Addiction: En sjukdom av lärande och minne (2005)

Kommentarer: Det är tekniskt men bättre skrivet än de flesta forskningsartiklar. Berättar berättelsen om missbruk som överlärning, som ersätter våra naturliga nöjen och önskningar.


Steven E. Hyman, MD Am J Psykiatri 162: 1414-1422, Augusti 2005

Abstrakt

Om neurobiologi i slutändan bidrar till utvecklingen av framgångsrika behandlingar för narkotikamissbruk måste forskare upptäcka de molekylära mekanismerna genom vilka drogsökande beteenden konsolideras i tvångsmässig användning, de mekanismer som ligger till grund för den långvariga persistensen av återfallsrisk och de mekanismer som läkemedelsrelaterade signaler kommer till kontrollbeteende. Bevis på molekylära, cellulära, system-, beteendemässiga och beräkningsmässiga nivåer av analys är konvergerande för att föreslå uppfattningen att missbruk representerar en patologisk uppmaning av neurala mekanismer för lärande och minne som under normala förhållanden tjänar till att forma överlevnadsbeteenden i samband med strävan efter belöningar och ledtrådar som förutsätter dem. Författaren sammanfattar konvergerande bevis på detta område och belyser nyckelfrågor som kvarstår

Addiction definieras som tvångsmedicin trots negativa konsekvenser. Målen för den beroende personen blir smalare för att erhålla, använda och återhämta sig från droger, trots misslyckande i livsrollen, medicinsk sjukdom, risk för fängelse och andra problem. En viktig egenskap för beroende är dess envisa uthållighet (1, 2). Även om vissa individer kan sluta tvångsanvändning av tobak, alkohol eller olagliga droger på egen hand, för ett stort antal individer som görs utsatta av både genetiska och nongenetiska faktorer (3-5), missbruk visar sig vara ett återkrävande, kroniskt och återfallande tillstånd (2). Det centrala problemet vid behandling av missbruk är att även efter långvariga drogfria perioder, långt efter det sista utlösningssymtomet, har risken för återfall, ofta utfälld av läkemedelsrelaterade signaler, fortsatt mycket hög (6, 7). Om detta inte var fallet kunde behandlingen helt enkelt bestå av att låsa beroende personer bort i en skyddande miljö tills uttagssymtom var bekvämt bakom dem, utfärdar en sträng varning om framtida beteende och har gjort med det.

Minnesstörningar anses ofta som tillstånd som innebär minnesförlust, men vad händer om hjärnan minns för mycket eller för kraftfullt registrerar patologiska föreningar? Under det senaste decenniet utvecklas förståelsen för dopaminens roll i belöningsrelaterat lärande (8) har gjort ett övertygande fall för en "patologisk inlärning" modell av missbruk som överensstämmer med långvariga observationer om beteende hos missbrukare (6). Detta arbete, tillsammans med senare beräkningsanalyser av dopaminverkan (9, 10), har föreslagit mekanismer genom vilka droger och läkemedelsrelaterade stimuli kan uppnå sin motivationsmakt. Samtidigt har cellulära och molekylära undersökningar visat likheter mellan de beroendeframkallande läkemedlens handlingar och normala former av inlärning och minne (11-14), med förbehållet att vår nuvarande kunskap om hur minnet är kodat (15) och hur det fortsätter (15, 16) är långt ifrån komplett för något däggdjursminne system. Här argumenterar jag för att missbruk representerar en patologisk uppmaning av neurala mekanismer för lärande och minne som under normala förhållanden tjänar till att forma överlevnadsbeteenden i samband med strävan efter belöningar och de signaler som förutsätter dem (11, 17-20).

Individuell överlevnad och arter kräver att organismer hittar och skaffar nödvändiga resurser (t.ex. mat och skydd) och möjligheter för parning trots kostnader och risker. Sådana överlevnadsrelevanta naturliga mål fungerar som "belöningar", dvs. de eftersträvas med förväntan om att deras konsumtion (eller fulländning) kommer att ge önskade resultat (dvs. "göra saker bättre"). Beteenden med givande mål tenderar att fortsätta starkt till en slutsats och öka med tiden (dvs de är positivt förstärkande) (21). Interna motivationsstater, såsom hunger, törst och sexuell upphetsning, ökar incitamentet för målrelaterade signaler och målobjekten själva och ökar också nöjen av konsumtion (t ex mat smakar bättre när man är hungrig) (22). Externa signaler relaterade till belöningar (incitament stimuli), såsom livsmedlets syn eller lukt eller lukt av en östlig kvinna, kan initiera eller stärka motiverande tillstånd, vilket ökar sannolikheten för att komplexa och ofta svåra beteende-sekvenser, såsom foderbildning eller jakt efter mat, kommer att bli framgångsrikt avslutad, även inför hinder. De beteendessekvenser som är inblandade i att erhålla önskade belöningar (t ex sekvenser som är involverade i jakt eller foderbildning) blir överlärda. Som ett resultat kan komplexa actionsekvenser utföras smidigt och effektivt, mycket som en idrottsman lär sig rutiner till den punkt som de är automatiska men ändå tillräckligt flexibla för att svara på många händelser. Sådana prepotenta, automatiserade beteenderepertoarer kan också aktiveras av indikatorer som förutsäger belöning (19, 23).

Beroendeframkallande läkemedel framkallar beteendemönster som påminner om dem som framkallas av naturliga belöningar, även om mönster för beteenden som är förknippade med droger utmärks av deras makt att ersätta nästan alla andra mål. Liksom naturliga belöningar söks läkemedel i väntan på positiva resultat (trots den skadliga verkligheten), men när individer faller djupare i beroende, tar läkemedelssökande sådan kraft att det kan motivera föräldrar att försumma barn, tidigare lagliga personer att begå brott , och individer med smärtsamma alkohol- eller tobaksrelaterade sjukdomar för att fortsätta att dricka och röka (24). Med repetitiv drogupptagning kommer hemostatiska anpassningar som ger upphov till beroende, vilket i fallet med alkohol och opioider kan leda till nödsyndande syndrom med drogavbrott. Återkallande, särskilt den affektiva komponenten, kan anses utgöra ett motiverande tillstånd (25) och kan därmed analogiseras med hunger eller törst. Även om undvikande eller upphörande av abstinenssymptom ökar incitamentet att erhålla droger (26), beroende och tillbakadragande förklarar inte missbruk (7, 19). I djurmodeller är återinförandet av läkemedelsförvaltning efter läkemedelsavbrott mer potentiellt motiverat av återexponering av läkemedlet än vid uttag (27). Kanske mer betydelsefullt, beroende och tillbakadragande kan inte förklara den karakteristiska uthålligheten av återfallsrisk långt efter avgiftning (6, 7, 19).

Återfall efter avgiftning utfälls ofta av ledtrådar, såsom personer, platser, tillbehör eller kroppsliga känslor förknippade med tidigare användning av narkotika (6, 7) och också av stress (28). Stress- och stresshormoner som kortisol har fysiologiska effekter på belöningssätt, men det är intressant att notera att stress delar med beroendeframkallande läkemedel förmågan att utlösa frisättning av dopamin (28) och för att öka styrkan hos excitatoriska synapser på dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området (29). Cues aktiverar droger som vill (11, 30), läkemedelssökande (19, 31)och narkotikakonsumtion. De läkemedelssökande / födande repertoarerna aktiverade av läkemedelsrelaterade signaler måste vara tillräckligt flexibla för att lyckas i den verkliga världen, men samtidigt måste de ha en signifikant överlarmad och automatisk kvalitet om de ska vara effektiva (19, 23, 31). Faktum är att den cueberoende aktiveringen av automatiserad läkemedelssökning har antagits för att spela en viktig roll vid återfall (18, 19, 23).

