PLoS One. 2016; 11 (9): e0162480.
Publicerad online 2016 Sep 21. doi: 10.1371 / journal.pone.0162480
PMCID: PMC5031462
Samantha Huo,1 Anthony R. Scialli,2,3 Sean McGarvey,2 Elizabeth Hill,2 Buğra Tügertimur,4 Alycia Hogenmiller,2 Alessandra I. Hirsch,5 och Adriane Fugh-Berman2,*
Johnson Rajasingh, redaktör
Abstrakt
Testosteronprodukter rekommenderas av vissa förskrivare som svar på en diagnos eller antagande av ”låg testosteron” (låg-T) för kardiovaskulär hälsa, sexuell funktion, muskelsvaghet eller slöseri, humör och beteende och kognition. Vi utförde en systematisk översyn av 156 kvalificerade randomiserade kontrollerade studier där testosteron jämfördes med placebo för en eller flera av dessa tillstånd. Vi inkluderade studier i bibliografiska databaser mellan januari 1, 1950 och april 9, 2016 och uteslutna studier som involverade kroppsbyggande, preventiv effektivitet eller behandling av något tillstånd hos kvinnor eller barn. Studier med flera relevanta slutpunkter inkluderades i alla relevanta tabeller. Testosterontillskott visade inte konsekvent fördel för kardiovaskulär risk, sexuell funktion, humör och beteende eller kognition. Studier som undersökte kliniska kardiovaskulära endpoints har inte gynnat testosteronbehandling jämfört med placebo. Testosteron är ineffektivt vid behandling av erektil dysfunktion och kontrollerade studier visade inte en konsekvent effekt på libido. Testosterontillskott ökade genomgående muskelstyrka men hade inte positiva effekter på fysisk funktion. De flesta studier om humörrelaterade slutpunkter fann ingen fördelaktig effekt av testosteronbehandling på personlighet, psykologiskt välbefinnande eller humör. Förskrivningen av testosterontillskott för låg-T för kardiovaskulär hälsa, sexuell funktion, fysisk funktion, humör eller kognitiv funktion är utan stöd från randomiserade kliniska prövningar.
1. Inledning
Testosteron och metyltestosteron marknadsförs i USA för män med medfödd eller förvärvad hypogonadism. Vissa utövare har använt testosteronpreparat för att behandla en mängd olika symtom som identifierats som ”låg testosteron” (låg-T), en term som inte har definierats enhetligt. Vi presenterar en systematisk översyn av randomiserade kontrollerade studier (RCT) som utvärderade användningen av testosteronterapi mot placebo eller inaktiv komparator hos vuxna män för kardiovaskulär hälsa, sexuell funktion, muskelsvaghet / slösning, humör och beteende eller kognition. Vi inkluderade inte studier av testosteron hos män med saknade eller skadade testiklar eller som hade Klinefelter syndrom eller andra genetiska avvikelser. Vi inkluderade inte studier om användning av testosteron för någon indikation hos kvinnor eller barn, användningen av androgener i preventivmedel eller användningen av androgener för kroppsbyggande eller idrottsprestationer.
2. metoder
2.1 Datasökning, syntes och analys
Datoriserad litteratursökning genomfördes i PubMed, Embase och APA PsycNET. Sökningar var begränsade till män, men var inte begränsade av språk eller datum. PubMed-sökningen genomfördes med MeSH-termen "testosteron" och modifierarna "administration och dosering", "negativa effekter", "brist", "standarder", "terapeutisk användning" eller "terapi." Den ursprungliga PubMed-sökningen genomfördes för studier publicerade mellan januari 1, 1950 och november 26, 2013. Embase-sökningen utfördes med hjälp av Emtree-nyckelbegreppet "testosteron", modifierat med "biverkning av läkemedel", "androgenbrist", "terapi", "läkemedelsdos" eller "klinisk prövning." Den ursprungliga Embase-sökningen genomfördes för studier publicerad mellan januari 1, 1974 och november 26, 2013. PsycNET-sökningen genomfördes med termen "testosteron" modifierad av "beroende", "läkemedelsberoende", "terapi", "behandling" eller "brist." Den ursprungliga PsycNET-sökningen genomfördes för studier publicerade mellan januari 1, 1806 och November 26, 2013. Alla sökningar upprepades april 9, 2016 för att identifiera kliniska prövningar som hade publicerats sedan den första sökningen, så den slutliga sökningen inkluderade mer än fyra decennier av försök från alla databaser.
2.2 studieval
Sökresultaten kombinerades med EndNote och duplikat raderades. Dessa resultat filtrerades med hjälp av nyckelbegreppet ”klinisk prövning.” Titlar och sammanfattningar granskades för att identifiera RCT och eliminera irrelevanta studier. Relevanta studier hämtades.
2.3 datauttag
Data extraherades i tabeller av oberoende granskare av 4 beroende på närvaron av information om kardiovaskulär hälsa, sexuell funktion, muskelsvaghet / slöseri, humör och beteende eller kognition. Studier med flera relevanta slutpunkter inkluderades i alla relevanta tabeller. Granskningsartiklar identifierades och hämtades, och deras referenslistor sökte efter primära publikationer av RCT: er.
Vissa studier som inkluderade slumpmässigt kontrollerade mönster inkluderade också öppen etiketteringsfaser. Vi utvärderade och sammanfattade de randomiserade kontrollerade delarna av dessa studier. Även om vårt primära intresse var användningen av testosteron för behandling av hypogonadism, men definierat av studieförfattare, inkluderade vi tester av testosteron hos eugonadala män. I vissa studier randomiserades eugonadala individer för att få testosteron eller en komparator (vanligtvis placebo), och hypogonadala patienter behandlades endast med testosteron. Vi utvärderade och sammanfattade endast de slumpmässiga delarna av dessa studier.
2.4 kvalitetsbedömning
Vi bedömde kvaliteten på studierna med en 5-poäng Jadad-poäng. För att vara så inkluderande som möjligt inkluderade vi alla studier som identifierats oavsett Jadad-poäng. Endast för kliniska endpoints (angina / ischemi, hjärtsvikt och erektil dysfunktion) inkluderade vi också en analys av studier begränsade till Jadad-poäng på 4 eller 5. Vi accepterade vilka kriterier som användes av enskilda studieförfattare för att definiera låg testosteron.
