, Loba kurang dipikanyaho ngeunaan dadasar molekular resiliency dimédiasi dumasar wewengkon otak ieu. Di dieu, urang kajawab sual ieu ku fokus dina ΔFosB, faktor Fos kulawarga transkripsi ngainduksi di NAc ku ubar ti nyiksa, ganjaran alam, sarta sababaraha jenis stres19-21.
Hasil
ΔFosB di NAc promotes resilience ka stress eleh sosial
C57BL / 6J beurit jalu anu subjected kana sapuluh consecutives poé ngelehkeun sosial10,11, Lajeng dipisahkeun kana populasi susceptible na tahan banting dumasar kana ukuran dijauhkeun sosial (Gbr. 1a), Nu correlates kalawan sababaraha paripolah depressive-kawas séjén10. Urang kapanggih paningkatan dina ΔFosB, diukur ku immunohistochemistry, dina NAc sanggeus eleh sosial kronis (Gbr. 1b, c), Jeung beurit tahan banting némbongkeun induksi greatest ΔFosB dina duanana inti jeung batok NAc subregions (Gbr. 1b, c). Sumawona, urang niténan korélasi anu kuat (p <0.01) antara tingkat ΔFosB sareng interaksi sosial (r = 0.80, batok NAc; r = 0.85, NAc core; r = 0.86, sakabeh NAc), nunjukkeun yén tingkat induksi ΔFosB dina NAc tiasa janten panangtu kritis naha sato nunjukkeun phenotype anu rentan vs tahan banting. Analisis blot Kulon tina dissection NAc anu ngandung inti sareng cangkang cangkang dikonfirmasi induksi ΔFosB dina beurit anu tahan banting (tingali Suplemén Gbr. 1).
ΔFosB induksi dina NAc ku eleh sosial mediates resilience
Pikeun nguji konsékuansi fungsional ΔFosB induksi kami dipaké beurit bitransgenic yén inducibly overexpress ΔFosB husus di sawawa dina NAc na striatum dorsal22. beurit ieu némbongkeun hiji propensity diréduksi jadi ngamekarkeun dijauhkeun sosial sanggeus opat atawa sapuluh poé ngelehkeun sosial (Gbr. 1d), Kukituna suggesting nu ΔFosB exerts hiji aksi pelindung ngalawan stress sosial. Sabalikna, urang dipake beurit bitransgenic yén inducibly overexpress ΔcJun, a transcriptionally aktif truncated mutant cJun yén antagonizes aktivitas ΔFosB23,24. Kontras jeung beurit overexpressing ΔFosB, mencit overexpressing ΔcJun anu leuwih susceptible mun eleh sosial kronis ti littermates kontrol jeung némbongkeun kabiasaan dijauhkeun maximal handap 4 poé ngelehkeun (Gbr. 1e). The ΔcJun beurit ogé exhibited ngaronjat immobility dina hiji poé test ngojay dipaksa, kitu ogé ngurangan leuwih sering dipake tinimbang sukrosa, duanana diinterpretasi sakumaha ngaronjat kabiasaan depresi-kawas (Suplemén Gbr. 2a, b). Sanajan kitu, ΔFosB atanapi ΔcJun overexpression teu ngarobah sababaraha ukuran dasar tina aktivitas locomotor atawa kabiasaan kahariwang-kawas (Suplemén Gbr. 2c-f). Kalawan babarengan, papanggihan ieu nunjukkeun yén ngurangan kagiatan ΔFosB di NAc na striatum dorsal ngurangan positif, réspon adaptif, disimpulkeun salaku "coping7", Mun stress kronis.
Ngurangan ΔFosB di NAc promotes stress karentanan
Mangtaun wawasan salajengna kana lampah behavioral of ΔFosB sanggeus stress kronis, urang garapan periode waktos nu dipanjangkeun isolasi sosial mangsa dewasa, anu induces Abnormalitas wancahan-kawas di mencit25 tur mangrupakeun faktor résiko utama pikeun depresi klinis. Urang katalungtik turun kadar ΔFosB di NAc sahiji beurit terasing socially (Gbr. 2a, b). Urang ogé kapanggih yén isolasi renders beurit nyirorot leuwih rentan ka eleh sosial, sarta yén kerentanan isolasi-ngainduksi ieu malikkeun ditumpes ku virally overexpressing ΔFosB selektif dina NAc (Gbr. 2c). Sabalikna, blokade sahiji fungsi ΔFosB di NAc, ku overexpression viral of ΔJunD, dina mencit control group-housed diwanohkeun karentanan kana eleh sosial (Gbr. 2c). ΔJunD, kawas ΔcJun, mangrupa mutant truncated N-terminal nu tindakan salaku antagonis dominan-négatip tina ΔFosB (Suplemén Gbr. 3)23. papanggihan ieu langsung implicate tingkat basal of ΔFosB di NAc di kerentanan stres.