Subjektivt läkemedelsbehov är den medvetna representationen av läkemedel som önskar; subjektiva uppmaningar får endast vara uppmärksamma eller starkt upplevda om droger inte är tillgängliga eller om den beroende personen gör ansträngningar för att begränsa användningen (19, 23, 31). Det är en öppen fråga om det subjektiva läkemedelsbehovet, i motsats till stimulansbundna, i stort sett automatiska processer, spelar en central orsakss roll i läkemedelssökande och droger (32). Faktum är att individer kan söka och självadministrera droger även om de medvetet löser att aldrig göra det igen.

I laboratorieinställningar, läkemedelsadministration (33, 34) och läkemedelsrelaterade signaler (35-37) har visat sig producera drogkrävningar och fysiologiska svar, såsom aktivering av sympatiskt nervsystem. Även om en fullständig konsensus ännu inte har uppstått har funktionella neuroimaging-studier generellt rapporterat aktiveringar som svar på läkemedelssignaler i amygdala, främre cingulat, orbital prefrontal och dorsolateral prefrontal cortex och kärnan accumbens.

Dopaminhypotesen

En stor arbetsgrupp, däribland farmakologiska, lesions-, transgena och mikrodialysstudier, har visat att de förmånliga egenskaperna hos beroendeframkallande läkemedel beror på deras förmåga att öka dopamin i synapser gjorda av midtergående ventrala tegmentala områdena neuroner på kärnan accumbens (38-40), som upptar den ventrala striatumen, speciellt inom kärnan accumbens skalområdet (41). Dopaminprojektioner i ventral tegmental area till andra förekomområden, såsom prefrontal cortex och amygdala, spelar också en avgörande roll för att forma drogupptagande beteenden (42).

Beroendeframkallande läkemedel representerar olika kemiska familjer, stimulerar eller blockerar olika initiala molekylära mål och har många orelaterade åtgärder utanför den ventrala tegmentala området / kärnan accumbens kretsen men genom olika mekanismer (se till exempel referenser 43, 44), alla ökar i slutänden synaptisk dopamin inom kärnan accumbens. Trots sin centrala roll är dopamin inte hela historien för alla beroendeframkallande droger, särskilt opioider. Förutom att orsaka dopaminfrisättning, kan opioider agera direkt i kärnan accumbens för att producera belöning, och norepinefrin kan spela en roll i de givande effekterna av opioider också (45).

Det senaste arbetet på beteendemässiga, fysiologiska, beräkningsmässiga och molekylära nivåer har börjat belysa mekanismer genom vilka dopaminens verkan i nukleinspännen, prefrontal cortex och andra förebyggande strukturer kan höja incitamenten för läkemedelsupptagning till den punkt vid vilken kontroll över läkemedelsupptagning Är försvunnen. Två viktiga försiktighetsåtgärder vid granskningen av denna forskning är att det alltid är förrädiskt att utvidga det vi lär oss från normala laboratoriedjur till komplexa mänskliga situationer som beroende och att ingen djurmodell av missbruk reproducerar fullständigt det mänskliga syndromet. Med detta sagt har de senaste åren väckt viktiga framsteg när det gäller att undersöka patogenesen av missbruk.

Dopamin-åtgärd: Reward Prediction-Error Hypothesis

Dopaminprojektionerna från det ventrala tegmentala området till kärnan accumbens är nyckelkomponenten i hjärnbelöningskretsarna. Denna krets ger en gemensam valuta för värdering av olika belöningar av hjärnan (21, 46). Inom den ventrala tegmental-området / kärnan accumbens kretsen krävs dopamin för naturliga stimuli, såsom mat och möjligheter att para, att vara givande; På samma sätt krävs dopamin för de beroendeframkallande läkemedlen för att ge belöning (22, 39, 40, 47). Den mest uppenbara skillnaden mellan naturliga målobjekt, såsom mat och beroendeframkallande droger är att den senare inte har någon egen förmåga att betjäna ett biologiskt behov. Eftersom både beroendeframkallande läkemedel och naturliga belöningar släpper ut dopamin i nukleinsymbolerna och andra förkroppsstrukturer, liknar beroendeframkallande effekter effekterna av naturliga belöningar och kan därigenom forma beteende (9, 22, 23). Det har faktiskt förmodats att beroendeframkallande läkemedel har en konkurrensfördel gentemot de flesta naturliga stimuli, eftersom de kan producera mycket högre nivåer av dopaminfrisättning och mer långvarig stimulering.

Vilken information kodas av dopaminfrisättning? En tidig syn på dopaminfunktionen var att den fungerade som en hedonisk signal (signalglädje), men denna uppfattning har ifrågasatts genom farmakologisk blockad, lesion (48), och genetiska studier (49) där djur fortsatte att föredra ("som") belöningar som sackaros trots utarmning av dopamin. Dessutom har nikotins verkningar alltid förblivit ett mysterium på grund av detta, eftersom nikotin är mycket beroendeframkallande och orsakar dopaminfrisättning men producerar lite om någon eufori.

Istället för att fungera som en hedonisk signal verkar dopamin främja belöningsrelaterat lärande, binda de hedoniska egenskaperna hos ett mål till önskan och åtgärden och därigenom forma efterföljande belöningsrelaterat beteende (48). I en viktig serie av experiment som involverar inspelningar från alert monkeys, Schultz och kollegor (8, 50-52) undersökte omständigheterna under vilka dopaminneuroner i mittenhjärnan brinner i förhållande till belöningar. Dessa experiment tillhandahöll viktig allmän information om dopamininsatser men inte om de olika åtgärderna av dopamin på kärnan accumbens, dorsalstriatum, amygdala och prefrontal cortex. Schultz et al. gjorde inspelningar från dopaminneuroner medan apor väntade eller konsumerade sötjuice, en givande stimulans. Apor var utbildade att förvänta sig saften efter en bestämd tid efter en visuell eller auditiv cue. Det som uppstod var ett förändrat mönster för att skjuta dopaminneuroner, eftersom aporna lärde sig omständigheterna under vilka belöningar inträffar. I vakna apor uppvisar dopaminneuroner ett relativt konsekvent basalt (toniskt) mönster av avfyrning; överlagrad på detta basalmönster är korta fasiska utbrott av spikaktivitet, vars tid bestäms av djurets tidigare erfarenhet med belöningar. Speciellt ger en oväntad belöning (leverans av saft) en övergående ökning i avfyrning, men eftersom apen lär sig att vissa signaler (en ton eller ett ljus) förutsäger denna belöning, ändras tidpunkten för denna fasaktivitet. Dopaminneuronerna uppvisar inte längre en fasisk utbrott som svar på leverans av saften, men de gör det tidigare, som svar på den prediktiva stimulansen. Om en stimulans presenteras som normalt är förknippad med en belöning men belöningen hålls kvar, finns det en paus i tonisk avfyrning av dopaminneuroner vid den tidpunkt då belöningen skulle ha förväntats. I motsats därtill, om en belöning kommer på en oväntad tid eller överstiger förväntan, observeras en fasisk utbrott i avfyring. Det har antagits att dessa fasiska utbrott och pauser kodar en prediktionsfelsignal. Tonic-aktivitet signalerar ingen avvikelse från förväntan, men fasiska utbrott signalerar ett positivt belöningsförutsägningsfel (bättre än förväntat) baserat på den sammanlagda historien av belöningsleverans och pausar signalen ett negativt prediksionsfel (sämre än förväntat) (9, 53). Trots att det överensstämmer med många andra observationer har resultaten av dessa krävande experiment inte replikerats helt i andra laboratorier och har inte heller utförts för läkemedelsbelöningar. deras användning på beroendeframkallande läkemedel förblir således heuristisk. Det är viktigt att notera att detta arbete skulle förutsäga en ytterligare fördel för läkemedel jämfört med naturliga belöningar. På grund av deras direkta farmakologiska åtgärder skulle deras förmåga att öka dopaminnivåerna efter konsumtion inte förfalla över tiden. Således skulle hjärnan upprepade gånger få signalen att droger är "bättre än förväntat."