3. Resultat
Fig 1 listar de uteslutningskriterier som används för att välja 226-kvalificerade uppgifter från 11,417 granskade sammanfattningar Även om de flesta studier beskrivs av sina författare som randomiserade, indikerade inte alla arten av randomiseringsförfarandena. Vissa studier inkluderade identiska antal försökspersoner i behandling och utsatta tillstånd, vilket tyder på att allokering inte var slumpmässig. Efter ytterligare undersökning uppfyllde 70-dokument inte våra kriterier, så den slutliga datauppsättningen inkluderade 156-papper.
3.1 Kardiovaskulär hälsa
Tabell 1 sammanfattar extraherade studier som fokuserade på effekten av testosteron på kardiovaskulära endpoints, inklusive 17-studier på ischemi / angina, 6 på kongestiv hjärtsvikt (CHF), 25 på lipider och 11 på inflammatoriska och koagulationsmarkörer.
3.1.1 Kranskärlssjukdom
I studier som undersökte effekten av testosteron på patienter med kranskärlssjukdom (CAD), identifierades i allmänhet kvalificerade män baserat på stabil angina, angiografiska bevis på en viss grad av koronararterieinklusion eller en historia av hjärtinfarkt (MI). Sex studier involverade män där studieförfattarna rapporterade bevis på hypogonadism antingen kliniskt [1] eller baserat på plasmatestosteronkoncentration [2-6]; resten inkluderade män utan hänsyn till plasma testosteronkoncentration. Alla utom tre av studierna utvärderade ST-segmentdepression på ett träningstresstest med en modifiering av Bruce-protokollet. En av studierna som inte använde Bruce-protokollet utvärderade fynd på elektrokardiografi (EKG) och Holter-övervakning, utan specifikation av ett träningsprotokoll. [7] En annan studie tillkom datortomografi med en fotonemission (SPECT) för att utvärdera för underskott i hjärtupptag av en märkt perfusionsspårning. [8] En studie använde uppskattningar av magnetisk resonansavbildning (MRI) av myocardial perfusion. [3] En studie utvärderade förändring i koronarartikelkalciumresultat över tid, och visade ingen skillnad mellan testosteron och placebo. [6]
Två studier utvärderade brachialartärrespons på frisättning av ocklusion som en indikator på känslighet för lokala vasodilatorer hos män med CAD och adresserade inte direkt kranskärlen. båda rapporterade resultat som är gynnsamma för testosteronterapi. [9, 10] Två studier på uppenbarligen friska män med biotillgängligt testosteron <4.44 nM (128 ng / dL) eller totalt testosteron ≤15 nM (432 ng / dL) fann ingen förändring i reaktiviteten i brakialartären som svar på transdermal testosteron- eller dihydrotestosteronbehandling. [5, 11] Studien som använde MRI visade ingen effekt av 8 veckor av oral testosteronundekanoatterapi på myokardiell perfusion, även om det var ökad perfusion av de segment som tillhandahölls av en obefogad kranskärl.3]
Tre studier använde akuta behandlingar med intravenöst (IV) testosteron precis före träningstest. Två av studierna visade gynnsamma effekter av behandling i tid för ST-segmentdepression. [2, 12] En studie visade ingen effekt på EKG eller SPECT-bevis på ischemi. [8] En år lång studie visade fördelarna med testosteronbehandling vid ST-segmentdepression. [4] De återstående åtta studierna utvärderade behandlingar av 2 till 24 veckors varaktighet. [1, 3, 10, 11, 13-17] De 3-studier som tittade på tidpunkten för ST-segmentdepression fann en fördel med testosterontillskott. [1, 14, 16]
Även om 2-studier rapporterade förbättringar i angina-symtom under eller efter testosteronbehandling, [7, 15] 4-studier visade ingen effekt av behandlingen på angina. [1, 4, 8, 16] De flesta studier rapporterade inga mått på angina-symtom. En studie på män med benklaudicering eller trofiska magsår tillskrivna arterioskleros visade inte en förbättring av subjektiva symptom, promenader eller pletysmografisk uppskattning av blodflödesändpunkterna efter 3 månaders testosteronbehandling. [13]
Det var en minskad förekomst av tyst MI med testosteronbehandling i 1-studien. [15] En annan studie, utformad för att bestämma effekten av testosterontillskott på styrkan och den fysiska funktionen hos lägre extremiteter hos män 65 år och äldre, stoppades tidigt av en data- och säkerhetsövervakningsstyrelse på grund av ett överskott av kardiovaskulära biverkningar.17] Dessa biverkningar inkluderade akut koronarsyndrom (ACS), MI, EKG-avvikelser och arytmier, bland andra.
Elva studier av kranskärlssjukdom fick 4 eller 5 på Jadad-skalan. Av dessa fann bara en av fem studier som inkluderade angina som resultat en fördel. Fyra av fem studier som bedömde depression i ST-segmentet fann en fördel.