Efek isolasi sosial on ΔFosB na on karentanan kana eleh sosial
Pikeun diajar nu relevansi klinis tina papanggihan ieu, tingkat ΔFosB muji sukur dina sampel NAc manusa postmortem dicandak ti penderita depresi sarta kadali éksténsif loyog. Urang kapanggih a ~ 50% panurunan dina tingkat ΔFosB di penderita depresi (Gbr. 2d), Ngarojong peran pikeun ΔFosB di depresi manusa. Manusa depresi dianalisis kaasup individu boh atawa mareuman antidepressants dina waktu maranéhanana maot (Suplemén Table 1), Sarta kami kapanggih aya korelasi antara tingkat ΔFosB na paparan antidepressant. Dina lampu observasi urang nu perlakuan antidepressant naek tingkat ΔFosB dina mouse NAc (tempo di handap), papanggihan ieu nyarankeun yén kagagalan keur dipicuna ΔFosB di NAc bisa jadi hiji determinant penting pikeun kurangna réspon antidepressant manusa.
ΔFosB di NAc mediates Peta antidepressant
perlakuan antidepressant kronis reverses eleh-ngainduksi dijauhkeun sosial ditempo dina mencit susceptible11. kituna urang nalungtik naha ΔFosB induksi dina NAc bisa jadi mékanisme a henteu ngan keur resiliency tapi pikeun aksi antidepressant ogé. mencit kontrol-keok non diperlakukeun kalayan fluoxetine pikeun 20 poé wangsit euweuh alterations dina kabiasaan sosial, tapi exhibited hiji akumulasi ΔFosB di NAc cangkang (Gbr. 3a, b) Jeung core (Suplemén Gbr. 4). perlakuan Fluoxetine sahiji beurit susceptible malikkeun dijauhkeun sosial maranéhanana (Gbr. 3a), Jadi dilaporkeun saméméhna, sarta satuluyna ditingkatkeun kamampuhna tingkat ΔFosB di NAc (Gbr. 3b, Suplemén Gbr. 4).
ΔFosB induksi dina NAc mediates efek antidepressant of fluoxetine
Pikeun langsung nguji involvement of ΔFosB induksi misalna dina épék behavioral of fluoxetine kami virally overexpressed ΔJunD atanapi GFP nyalira (salaku kontrol a) dina NAc sahiji beurit saméméhna dielehkeun. Satengah tina beurit di unggal grup nu lajeng diolah pikeun tilu minggu tambahan kalayan fluoxetine atanapi wahana. Saperti nu diharapkeun, perlakuan fluoxetine sahiji beurit overexpressing GFP di NAc némbongkeun hiji ngabalikeun of dijauhkeun sosial ngainduksi ku eleh sosial kronis. Kontras, overexpression of ΔJunD diblokir pangaruh terapi ieu fluoxetine (Gbr. 3c), Ngarojong hipotesa yen ΔFosB induksi dina NAc anu diperlukeun pikeun aksi antidepressant. Sajaba ti éta, viral-dimédiasi overexpression of ΔFosB di beurit NAc dihasilkeun éfék antidepressant-kawas signifikan sakumaha diukur ku waktu turun tina immobility dina poé 2 sahiji test ngojay kapaksa (Suplemén Gbr. 5a). Analisis Salajengna tina kabiasaan salila uji ieu wangsit nambahan ΔFosB-ngainduksi dina duanana ngojay na climbing (Suplemén Gbr. 5b-d), Fitur patali alterations di serotonergic sarta mekanisme noradrenergic26. Narikna, beurit overexpressing ΔFosB di NAc némbongkeun turun waktu immobility dina dinten mimiti uji ogé, diinterpretasi sakumaha éfék pro-motivational (tingali Métode online jeung Suplemén Gbr. 5e-h).
Perda reséptor AMPA di NAc mediates resilience
ΔFosB ngatur transkripsi sababaraha gén dina NAc24,27. Hiji gén target ngadegkeun teh AMPA reséptor glutamat subunit GluR2: beurit overexpressing ΔFosB di NAc geus elevated tingkatan GluR2, kalayan henteu épék on subunit reséptor glutamat séjén22. upregulation selektif ieu GluR2 di NAc geus dikaitkeun ka enhancement tamba sarta ganjaran alam22,28. Ka alamat kamungkinan yén modulasi of GluR2 nyumbang ka aksi pro-resilience ΔFosB urang ogé, urang diajarkeun ekspresi GluR2 di NAc sanggeus eleh sosial kronis. mencit susceptible némbongkeun panurunan signifikan di tingkat GluR2 di wewengkon otak ieu dibandingkeun kadali, bari beurit tahan banting némbongkeun ngaronjat tingkat GluR2 (Gbr. 4a). Bari mékanisme kaayaan nu suprési GluR2 éksprési dina mencit susceptible tetep kanyahoan, anu induksi ti GluR2 ditempo dina mencit tahan banting mucunghul ngeunteung éfék langsung tina ΔFosB dina gén GluR2, sabab kami kapanggih ngaronjat beungkeutan ΔFosB ka promoter GluR2 ku cara maké chromatin immunoprecipitation (chip) (Gbr. 4b), Sarta kuantitatif PCR (qPCR) wangsit induksi sustained tina tingkat GluR2 mRNA di NAc sahiji beurit tahan banting (Gbr. 4c), Nu parallels nu induksi sustained of ΔFosB. Narikna, GluR1 ieu oppositely diatur sanggeus eleh sosial: urang dititenan ekspresi ngaronjat dina mencit susceptible sarta penurunan éksprési dina mencit tahan banting (Gbr. 4a). Sanajan kitu, henteu alterations saluyu anu katingal dina GluR1 ekspresi mRNA, suggesting mékanisme pos-translational. Sajaba ti éta, perlakuan fluoxetine kronis ti beurit non-keok ngaronjat tingkat GluR2 di NAc (Gbr. 4d), Sarta analisis manusa postmortem NAc jaringan tina penderita depresi wangsit turun kadar GluR2 dibandingkeun kadali (Gbr. 4e). Taya parobahan kadar GluR1 anu kauninga (Gbr. 4e).
