(L) Volkow kan ha avslöjat svar till Addiction Riddle (2004)

Kommentarer: Nora Volkow är chef för NIDA. Detta täcker rollen av dopamin (D2) receptorer och desensibilisering i beroende.


Volkow kan ha avslöjat svar på Addiction Riddle

Psykiatrisk Nyheter Juni 4, 2004

Volym 39 Nummer 11 Sid 32

Jim Rosack

Beroendeframkallande störningar kan vara ett ”skifte i viktighetsmätaren” där normala stimuli inte längre erkänns som framträdande, men effekterna av missbrukande läkemedel på hjärnans dopaminsystem är mycket framträdande, anser NIDA: s chef.

Nora Volkow, MD, har studerat människans hjärnas svar på beroendeframkallande ämnen i nästan 25 år. Nu, efter alla dessa år av klinisk observation och forskning, använder hon sin position som chef för National Institute on Drug Abuse (NIDA) för att hitta svaret på en grundläggande fråga: varför blir den mänskliga hjärnan beroende?

Faktum är att efter en fjärdedel av ett århundrade som funderar på den bedrägligt enkla frågan, använder Volkow-användningen av sin egen forskning och andra missbrukare - nu tror fältet är väl på väg till ett svar.

Under hennes ledning söker NIDA-finansierade forskare svaret. Förra månaden delade Volkow sina tankar med en överflödig publik under en framstående psykiaterföreläsning på APAs årsmöte i New York City.

En omfattande undersökning har visat att alla droger av missbruk ökar dopaminaktiviteten i den mänskliga hjärnans limbiska system. Men, betonade Volkow, "medan denna ökning av dopamin är avgörande för att skapa missbruk, förklarar det faktiskt inte missbruk. Om du ger ett missbrukande läkemedel till någon, ökar deras dopaminnivåer. Ändå blir majoriteten inte beroende. ”

Under det senaste decenniet har hjärnbildningsstudier visat att ökningen av dopamin i samband med missbruksmissbruk är mindre hos dem som är beroende av de som inte är beroende av dem. Men för de sårbara för missbruk leder denna jämförelsevis mindre ökning av dopaminnivåerna till en subjektivt intensiv önskan att söka missbruk av narkotika igen och igen.

Spelar dopamin en roll i denna övergång? ” Frågade Volkow. ”Vad leder egentligen till tvång att ta drogen av missbruk? Vad driver på missbrukarens förlust av kontroll? ”

Imaging fyller i vissa ämnen

Framsteg inom hjärnbildningsmetoder har gjort det möjligt för forskare att använda olika biokemiska markörer för att titta på komponenterna i dopaminsystemet - dopamintransportören och dopaminreceptorerna (minst fyra olika undertyper av dopaminreceptorer har hittills identifierats). Dessutom kan forskare nu se förändringar i hjärnans ämnesomsättning över tid med hjälp av biokemiska markörer för glukos för att se hur missbrukande läkemedel påverkar ämnesomsättningen.

Dessa framsteg har gjort det möjligt för oss att titta på de olika drogerna av missbruk och vilka specifika effekter och förändringar [i dopaminsystemet] är förknippade med var och en av dem, ”förklarade Volkow. "Vad vi behöver veta är vilka effekter och förändringar som är gemensamma för alla droger av missbruk."

”Det blev tidigt uppenbart att vissa missbrukande droger tycktes påverka dopamintransportören, medan andra inte gjorde det. Forskning fokuserade sedan på dopaminreceptorer och ämnesomsättning för att hitta vanliga effekter, förklarade Volkow. En av hennes studier på 1980-talet visade en konsekvent minskning av dopaminreceptorkoncentrationen, särskilt i ventralt striatum, hos patienter beroende av kokain jämfört med kontrollpersoner. Volkow var intresserad av att upptäcka att dessa minskningar varade långvarigt, långt bortom upplösningen av akut tillbakadragande från kokainen.

"Minskningen av dopamin-typ 2-receptorer är inte specifik för kokainberoende enbart", fortsatte Volkow. Annan forskning fann liknande resultat hos patienter beroende av alkohol, heroin och metamfetamin.

"Så, vad betyder det, denna vanliga minskning av D2-receptorer i beroende?" Frågade Volkow.

Återställa Salience Meter

"Jag börjar alltid med de enklare svaren, och om de inte fungerar, tillåter jag att min hjärna blir krånglig", konstaterade Volkow till publikens glädje.