3.1.2 Kongestiv hjärtsvikt
Sex studier utvärderade effekterna av testosteronbehandling på CHF. [18-23] I två tidningar från samma grupp, [19, 20] det är inte klart om behandlingar tilldelades slumpmässigt. Administrering av testosteron via buccalvägen var associerad med gynnsamma effekter på hjärtindex och systemiskt vaskulärt index i inställningen för akut kateterisering, i överensstämmelse med en akut vasodilaterande effekt. [19] Intramuskulär (IM) testosteronbehandling under 12 veckor förbättrade träningskapaciteten och minskade poäng för hjärtsvikt utan identifierbara effekter på vänster kammarstorlek eller ejektionsfraktion (EF). [20] En annan studie av IM-testosteron hos män med CHF visade en förbättring av syreförbrukning, andningseffektivitet (ventilation / koldioxidförbrukning) och avstånd gick på 10 minuter utan förändringar i EF eller vänster ventrikulär end-diastolisk diameter. [18] Förbättringarna i träningsfunktionen verkade tillskrivas svaret hos män med plasmakoncentration av testosteron vid baslinjen <12 ng / ml (~ 4 nM). En studie av ett testosteronplåster visade förbättring i skytteltestet. [23] En annan studie visade ingen effekt av IM-testosteron-enanthat på utstötningsfraktionen, även om det var en förbättring av ett Doppler-baserat hjärtprestationsindex. [22]
Den enda studien som fick poäng över 3 på Jadad fann en fördel med CHF-åtgärder. [18]
3.1.3 Lipider
Serum- eller plasmakoncentrationer av kolesterolfraktioner, triglycerider och lipoproteiner har använts som surrogatändpunkter för kardiovaskulär risk, även om de inte bör misstas med markörer för kardiovaskulära biverkningar. I 25-studier var testosteronbehandling associerad med gynnsamma, ogynnsamma eller inga effekter på lipider såsom sammanfattats i Tabell 1. Gynnsamma effekter i 11-studier inkluderade 5 – 11% minskade total kolesterolkoncentration och variabel och inkonsekvent minskning av triglycerider och lågdensitet lipoprotein (LDL) kolesterol. En av studierna som räknades som en gynnsam effekt påvisade inte en förändring i totalt eller högdensitetslipoprotein (HDL) -kolesterol eller triglycerider, men rapporterade en reduktion av 13% i LDL-kolesterol. [24] Detta fynd baserades på genomsnitt av flera upprepade mätningar under loppet av 1-året snarare än en bestämning av förbättrade lipidmätningar i slutet av behandlingsperioden.
Ogynnsamma förändringar rapporterades i 2-studier [5, 25] och inkluderade ökningar av totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider och minskningar i HDL-kolesterol hos män utvärderade som hypogonadal före androgenbehandling. De flesta studier som inte rapporterade positiva effekter av testosteron på lipider rapporterade inga effekter alls. En av dessa studier [26] rapporterade en minskning av lipoprotein-a (LP-a), men denna upptäckt var kortvarig och inträffade i en studie med flera mätningar vid flera tidpunkter i flera patientundergrupper utan justering för flera jämförelser. Nio av 11-studierna som hade gynnsamma effekter på lipider hade Jadad-poäng på 4 eller 5. Nio av 14-studierna som saknade gynnsamma effekter på lipider hade Jadad-poäng på 4 eller 5.
Avvikelsen mellan studier på lipideffekterna av testosteronbehandling verkade inte vara beroende av väg. Sju av 11-studier som visar gynnsamma effekter använde IM-injektion av testosteron-enanthat, estrar eller undekanoat. Fem av 14-studier som inte visade positiva effekter på lipider använde IM-injektion av testosteronestrar, cypionat eller undekanoat.
3.1.4 Inflammatoriska eller koagulationsmarkörer
Elva studier identifierades i vilka markörer som har förknippats med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdomsrisk mättes hos män med testosteron eller dihydrotestosteronbehandling. Tre studier rapporterade gynnsamma effekter av testosteron på tumörnekrosfaktor-a (TNF-α), en markör för inflammation. [1, 3, 27] En studie på män med CHF visade ingen effekt av testosteronbehandling genom bukkala, IM eller transdermala vägar på serumkoncentrationen av TNF-a. [21] En av studierna hävdade att det fanns en minskning av den inflammatoriska markören interleukin-1P (IL-1P), men en statistiskt signifikant effekt visades inte. [1] En annan studie visade en minskning av interleukin-6 (IL-6) och C-reaktivt protein, ytterligare inflammatoriska markörer. [28] Två studier utförda på äldre män som till stor del var utan en diagnos av CAD visade ingen fördelaktig effekt av testosteronterapi på C-reaktivt protein [29, 30] liksom två studier av män med typ 2 diabetes mellitus. [31, 32] Transdermal dihydrotestosteron påverkade inte inflammatoriska markörer hos män med låg total testosteronkoncentration för behandling. [33] Ingen förändring av fibrinogen, plasminogenaktivatorinhibitor-1 eller vävnadsplasminogenaktivator visades hos män med CAD som använde testosteronplåster eller orala doser. [3, 34]
3.2 Sexuell funktion
48-studier som bedömde sexuell funktion eller libido som primär eller sekundär slutpunkt sammanfattas i Tabell 2. Studiepopulationer inkluderade män som identifierats av studieförfattare som ”hypogonadal”, normala män och män med erektil dysfunktion (ED). Studier inkluderade män med depression, [35-37] kronisk njursjukdom, [38] cirrhosis, [39arteriell insufficiens, [40] cancer, [24] diabetes, [26] HIV, [35, 41] Alzheimers sjukdom,[42] och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). [43] Preparat inkluderade IM (n = 16), oral (n = 11), topisk gel eller lösning (n = 14), patch (n = 5) och buccala (n = 1) formuleringar. Studier använde olika frågeformulär, inklusive International Index of Erectile Function (IIEF), skalor från frenken sexuell upplevelse, Derogatis Sexual Performance Scale (DSPS), skalan för åldrande mäns symtom (AMS), frågeformulär för sexuell hälsa för män, dagliga frågeformulär för psykoseksuella, och studiespecifika frågeformulär. Studierappor använde olika språk för symtom, så vi grupperade till exempel "libido", "sexuellt intresse" och "sexuell lust."
Av 47-studier som bedömde sexuell funktion eller tillfredsställelse rapporterade 23-studier positiva effekter av testosteronbehandling för minst 1 mått på sexuell funktion eller tillfredsställelse, [6, 26, 35, 37, 40, 43-60] och 24-studier visade inte testosteronassocierade förbättringar i någon endpoint för sexuell funktion. [24, 36, 38, 39, 41, 42, 61-78] Tre studier som vi räknade som positiva blandades: Steidle et al fann förbättring med 100 men inte 40 mg gel, Legros et al [57] testade 3-dosnivåer av oralt administrerat testosteronundekanoat (60 mg, 160 mg och 240 mg) och fann en fördel endast för den mellersta dosen, och Hackett et al [58] fann att testosteron fungerade i en grupp med testosteron ≤8.0 nM för samlagstillfredsställelse men inte i en grupp med testosteron 8.1 – 12 nM. En studie "rapporterade en subjektiv känsla av ökad muskelkraft och sexuell lust hos vissa ämnen."79] Det fanns ingen skillnad mellan grupper med exakt Fischer-test (utfört av oss) och vi uteslutte denna studie från ytterligare analys. Begränsande analys till 30-studier med Jadad-poäng av 4 eller 5 gav liknande resultat; 14 var positiva och 16 negativa.