Pro-resilience, pangaruh antidepressant-kawas tina GluR2 di NAc
Ayana GluR2 boga épék profound on reséptor AMPA: reséptor AMPA GluR2-kurang anu Ca2+-permeable, sarta tampilan reséptor gede conductance tur kuat arus inwardly rectifying, dibandingkeun GluR2-ngandung reséptor29. Pikeun ngalengkepan hasil biokimia urang, urang kituna lumangsung sakabeh-sél rekaman tegangan-clamp of neuron spiny sedeng di NAc sahiji beurit non-dielehkeun sarta sanggeus eleh sosial dina duanana sato tahan banting sarta susceptible. hubungan ayeuna-tegangan AMPA-dimédiasi evoked arus postsynaptic excitatory (EPSCs) wangsit nyata gede jero rectification di mencit susceptible (Gbr. 5a-c) Dibandingkeun kadali, konsisten jeung ngaronjat babandingan GluR1: GluR2 ditempo dina kaayaan ieu. Sanajan darajat rectification dina sél dirékam ti beurit susceptible éta variabel, urang dititenan parobahan kacida signifikan dina rectification dibandingkeun duanana kontrol jeung grup tahan banting. Konsistensi of Pananjung ieu dituduhkeun ku kanyataan yén darajat rectification sadaya sél ti beurit susceptible ngaleuwihan nilai mean katempo keur sél kontrol. Sajaba ti éta, urang manggihan yén tingkat rectification ieu langsung correlated kalawan dijauhkeun sosial (Gbr. 5d), Suggesting yén parobahan dina GluR1: rasio GluR2 bisa sabagean ngajalankeun kabiasaan ieu. Pikeun mastikeun nu Prévalénsi gede tina GluR2-kurang reséptor dina mencit susceptible kami incubated keureut tina kontrol jeung beurit susceptible kalawan 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), a pameungpeuk selektif of reséptor AMPA GluR2-kurang. EPSCs Evoked dina neuron dirékam ti beurit susceptible (Gbr. 5e-f) Anu nyata ngurangan ku NASPM, demonstrating yén GluR2-kurang reséptor AMPA nyumbangkeun nyata deui transmisi glutamatergic di mencit susceptible ti kadali. Catetan, efek NASPM di mencit susceptible éta kirang ti diprediksi tempo robah gedé dititénan dina rectification. divergence ieu, kumaha ogé, teu unprecedented30 jeung bisa hasil tina modifikasi pos-translational atawa interaksi protéin-protéin ngalibetkeun GluR2 (tingali Diskusi), atawa ngan saukur extent paparan NASPM. Kanaékan stress-ngainduksi di rectification jero dititénan dina mencit susceptible éta bolos di mencit tahan banting (Gbr. 5a-d), Konsisten jeung panurunan dititénan dina GluR1 sarta kanaékan GluR2 dina kaayaan ieu. Najan kitu, urang teu ningali panurunan dina rectification jero di mencit tahan banting dibandingkeun kadali (tingali Diskusi).
komposisi reséptor AMPA ieu differentially diatur dina mencit susceptible na tahan banting
Antidepressant-kawas balukar AMPA blokade reséptor dina NAc
data ieu nunjukkeun yén ngaronjat fungsi reséptor AMPA (ngaronjat GluR1: rasio GluR2) dina NAc sahiji beurit susceptible promotes dijauhkeun sosial, sedengkeun turun fungsi AMPA (turun GluR1: rasio GluR2) nyumbang ka resilience. Pikeun nguji hipotésis ieu kami infused nu reséptor antagonis AMPA NBQX langsung kana NAc sahiji beurit kalah langsung saméméh test dijauhkeun sosial. NBQX ngaronjat waktu interaksi sosial (Gbr. 4f), Demonstrating yén blokade tina gancang input excitatory ka NAc opposes ekspresi pangaruh deleterious ieu stress sosial kronis. NBQX teu ngarobah aktivitas locomotor umum (Suplemén Gbr. 6). Sajaba ti éta, pangaruh antidepressant-kawas of a infusion tunggal NBQX on dijauhkeun sosial éta lila-abadi sakumaha beurit ulang dites hiji minggu engké némbongkeun enhancement salajengna interaksi sosial.
