Förändringar i Striatal-kretsar Underliggande Addiction-Like Behavior (2017)

Abstrakt

INLEDNING

Narkotikamissbruk innebär uthållighet och tvångsmedelssökning och försöker få och konsumera droger trots aversiva konsekvenser. En ledande kretsnivåhypotes för hur missbruk uppstår är att maladaptiva neuroadaptationer orsakas av belöningskretsar, eftersom dopaminsystemet är usurped av de beroendeframkallande ämnena (Everitt och Robbins, 2005; Klokt, 1998). De viktigaste hjärnområdena som komponerar belöningskretsarna fördelas över flera områden och inkluderar basala ganglier (inklusive striatumen), det limbiska systemet (inklusive amygdala och hippocampus) och prefrontal cortex (PFC). Bland dessa regioner är striatum kärnkärnan och spelar nyckelroller i belöningsrelaterat lärande såväl som beroendeframkallande beteenden. Förvärvet och upprätthållandet av beroendeframkallande beteende tycks härröra från en serie molekylära och cellulära anpassningar i striatala kretsar (Gerfen och Surmeier, 2011; Hyman et al., 2006).

Faktum är att striatum består av flera delregioner som uppvisar distinkta anslutningsförhållanden och därmed olika funktionella roller. Hos gnagare mottar dorsomedialstriatumen (DMS) och den dorsolaterala striatumen (DLS) excitatoriska ingångar från de limbiska och sensorimotoriska corticesna, medan mellanliggande regionen aktiveras av axoner från föreningsbarken (Crittenden och Graybiel, 2011). Streatumens ventrala region innefattar kärnans accumbens (NAc), som består av kärn- och skalsubregionerna. Den NAc är innerverad av basolateral amygdala (BLA), hippocampus och medial PFC (medial PFC)Alexander et al., 1986; Haber, 2003). Det är viktigt att striatumet får rikligt dopaminergt innervering från midjen. Den NAc mottar dopaminerga ingångar från det ventrala tegmentala området (VTA), medan dorsalstriatumet mottar dopaminerga ingångar huvudsakligen från substantia nigra pars compacta (SNpc) (Amalric och Koob, 1993).

Således betraktas striatumet som ett konvergensområde för olika ingångar från flera kortikala områden och midbrainstrukturer (Bolam et al., 2000; Kincaid et al., 1998; Smith et al., 1994) (Fig 1). Inom striatarkretsar har integrationen av olika synaptiska kontakter beskrivits: gamma-aminobutyrsyra (GABA) -ergisk innervering har observerats (Brown et al., 2012) tillsammans med glutamatergiska synapser belägna på huvudet på ryggraden på striatala medelstarka nervceller (MSN) och dopaminerga synapser på näsarna i ryggraden (Freund et al., 1984). Därför möjliggör striatumet sannolikt uttryck genom aktivering och integration av distinkta neuronal signaler, och definieringen av varje vägens roll kommer väsentligt att hjälpa till i vår förståelse för beroendeframkallande beteenden.

 

Fig 1

Diverse afferent och efferent anslutning i striatumet.

Förutom den striatala anslutningen måste även den unika sammansättningen hos de striatala neuronpopulationerna behandlas. Striatala neuroner består huvudsakligen av GABAergic MSN men också en liten population av olika typer av interneuroner. MSN: erna, som uppvisar låga bränningshastigheter och höga ryggradsdensiteter, är vidare uppdelade i två subtyper: dopaminreceptortyp 1 (D1R) -expresserande och D2R-uttryckande MSNs (Gerfen et al., 1990). Den intravenösa intrauronpopulationen innefattar snabbspikande parvalbumin-positiva interneuroner, lågt tröskelspikande somatostatin-positiva interneuroner och toniskt aktiva kolinerga interneuroner (ChINs). Även om dynamisk reglering av synaptisk plasticitet vid enskilda vägar förefaller spela en nyckelroll vid uttrycket av distinkta beroendeframkallande beteendefenotyper, är det fortfarande okänt vilka striatala kretsar är inblandade och modulerar specifika former av beteenden.

Tillsammans med annan ackumulerande kunskap ökar de framväxande metoderna, såsom optogenetik och kemogenetik, vår förståelse för missbruksrelaterade striatalkretsar (Ferguson och Neumaier, 2015; Tye och Deisseroth, 2012). Med hjälp av dessa molekylära och cellulära tillvägagångssätt har vi just börjat karakterisera de kausal hjärnregionerna och relaterade kretsar som spelar olika roller i beroendeframkallande beteenden. Här sammanfattar vi nyligen studier som granskar vägspecifik reglering av inkommande och utgående striatalkretsar och ger också konceptbaser för framtida undersökningar.