Av 31-studier som utvärderade erektil funktion fann 15 ingen förbättring med testosteronterapi, [6, 26, 39, 41, 55, 59, 62, 64, 65, 68, 70-72, 76, 77] och 16 rapporterade en fördel. [35, 37, 43-52, 56, 58, 60] Trots att studien av Chiang et al [50] rapporterade en fördel med både testosteron och placebo jämfört med baslinjen; dock visade vår analys inte skillnaden mellan behandlingsgrupper. Begränsande analys till 17-studier med Jadad-poäng av 4 eller 5 gav liknande resultat; 9 var positiva och 8 var negativa.
Tolv studier inkluderade män med ED; 8 fann ingen fördel med testosteron jämfört med placebo, [55, 59, 62, 64, 68, 72, 74, 76] och 4 hittade en fördel. [35, 46, 47, 49] En negativ studie fann att testosteron minskade erektil funktion jämfört med placebo; emellertid skedde ingen förändring när varje grupp jämfördes med dess baslinje. [76]
Av 23-studier som specifikt rapporterade förändringar i libido, fann 13 att testosteronbehandling ökade libido, [26, 35, 37, 45, 46, 54, 56, 60, 63, 65, 70, 77, 79] åtta hittade ingen effekt, [24, 38, 39, 47, 59, 67, 75, 76] och 1 hittade en effekt efter 3 men inte 6 månaders behandling. [48] Hackett et al [58] fann att testosteron förbättrade sexuell lust i en grupp med initialt testosteron ≤8.0 nM men inte i en grupp med initialt testosteron 8.1 – 12 nM.
Elva studier använde Aging Males 'Symptoms skala, som inkluderar 3-frågor om libido och sexuell funktion. Fem studier fann ingen skillnad mellan testosteron och placebo på total poäng, [26, 54, 57, 72, 76] och 4-studier fann en fördel med testosteron. [52, 57, 58, 66] Ett papper [53] rapporterade endast sexuella underskalor men inte totala AMS-poäng. På den sexuella underskalan i AMS-skalan rapporterade denna studie en fördel, Ho et al [73] hittade ingen nytta, och Legros et al [57] hittade en fördel med testosteron på AMS sexuell underskala endast i mitten (160 mg) av 3 dosnivåer vid 3 av 4 tidpunkter. Hackett et al [58] fann att testosteron förbättrade AMS-poäng i en grupp med initialt testosteron ≤8.0 nM men inte i en grupp med initialt testosteron 8.1 – 12 nM.
Tio av 13 av studierna på libido eller önskan med en Jadad-poäng på 4 eller 5 fann en fördel. Sju av 12-studier på erektil dysfunktion med en Jadad-poäng på 4 eller 5 fann en fördel.
3.3 Muskelsvaghet / avfall
Tabell 3 sammanfattar 39-studier som utvärderade effekten av testosteron på fysisk funktion, muskelstyrka eller HIV-associerat muskelavfall, inklusive 19 hos män bedömda med testosteron med lågt serum, 9 på HIV-negativa män med normalt serumtestosteron, 1 på friska män med normalt serumtestosteron och 10 på HIV-positiva män. Studier som endast mätte testosteroneffekter på kroppssammansättning (annat än i HIV-associerat avfall) utan mått på fysisk funktion eller muskelstyrka utesluts. Ämnen inkluderade både de som definierades av författarna som hypogonadal och de som ansågs ha normala testosteronkoncentrationer. Vanliga mått på muskelstyrka inkluderade greppstyrkraftsdynamometri och 1-repetition maximalt för övningar inklusive bänkpress och benpress. Fysisk funktion mättes ofta genom 6-minuters promenadtest, tiden och antalet steg som krävs för att gå 25 fötter och get-up-and-go-testet, som utvärderar förmågan att resa upp från en stol, gå ett kort avstånd och återgå till sittande.
Tjugo studier utvärderade försökspersoner som beskrivs som hypogonadal, med 11 av de som utvärderade friska personer. Fem studier undersökte effekterna av testosterontillskott på fysisk svaghet, funktionella begränsningar eller en kategorisering som "stillasittande" [53, 80-83] och enstaka studier utvärderade personer med KOL, [84] avancerad cancer, [75] och Parkinsons sjukdom. [85] Tio studier utvärderade personer som ansågs ha normala testosteronkoncentrationer; 1-studie inkluderade friska, äldre män, och resten inkluderade personer med planerad knäbytesoperation, [86] stabil CHF, [18, 22, 87] benklaudicering eller sår, [13] långvarig glukokortikoidterapi, [88] myotonisk dystrofi, [89arteriell insufficiens, [40] KOL, [43] eller som planerade eller genomgick fysisk rehabilitering. [90]
Tio studier utvärderade personer med HIV; 8 av dessa studier inkluderade personer med HIV-bortfall, 1 inkluderade personer med bukfetma och 1 använde inte viktkriterier. De flesta av dessa artiklar studerade äldre män. Få studier undersökte användningen av testosterontillskott hos män yngre än 60 år.
Tjugosju studier mätte effekterna av testosteronbehandling på muskelmassa, med 22 (81%) av dessa studier som visade en signifikant ökning i muskelmassa i samband med behandlingen. [41, 43, 53, 80-84, 88, 89, 91-102Nitten av 22 (86.3%) av dessa studier hade en Jadad-poäng på 4 eller 5. Tjugofem studier bedömde effekterna av testosteronbehandling på fettmassa, med 15 (60%) av dessa studier som visar en minskning av fettmassan i samband med behandlingen. [11, 43, 53, 81, 83, 84, 88, 91, 93, 94, 96, 97, 99, 102, 103Tolv av dessa studier hade en Jadad-poäng på 4 eller 5.