Urang hareup virally overexpressed GluR2 selektif dina NAc sahiji beurit susceptible. éksprési GluR2 lengkep malikkeun di dijauhkeun sosial ngainduksi ku eleh sosial kronis (Gbr. 4g), Ngarojong pintonan nu GluR2 upregulation di NAc nyaéta mékanisme konci resilience. Narikna, efek GluR2 overexpression kuat pikeun sahenteuna 10 poé sanggeus dioperasi (Gbr. 4g) Nalika viral-dimédiasi ekspresi GluR2 geus ditumpes dissipated. Sabalikna, dina mencit tahan banting, overexpression sahiji versi unedited of GluR2, GluR2Q, anu nyarupaan GluR1 dina studi hanca, rendered mencit langkung susceptible mun eleh sosial (Gbr 4g), Ngarojong pintonan anu ngaronjat fungsi reséptor AMPA di NAc nyumbang ka karentanan.
SC1, udagan ΔFosB sejen, oge nu mediator of resilience
Pikeun ngidentipikasi target gén ΔFosB tambahan nu nyumbang kana resilience, urang dibandingkeun gén datasets ekspresi Asép Sunandar Sunarya nya éta dicandak ti NAc sahiji beurit bitransgenic overexpressing ΔFosB ti beurit C57Bl / 6J 48 jam sanggeus eleh sosial kronis nu ditampilkeun a tahan banting vs phenotype susceptible10,24. Gbr. 6a nunjukkeun lumayan (> 75%) tindih antara gén anu diinduksi dina NAc duanana ku ΔFosB sareng ku daya tahan. Diantara gén ieu (didaptarkeun dina Suplemén Table 2), Urang dipilih pikeun analisis salajengna SC1, dumasar gedéna induksi taun duanana resiliency na kana ΔFosB overexpression. SC1, ogé katelah Sparc (disékrésikeun protéin, asam, beunghar mistina) -like 1 atanapi hevin, mangrupa matrix molekul anti napel anu kacida ditepikeun dina otak sawawa, dimana eta localizes dina probability density postsynaptic sarta implicated di synaptic plasticity31. Pikeun assess langsung peran potensi SC1 di resilience kami virally overexpressed SC1 di NAc sahiji beurit susceptible. SC1 nyata malikkeun di dijauhkeun sosial ngainduksi ku eleh sosial kronis (Gbr. 6b). SC1 overexpression ogé exerted pangaruh antidepressant-kawas dina poé 2 sahiji beurit kapaksa test ngojay (Gbr. 6c jeung Suplemén Gbr. 7a-c), Tapi teu boga pangaruh kana aktivitas locomotor basal jeung paripolah nu patali kahariwang (Suplemén Gbr. 7d-g). Sajaba ti éta, urang kapanggih hiji trend kuat pikeun tingkat SC1 turun di manusa postmortem NAc jaringan tina penderita depresi (Gbr. 6d).
Pro-resilience, antidepressant-kawas balukar SC1 di NAc
diskusi
Hasil ulikan hadir nyadiakeun bukti mimiti adaptations molekular kajadian dina neuron spiny sedeng tina NAc yén underlie réspon tahan banting ka stress kronis sarta yén nyumbang kana épék terapi pengobatan antidepressant kronis. Urang némbongkeun yén tingkat basal of ΔFosB di NAc nangtukeun kerentanan awal hiji individu pikeun stress eleh sosial, sarta yén darajat ΔFosB induksi dina respon kana stress kronis nangtukeun susceptible vs réspon tahan banting ka stress éta. Urang némbongkeun salajengna yén ngabalikeun sukses Abnormalitas behavioral ngainduksi sato susceptible ku administrasi fluoxetine kronis merlukeun induksi ubar ngeunaan ΔFosB di wewengkon otak ieu. papanggihan ieu demonstrate yén ΔFosB induksi dina NAc nyaeta duanana mangrupa mékanisme diperlukeun tur cukup resiliency na tina réspon antidepressant. The Pananjung ti tingkat handap ΔFosB di NAc manusa depresi ngarojong relevansi observasi ieu dina model mouse ka depresi klinis. ΔFosB ngatur fungsi NAc ku inducing atanapi repressing sababaraha gén target24,27. Urang nangtukeun dua gén target na, anu reséptor subunit AMPA GluR2 na SC1, hiji protéin matrix extracellular, sarta langsung implicate aranjeunna dina mediating resilience ka stress eleh sosial.
