Addiction: Utöver dopaminbelöningskretsar (2011)

DA och Acute Drug Reward

Alla droger som kan leda till missbruk ökar DA i NAc, vilket uppnås genom deras interaktion med olika molekylära mål av olika läkemedelsklasser (6) (Tabell 1). Hos människor har PET-studier visat att flera läkemedel [stimulanser (7, 8), nikotin (9), alkohol (10) och marijuana (11)] öka DA i dorsal och ventral striatum (där NAc finns). Dessa studier använde en radiotracer som binder till DA D2-receptorer (D2R) men endast när dessa inte upptas av DA (dvs [¹¹C] rakloprid). Genom att jämföra bindning efter placebo och efter drogen uppskattar dessa studier de minskningar av D2R-tillgänglighet som induceras av läkemedlet, vilka är proportionella mot DA-ökningar (12). De flesta studier har rapporterat att deltagare som visar den största DA ökar med drogen rapporterar också den mest intensiva "höga" eller "euforien" (granskad ref. 13).

PET-studier har också visat att hastigheten med vilken ett läkemedel går in i och lämnar hjärnan (farmakokinetisk profil) är avgörande för dess förstärkningseffekter. Specifikt visar PET-studier av hjärnfarmakokinetik av läkemedel märkta med positronemitter att toppnivåer i människa hjärnan uppnås inom 10 min efter iv-administrering och att denna snabba upptag av läkemedel är associerad med den höga (13) (Fig 1). Faktum är att för en likvärdig nivå av kokain som når hjärnan (bedömd som ekvivalent nivå av DA-transportblåsan), när kokain snabbt kom in i hjärnan (rökt och iv-administrering), framkallade det en mer intensiv hög än när den kom in i hjärnan långsammare ( snarked) (14). Detta överensstämmer med prekliniska studier som visar att ju snabbare läkemedlets inträde i hjärnan desto starkare är dess förstärkande effekter (15). Detta återspeglar antagligen det faktum att abrupta och stora DA ökar utlösas av droger efterliknar de snabba och stora DA ökarna associerade med fasisk DA-avfyrning som är associerade i hjärnan med att förmedla information om belöning och salming (16).

Visa större version:

• På den här sidan
• I ett nytt fönster

• Hämta som PowerPoint Slide

Fig. 1.

Farmakokinetik för stimulerande läkemedel i människans hjärna och förhållande till "hög". (A) Axial hjärnbilder av fördelningen av [¹¹C] kokain, [¹¹C] MP och [¹¹C] metamfetamin vid olika tidpunkter (minuter) efter administrering. (B) Tidsaktivitetskurva för koncentrationen av [¹¹C] kokain, [¹¹C] MP och [¹¹C] metamfetamin i striatum tillsammans med den tidsmässiga kursen för de höga erfarna efter intravenös administrering av dessa läkemedel. Observera att den snabba hjärnupptagningen för dessa droger motsvarar den höga temporära kursen, vilket tyder på att högheten är förknippad med "frekvensen av DA ökar." I motsats härtill visar deras clearance en korrespondens med höga för kokain och för metamfetamin men inte för MP. Skillnaden mellan MP och kokain kan spegla skillnaderna i deras clearance och att mellan MP och metamfetamin kan återspegla deras olika verkningsmekanismer. Specifikt, eftersom MP och kokain ökar DA genom att blockera DA-transportörer, upphövs DA-ökningarna genom autoreceptoraktivering, vilket hämmar DA-frisättning. För kokain resulterar dess snabba upplösningshastighet (20-min halveringstid i hjärnan) i kortvarig autoreceptoraktivering, medan för långsammare clearance (60-min halveringstid) för MP resulterar långvarig inhibering av DA-frisättning av autoreceptorer, som avslutar höga trots att läkemedlet fortfarande finns i hjärnan. Däremot är metamfetamin, som är en DA-releaser, inte känslig för autoreceptoraktivering; Således ökar DA-ökningarna inte av denna mekanism, vilket motsvarar den långvariga varaktigheten av den höga. Ändrad från ref. 18. Copyright (1995) American Medical Association. Alla rättigheter förbehållna. Återtryckt från ref. 43. Upphovsrätt (2008), med tillstånd från Elsevier.

Läkemedelsinducerad DA-ökning i NAc förekommer i icke-tillsatta såväl som beroende ämnen, vilket väcker frågan om hur de relaterar till missbruk.