Vissa studier mätte inte specifikt muskel- och fettmassa utan använde andra endpoints för kroppssammansättning. Två studier visade inga förändringar i kroppsvikt eller BMI, [22, 104] men en annan visade en ökning av kroppsvikt och BMI. [18] En studie, med en Jadad-poäng på 3, visade ingen förändring i vikt eller uppskattningar av kroppsfett (triceps och scapula hudfoldtjocklek). [105] I studier av HIV-positiva män med viktminskning visade 3 av 6-studier (som alla hade Jadad-poäng av 4 eller 5) en ökning i vikt med testosteronbehandling, [99, 101, 106] och alla 4-studier som mätte muskelmassa visade en ökning. [41, 99-101]
Av 30-studier som bedömde muskelstyrka som en primär eller sekundär slutpunkt rapporterade 13-studier (43%) en förbättring av minst 1 mått på muskelstyrka. [11, 18, 53, 81, 83, 84, 88, 93, 94, 101, 102, 104, 107] Elva av 13 av dessa studier hade en Jadad-poäng på 4 eller 5. Tre av dessa 12-studier (alla med Jadad-poäng för 4 eller 5) rapporterade om förbättringar i färre än 25% av mätningarna. [11, 53, 81] I studier av män utan HIV rapporterade 11 av 24-studier (45.8%) en förbättring av minst 1-mått på muskelstyrka. I studier av män med HIV, 2 [101, 107] av 5-studier rapporterade en förbättring av minst 1-mått på muskelstyrka; 3 visade ingen effekt. [41, 99, 103]
Tjugofyra studier utvärderade effekterna av testosteronbehandling på slutpunkterna för fysisk funktion och av dessa fann 5 en förbättring av åtminstone 1 mått på funktionen. [18, 22, 81, 83, 86Ingen av 2-studierna av HIV-patienter som mätte fysisk funktion visade en förbättring av funktionen. [41, 100] Sex av dessa studier hade en Jadad-poäng på 4 eller 5. [18, 41, 81, 83, 86, 100]
Sammanfattningsvis visar majoriteten av studierna ökad muskelmassa men ingen effekt av testosteron på muskelstyrka eller funktion.
3.4 humör och beteende
Fyrtiofem studier som utvärderar effekten av testosteron på humör och beteende sammanfattas i Tabell 4. Tjugonio av dessa studier fokuserade på män utan psykiatriska störningar och 16 på män med psykiatriska störningar.
3.4.1 Friska män
Vissa studier av humör och beteende utformades för att utvärdera de potentiella negativa effekterna av anabola steroider. Till exempel har män som missbrukar anabola steroider beskrivits som att ha ”Roid Rage.” Vi utvärderade inte studier av steroidmissbruk, men vi granskade studier om testosteronpreparat och deras associering med ilska, aggression och andra humörförändringar. Det var liten konsekvens mellan de studier vi granskade.
Fem studier rapporterade behandlingsassocierade ökningar i ilska, aggression eller fientlighet. [67, 108-111] Endast två av dessa studier hade en Jadad-poäng på 4 eller 5. [108, 111] En studie, [110] med en Jadad-poäng på 3, bestämde att testosterongel applicerad på huden ökade fientlighet baserat på utvärderingar av 2 grundläggande domare av ett frittekstparagraf skrivet av varje ämne för att beskriva hans humör i slutet av behandlingen. Vi vet inte tillförlitligheten i denna bedömning. Två studier (Jadad-poäng 3 och 5) rapporterade en minskning av ångest efter testosteronbehandling. [45, 112]
Sjutton av 29-studier rapporterade ingen effekt av testosteronbehandling på personlighet, psykologiskt välbefinnande eller humör. [22, 24, 38, 59, 63, 85, 104, 113-121] Sju av 17-studier hade en Jadad-poäng på 4 eller 5. En av dessa studier kunde inte utvärderas eftersom endast en sammansatt poäng för humör och sexuell funktion rapporterades. [38] Studien som använde fientliga bedömningar av grundutbildade domare fann ingen förändring i personlighet som bedömdes av Gough och Heilbrun Adjektiv checklista. [110] En annan studie i denna grupp rapporterade att förhöjning av testosteronserumkoncentrationer över det normala med användning av testosterongel var förknippat med en ökning av själviskhet i ett datorspel som utvärderade villigheten att ge bort små mängder pengar. [122] Två ytterligare studier från samma grupp på icke-deprimerade män med CHF visade inte en effekt av testosteron på Beck Depression Inventory (BDI), [20, 27] även om de tidigare av dessa studier drog slutsatsen på annat sätt baserat på ett resultat som inte var statistiskt signifikant. En studie på icke-deprimerade män med metaboliskt syndrom rapporterade om en förbättring av BDI hos testosteronbehandlade jämfört med patienter som behandlades med placebo. [52] En studie visade att icke-deprimerade män äldre än 60 år hade en genomsnittlig 5% minskning i en geriatrisk depressionskala vid administrering av testosteron. [102] Denna studie hade en Jadad-poäng på 1. En annan studie [58] fann att testosteronbehandling inte hade någon effekt på Hospital Anxiety Depression-poäng (HADS) hos män med testosteron ≤8.0 nM men förbättrade depression-undergruppen för HADS hos män med testosteron av 8.1 – 12 nM. Malkin et al. [1] fann att 100 mg testosteron varje 2 veckor förbättrade BDI-poängen. Denna studie hade en Jadad-poäng på 5.