Misalna peran pro-resiliency pikeun ΔFosB dina konteks stres kronis nyaéta metot di lampu tina kabeungharan bukti keur involvement ΔFosB di régulasi réspon kana ubar tina nyiksa jeung ganjaran alam kayaning dahareun, baham, tur latihan19. ΔFosB ieu ngainduksi di NAc ku ubar na ganjaran alam, sarta ngaronjatkeun réspon rewarding kana rangsangan ieu. Hal ieu sahingga implicated salaku mediator aspék tangtu kecanduan narkoba. Papanggihan hadir dina model stress nyadiakeun wawasan fundamentally anyar kana peran protéin ieu dina pangaturan kabiasaan emosi kompléks. Dina kaayaan normal, ΔFosB dinyatakeun dina tingkat pangluhurna di NAc dibandingkeun sakumna wewengkon otak séjén19. Urang hypothesize yen tingkatan ΔFosB di NAc maénkeun peran penting dina netepkeun tingkat motivasi hiji individu sarta di orienting paripolah ngamotivasi arah rangsangan rewarding pamingpin. Jalan ngaleupaskeun stimulasi lingkungan mangsa isolasi berkepanjangan ngurangan tingkat basal of ΔFosB dina mouse NAc, impairing motivasi maranéhanana sarta ngaronjatkeun kerentanan maranéhna pikeun stress sosial kronis, sakumaha urang némbongkeun dieu. panurunan watekna di tingkat ΔFosB di postmortem NAc pasien depresi aya dina garis kalawan hipotesa ieu, sarta nunjukkeun peran tina ΔFosB dina motivasi impaired sarta ganjaran ditempo dina loba jalma kalawan depresi. Sabalikna, kamampuhan pikeun dipicuna ΔFosB di NAc di respon kana stress kronis nyandak hiji individu pikeun ningkatkeun pidangan motivasi sarta ganjaran alam sanajan stress lumangsung, hipotesa a konsisten kalawan pintonan kiwari resilience manusa1,2. Urang hypothesize salajengna nu induksi ti ΔFosB di NAc ku paparan kronis jeung ubar tina nyiksa, nu loba gede di gedena ti eta katempo ku stress atanapi ganjaran alam19, Hasilna dina gelar patologis motivasi ditingkatkeun dina cara nu corrupts nu circuitry ganjaran nuju stimul ubar kuati.
Jelas, fitur husus hipotésis ieu merlukeun panalungtikan salajengna. The induksi ti ΔFosB di NAc ku stress kronis atanapi ku fluoxetine bisa dipiharep nambahan ganjaran narkoba. Memang comorbidity depresi sarta kecanduan ieu ogé ngadegkeun manusa, sarta cross-sensitization antara ubar tina nyiksa na stress geus nunjukkeun di rodénsia32-34. Di sisi séjén, depresi sarta kecanduan téh duanana kacida rumit, syndromes hétérogén tur paling jalma kalawan depresi teu boga kecanduan jeung sabalikna. Sumawona fluoxetine teu exert épék jelas dina réspon ubar dina sato, atawa éta hiji perlakuan efektip kecanduan di addicts anu teu ogé depresi. Konsisten jeung pajeulitna ieu, kami geus kapanggih yén mencit susceptible, teu beurit tahan banting, di eleh sosial paradigma acara ditingkatkeun réspon kana ubar tina nyiksa10. Ieu bakal nyarankeun yén kerentanan ditingkatkeun tina beurit susceptible ka ubar tina nyiksa ieu dimédiasi via loba adaptations séjén ngainduksi di NAc na nguap, sakumaha ngan hiji conto, BDNF, nu geus ngainduksi di susceptible, teu tahan banting, beurit di NAc sarta ngaronjatkeun mékanisme ganjaran ubartempo 10.
Interprétasi anu ΔFosB promotes aspék kecanduan, bari promosi resilience ka stress, teu heran dibere hubungan kompléks observasi antara peran protéin dirumuskeun dina NAc di kecanduan vs model depresi. Sababaraha protéin (misalna BDNF) ngamajukeun réspon kana ubar tina nyiksa jeung ka stress, bari loba protéin lianna exert épék sabalikna dina dua kaayaan ieu: misalna, CREB di NAc ngahasilkeun phenotype pro-depresi, acan blunts réspon kana ubar tina nyiksa tempo 4,10.
papanggihan ieu ngantebkeun kabutuhan panalungtikan satuluyna di delineating nu underpinnings molekular kabiasaan emosi kompleks, sarta pentingna employing rentang widest mungkin tina tés behavioral di investigations misalna. Hasilna ogé nunjukkeun yén, sakumaha bakal jadi harepan, ΔFosB nyalira teu bisa ngajelaskeun fenomena pinuh ku depresi sarta kecanduan, rada, eta mangrupakeun regulator konci NAc-gumantung mékanisme ganjaran jeung kukituna penting dina mediating aspék tangtu duanana kaayaan.
Sanajan kitu, a caveat utama sawala ieu jenis sél béda dina NAc nu ΔFosB ieu ngainduksi di setrés, jeung kecanduan model. Obat tina nyiksa jeung ganjaran alam dipicuna ΔFosB utamina dina kaasup neuron spiny sedeng di NAc nu nganyatakeun D1 reséptor dopamin19,22, Bari stress induces ΔFosB kasarna sarua dina D1 sarta D2 reséptor-ngandung neuron spiny sedeng20. induksi diferensial Ieu bisa boga konsekuensi hanca dramatis, saprak kamampuh ΔFosB pikeun ningkatkeun pidangan ganjaran geus ditémbongkeun keur D1 neuron kelas hijina19.
Identifikasi of GluR2 salaku gén target aub dina mediating pangaruh pro-resilience ΔFosB urang sheds sababaraha lampu on pertimbangan ieu. Urang némbongkeun yén karentanan di mencit, sarta depresi manusa, nu pakait sareng paningkatan dina GluR1: rasio GluR2 di NAc, nu nunjukkeun ngaronjat sedeng spiny neuron excitability di respon kana glutamat.