Till att börja med finns det ökande bevis för att DA: s roll i förstärkning är mer komplex än att bara koda för belöning i sig (hedoniskt nöje) och att stimuli som inducerar snabba och stora DA-ökningar också utlöser villkorade svar och framkallar incitamentsmotivation för att skaffa dem (17). Genom konditionering förvärvar en neutral stimulans som är kopplad till förstärkaren (dvs. naturlig förstärkare, läkemedel) förmågan i sig att öka DA i striatum (inklusive NAc) i väntan på belöningen, och detta är associerat med läkemedelssökning (17). I djur som är utbildade att förvänta sig en naturlig förstärkare (mat) när de utsätts för en konditionerad stimulans (CS), slutar DA neuronerna att reagera på den primära förstärkaren och istället svara på CS16). Omfattningen av en liknande process som svar på missbrukande läkemedel är emellertid oklart, eftersom droger via sina farmakologiska åtgärder direkt kan aktivera DA-neuroner (dvs. nikotin) eller öka DA-frisättning (dvs amfetamin) (Tabell 1).

För att svara på detta jämförde vi DA-ökningar som inducerades av det stimulerande läkemedlet metylfenidat (MP) mellan kokainberoende ämnen och kontroller. Liksom kokain, MP ökar DA genom att blockera DA-transportörer; båda drogerna har en liknande fördelning i människans hjärna och har liknande beteendeeffekter när de ges iv (18). I avgifta kokainberoende ämnen (n = 20, detoxifierad 3-6 wk) visade vi markant dämpning av MP-inducerad DA-ökning av striatum (50% lägre) och av ökningarna i självrapportering av hög jämfört med icke-drogmissbrukande kontroller (n = 23). Liknande resultat rapporterades efter administrering av iv-amfetamin (ett annat stimulerande läkemedel) hos nyligen avgiftade kokainmissbrukare (detoxifierad 2 wk), som också visade minskad DA-frisättning i striatum och dämpade självrapporter av eufori (19). Eftersom en förvirring i dessa studier var möjligheten att läkemedelsavdrag stod för de dämpade DA-reaktionerna, upprepade vi denna studie i aktiva kokainberoende ämnen (n = 19, nondetoxifierad) (20). Vid aktiva kokainmissbrukare skiljer sig inte MP-inducerade DA-förändringar från placebo och DA-förändringarna var 80% lägre än i kontroller (n = 24); självrapporterna om höga dämpades också (Fig 2). Markerat slag av striatal DA ökar sekundärt till MP eller till amfetamin har också dokumenterats i avgiftade alkoholister (granskad i ref. 13). Om, som för närvarande tros, läkemedelsinducerad DA ökar i NAc underlag drogbelöning, varför skulle kokainmissbrukare, som uppvisar en markerad dämpning av läkemedelsinducerade DA ökar, tvångsmässigt ta drogen?

Visa större version:

• På den här sidan
• I ett nytt fönster

• Hämta som PowerPoint Slide

Fig. 2.

DA förändringar inducerad av iv MP i kontroller och i aktiva kokainberoende ämnen. (A) Genomsnittlig oupplöslig böjningspotential (BP_ND) bilder av [¹¹C] rakloprid hos aktiva kokainberoende personer (n = 19) och i kontroller (n = 24) testad efter placebo och efter iv MP. (B) D2R tillgänglighet (BP_ND) i caudate, putamen och ventral striatum efter placebo (blå) och efter MP (röd) i kontroller och hos kokainmissbrukare. MP reducerade D2R i kontroller men inte i kokainberoende ämnen. Observera att kokainmissbrukare uppvisar både minskningar av tillgängligheten i baseline striatal D2R (placebo-mätning) och minskningar av DA-frisättning när den ges iv MP (mätt som minskningar i D2R-tillgänglighet från baslinjen). Även om man kan ifrågasätta i vilken utsträckning den låga striatala D2R-tillgängligheten hos kokainmissbrukare begränsar möjligheten att upptäcka ytterligare minskningar från MP, visar det faktum att kokainberoende ämnen visar minskningar i tillgängligheten av D2R när de utsätts för kokainanordningar (Fig 3) indikerar att de dämpade effekterna av MP på [¹¹C] raclopridbindning återspeglar minskad DA-frisättning.