Dopamin-systemet, svarade hon, svarar på framträdande stimuli till något som är antingen angenämt, viktigt eller värt att uppmärksamma. Andra saker kan också vara framträdande, till exempel nya eller oväntade stimuli eller aversiva stimuli när de hotar naturen.

"Så dopamin säger verkligen:" Titta, var uppmärksam på detta - det är viktigt, "sade Volkow. "Dopamin signalerar framträdande."

Men fortsatte hon, dopamin förblir i allmänhet inom synapsen bara en kort tid - mindre än 50 mikrosekunder - innan det återvinns av dopamintransportören. Så under normala omständigheter bör dopaminreceptorer vara rikliga och känsliga om de kommer att vara uppmärksamma på en kort explosion av dopamin som är avsedd att bära meddelandet "Var uppmärksam!"

Med minskningen av D2-receptorer associerade med beroende, har individen en minskad känslighet för framträdande stimuli som fungerar som naturliga förstärkare för beteenden.

”De flesta missbruksdroger, dock,” sade Volkow, “blockerar dopamintransportören i hjärnans belöningskretsar, så att neurotransmittorn kan stanna kvar i synapsen under en jämförande evighet. Detta resulterar i en stor och bestående belöning, även om individen har minskat antalet receptorer.

"Med tiden lär sig missbrukare att naturliga stimuli inte längre är framträdande", betonade Volkow. "Men drogen av missbruk är."

Så hon frågade: "Hur vet vi vilken är kycklingen och vilken är ägget?" Leder den fortsatta användningen av ett missbrukande läkemedel till minskningar av D2-receptorer, eller leder ett medfödd lägre antal receptorer till missbruk?

Forskningen tar nu upp den frågan, bekräftade Volkow. Och det verkar som om det senare kan vara svaret. I icke-tillsatta individer som inte har utsatts för missbruk av droger finns det ett brett varierande antal D2-receptorkoncentrationer. Några normala kontrollämnen har D2-nivåer så låga som vissa kokainberoende ämnen.

I en studie, sade Volkow, gav forskare intravenöst metylfenidat till icke-beroende män och bad dem att bedöma hur läkemedlet fick dem att känna.

"De med höga nivåer av D2-receptorer sa att det var hemskt, och de med lägre nivåer av D2-receptorer var mer benägna att säga att det fick dem att må bra", rapporterade Volkow.

”Nu”, fortsatte hon, “detta betyder inte nödvändigtvis att de personer med låga nivåer av D2-receptorer är utsatta för missbruk. Men det kan innebära att individer som har höga nivåer av D2-receptorer får för intensivt svar på den stora ökningen av dopamin som ses i missbrukande droger. Upplevelsen är till sin natur aversiv och potentiellt skyddar dem från missbruk. ”

I teorin föreslog hon, om forskare för missbruksbehandling kunde hitta ett sätt att orsaka en ökning av D2-receptorer i hjärnan, "kanske du kan omvandla personer med lägre D2-nivåer och skapa aversivt beteende som svar på missbrukande droger."

Nya resultat från en av Volkows postdoktorer visade att det är möjligt hos möss att införa ett adenovirus i hjärnan med genen för D2-receptorproduktion, vilket orsakar en ökning av D2-receptorkoncentrationen. Som svar minskar mössen motsvarande sitt självkontrollerade intag av alkohol. Andra forskare replikerade nyligen också fynden med kokain.

"Men", varnade Volkow, "du behöver mer än bara en låg nivå av D2-receptorer." Bildstudier av glukosmetabolism har visat att ämnesomsättningen minskar signifikant i orbital frontal cortex (OFC) och cingulate gyrus (CG) som svar på kokain, alkohol, metamfetamin och marijuana hos de beroende, jämfört med kontrollpersoner. Och, tillade hon, är denna minskning av ämnesomsättningen starkt korrelerad med minskade nivåer av D2-receptorer.

Volkow postulerade att dysfunktion i OFC och CG ”orsakar att individer inte längre kan bedöma läkemedlets viktighet - de tar missbruksmedlet tvångsmässigt, men det ger dem inte nöje och har i de flesta fall negativa konsekvenser. ” Ändå kan de inte sluta använda drogen.

Annan forskning visar att hämmande kontroll; belöning, motivation och körning; och lärande och minneskretsar är alla onormala hos individer med en beroendeframkallande sjukdom, noterade hon. Som ett resultat kräver behandling av missbruk en integrerad systeminriktning.

"Ingen väljer att bli beroende", avslutade Volkow. "De kan helt enkelt inte kognitivt välja att inte bli beroende."