Berridge och Robinson (48) visade att dopamin inte behövs för de behagliga (hedoniska) egenskaperna hos sackaros, som i sin undersökning fortsatte att "gillas" av råttor som tappats av dopamin. Istället har de föreslagit att kärnan tillför dopaminöverföring förmedlar tilldelningen av "incitament uppmärksamhet" till belöningar och belöningsrelaterade ledtrådar, så att dessa ledtrådar därefter kan utlösa ett tillstånd av "att vilja" för målobjektet som skiljer sig från "gilla". Enligt deras uppfattning kan ett djur fortfarande "gilla" något i avsaknad av dopaminöverföring, men djuret kan inte använda denna information för att motivera det beteende som är nödvändigt för att få det. Sammantaget kan man dra slutsatsen att frisättning av dopamin inte är den inre representationen av ett objekts hedoniska egenskaper; experimenten av Schultz et al. föreslår istället att dopamin fungerar som en förutsägelsefelsignal som formar beteende för att effektivt få belöningar.

Denna syn på dopaminfunktionen överensstämmer med beräkningsmodeller av förstärkningslärande (9, 53, 54). Förstärkningsinlärningsmodeller bygger på hypotesen att målet för en organism är att lära sig att agera på ett sådant sätt att maximera framtida belöningar. När sådana modeller tillämpas på de fysiologiska data som beskrivits tidigare, kan pauser och fasstoppning av dopaminneuroner konceptualiseras som den interna representationen av belöningsförutsägelsefel genom vilka apans ("agent") planerade eller faktiska handlingar "kritiseras" av förstärkningssignaler (dvs. belöningar som visar sig vara bättre, sämre eller som förutsagt). Frigöring av dopamin kan således forma stimulansbelöning för att förbättra förutsägelsen medan det också formar stimulus-action-lärande, dvs beteendemässigt svar på belöningsrelaterade stimuli (8, 9). Med tanke på sannolikheten att beroendeframkallande läkemedel överstiger naturliga stimuli i tillförlitligheten, kvantiteten och uthålligheten av ökade synaptiska dopaminnivåer, skulle en förutsedd följd av dessa hypoteser vara en djupgående läsning av motivets betydelse för signaler som förutsätter leverans av läkemedel. Samtidigt kvarstår mycket mycket oklart. Till exempel, i de aber som studerades av Schultz och kollegor, fungerade korta brister och pauser vid avfyrningen av dopaminneuroner som en prediktionsfelsignal. Droger som amfetamin kan emellertid fungera i många timmar och skulle därigenom störa alla normala mönster av dopaminfrisättning, både tonic och phasic, för att producera en grovt abnorm dopamin-signal. Effekterna av läkemedelsrelaterad dopaminkinetik på belöningsrelaterad beteende börjar bara studeras (55).

En roll för prefrontal cortex

Under normala förhållanden värderar organismer många mål, vilket gör det nödvändigt att välja bland dem. En signifikant aspekt av missbruk är den patologiska inskränkning av målval till de som är narkotikarelaterade. Representationen av mål, tilldelning av värde till dem och urval av åtgärder baserade på den resulterande värderingen beror på prefrontal cortex (56-59). Framgångsrikt genomförande av målinriktat beteende, oavsett om det förekommer (eller i modern tid, shopping) för mat eller foder för heroin, kräver en komplicerad och utökad sekvens av åtgärder som måste upprätthållas trots hinder och distraheringar. Den kognitiva kontrollen som tillåter målinriktade beteenden att gå vidare till en lyckad avslutning antas bero på det aktiva underhållet av målrepresentationer inom prefrontal cortex (56, 59). Vidare har det antagits att förmågan att uppdatera information inom prefrontal cortex så att nya mål kan väljas och att utmattning undviks är gated genom fasisk dopaminfrisättning (8, 60).

Om fasisk dopaminfrigöring ger en gatsignal i prefrontal cortex, skulle beroendeframkallande läkemedel producera en potent men mycket förvrängd signal som stör normal dopaminrelaterad inlärning i prefrontal cortex, såväl som i kärnans accumbens och dorsalstriatum (9, 19). Vidare, i en beroende patient, neurala anpassningar till repetitivt, överdriven dopaminerg bombardemang (61) kan minska svaren på naturliga belöningar eller belöningsrelaterade signaler som framkallar svagare dopaminstimulering jämfört med droger som direkt orsakar dopaminfrisättning. det vill säga, naturliga stimuli kan misslyckas med att öppna den hypotetiska prefrontal gating mekanismen i en beroende person och därför misslyckas med att påverka målvalet. Uppkomsten av ett sådant scenario skulle vara en förutspådd representation av världen, kraftigt överviktad mot narkotikarelaterade signaler och bort från andra val, vilket bidrar till förlusten av kontroll över narkotikamissbruk som kännetecknar missbruk. Det är intressant att notera att initiala neuroimagingstudier rapporterade abnorma aktiveringsmönster i den cingulära cortexen och den orbitala prefrontala cortexen i beroende personer (62-64).

Även om långt mer neurobiologisk utredning behövs för att förstå effekterna av toniska och fasiska dopaminsignaler, sättet på vilket beroendeframkallande medel stör dem och de funktionella följderna av denna störning, nuvarande förståelse för dopaminens roll i både stimulansbelöning och stimulans -Lärande lärande har flera viktiga konsekvenser för utvecklingen av narkotikamissbruk. Cues som förutsäger tillgången på läkemedel skulle påverka enorma incitamentsalience genom dopaminverkningar i nukleär accumbens och prefrontal cortex och läkemedelssökande beteenderepertoarer skulle kraftigt konsolideras genom dopaminverkningar i prefrontal cortex och dorsalstriatum (9, 18, 19, 23, 65).

Stimulusbelöning och stimulansåtgärdsinlärning associerar specifika ledtrådar, som förekommer inom specifika sammanhang, med speciella effekter som att "vilja" en belöning, vidta åtgärder för att få belöningen och konsumtion av belöningen. (En viktig aspekt av sammanhanget är om köen levereras mer eller mindre nära belöningen [66]; till exempel upplever en läkemedelsrelaterad cue i ett laboratorium en annan inverkan på åtgärden än att uppleva samma cue på gatan.) Att lära sig betydelsen av en cue och koppla den informationen med ett lämpligt svar kräver lagring av specifika informationsmönster i hjärnan. Denna lagrade information måste tillhandahålla interna representationer av den belöningsrelaterade stimulansen, dess värdering och en serie åtgärdssekvenser så att koden kan utlösa ett effektivt och effektivt beteenderespons (19). Samma måste vara sant för aversive signaler som signalerar fara.