The NAc narima inputs glutamatergic ti sababaraha wewengkon otak, hususna, prefrontal cortex, amygdala, sarta hippocampus35. input glutamatergic sapertos modulates nu valénsi jeung saliency of rangsangan rewarding na aversive jeung kukituna ngawasaan kabiasaan ngamotivasi36-38. studi panganyarna anu konsisten kalawan hipotesa kami anu ditingkatkeun NAc excitability bisa ngamajukeun kerentanan stres. Kapaksa stress ngojay naek kakuatan synaptic sarta fungsi reséptor AMPA di NAc39, Bari glutamat infusion kana NAc ngurangan kabiasaan ngojay di test ngojay ka kapaksa, éfék pro-depresi-kawas40. Leuwih umum, ningkat firing NAc ngodekuen nagara aversive dina sababaraha model sasatoan41. Alterations dina aktivitas NAc geus dititénan dina pasien kalayan depresi utama42 sarta di pasukan husus prajurit pre-dipilih sarta dilatih janten tahan banting dina nyanghareupan trauma parna43. Kitu ogé, stimulasi otak jero ngeunaan subgenual cingulate cortex atanapi tina NAc (a target utama subgenual cingulate cortex), hiji campur sangka pikeun ngurangan excitability wewengkon uteuk dirangsang, alleviates gejala depressive di penderita perlakuan-refractory3,44.
Kawas model stress, ngaronjat responsiveness glutamatergic di NAc ogé geus implicated di kecanduan narkoba30,45-47. Ieu ngawengku paningkatan dina reséptor AMPA GluR2-kurang di wewengkon otak ieu30,47, Sarupa jeung naon urang ngalaporkeun ka dieu pikeun karentanan stres. Kalawan babarengan, observasi ieu ngangkat kamungkinan metot nu transmisi ditingkatkeun glutamatergic di NAc promotes kerentanan kana duanana kecanduan jeung depresi. Parobahan sabalikna, nyaeta, a GluR1 ngurangan: rasio GluR2, ditémbongkeun di dieu di NAc sahiji beurit tahan banting, nunjukkeun yen ngurangan fungsi glutamatergic bisa jadi pelindung ngalawan efek deleterious stres kronis. Ieu konsisten kalayan observasi yen ngaronjat aktivitas GluR2, atawa ngurangan kagiatan GluR1, dina NAc ngaronjatkeun ganjaran jeung motivasi28,37,48. Kamampuh fluoxetine mun kitu dipicuna ekspresi GluR2 di NAc raises kamungkinan yén ngurangan glutamat innervation wewengkon otak ieu oge bisa nyumbang kana réspon antidepressant. Mémang kami némbongkeun didieu yén inhibisi fungsi reséptor AMPA dina NAc ngahasilkeun respon antidepressant-kawas potent tur panjang-cicing.
Sedengkeun parobahan kami demonstrate dina ekspresi reséptor AMPA di NAc sahiji beurit susceptible anu konsisten kalayan observasi electrophysiological urang, perobahan dititénan dina resiliency anu leuwih kompléks. Simkuring teu ménta bukti electrophysiological keur turun GluR2-kurang reséptor AMPA di NAc sahiji beurit tahan banting dibandingkeun kadali. Urang hypothesize yén induksi ΔFosB-dimédiasi of GluR2 di resilience téh ngan salah sahiji loba adaptations anu lumangsung dina NAc nu mangaruhan transmisi glutamatergic na éta, bari adaptasi ieu cukup pikeun ngabalikeun fungsi reséptor AMPA nu kaleuleuwihan ditempo dina karentanan, teu dipicuna parobahan net dina arah nu lalawanan. Memang data urang nembongkeun Perda kompléks transmisi glutamatergic di NAc sanggeus stress eleh sosial kronis. Perobahan sabalikna dina ekspresi GluR1 di wewengkon otak ieu karentanan vs resilience teu katempo di tingkat mRNA, atawa nu tingkat turun tina GluR2 di karentanan ditempo di tingkat mRNA. Ieu konsisten kalayan modifikasi pos-translational, kaasup alterations di trafficking reséptor AMPA, ogé maén peran penting, sabab geus ditalungtik dina model penyalahgunaan narkoba30,47.
Perda kompléks transmisi glutamatergic di NAc ku stress kronis ieu disorot ku kapanggihna kami tina SC1 sakumaha gén udagan séjén pikeun ΔFosB, nu, kawas induksi ti GluR2, mediates resiliency. SC1 dipikanyaho ngatur plasticity synaptic31. Salaku hasil tina sipat anti napel na, SC1 induksi dina NAc bisa ngahasilkeun lingkungan beuki permisif keur parobahan struktural anu marengan plasticity di synapses glutamatergic anu muncul krusial pikeun resilience. Contona, bukti panganyarna nunjukeun yen ngaleupaskeun matrix extracellular ngamungkinkeun pikeun difusi of reséptor AMPA jeung kukituna promotes plasticity synaptic49.