DA och konditionering mot läkemedelsceman

Förklaringen kan uppstå från konditioneringsprocessen, som är en av de första neuroadaptationerna som följer exponering för droger och involverar DA-fasisk signalering (främst D1R) och synaptiska förändringar i NMDA- och AMPA-receptorer (modulerade av glutamat) (21, 22). Dessa konditionerade svar antas ligga till grund för den intensiva lusten för läkemedlet (begär) och den tvångsmässiga användningen som uppstår när missbrukade personer utsätts för läkemedelsanalyser.

För att bedöma om läkemedelskonditionerade signaler skulle öka DA i kokainberoende ämnen testade vi aktiva kokainberoende ämnen (n = 18) när personer tittade på en neutral video (natur scener) vs när de tittade på en kokain-video (scener av ämnen som anskaffar och röker kokain) (23). Kokain-signaler ökade signifikant DA i dorsalstriatum och storleken på denna ökning var korrelerad med den subjektiva erfarenheten av begär (Fig 3); liknande resultat rapporterades av ett annat laboratorium (24). Ämnen med störst cue-inducerad DA-ökning i dorsalstriatum hade också de högsta poängen på mått av missbrukets svårighetsgrad. Eftersom den dorsala striatumen är inblandad i vana lärande, denna association sannolikt kommer att återspegla stärkandet av vanor som kronisk beroende av missbruk utvecklas. Detta tyder på att en grundläggande störning i missbruk kan vara DA-utlösande konditionerade svar som leder till vanor som leder till kompulsiv narkotikakonsumtion. I och med att i kokainberoende ämnen verkar DA-ökningarna som utlöses av konditionerade signaler vara större än de som produceras av ett stimulerande läkemedel, antyder detta att konditionerade svar kan driva DA-signaleringen som utlöser och upprätthåller motivationen att ta drogen. I den utsträckning att läkemedlet (även om dess DA-förstärkande effekter dämpas) förutsäger belöning, kan administrationens handling (t.ex. injektion, rökning) bli en konditionerad cue och kan som sådan öka DA. Således tycks läkemedel i första hand leda till DA-frisättning i striatum (signalerande belöning) med upprepad administrering och som vanor utvecklas, det förefaller vara ett skifte i DA ökar från läkemedlet till CS, som rapporterats för naturliga förstärkare (16). Prekliniska studier har visat att glutamatergiska projiceringar från prefrontal cortex till VTA / SN och NAc förmedlar dessa konditionerade svar (5).

Visa större version:

• På den här sidan
• I ett nytt fönster

• Hämta som PowerPoint Slide

Fig. 3.

DA-förändringar induceras av konditionerade indikeringar hos aktiva kokainmissbrukare. (A) Genomsnittlig oupplöslig böjningspotential (BP_ND) bilder av [¹¹C] racloprid hos kokainberoende ämnen (n = 17) testas när du tittar på en neutral video (natur scener) och samtidigt tittar på en cocaine-cues video (ämnen som administrerar kokain). (B) D2R tillgänglighet (BP_ND) i caudate, putamen och ventral striatum för neutral video (blå) och cocaine-cues video (röd). Cocaine-signalerna minskade D2R i caudate och putamen. (C) Korrelationer mellan förändringar i D2R (reflekterande DA ökar) och självrapporter om kokainbehov inducerad av cocaine-cues video. Ändrad från ref. 23.

DA och hemlig kontroll i beroende

Förmågan att hämma prepotenta svar kommer sannolikt att bidra till en individs förmåga att hindra sig från att ta droger, och därmed hans eller hennes sårbarhet för missbruk (25).