3.4.2 Män med psykiatriska diagnoser
Tolv studier (3 på HIV-positiva män) utvärderade testosterontillskott hos män med diagnos av depression eller dystymi (ibland även kallad ”mindre depression”), 1-studie utvärderade användningen av testosteron hos män med schizofreni och 2-studier genomfördes hos män med Alzheimers sjukdom eller kognitiv nedsättning. Studien på schizofrena män använde testosteron eller placebogel utöver vilken behandling ämnet redan använde. [123] Det gjordes förbättringar i de negativa symptomresultaten i en standardiserad skala men ingen förändring i Calgary Depression Scale för schizofreni. Författarna använde en intention-to-treat (ITT) -analys och antydde att bättre resultat sågs bland försökspersoner som slutförde studien; emellertid fanns det inga signifikanta skillnader i depression poäng mellan testosteron och placebo bland kompletterande. Två studier på män med kognitiv nedsättning eller Alzheimers sjukdom (Jadad-poäng 3) fann ingen effekt av behandlingen på neuropsykiatriska symtom, depression, beteende eller livskvalitet (QoL). [42, 124] Omsorgsbedömd QoL förbättrades i 1 av dessa studier. [42]
Responsen av depression och dysthymi på testosteron var blandad och inkonsekvent. Bland HIV-negativa män visade fyra studier (alla med en Jadad-poäng av 4 eller 5) testosteron-associerade förbättringar i standardbedömningssystem för depression och / eller i andelen personer som uppnådde eftergivande av sin psykiatriska störning. [37, 51, 125, 126] Fyra andra studier (2 med en Jadad-poäng av 4 eller 5) visade ingen förbättring av depression eller dystymi med testosteron jämfört med placebo. [36, 111, 127, 128] En studie (Jadad-poäng 4) visade en kortvarig förbättring av depression och melankolia efter 3 månaders behandling som inte längre var synlig efter 6 månaders behandling. [48]
Eftersom det har noterats att HIV-positiva män kan vara deprimerade och "hypogonadal", administrerade 3-studier testosteron till HIV-positiva män med depression eller dystymi. [35, 129, 130] Två av studierna hade en Jadad-poäng på 4 [35, 130] och en studie hade en Jadad-poäng på 3. [129] Testosteronbehandling hade inkonsekventa effekter på mått på depression; en studie visade en förbättring av 5.8-punkterna i Beck Depression Inventory (BDI) hos män med HIV-relaterat avfall, även om förbättringen kan ha förklarats av en ökning i vikt. [129] En annan studie visade en testosteronassocierad förbättring av HIV-positiva män totalt sett i skalan Clinical Global Impression (CGI) men inte bland personer med en depressiondiagnos. [35] Denna studie visade också förbättring i totala och vegetativa symptompoäng i Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) men inte i den affektiva skalan, och det fanns ingen signifikant förändring i BDI-poäng. En efterföljande, större studie av samma grupp visade ingen skillnad i respons på depression uppmätt med HAM-D eller BDI hos män som fick testosteron jämfört med placebo. [130]
Författare tillskrev blandade svar i litteraturen till det betydande placebo-svaret i de flesta studier och till möjligheten till ett idiosynkratiskt svar på testosteron, med förmodade undergrupper av svarare som var svåra att identifiera a priori.[111, 127] Studierna visade emellertid inte konsekventa svar i undergrupper av män som hade låga testosteronkoncentrationer i serum, depression motståndskraftig mot standardterapi eller män karakteriserade som medelålders eller äldre. I studier där serumtestosteronkoncentrationer mättes vid terapi (båda med en Jadad-poäng av 5), var responsen av depression eller dystymi inte konsekvent associerad med serumhormonkoncentrationen.
3.5 Kognition
Tjugotvå studier som utvärderar testosterons effekter på kognition sammanfattas i Tabell 5. Sjutton fokuserade på män utan kognitiv nedsättning och 4 fokuserade på män med kognitiv nedsättning.
3.5.1 Män beskrivs som normala
Tio studier utvärderade effekterna av testosteronbehandling på kognitiva endpoints hos friska män. Rumslig kognition / minne rapporterades förbättras med testosterontillskott i 3-studier, [114, 131, 132] oförändrat i 2-studier, [42, 133] och fattigare med komplettering i 1-studie. [134] Även om 1-studien rapporterade förbättrat arbetsminne [135] och 1-studien fann förbättrad verbal flytande, [134] de flesta andra studier fann ingen förbättring i verbala flyt, minne eller andra kognitiva slutpunkter hos friska män som fick testosteron. [42, 91, 120, 131, 133, 134, 136] Två av 5-studier som visade förbättringar och 4 för 7 av studierna som visade ingen förbättring hade en Jadad-poäng på 4 eller 5.
3.5.2 män beskrivs som hypogonadal
Hypogonadala män, olika definierade, visade sig i 1-studien ha bättre verbalt lärande och reversering av siffror på nummersekvensering med testosterontillskott, [112] men ingen effekt på samma domän hittades i en annan studie. [137] Studien visar en fördel som använde injicerat testosteron enanthat 200 mg medan den negativa studien använde en daglig 5 mg lapp. En annan injektionsstudie fann ingen effekt av tillskott på minnet hos hypogonadala män. [104] En studie rapporterade om en eventuell nackdel med behandling med dihydrotestosteron jämfört med placebo i prestanda vid modifierad Mini-Mental State Examination (MMSE), [11] men data visades inte och den förmodade skillnaden kunde inte utvärderas. En annan studie visade ingen förbättring i visuospatial kognition eller MMSE med testosteronbehandling under 12 månader. [119] Alla studier hade Jadad-poäng på 4 eller 5.