Om hypotesen om dopaminförutsägelse är korrekt, krävs fasisk dopamin för hjärnan för att uppdatera signifikans prediktiva betydelse. Om dopamin-gating-hypotesen av prefrontal cortex-funktionen är korrekt krävs fasisk dopamin för att uppdatera målvalet. I båda fallen ger dock dopamin generell information om organismens motivationstillstånd. Dopaminneuroner anger inte detaljerad information om belöningsrelaterade percept, planer eller åtgärder. Dopaminsystemets arkitektur - ett relativt litet antal cellkroppar som är belägna i mitten av hjärnan, som kan skjuta kollektivt och sprida sig överallt i förgrunden, med enkla neuroner som inverterar flera mål - bidrar inte till lagring av exakt information (67). Istället är denna "sprayliknande" arkitektur idealisk för att samordna svar på framträdande stimuli över de många hjärnkretsarna som stöder exakta representationer av sensorisk information eller handlingssekvenser. Exakt information om en stimulans och vad den förutsäger (t.ex. att en viss gränd, en viss ritual eller en viss lukt - men inte en nära besläktad lukt - förutsäger läkemedelsleverans) är beroende av sensoriska och minnessystem som registrerar detaljerna i upplevelsen med hög trohet. Specifik information om ledtrådar, utvärdering av deras betydelse och inlärda motoriska reaktioner beror på kretsar som stöder exakt punkt-till-punkt neurotransmission och använder excitatoriska neurotransmittorer såsom glutamat. Således är det den associerande interaktionen mellan glutamat- och dopaminneuroner i sådana funktionellt olika strukturer som nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala och dorsal striatum (68, 69) som sammanfogar specifik sensorisk information eller specifika åtgärdssekvenser med information om organismens motivationstillstånd och den stimulerande salience av signaler i miljön. De funktionella kraven för att registrera detaljerad information om belöningsrelaterade stimuli och åtgärdsresponser kommer sannolikt att likna de underliggande andra former av associativt långsiktigt minne, från vilket följer direkt hypotesen att missbruk representerar en patologisk kapning av minnesystem relaterade till belöning (11, 19).

Robinson och Berridge (30, 70) föreslog en alternativ syn - hypotesen om incitament sensibilisering av beroende. I denna åsikt producerar daglig läkemedelsadministration tolerans för vissa läkemedelseffekter men progressiv förstärkning eller sensibilisering av andra (71). Till exempel producerar dagliga injektioner av kokain eller amfetamin progressiv ökning av lokomotorisk aktivitet hos råttor. Sensibilisering är en attraktiv modell för missbruk eftersom sensibilisering är en långlivad process och eftersom vissa former av sensibilisering kan uttryckas på ett kontextberoende sätt (72). Således, till exempel, om råttor får en daglig amfetamininjektion i en testbur snarare än sina hemburar, uppvisar de sensibiliserad rörelsebeteende när de placeras igen i testburet. Incitamentsensibiliseringsteorin antar att precis som lokomotoriskt beteende kan sensibiliseras sensibiliserar upprepad läkemedelsadministration ett neuralt system som tilldelar incitament uppmärksamhet (i motsats till hedoniskt värde eller "gillande") till läkemedel och läkemedelsrelaterade signaler. Detta incitament uppmärksamhet skulle leda till intensiv "vill" av droger som kan aktiveras av drogassocierade signaler (30, 70). I huvudsak är incitament sensibiliseringsvyn förenlig med uppfattningen att dopamin fungerar som en prediktionsfelsignal för belöning (9). Det förefaller också okontroversiellt att incitamentslängden av läkemedelsrelaterade signaler förbättras hos missbrukare. Dessutom finns det ingen oenighet att förmågan hos dessa ledtrådar att aktivera läkemedelssökande eller läkemedelssökning beror på associativa inlärningsmekanismer. Poängen med meningsskiljaktighet är huruvida neuromekanismen för sensibilisering, som den för närvarande förstås av djurmodeller, spelar en nödvändig roll i mänsklig missbruk. I djurmodeller initieras sensibiliserat lokomotoriskt beteende i det ventrala tegmentala området och uttrycks sedan i kärnan accumbens (73, 74), förmodligen genom förbättring av dopaminreaktioner. Med tanke på den relativa homogeniteten av ventrala tegmentala arealprojektioner till kärnan accumbens eller till prefrontal cortex och förmågan hos dessa projicer att interagera med många neuroner är det svårt att förklara hur sådan förbättrad (sensibiliserad) dopaminreaktivitet kunde fästas till specifika läkemedels- relaterade signaler utan att anropa mekanismerna för associativt minne. Trots en förvirrad experimentell litteratur fann nyligen bevis från en studie av gen-knockout-möss som saknade funktionella AMPA-glutamatreceptorer en dissociation mellan kokaininducerad lokomotorisk sensibilisering (som behölls i knockout-mössen) och associativt lärande; det vill säga att musen inte längre visade ett konditionerat lokomotoriskt svar när de placerades i ett sammanhang som tidigare associerades med kokain, och de visade inte heller konditionerad platspreferens (75). Dessa experiment understryker åtminstone den kritiska rollen som associativa inlärningsmekanismer för kodning av specifik drogsignaler och för att ansluta dessa ledtrådar med specifik svar (19, 23). Även om sensibilisering skulle påvisas hos människor (vilket inte övertygande har gjorts) är det oklart hur dess roll skulle vara bortom att öka dopaminberoende inlärningsmekanismer genom att öka dopaminfrisättningen i specifika sammanhang. Det är i sista hand dessa inlärningsmekanismer som är ansvariga för att koda representationen av högspecifika, kraftfullt övervärderade läkemedelskoder och för att koppla dem till specifika läkemedelssökande beteenden och emotionella svar.

Slutligen krävs en förklaring av beroende beroende av en teori om dess uthållighet. Många frågor kvarstår om de mekanismer som långsiktiga minnen kvarstår i många år eller till och med en livstid (15, 16, 76). Från denna synvinkel kan sensibiliserade dopaminresponser mot droger och läkemedelskanaler leda till ökad konsolidering av läkemedelsrelaterade associativa minnen, men persistensen av beroende beror på att remodelleringen av synapser och kretsar som anses vara karakteristiska för långsiktigt associativt minne (15, 16).

Som antyds av föregående diskussion måste kandidatmolekylära och cellulära mekanismer för missbruk på beteendemässiga nivåer och systemnivåer i slutändan förklara 1) hur upprepade episoder av dopaminfrisättning konsoliderar läkemedelsintagande beteende till tvångsmässig användning, 2) hur risk för återfall från ett läkemedels- fri stat kan bestå i flera år, och 3) hur narkotikarelaterade signaler kommer att kontrollera beteende. Intracellulära signalmekanismer som producerar synaptisk plasticitet är attraktiva kandidatmekanismer för missbruk eftersom de kan omvandla läkemedelsinducerade signaler, såsom dopaminfrisättning, till långvariga förändringar i nervfunktionen och i slutändan till ombyggnad av neuronala kretsar. Synaptisk plasticitet är komplex, men den kan delas heuristiskt i mekanismer som förändrar styrkan eller "vikten" hos befintliga anslutningar och de som kan leda till synapsbildning eller eliminering och ombyggnad av strukturen hos dendriter eller axoner (15).