PET-studier har visat att beroende ämnen har signifikanta minskningar av D2R-tillgängligheten i striatum som kvarstår månader efter långvarig avgiftning (granskad i ref. 13). För att undersöka den funktionella betydelsen av striatal D2R-reduktioner har vi bedömt deras förhållande till baslinjebestämmelserna av glukosmetabolism i hjärnan (markör för hjärnfunktion). Vi har visat att reduktioner av striatal D2R är associerade med minskad metabolism i orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate gyrus (ACC) och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) (26-28) (Fig 4). Eftersom OFC, CG och DLPFC är involverade i salamsattribut, inhiberande kontroll / känsloreglering och beslutsfattande, hade vi postulerat att deras felaktiga reglering av DA i beroende ämnen skulle kunna ligga till grund för det ökade motivativa värdet av droger i deras beteende och kontrollförlust över drogintag (29). Dessutom, eftersom försämringar i OFC och ACC är associerade med tvångsmässigt beteende och impulsivitet, postulerade vi att DA: s försämrade modulering av dessa regioner kunde ligga till grund för det tvångsmässiga och impulsiva läkemedelsintaget som ses i missbruk (30, 31). I metamfetaminmissbrukare var låg striatal D2R faktiskt associerad med impulsivitet (32) och låg striatal D2R associerades med impulsivitet och förutsagt kompulsiv kokainadministration hos gnagare (33).

Visa större version:

• På den här sidan
• I ett nytt fönster

• Hämta som PowerPoint Slide

Fig. 4.

Korrelationer mellan striatal D2R tillgänglighet och metabolism i prefrontala hjärnregioner. (A) Axial hjärnbilder för en kontroll och för ett kokainberoende ämne för baselinebilder av D2R-tillgänglighet i striatum (erhållet med [¹¹C] rakloprid) och glukosmetabolism i hjärnan i OFC (erhållen med [¹⁸F] FDG). (B) Korrelationer mellan striatal D2R och metabolism i OFC hos kokainberoende och metamfetaminberoende ämnen. Återtryckt från ref. 13, Upphovsrätt (2009), med tillstånd från Elsevier.

Det är också möjligt att den ursprungliga sårbarheten för narkotikamissbruk sker i prefrontala regioner och att upprepad drogbruk leder till minskningarna i striatal D2R. I en studie som gjordes i ämnen som trots att de hade en hög risk för alkoholism (alkoholhistoriens positiva familjehistoria), inte var alkoholister, visade vi faktiskt högre än normal striatal D2R tillgänglighet som associerades med normal metabolism i OFC, ACC och DLPFC (25). Vi tolkade detta för att föreslå att normal prefrontal funktion kan ha skyddat dessa ämnen från alkoholmissbruk.

DA och motivation i missbruk

DA är också inblandad i motivation (dvs. kraft, uthållighet, ansträngning mot strävan efter förstärkande stimuli) genom reglering av flera målområden, inklusive NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsalstriatum och ventral pallidum (34).

Den ökade motivationen att skaffa droger är ett kännetecken för missbruk. Drogmissbrukare kommer att gå till extrema beteenden för att få droger, även på bekostnad av allvarligt negativa konsekvenser (2). Drogsökning och drogintag blir deras främsta motivationsdrivningar som förskjuter andra aktiviteter (35). Således väcker det beroende ämnet och motiveras när man försöker att skaffa läkemedlet men tenderar att återkallas och apatisk när det utsätts för icke-läkemedelsrelaterade aktiviteter. Denna förändring har studerats genom att jämföra hjärnaktiveringsmönstren som uppträder med exponering för konditionerade indikeringar med de som uppträder utan sådana signaler.

I motsats till minskningarna i prefrontal aktivitet rapporterad hos avgiftade kokainmissbrukare när de inte stimulerades med läkemedels- eller drogläkemedel (granskades i ref. 13), blir dessa prefrontala regioner aktiverade när missbrukare utsätts för krävande stimuli (antingen droger eller signaler) (36-39). På samma sätt studerade kokainmissbrukare kort efter att en episod av kokainbinging visade ökad metabolisk aktivitet i OFC och ACC (även dorsalstriatum) som var associerad med begär (40).

Dessutom, när vi jämförde svaret på iv MP mellan kokainmissbrukade och icke-tillsatta ämnen visade vi att MP ökade ämnesomsättningen i ventral ACC och medial OFC (en effekt som var förknippad med krävande) endast i beroende personer, medan det minskade ämnesomsättningen i dessa regioner i icke-tillsatta ämnen (41). Detta föreslår att aktiveringen av dessa prefrontala regioner med läkemedelsexponering kan vara specifik för beroende och förknippad med den ökade önskan om läkemedlet. Vidare visade vi i en efterföljande studie där vi uppmanade kokainmissbrukare att inhibera trängsel målmedvetet när de utsattes för läkemedelskänslor, vilka personer som lyckades hämma begär minskad metabolism i medial OFC (processeringsvärdet av förstärkare) och NAc (förutsäger pris) (42).