Dina kasimpulan, hasilna urang ngarojong hiji skéma whereby ΔFosB di NAc mediates resilience dina nyanghareupan stress kronis sabagian ku inducing wangun plasticity synaptic yén counteracts nu learning associative négatip kuat kajadian dina mencit susceptible. Contona, naek di reséptor AMPA GluR2-kurang di NAc, nu urang tingali di mencit susceptible, geus ditémbongkeun ka exacerbate réspon kana cues kokain-pakait anu ngamajukeun craving na kambuh dina model kecanduan30,47. Kontras, nu dampening tina nada glutamatergic di mencit tahan banting, ngaliwatan enhancement of GluR2 jeung sugan induksi ti SC1, bisa ngarobah a rangsangan salient, kayaning a mouse novél dina paradigma eleh sosial, kirang tiasa ngaktipkeun NAc neuron, sarta kukituna ngaktipkeun gawang kabiasaan -directed neruskeun sanajan stress teh. arrays gén kami nyarankeun teh dipikaresep involvement loba target tambahan tina ΔFosB contributing ka resilience ogé. Peran dominan dicoo ku ΔFosB jeung target na di pangabisa individu urang beradaptasi positif pikeun stress kronis raises fundamentally avenues anyar pikeun ngembangkeun perlakuan antidepressant novél.
métode
Métode jeung rujukan dimaksudkeun nyaéta sadia dina versi online kertas di http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Bahan suplemén
Suppl
Klik di dieu pikeun nempo.(1024K, doc)
Klik di dieu pikeun nempo.(136K, pdf)
Acknowledgments
Karya ieu dirojong ku hibah ti National Institute of Kaséhatan Mental na ku satru panalungtikan kalawan AstraZeneca. Urang hatur Drs. P. McKinnon sarta H. Russell keur kado berehan tina SC1 cDNA. Simkuring oge hatur I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron sarta D. Vialou pikeun mantuan sawala na komentar kana naskah.
Footnotes
panulis kontribusi VV na EJN éta jawab design ulikan sakabéh. QL na VV dirancang, dipigawé, sarta dianalisis RNA jeung chip percobaan. AJ Robison dirancang, dipigawé, sarta dianalisis studi electrophysiological. HEC na VV dirancang sarta dipigawé dina NBQX percobaan pharmacological. QL, DMD, ELW, sarta VV ngalaksanakeun surgeries stereotaxic. YNO diklon nu SC1 cDNA kana vektor HSV. YHO ngalaksanakeun AP1 luciferase assay. QL, DMD, DW, sarta VV dirancang sarta dipigawé dina percobaan isolasi sosial. VV, ELW, sarta AJ Rush dipigawé tés eleh sosial sarta quantification immunohistochemical. SI, QL, BW, sarta VV dipigawé sarta dianalisis bedah beurit na kapaksa test ngojay. EM jeung RN disadiakeun dina vektor viral pikeun viral-transgenesis. MAS, VK, sarta OB dilatih VV di eleh sosial jeung analisis biokimia jeung kontrol kualitas disadiakeun leuwih data eleh sosial. SG jeung CAT disadiakeun jaringan otak pos-mortem manusa. VV na EJN wrote kertas kalayan bantuan ti pangarang séjén.
Émbaran panulis Reprints sarta idin informasi anu sadia dina www.nature.com/reprints.
tambahan Émbaran suplemén ieu numbu ka versi online kertas di www.nature.com/natureneuroscience/.
Rujukan
1. McEwen BS. Fisiologi jeung neurobiology stres sarta adaptasi: peran sentral otak. Physiol Wahyu 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, asup kana DS. Psychobiology na genetika molekular resilience. Nat blk Neurosci. 2009; 10: 446-457. [PMC artikel bébas] [PubMed]
3. Ressler kJ, Mayberg HS. Targeting sirkuit neural abnormal di mood sareng kahariwang gangguan: ti laboratorium keur klinik éta. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [PMC artikel bébas] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. The neurobiology molekular depresi. Alam. 2008; 455: 894-902. [PMC artikel bébas] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, asup kana DS. Ngamekarkeun hiji agenda pikeun studi translational of resilience na kerentanan handap paparan trauma. Ann Ny Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. impairment jangka panjang rhythms circadian otonom sanggeus stress sosial intermittent ringkes. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. The dinamika temporal tina respon stres. Neurosci Biobehav Wahyu 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. De Kloet er. Hormon na otak stressed. Ann Ny Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia na deficits motivational di beurit: dampak stres sosial kronis. Behav Brain res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. adaptations molekular kaayaan karentanan sarta lalawanan jeung eleh sosial di wewengkon ganjaran uteuk. Sél. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. peran penting BDNF dina jalur dopamin mesolimbic di stress eleh sosial. Élmu. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey punjul, Miczek KA. Akusisi ti kokain timer administrasi sanggeus stress sosial: peran accumbens dopamin. Psychopharmacology (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Pramanik M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapping respon otak keur stress sosial di rodénsia ku ekspresi c-fos: review hiji. Stres. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. diferensial ekspresi c-fos mRNA dina neurocircuits of hamsters jalu kakeunaan eleh akut atanapi kronis. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Enhanced tingkat extracellular cortical tina bahan Kolésistokinin-kawas dina modél antisipasi eleh sosial di beurit. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Balukar tina fluoxetine on deficits behavioral evoked ku stress sosial kronis di beurit. Behav Brain res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. perlakuan Imipramine na resiliency némbongkeun Perda chromatin sarupa dina accumbens mouse inti dina model depresi. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [PMC artikel bébas] [PubMed]
18. Covington anjeunna, 3rd, et al. lampah Antidepressant of sambetan histone deacetylase. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [PMC artikel bébas] [PubMed]