Såsom har beskrivits föreslår specificiteten av läkemedelsanordningar och deras förhållande till specifika beteendesekvenser att åtminstone några av de mekanismer som ligger bakom beroende måste vara associativa och synapsspecifika. De bäst karakteriserade kandidatmekanismerna för att förändra synaptisk styrka som är både associativa och synapsspecifika är långsiktig potentiering och långsiktig depression. Dessa mekanismer har antagits för att spela kritiska roller i många former av erfarenhetsberoende plasticitet, inklusive olika former av lärande och minne (77, 78). Sådana mekanismer av synaptisk plasticitet kan leda till efterföljande reorganisation av neurala kretsar genom förändring av gen- och proteinuttryck i neuroner som erhåller förbättrade eller minskade signaler som ett resultat av långsiktig potentiering eller långsiktig depression. Långtidsförstärkning och långsiktig depression har således blivit viktiga kandidatmekanismer för de läkemedelsinducerade förändringarna av neuralt kretsfunktion som uppstår att inträffa med beroende (11). Det finns nu goda bevis på att båda mekanismerna uppträder i nukleinsymbolerna och andra mål för mesolimbiska dopaminneuroner som en följd av läkemedelsadministration, och växande bevis tyder på att de kan spela en viktig roll i utvecklingen av missbruk. En detaljerad diskussion av dessa fynd överstiger omfattningen av denna översyn (för recensioner, se referenser 11, 79-81). Molekylära mekanismer som ligger till grund för långsiktig potentiering och långsiktig depression innefattar reglering av fosforyleringstillståndet för nyckelproteiner, förändringar i tillgängligheten av glutamatreceptorer vid synaps och reglering av genuttryck (78, 82).

Frågan om hur minnen kvarstår (15, 16, 76) är mycket relevant för missbruk och ännu inte tillfredsställande svarat, men uthållighet anses slutligen innebära fysisk omorganisation av synapser och kretsar. Provokerande tidiga resultat har visat att amfetamin och kokain kan producera morfologiska förändringar i dendriter inom kärnan accumbens och prefrontal cortex (83, 84).

En viktig kandidatmekanism för fysisk remodeling av dendriter, axoner och synapser är läkemedelsinducerad förändring i genuttryck eller i proteinöversättning. Vid tidsåtgångens ytterligheter kan två typer av genreglering bidra till långsiktigt minne, inklusive de hypotetiska patologiska minnesprocesserna som ligger till grund för missbruk: 1) långlivad upp- eller nedreglering av uttrycket av en gen eller protein och 2 ) en kort sprängning av genuttryck (eller proteinöversättning) som leder till fysisk omformning av synapser (dvs morfologiska förändringar som leder till förändringar i synaptisk styrka, generering av nya synapser eller beskärning av befintliga synapser) och därmed till omorganisation av kretsar. Båda typerna av förändringar i genuttryck har observerats som svar på dopaminstimulering och till beroendeframkallande läkemedel, såsom kokain (85, 86).

Den längsta levande molekylära förändringen som för närvarande är känd för att komma till rätta med beroendeframkallande läkemedel (och andra stimuli) i kärnan accumbens och dorsalstriatum är uppreglering av stabila, posttranslationellt modifierade former av transkriptionsfaktorn ΔFosB (85). Vid den andra änden av det tidsmässiga spektret är det transienta (minuter till timmar) uttryck av ett stort antal gener som är sannolikt beroende av aktivering av dopamin D1 receptorer och av transkriptionsfaktor CREB, det cykliska AMP-responselementbindande proteinet (86). CREB aktiveras av flera proteinkinaser, innefattande det cykliska AMP-beroende proteinkinaset och flera Ca2+-beroende proteinkinaser såsom kalcium / kalmodulinberoende proteinkinas typ IV (87, 88). Eftersom CREB kan svara på både den cykliska AMP och Ca2+ vägar och kan därför fungera som en slumpmässig detektor, dess aktivering har ses som en kandidat för involvering i långsiktig potentiering och i associativt minne. Faktum är att en stor del av forskningen både hos ryggradslösa djur och hos möss stöder en viktig roll för CREB i långsiktigt minne (för recensioner, se referenser 87 och 88).

Givet en teori om missbruk som en patologisk uppmaning av långsiktigt minne, med tanke på den alltmer etablerade rollen för CREB i flera former av långsiktigt minne (87, 88), och med tanke på att kokain och amfetamin kan aktivera CREB (88-90), har det varit mycket intresse för CREBs möjliga roll i konsolideringen av belöningsrelaterade minnen (11, 19). Direkt bevis för en sådan roll saknas fortfarande. Det finns emellertid relativt starka bevis som kopplar kokain och amfetaminstimulering av dopamin D1 receptor-CREB-vägen till tolerans och beroende. Den bäst studerade CREB-reglerade målgenen som kan vara involverad i tolerans och beroende är prodynorfingenen (91-93), som kodar för de endogena opioid-dynorfinpeptiderna som är kappa-opioidreceptoragonister. Kokain eller amfetamin leder till dopaminstimulering av D1 receptorer på neuroner i kärnan accumbens och dorsalstriatum, som i sin tur leder till CREB-fosforylering och aktivering av prodynorfin-genuttryck (93). De resulterande dynorfinpeptiderna transporteras till återkommande säkerhetsaxoner av striatalneuroner, från vilka de hämmar frisättning av dopamin från terminalerna av dopamin-neuroner i midhjärnan, vilket minskar dopaminsystemens responsivitet (91, 94), D1 receptormedierade ökningar i dynorfin kan således tolkas som en homeostatisk anpassning till överdriven dopaminstimulering av målneuroner i kärnans accumbens och dorsalstriatum som matar tillbaka för att dämpa ytterligare dopaminfrisättning (91). I överensstämmelse med denna idé ökar överuttryck av CREB i kärnan accumbens medierad av en viral vektor prodynorfin-genuttryck och minskar de givande effekterna av kokain (95). De givande effekterna av kokain kan återställas i denna modell genom administrering av en kappa-receptorantagonist (95).

Hemostatiska anpassningar, såsom induktion av dynorfin, vilket minskar dopaminsystemens känslighet, verkar spela en roll i beroende och tillbakadragande (26, 96). Med tanke på den begränsade rollen som beroende av missbrukars patogenes (6, 11, 19, 27, 40), andra studier har fokuserat på potentiella molekylära mekanismer som kan bidra till ökad läkemedelsbelöning (för recensioner, se referenser 12, 13). Den bäst studerade kandidaten hittills är transkriptionsfaktorn ΔFosB. Långvarig överuttryck av FFosB i en inducerbar transgen musmodell ökade de givande effekterna av kokain och överuttryck av CREB och korttidsuttryck av ΔFosB hade motsatt effekt av minskande läkemedelsbelöning (97). Dessutom framställdes en tydligt annorlunda profil av genuttryck i mushjernen genom förlängt uttryck av ΔFosB jämfört med CREB eller korttidsuttryck av ΔFosB (97). Följderna av dessa fynd är att åtminstone några gener uttryckta nedströms CREB, såsom pro-dynorfingenen (93), är involverade i tolerans och beroende och att gener uttryckta nedströms av ΔFosB kan vara kandidater för att öka respons på belöningar och belöningsrelaterade signaler. Analysen kompliceras av befintlig experimentell teknik eftersom alla mekanismer för att artificiellt överuttrycka CREB markant överstiger normal tidskurs (minuter) av CREB-fosforylering och defosforylering under normala omständigheter. Således bör en roll för CREB i konsolidering av belöningsrelaterade associativa minnen inte kasseras på grundval av befintliga bevis. Nya ansträngningar att utveckla djurmodeller av beroende (98, 99) kan vara ytterst användbar i ansträngningar för att relatera läkemedelsinducerbart genuttryck till synaptisk plasticitet, synaptisk omformning och relevanta beteenden.