Dessa fynd bekräftar involveringen av OFC, ACC och striatum i den ökade motivationen att skaffa drogen i beroende.

Systemmodell av missbruk

Som sammanfattat ovan är flera hjärnkretsar relevanta i missbrukens neurobiologi. Här framhöll vi fyra av dessa kretsar: belöning / salighet, motivation / körning, konditionering / vanor och hämmande kontroll / verkställande funktion (Fig 5). Stämningsregleringskretsen (bidrar till reglering av stressreaktivitet) och interoceptionskretsen (bidrar till medvetenhet om drogbehov och humör) deltar också i missbruk, men deras engagemang i människans hjärna har blivit mycket mindre undersökt. Konsekvenser av störningen av dessa kretsar är ett förstärkt motivationsvärde för läkemedlet (sekundärt till lärda föreningar genom konditionering och vanor) på bekostnad av andra förstärkare (sekundär minskad känslighet av belöningskretsen) och en försämrad förmåga att hämma de avsiktliga åtgärderna associerad med den starka lusten att ta drogen (sekundär till nedsatt verkställande funktion) som resulterar i tvångsmedicinering i missbruk (35).

Visa större version:

• På den här sidan
• I ett nytt fönster

• Hämta som PowerPoint Slide

Fig. 5.

Modell som föreslår ett nätverk av interaktiva kretsar som ligger bakom beroende: belöning (nucleus accumbens, VTA och ventral pallidum), konditionering / minne (amygdala, medial OFC för tillskrivning av saliency, hippocampus och dorsalstriatum för vanor), verkställande kontroll (DLPFC, ACC , underlägsen frontal cortex och lateral OFC) och motivation / enhet (medial OFC för tillskrivning av saliency, ventral ACC, VTA, SN, dorsalstriatum och motorcortex). Nac, kärnan accumbens. (A) När dessa kretsar är balanserade resulterar detta i korrekt inhiberande kontroll och beslutsfattande. (B) Under missbruk, när det ökade förväntningsvärdet för läkemedlet i belöning, motivation och minneskretsar övervinner kontrollkretsen, gynnar detta en positiv återkopplingsslinga initierad av läkemedlets konsumtion och fördjupad av förbättrad aktivering av motivationen / köra och minneskretsar. Dessa kretsar interagerar också med kretsar som är inblandade i humörreglering, inklusive stressreaktivitet (som innefattar amygdala och hypotalamus) och interoception (som involverar insula och ACC och bidrar till medvetenhet om begär). Flera neurotransmittorer är inblandade i dessa neuroadaptationer, inklusive glutamat, GABA, norepinefrin, kortikotropisk frisättande faktor och opioidreceptorer. CRF, kortikotropisk frisättande faktor; NE, norepinefrin. Ändrad med tillstånd från ref. 35; tillstånd som förmedlas via Copyright Clearance Center, Inc.

Även om det är troligt att DA ändrar sig under vissa avvikande beteenden i beroende, är det också möjligt att vissa DA-förändringar kan spegla försök att kompensera för underskott i andra neurotransmittorer, särskilt eftersom DA moduleras av glutamat (GABA har undersökts mindre). Kortikostriata glutamatergiska terminaler är ansvariga för att lära sig väletablerade beteenden och för att förändra dessa beteenden när de inte längre är adaptiva, och neuroadaptationer i dessa prognoser (och i amygdalostriatala glutamatvägar) med upprepad användning av läkemedel (inklusive nedsatt reglering av synaptisk frisättning av glutamat) är implicerade i den ökade motivationen för läkemedelssökning som uppstår i missbruk (5). Försämringar i glutamatinducerad neuroplasticitet med kronisk läkemedelsexponering är också sannolikt att vara involverade i de prefrontala funktionsbristerna som rapporterats hos beroende personer som leder till nedsatt hämmande kontroll och oförmåga att förändra maladaptiva beteenden och att lära av de negativa konsekvenserna av läkemedelsanvändning.

Denna modell föreslår ett mångsidigt terapeutiskt förhållningssätt till missbruk för att minska läkemedlets förstärkande egenskaper, förbättra de förstärkande egenskaperna hos naturliga förstärkare, hämma konditionerade lärda föreningar, öka motivationen för icke-drogrelaterade aktiviteter och stärka hämmande kontroll.