3.5.3 Män med kognitiv nedsättning
Behandling av män med misstänkt eller diagnostiserad Alzheimers sjukdom eller kognitiv nedsättning rapporterades i fem studier, varav två hade en Jadad-poäng över 3. Även om 1-injektionsstudien hittade en förbättring av Alzheimers sjukdomsbedömningsskala-kognitiva subskala (ADAS-COG), [138] en annan studie med testosterongel fann ingen effekt på samma instrument eller på andra kognitiva funktionstester. [42] Det rymliga och verbala minnet förbättrades efter 6 veckovis injektioner av testosteron-enanthat i 1-studien, men effekten varade inte under en 6-veckas utspolningsperiod utan behandling. [132] En fjärde studie fann ingen effekt av testosteroninjektioner på beteende, dagliga levnadsaktiviteter (ADL) eller kognition. [124] Den femte studien fann att transdermal testosterongel inte var förknippad med statistiskt signifikanta förändringar i mått på kognition, humör eller livskvalitet. [139]
3.5.4 Föreslagna förklaringar för inkonsekventa resultat
Eftersom studieresultaten har varit varierande och inkonsekventa, har vissa författare föreslagit att testosteron inte är den enda faktorn eller ens den viktigaste faktorn för kognitiv funktion. Janowsky et al [114] hittade förbättrad rumslig kognition hos män som behandlades med skrotal testosteronplåster, men det fanns en obalans mellan placebo- och testosterongrupper i blodkoncentrationerna i baslinjen av 17P-östradiol, som dessa författare tillskrev tillfällighet. Effekten av testosteron och 17P-östradiol på spatial kognitionstest undersöktes med användning av post-hoc testning, och den förmodade testosteroneffekten på rumslig kognition verkade vara associerad med undertryckande av 17P-östradiol genom testosterontillskott snarare än en direkt effekt av testosteron. Denna studie hade en Jadad-poäng på 3.
De flesta författare med intresse för 17P-östradiol har föreslagit att testosteronens effektivitet, när det har visat effektivitet, beror på aromatisering till 17β-östradiol. Cherrier et al [131] mätte testosteron- och 17β-östradiolkoncentrationer efter injektion av testosterontillskott hos friska män och rapporterade att både testosteron- och 17β-östradiolkoncentrationer var förknippade med återkallande av en testhistoria, men endast 17β-östradiolkoncentrationer var förknippade med prestanda på Stroop-testet. I en annan studie rapporterade Cherrier et al att endast män med en ökning av 17β-östradiolkoncentrationen efter testosterontillskott visade förbättringar i verbalt minnestestning. [136] I denna studie användes administrering av anomatzol-aromatashämmaren för att skilja mellan effekter hänförliga till testosteron och de som kan bero på 17P-östradiol. En annan studie utan anastrozol visade att 17β-östradiol-serumkoncentrationer efter testosteronterapi var en betydande förutsägare för prestanda vid verbalt minnestestning. [140] Alla tre studierna hade en Jadad-poäng på 5.
Det har också föreslagits att testosterontillskott har gett inkonsekventa resultat i kognitiva funktionsstudier eftersom blodkoncentrationerna som uppnåtts genom tillskott måste vara i ett optimalt intervall för effektivitet. Enligt denna hypotese är övertillskott lika ineffektivt som undertillskott. Cherrier et al [140] administrerade testosteron enanthate IM vid 0, 50, 100 eller 300 mg varje vecka och administrerade tester av verbalt och rumsligt minne. Resultaten rapporterades inte enligt behandlingsgruppen; snarare indelades individerna i de med inga, måttliga eller stora ökningar av serumtestosteronkoncentrationer över baslinjen. Dessa svarkategorier definierades baserat på 1 standardavvikelse över kontrollsvaret och 1 standardavvikelse över svaret till 100 mg. Patienter med en måttlig ökning av testosteronkoncentrationen i serum över baslinjen (definierad som 11–50 nM) presterade bättre vid kognitiv testning än de med ”ingen ökning” (0–10 nM) eller en stor ökning (> 51 nM). Sjutton av de 22 männen i denna måttligt ökade grupp hade fått testosteron 100 mg / vecka med balansen jämnt fördelad mellan doserna 50 mg och 300 mg. Författarna förklarade att de inte använde tertiler eller kvartiler, eftersom användning av kvartiler eller tertiler resulterade i vissa placebopatienter med signifikanta förändringar från baslinjen, vilket väckte frågan om män på placebo med en ökning av serumkoncentrationen av testosteron kunde särskiljas vid kognitiv testning från män som fick testosterontillskott. Denna studie hade en Jadad-poäng på 5.
Sammanfattningsvis finns det inget stöd för användning av testosteron för att förbättra kognition hos normala eller kognitivt nedsatta män.
4. Diskussion
Denna systematiska granskning undersökte publicerade RCT: er av testosterontillskott för hjärt-kärlsjukdom eller surrogat av hjärt-kärlsjukdom, sexuell funktion, muskelstyrka, humör och kognition. Granskningen var begränsad till publicerade studier på engelska och till försök som indexerats före april 9, 2016. Beviset som stödjer användningen av testosteron för att förhindra eller behandla hjärt-kärlsjukdomar är inkonsekvent och, i balans, inte övertygande. Vissa bevis stödde en akut och kronisk effekt av testosteronterapi på ökad tid till ST-segmentdepression, och det finns bevis för förbättring i vissa mått på kongestiv hjärtsvikt. De flesta studier visade ingen effekt av testosteronterapi på inflammatoriska markörer, och effekterna på lipider var inkonsekventa.
Studier som undersökte kliniska effekter har inte gynnat testosteronbehandling jämfört med placebo. Två av 3-studier som bedömde angina visade ingen effekt. Tre studier från samma grupp fann en fördel för symtom associerade med CHF. En studie stoppades tidigt för kardiovaskulära biverkningar.
Testosterontillskott visade inte konsekvent effektivitet för att förbättra sexuell funktion eller tillfredsställelse. Testosteron är ineffektivt vid behandling av ED. Kontrollerade studier blandades på libido, med mer positiva än negativa studier.
Betydande bevis stöder en gynnsam effekt av testosteronbehandling på muskelmassa hos både friska män och män med HIV, och en majoritet av studierna visade en minskning av fettmassan. Testosteron påverkade inte de flesta mått på muskelstyrka. Även om det kan vara fördelaktigt att minska svagheten och öka styrkan hos äldre män, förbättrar testosterontillskott inte fysisk funktion hos äldre män.
De flesta studier om humörrelaterade slutpunkter fann ingen fördelaktig effekt av testosteronbehandling på personlighet, psykologiskt välbefinnande eller humör. Trots att 2-studier visade minskad ångest, visade behandling av depression blandade och inkonsekventa resultat. Även om testosteron gynnade humöret kan sociala negativa händelser uppstå; 5-studier noterade behandlingsrelaterade ökningar i ilska, aggression eller fientlighet. Testosteron gynnade inte kognitiv nedsättning eller Alzheimers sjukdom; varken gynnade det verbala flyt, minne eller andra kognitiva slutpunkter hos normala män.