Dopaminhypotesen av läkemedelsverkan erhöll valuta mindre än två decennier sedan (38-40). Dopamin var i dag till stor del konseptualiserad som en hedonisk signal, och missbruk förstod sig i stor utsträckning i hedoniska termer, med beroende och tillbakadragande sedd som huvudförare för tvångsmedicinering. Nyare ansträngningar på olika nivåer av analys har gett en mycket rikare och mycket mer komplex bild av dopaminverkan och hur det kan producera missbruk, men ny information och nya teoretiska konstruktioner har tagit upp så många frågor som de har svarat. I denna recension hävdade jag att det vi vet om missbruk hittills är bäst fångad av att den utgör en patologisk uppmaning av mekanismerna för belöningsrelaterad inlärning och minne. Det bör emellertid också vara uppenbart att många delar av pusslet saknas, däribland några ganska stora, såsom det exakta sättet att olika droger störa tonisk och fasisk dopamin-signalering i olika kretsar, de funktionella konsekvenserna av denna störning och cellulära och molekylära mekanismer genom vilka beroendeframkallande läkemedel ombygger synapser och kretsar. Utan dessa utmaningar har grundläggande och klinisk neurovetenskap skapat en mycket mer exakt och robust bild av missbruk än vad vi hade för några korta år sedan.

Mottagen Aug. 19, 2004; revision mottagen november 15, 2004; accepterade dec. 3, 2004. Från avdelningen för neurobiologi, Harvard Medical School, Boston; och Provosts kontor, Harvard University. Adresskorrespondens och utskrivningsförfrågningar till Dr. Hyman, Provosts kontor, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [e-postskyddad] (e-post).