19. Nestler EJ. Review. mékanisme Transcriptional tina kecanduan: peran DeltaFosB. Philos Trans Sunda Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC artikel bébas] [PubMed]
20. Perrotti Li, et al. Induksi ti deltaFosB dina struktur otak nu patali ganjaran sanggeus stress kronis. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. . Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP, JR robahan Long-abadi dina struktur mesocorticolimbic sanggeus ngulang stress eleh sosial di beurit: Tangtu jaman mu-opioid mRNA reséptor jeung FosB / DeltaFosB immunoreactivity. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC artikel bébas] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Ekspresi tina deltaFosB faktor transkripsi dina uteuk ngawasaan sensitipitas mun kokain. Alam. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Inducible, uteuk ekspresi wilayah-spésifik of a mutant négatip dominan tina c-Jun di mencit transgenik nurun sensitipitas mun kokain. Otak res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Pangaturan éksprési gén jeung kokain ganjaran ku CREB na DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. Perda CREB tina inti accumbens excitability mediates isolasi-ngainduksi deficits behavioral sosial. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC artikel bébas] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. paripolah Active di beurit kapaksa test ngojay differentially dihasilkeun serotonergic na antidepressants noradrenergic. Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Analisis génom-lega pangaturan chromatin ku kokain mangka peran pikeun sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335-348. [PMC artikel bébas] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. ganjaran otak diatur ku subunit reséptor AMPA dina intina accumbens cangkang. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. trafficking reséptor AMPA di synapses excitatory. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Wangunan reséptor AMPA accumbens GluR2-kurang mediates inkubasi kokain craving. Alam. 2008; 454: 118-121. [PMC artikel bébas] [PubMed]
31. Meriah S, Brown IR. The extracellular protéin matrix SC1 / hevin localizes mun synapses excitatory handap status epilepticus di beurit modél rebutan litium-pilocarpine. J Neurosci res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington anjeunna, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, JR, Miczek KA. jangka panjang behavioral na neuronal cross-sensitization mun amphetamine ngainduksi ku terus-terusan stress eleh sosial ringkes: Fos di wewengkon tegmental véntral na amygdala. Neurosains. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. A peran pikeun sistim stress uteuk dina kecanduan. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC artikel bébas] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. setrés sosial naek mangrupakeun akusisi ti kokain timer administrasi di beurit jalu jeung nu bikang. Otak res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. jaringan Ganglia ganjaran Cortico-Basal: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [PMC artikel bébas] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, motivasi Unmanageable Seamans J. di kecanduan: a Patologi di prefrontal-accumbens transmisi glutamat. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamat ensembles motivational di accumbens intina: gradients cangkang rostrocaudal sieun jeung dahar. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Pangaturan firing of neuron dopaminergic tur kontrol paripolah gawang-diarahkeun. Tren Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Setrés-ngainduksi Parobahan dina intina Accumbens glutamat Synaptic plasticity. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. release glutamat dina intina accumbens geus kalibet dina depresi behavioral salila uji PORSOLT ngojay. Neurosains. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, fahad RA, Carelli rm. Intina accumbens neuron nu innately katala pikeun rangsangan rasa rewarding na aversive, encode predictors, sarta numbu ka output motor. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay lk, et al. substrat neuroanatomical fungsional processing ganjaran dirobah dina karusuhan depressive utama wangsit ku usik dopaminergic. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Ganjaran circuitry di resilience ka trauma parna: Hiji panalungtikan fMRI prajurit pasukan husus tahan banting. Psychiatry res. 2009; 172: 75-77. [PMC artikel bébas] [PubMed]
44. Schlaepfer te, et al. Jero stimulasi otak kana ganjaran circuitry alleviates anhedonia di depresi utama refractory. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Terus-terusan kokain alters tingkat subunit reséptor glutamat dina accumbens inti na aréa tegmental véntral tina beurit anu ngamekarkeun sensitization behavioral. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, ajag kuring. reséptor AMPA beungeut sél dina inti beurit accumbens kanaékan salila ditarikna kokain tapi internalize sanggeus tantangan kokain dina pergaulan jeung aktivasina dirobah tina mitogen-diaktipkeun kinase protéin. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [PMC artikel bébas] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: jembatan linking biokimia accumbens dopamin jeung glutamat sistem di kokain néangan. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Widang hl. Inhibitions tina inti accumbens neuron encode sinyal gating pikeun kabiasaan ganjaran-diarahkeun. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Otak matrix extracellular mangaruhan AMPA reséptor mobilitas gurat sarta jangka pondok synaptic plasticity. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J, et al. sato transgenik kalawan inducible, ekspresi gen sasaran dina uteuk. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
;