Sammanfattningsvis stöder bevis från RCT inte behandling av så kallad low-T för att förbättra fysisk funktion, sexuell funktion, humör eller kognition. Testosteron ökar muskelmassa, men inte styrka, och även om en viss förbättring ses hos vissa surrogatmarkörer för kardiovaskulär risk, finns det få bevis på klinisk nytta.
Det finns motstridiga bevis för sambandet mellan testosterontillskott och kardiovaskulära händelser. RCT har rapporterat ökad kardiovaskulär risk med testosteronterapi. En sådan studie som specifikt undersökte hjärt- och kärlsjukdomar och endpoint för dödlighet stoppades tidigt på grund av en ökad risk för kardiovaskulära händelser. [17] En metaanalys av 2994-män i 27 randomiserade kontrollerade studier genom 2012 fann att testosteronterapi ökade risken för kardiovaskulära händelser (ELLER, 1.54; 95% CI, 1.09 – 2.18). [141]
Observationsstudier som undersöker effekten av testosteronbehandling har visat motstridiga resultat på risken. En veteranadministrationsstudie utvärderade män som hade genomgått koronarangiografi och hade en total testosteronkoncentration (förmodligen plasma) mindre än 300 ng / dL (10.4 nM).142] Män som behandlades med testosteron hade en ökad risk för dödlighet av alla orsaker, MI och stroke jämfört med män som inte använde testosteron (HR, 1.29; 95% CI, 1.05 – 1.58), baserat på ett medelvärde på 27.5 månader av uppföljning. En annan retrospektiv kohortstudie med Veterans Administration-data visade en lägre frekvens av dödlighet av alla orsaker, hjärtinfarkt och stroke bland testosteronbehandlade män vars testosteronkoncentrationer "normaliserades" efter behandlingen. [143] En annan observationsstudie av män i en stor, integrerad sjukvårdsorganisation fann att dödsnivån minskades under 3 år, men det fanns ingen effekt på hjärtinfarkt eller stroke. [144]
En Medicare-baserad studie identifierade testosteronexponeringar och MI-resultat med hjälp av skadedata och matchade testosteronbehandlade med obehandlade försökspersoner med hjälp av en empiriskt härledd benägenhetspoäng och fann ingen ökad risk. [145] Den justerade HR för testosteronterapi och MI var 0.84 (95% CI 0.69 – 1.02). Analys av försökspersoner i det högsta intervallet för kvartsbenägenhetspoäng antydde en skyddande effekt av testosteronbehandling med en HR på 0.69 (95% CI 0.53 – 0.92). En observationsstudie på män med låg testosteron fann att behandling var förknippad med minskad dödlighet. [146] en annan i diabetiker [147] rapporterade nytta vid dödlighet av alla orsaker men uteslutna män som hade fått testosteron under mindre än ett år och uteslutit dödsfall som inträffat före sex månader. En stor kohortstudie fann att hjärtinfarktet ökades signifikant inom tre månader efter initiering av testosteronbehandling; testosteronbehandlade män under 65 upplevde dubbelt så mycket som hjärtinfarkt jämfört med män som inte fick testosteron. [148]
Testosteronbehandling har beaktats för att förebygga sjukdomar eftersom män som är överviktiga, diabetiska, hypertensiva eller kroniskt sjuka har lägre plasmakoncentrationer av testosteron. [149] Men kausalitetsriktningen är oklar; Det är möjligt att fetma eller brist på träning och kronisk sjukdom sänker testosteron snarare än låga testosteronkoncentrationer som orsakar sjukdom. Det är också möjligt att en annan mekanism både sänker testosteronkoncentrationerna och ökar risken för vissa sjukdomar. Observationsstudier som tillför positiva hälsoeffekter till testosteron kan påverkas av en ökad sannolikhet för att friskare män ordineras testosteron snarare än att testosteron förbättrar hälsan.
Det finns paralleller mellan rekommendationen av testosteron och behandling av menopausal hormon hos kvinnor. Läkare föreskrev östrogen- och östrogen-progestinpreparat till kvinnor i klimakteriet för att förhindra hjärt-kärlsjukdomar eftersom observationsstudier visade att kvinnor som tog menopausala hormoner hade mindre hjärtsjukdomar än kvinnor som inte gjorde det. RCT visade emellertid att terapi med klimakteriumhormon ökade risken för hjärtattacker och stroke. [150-153] Det är troligt att friskare kvinnor valde att ta menopausal hormonbehandling, men menopausal hormonadministration förbättrade inte hälsan.
I 2012 överskred försäljningen för testosteronterapier $ 2 miljarder dollar och försäljningen fortsätter att växa i dussintals länder. [154] I den utsträckning som denna ökning av användningen av testosterontillskott baseras på förväntade förbättringar av kardiovaskulär hälsa, sexuell funktion, fysisk funktion, humör eller kognition, föreslår vi att det kan representera terapi utan adekvat stöd för klinisk prövning. Vi identifierade ingen population av normala män för vilka fördelarna med testosteronanvändning uppväger risken. Med tanke på de kända riskerna med testosteronterapi och bristen på bevis för kliniska fördelar hos normala män tror vi inte att ytterligare tester av testosteron är nödvändiga.
Erkännanden
Vi tackar Matthew Puretz, Anastassia Reznik och Nicole Dubowitz för deras forskningsstöd vid utarbetandet av detta dokument.
Finansieringsdeklaration
Det fanns inga finansieringskällor för denna studie. Dr. Scialli är den enda deltagaren i Scialli Consulting LLC. Scialli Consulting LLC har inga anställda och stöder inte denna studie med varken lön eller någon annan finansiering. Scialli Consulting LLC hade ingen roll i studiens design, insamling och analys av data, beslut om att publicera eller förbereda manuskriptet. Den här författarens specifika roll är formulerad i avsnittet "författarbidrag".
Data Tillgänglighet
Detta är en systematisk översyn. Studier vi refererar till är tillgängliga i det offentliga området.
Referensprojekt
;