1
Hser YI, Hoffman V, Grella CE, Anglin MD: En 33-årig uppföljning av narkotikamissbrukare. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 503–508
[PubMed]
[CrossRef]
2
McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD: Drogberoende, en kronisk medicinsk sjukdom: konsekvenser för behandling, försäkring och resultatutvärdering. JAMA 2000; 284: 1689–1695
[PubMed]
[CrossRef]
3
Merikangas KR, Stolar M, Stevens DE, Goulet J, Preisig MA, Fenton B, Zhang H, O'Malley SS, Rounsaville BJ: Familjeöverföring av missbruksstörningar. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 973–979
[PubMed]
[CrossRef]
4
Kendler KS, Prescott CA, Myers J, Neale MC: Strukturen för genetiska och miljömässiga riskfaktorer för vanliga psykiatriska och substansanvändningsstörningar hos män och kvinnor. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 929–937
[PubMed]
[CrossRef]
5
Rhee SH, Hewitt JK, Young SE, Corley RP, Crowley TJ, Stallings MC: Genetiska och miljöpåverkan på substansinitiering, användning och problemanvändning hos ungdomar. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1256–1264
[PubMed]
[CrossRef]
6
Wikler A, Pescor F: Klassisk konditionering av ett morfinavhållande fenomen, förstärkning av opioiddrinkande beteende och "återfall" hos morfinberoende råttor. Psychopharmacologia 1967; 10: 255–284
[PubMed]
[CrossRef]
7
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ: Konditioneringsfaktorer vid drogmissbruk: kan de förklara tvång? J Psychopharmacol 1998; 12: 15–22
[PubMed]
[CrossRef]
8
Schultz W, Dayan P, Montague PR: Ett neuralt substrat av förutsägelse och belöning. Science 1997; 275: 1593–1599
[PubMed]
[CrossRef]
9
Montague PR, Hyman SE, Cohen JD: Beräkningsroller för dopamin i beteendekontroll. Natur 2004; 431: 760–767
[PubMed]
[CrossRef]
10
Redish AD: Beroende som en beräkningsprocess har gått fel. Vetenskap 2004; 306: 1944–1947
[PubMed]
[CrossRef]
11
Hyman SE, Malenka RC: Beroende och hjärna: tvångens neurobiologi och dess uthållighet. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 695–703
[PubMed]
[CrossRef]
12
Nestler EJ: Vanliga molekylära och cellulära substrat för missbruk och minne. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 637–647
[PubMed]
[CrossRef]
13
Chao J, Nestler EJ: Molekylär neurobiologi av drogberoende. Annu Rev Med 2004; 55: 113–132
[PubMed]
[CrossRef]
14
Kelley AE: Minne och missbruk: delade neurala kretsar och molekylära mekanismer. Neuron 2004; 44: 161–179
[PubMed]
[CrossRef]
15
Chklovskii DB, Mel BW, Svoboda K: Kortikal omkoppling och informationslagring. Natur 2004; 431: 782–788
[PubMed]
[CrossRef]
16
Dudai Y: Molekylära baser av långvariga minnen: en fråga om uthållighet. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 211–216
[PubMed]
[CrossRef]
17
Vit NM: Beroendeframkallande läkemedel som förstärkare: flera partiella åtgärder på minnessystem. Beroende 1996; 91: 921–949
[PubMed]
[CrossRef]
18
Robbins TW, Everitt BJ: Drogmissbruk: dåliga vanor lägger till. Natur 1999; 398: 567–570
[PubMed]
[CrossRef]
19
Berke JD, Hyman SE: Beroende, dopamin och de molekylära mekanismerna i minnet. Neuron 2000; 25: 515–532
[PubMed]
[CrossRef]
20
Robbins TW, Everitt BJ: Limbic-striatal minnessystem och drogberoende. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 625–636
[PubMed]
[CrossRef]
21
Shizgal P, Hyman SE: Motiverande och beroendeframkallande stater, i principerna om neurovetenskap, 5th ed. Redigerad av Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. New York, McGraw-Hill (i press)
22
Kelley AE, Berridge KC: Neurovetenskapen för naturliga belöningar: relevans för beroendeframkallande läkemedel. J Neurosci 2002; 22: 3306–3311
[PubMed]
23
Berke JD: Inlärnings- och minnesmekanismer som är involverade i tvångsmässig droganvändning och återfall. Metoder Mol Med 2003; 79: 75–101
[PubMed]
24
Hyman SE: En man med alkoholism och HIV-infektion. JAMA 1995; 274: 837–843
[PubMed]
[CrossRef]
25
Hutcheson DM, Everitt BJ, Robbins TW, Dickinson A: Rollen för tillbakadragande i heroinberoende: förbättrar belöning eller främjar undvikande? Nat Neurosci 2001; 4: 943–947
[PubMed]
[CrossRef]
26
Koob GF, Le Moal M: Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Science 1997; 278: 52–58
[PubMed]
[CrossRef]
27
Stewart J, Wise RA: Återinförande av heroinsjälvadministrationsvanor: morfinvisningar och naltrexon motverkar förnyat svar efter utrotning. Psykofarmakologi (Berl) 1992; 108: 79–84
[PubMed]
[CrossRef]
28
Marinelli M, Piazza PV: Interaktion mellan glukokortikoidhormoner, stress och psykostimulerande läkemedel. Eur J Neurosci 2002; 16: 387–394
[PubMed]
[CrossRef]
29
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC: Läkemedel mot missbruk och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner. Neuron 2003; 37: 577–582; korrigering, 38: 359
[PubMed]
[CrossRef]
30
Robinson TE, Berridge KC: Beroende. Annu Rev Psychol 2003; 54: 25–53
[PubMed]
[CrossRef]
31
Tiffany ST: En kognitiv modell av läkemedelsbehov och droganvändningsbeteende: roll för automatiska och icke-automatiska processer. Psychol Rev 1990; 97: 147–168
[PubMed]
[CrossRef]
32
Tiffany ST, Carter BL: Är det sugen på källan till tvångsbruk? J Psychopharmacol 1998; 12: 23–30
[PubMed]
[CrossRef]
33
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE: Akuta effekter av kokain på mänsklig hjärnaktivitet och känslor. Neuron 1997; 19: 591–611
[PubMed]
[CrossRef]
34
Vollm BA, de Araujo IE, Cowen PJ, Rolls ET, Kringelbach ML, Smith KA, Jezzard P, Heal RJ, Matthews PM: Metamfetamin aktiverar belöningskretsar hos läkemedelsnaiva människor. Neuropsykofarmakologi 2004; 29: 1715–1722
[PubMed]
[CrossRef]
35
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP: Limbisk aktivering under köinducerad kokainbehov. Am J Psychiatry 1999; 156: 11–18
[PubMed]
36
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP: Neural aktivitet relaterad till drogbehov i kokainberoende. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 334–341
[PubMed]
[CrossRef]
37
Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED: Neuralsystem och cue-inducerad kokainbehov. Neuropsykofarmakologi 2002; 26: 376–386
[PubMed]
[CrossRef]
38
Wise RA, Bozarth MA: En psykomotorisk stimulerande teori om missbruk. Psychol Rev 1987; 94: 469–492
[PubMed]
[CrossRef]
39
Di Chiara G: En motiverande inlärningshypotes om mesolimbisk dopamins roll vid tvångsmässig droganvändning. J Psychopharmacol 1998; 12: 54–67
[PubMed]
[CrossRef]
40
Koob GF, Bloom FE: Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap 1988; 242: 715–723
[PubMed]
[CrossRef]
41
Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G: Intravenös kokain, morfin och amfetamin ökar företrädesvis extracellulär dopamin i "skalet" jämfört med "kärnan" i råttkärnan accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 12304–12308
[PubMed]
[CrossRef]
42
Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW: Associativa processer i missbruk och belöning: rollen av amygdala-ventrala striatala delsystem. Ann NY Acad Sci 1999; 877: 412–438
[PubMed]
[CrossRef]
43
Johnson SW, North RA: Opioider exciterar dopaminneuroner genom hyperpolarisering av lokala internuroner. J Neurosci 1992; 12: 483–488
[PubMed]
44
Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG: Hyperlocomotion och likgiltighet mot kokain och amfetamin hos möss som saknar dopamintransportören. Nature 1996; 379: 606–612
[PubMed]
[CrossRef]
45
Ventura R, Alcaro A, Puglisi-Allegra S: Preponalt kortikalt norepinefrinfrisättning är kritiskt för morfininducerad belöning, återinställning och dopaminfrigöring i nukleobatteriet. Cereb Cortex 2005; Feb 23 epub
46
Montague PR, Berns GS: Neural ekonomi och de biologiska substraten för värdering. Neuron 2002; 36: 265–284
[PubMed]
[CrossRef]
47
Wise RA, Rompre PP: Brain dopamin och belöning. Annu Rev Psychol 1989; 40: 191–225
[PubMed]
[CrossRef]
48
Berridge KC, Robinson TE: Vilken roll har dopamin i belöning: hedonisk inverkan, belöningslärande eller incitament? Brain Res Brain Res Rev 1998; 28: 309–369
[PubMed]
49
Cannon CM, Palmiter RD: Belöning utan dopamin. J Neurosci 2003; 23: 10827–10831
[PubMed]
50
Schultz W, Apicella P, Ljungberg T: Svar från apa-dopaminneuroner för att belöna och konditionerade stimuli under successiva steg för att lära sig en fördröjd svarsuppgift. J Neurosci 1993; 13: 900–913
[PubMed]
51
Hollerman JR, Schultz W: Dopamin-neuroner rapporterar ett fel i den tidsmässiga förutsägelsen av belöning under inlärningen. Nat Neurosci 1998; 1: 304–309
[PubMed]
[CrossRef]
52
Schultz W: Prediktiv belöningssignal från dopaminneuroner. J Neurophysiol 1998; 80: 1–27
[PubMed]
53
Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ: En ram för mesensefaliska dopaminsystem baserat på prediktiv hebbisk inlärning. J Neurosci 1996; 16: 1936–1947
[PubMed]
54
Sutton RS, Barto AG: Förstärkande lärande. Cambridge, Mass, MIT Press, 1998
55
Knutson B, Bjork JM, Fong GW, Hommer D, Mattay VS, Weinberger DR: Amfetamin modulerar bearbetning av mänsklig incitament. Neuron 2004; 43: 261–269
[PubMed]
[CrossRef]
56
Miller EK, Cohen JD: En integrativ teori om prefrontal cortex-funktion. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 167–202
[PubMed]
[CrossRef]
57
Matsumoto K, Suzuki W, Tanaka K: Neuronala korrelater av målbaserat motorval i prefrontal cortex. Vetenskap 2003; 301: 229–232
[PubMed]
[CrossRef]
58
Roesch MR, Olson CR: Neuronal aktivitet relaterad till belöningsvärde och otivation i primatfrontal cortex. Vetenskap 2004; 304: 307–310
[PubMed]
[CrossRef]
59
Rolls ET: Funktionerna i den orbitofrontala cortexen. Brain Cogn 2004; 55: 11–29
[PubMed]
[CrossRef]
60
Cohen JD, Braver TS, Brown JW: Beräkningsperspektiv på dopaminfunktion i prefrontal cortex. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 223–229
[PubMed]
[CrossRef]
61
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP: Minskad dopamin D2-receptortillgänglighet är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse 1993; 14: 169–177
[PubMed]
[CrossRef]
62
Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Garavan H: Cingulera hypoaktivitet hos kokainanvändare under en GO-NOGO-uppgift som avslöjas av händelserelaterad funktionell magnetisk resonansavbildning. J Neurosci 2003; 23: 7839–7843
[PubMed]
63
Volkow ND, Fowler JS: Beroende, en tvångssjukdom och drivkraft: involvering av den orbitofrontala cortexen. Cereb Cortex 2000; 10: 318–325
[PubMed]
[CrossRef]
64
Goldstein RZ, Volkow ND: Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging-bevis för involvering av frontal cortex. Am J Psychiatry 2002; 159: 1642–1652
[PubMed]
[CrossRef]
65
Graybiel AM: De basala ganglierna och chunking av action repertoarer. Neurobiol Learn Mem 1998; 70: 119–136
[PubMed]
[CrossRef]
66
Shidara M, Richmond BJ: Anterior cingulate: enstaka neuronala signaler relaterade till graden av belöningsförväntning. Science 2002; 296: 1709–1711
[PubMed]
[CrossRef]
67
Foote SL, Morrison JH: Extratalamisk modulering av kortikal funktion. Annu Rev Neurosci 1987; 10: 67–95
[PubMed]
[CrossRef]
68
McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW: Prefrontal glutamatfrisättning i kärnan i kärnan accumbens förmedlar kokaininducerad återinförande av drogsökande beteende. J Neurosci 2003; 23: 3531–3537
[PubMed]
69
Kalivas PW: Glutamatsystem vid kokainberoende. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 23–29
[PubMed]
[CrossRef]
70
Robinson TE, Berridge KC: Den neurala grunden för drogbehov: en incitament-sensibiliseringsteori om missbruk. Brain Res Brain Res Rev 1993; 18: 247–291
[PubMed]
71
Kalivas PW, Stewart J: Dopaminöverföring vid initiering och uttryck av läkemedels- och stressinducerad sensibilisering av motorisk aktivitet. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244
[PubMed]
72
Anagnostaras SG, Robinson TE: Sensibilisering för de psykomotoriska stimulerande effekterna av amfetamin: modulering genom associativ inlärning. Behav Neurosci 1996; 110: 1397–1414
[PubMed]
[CrossRef]
73
Kalivas PW, Weber B: Amfetamininjektion i den ventrala mesencephalon sensibiliserar råttor för perifert amfetamin och kokain. J Pharmacol Exp Ther 1988; 245: 1095–1102
[PubMed]
74
Vezina P, Stewart J: Amfetamin som administreras till det ventrala tegmentala området men inte till nucleus accumbens sensibiliserar råttor för systemisk morfin: brist på konditionerade effekter. Brain Res 1990; 516: 99–106
[PubMed]
[CrossRef]
75
Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC: Kokaininducerad potentiering av synaptisk styrka i dopaminneuroner: beteendekorrelater i GluRA (- / -) möss. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 14282–14287
[PubMed]
[CrossRef]
76
Pittenger C, Kandel ER: På jakt efter allmänna mekanismer för långvarig plasticitet: aplysia och hippocampus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003; 358: 757–763
[PubMed]
[CrossRef]
77
Martin SJ, Grimwood PD, Morris RG: Synaptisk plasticitet och minne: en utvärdering av hypotesen. Annu Rev Neurosci 2000; 23: 649–711
[PubMed]
[CrossRef]
78
Malenka RC: LTP: s långsiktiga potential. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 923–926
[PubMed]
[CrossRef]
79
Thomas MJ, Malenka RC: Synaptisk plasticitet i det mesolimbiska dopaminsystemet. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003; 358: 815–819
[PubMed]
[CrossRef]
80
Kauer JA: Inlärningsmekanismer i beroende: synaptisk plasticitet i det ventrala tegmentala området som ett resultat av exponering för missbrukande droger. Annu Rev Physiol 2004; 66: 447–475
[PubMed]
[CrossRef]
81
Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X: Mekanismer genom vilka dopaminreceptorer kan påverka synaptisk plasticitet. Ann NY Acad Sci 2003; 1003: 241–249
[PubMed]
[CrossRef]
82
Malinow R, Malenka RC: AMPA-receptorhandel och synaptisk plasticitet. Annu Rev Neurosci 2002; 25: 103–126
[PubMed]
[CrossRef]
83
Li Y, Kolb B, Robinson TE: Platsen för ihållande amfetamininducerade förändringar i densiteten hos dendritiska ryggar på medelstaka nervceller i kärnan accumbens och caudate-putamen. Neuropsykofarmakologi 2003; 28: 1082–1085
[PubMed]
84
Robinson TE, Kolb B: Förändringar i morfologin hos dendriter och dendritiska ryggar i nucleus accumbens och prefrontal cortex efter upprepad behandling med amfetamin eller kokain. Eur J Neurosci 1999; 11: 1598–1604
[PubMed]
[CrossRef]
85
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ: Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex bestående av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan genom kronisk kokain och andra kroniska behandlingar . Neuron 1994; 13: 1235–1244
[PubMed]
[CrossRef]
86
Berke JD, Paletzki RF, Aronson GJ, Hyman SE, Gerfen CR: Ett komplext program för striatal genuttryck inducerad av dopaminerg stimulering. J Neurosci 1998; 18: 5301–5310
[PubMed]
87
Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S: CREB och minne. Annu Rev Neurosci 1998; 21: 127–148
[PubMed]
[CrossRef]
88
Lonze BE, Ginty DD: Funktion och reglering av CREB-familjens transkriptionsfaktorer i nervsystemet. Neuron 2002; 35: 605–623
[PubMed]
[CrossRef]
89
Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE: Amfetamin reglerar genuttryck i råttstriatum via transkriptionsfaktor CREB. J Neurosci 1994; 14: 5623–5634
[PubMed]
90
Konradi C, Leveque JC, Hyman SE: Amfetamin och dopamin-inducerad omedelbar tidig genuttryck i striatala nervceller beror på postsynaptiska NMDA-receptorer och kalcium. J Neurosci 1996; 16: 4231–4239
[PubMed]
91
Steiner H, Gerfen CR: Dynorfin reglerar D1-dopaminreceptormedierade svar i striatum: relativa bidrag av pre- och postsynaptiska mekanismer i dorsal och ventral striatum visad av förändrad omedelbar-tidig geninduktion. J Comp Neurol 1996; 376: 530–541
[PubMed]
[CrossRef]
92
Hurd YL, Herkenham M: Molekylära förändringar i neostriatum hos mänskliga kokainmissbrukare. Synapse 1993; 13: 357–369
[PubMed]
[CrossRef]
93
Cole RL, Konradi C, Douglass J, Hyman SE: Neuronal anpassning till amfetamin och dopamin: molekylära mekanismer för reglering av prodynorfingen i råttstriatum. Neuron 1995; 14: 813–823
[PubMed]
[CrossRef]
94
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS: Motsatta toniskt aktiva endogena opioida system modulerar den mesolimbiska dopaminerga vägen. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 2046–2050
[PubMed]
[CrossRef]
95
Carlezon WA Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ: Reglering av kokainbelöning av CREB. Science 1998; 282: 2272–2275
[PubMed]
[CrossRef]
96
Spangler R, Ho A, Zhou Y, Maggos CE, Yuferov V, Kreek MJ: Reglering av kappa opioidreceptor mRNA i råtthjärnan genom "binge" -mönster kokainadministration och korrelation med preprodynorfin-mRNA. Brain Res Mol Brain Res 1996; 38: 71–76
[PubMed]
97
McClung CA, Nestler EJ: Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och deltaFosB. Nat Neurosci 2003; 6: 1208–1215
[PubMed]
[CrossRef]
98
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV: Bevis för beroende-liknande beteende hos råtta. Vetenskap 2004; 305: 1014–1017
[PubMed]
[CrossRef]
99
Vanderschuren LJ, Everitt BJ: Drogsökning blir tvångsmässig efter långvarig kokain-självadministration. Vetenskap 2004; 305: 1017–1019
[PubMed]
[CrossRef]