MESO-STRIATSKORCUIT

Dopamin som släpps ut i målhjärnans områden kontrollerar och bildar neurala kretslopp och beroendeframkallande beteenden. En majoritet av dopaminerga nervceller i hjärnan finns i VTA och SNPC, som uppför sig till ventral respektive dorsal striatum. Psykostimulanter, inklusive kokain och amfetamin, höjer dopaminkoncentrationen i dessa målhjärnområden genom att blockera återupptaget av dopamin vid axonterminalen (Giorgetti et al., 2001; Kalivas och Duffy, 1993). Som en följd kan ackumulering av extracellulär dopamin genom läkemedelsintag inducera onormal dopaminberoende plasticitet (Gerfen och Surmeier, 2011). Enkelt eller upprepad exponering för beroendeframkallande läkemedel inducerar faktiskt långsiktigt synaptisk plasticitet som kan bestå i flera månader (Borgland et al., 2004). Sådana observationer har stött uppfattningen att beroendeframkallande läkemedel kapar dopaminvägar och kan innebära långvarig ombyggnad av synaptisk överföring (Wise och Koob, 2014).

En fysiologisk konsekvens av ökad excitatorisk ingrepp till VTA dopaminneuroner är den höjda aktiveringen av den mesolimbiska vägen, som i sin tur kan bidra till missbrukstillstånd (Saal et al., 2003; Ungless et al., 2001). Dessa fynd har underbyggts av nya studier med användning av optogenetisk manipulering som efterliknar aktiviteten hos dopaminneuroner och verkar som en positiv förstärkare (Steinberg et al., 2014). Till exempel stöder aktivering av dopaminneuroner operantreaktion, vilket representerar belöningssökande beteende (Adamantidis et al., 2011; Pascoli et al., 2015), och konditionerad platspreferens (CPP), som representerar belöningsinlärning (Tzschentke, 1998), vilka båda är parallella med en höjning av dopamin (Tsai et al., 2009; Witten et al., 2011). Således kan aktivering av den mesostriatala dopaminerga vägen bestämma dopamininducerad plasticitet som är kritisk för att upprätta och upprätthålla narkotikamissbruk.

NAc mottar inte bara dopaminerge men även GABAergiska ingångar från den mesolimbiska vägen (Brown et al., 2012). Det är dock inte väl förstått hur hämmande överföring tillhandahålls av GABAergic-prognoserna från VTA, och huruvida vägen modulerar läkemedelssökande beteende eller ej. VTA GABAergic-projiceringen synaps på de soma och proximala dendriter av ChIN i NAc (Brown et al., 2012). ChIN uttrycker D2R och kontrollerar även dopaminfrisättning; sålunda kan aktivering av ChIN-moduler modulera spontan dopaminfrisättning (Alcantara et al., 2003; Cachope et al., 2012; Yorgason et al., 2017). Vidare inducerar säkerställande dopaminerga och GABAerga utsprång från VTA till NAc heterosynaptiskt långsiktig depression (LTD) i hämmande överföring (Ishikawa et al., 2013). Intressant är detta LTD ockluderat efter återkallelse från kokainexponering (Ishikawa et al., 2013). Följaktligen kan de fysiologiska rollerna hos de ackumala CHIN: erna bidra till de förändrade känslomässiga och motivativa tillstånd som uppstår under drogen (Warner-Schmidt et al., 2012). Det är emellertid fortfarande oklart huruvida och hur denna kolinerga reglering är involverad i att kontrollera beroendeframkallande beteenden.

CORTICO-STRIATAL CIRCUIT

Den kortikostriatala vägen har karakteriserats i stor utsträckning och dess fysiologiska relevans har länge betonats som en del av den cortico-striato-thalamiska kretsen som är inblandad i kognitiva hierarkier (Haber, 2003; Kalivas, 2009). I synnerhet deltar PFC i modulerande målinriktade beteenden genom omvärdering av läkemedelsassocierad instrumental responsberedskap (Dalley et al., 2004; Killcross och Coutureau, 2003; Ostlund och Balleine, 2005). Neuronal information från PFC transporteras till striatum, vilket kan resultera i vana lärande (Yin och Knowlton, 2006). I själva verket observeras synaptisk potentiering i mediala PFC-striatala kretsar av läkemedelssökande möss efter upprepad uttagning. Denna ökade synaptiska styrka kan föreslå den potentiella rollen för den mediala PFC-striatala vägen för cueinducerade läkemedelssökande svar (Pascoli et al., 2014). Medial PFC kan delas vidare in i prelimbic cortex (PrL) och infralimbic cortex (IL), företrädesvis utskjutande till NAc-kärnan respektive skalet. PrL och IL uppvisar uppenbart motsatta roller i drogmissbruk, speciellt när de utsätts för förändrade miljöbetingelser under och efter utrotningstrening. I överensstämmelse med detta begrepp förhindrar inaktivering av PrL återinförandet av läkemedelsminne (Fuchs et al., 2007; Kalivas och McFarland, 2003; Stefanik et al., 2013), medan inaktivering av IL underlättar återinförandet av läkemedelssökande beteende (Peters et al., 2008). Det finns emellertid incongruenta studier som indikerar funktionella roller hos medial PFC vid inkubation av läkemedelsbehov (Bossert et al., 2011; Koya et al., 2009; Ma et al., 2014). Därför är det värt att undersöka hur separata kortikostriatala vägar styr och bildar inlärning och uttryck av målriktat instrumentalt beteende, i slutändan uppdatera värdet av läkemedelssökande beteende.

AMYGDALO-ACCUMBAL CIRCUIT

Addictive drugs eller psychostimulants modulerar emotionella tillstånd, och rekreationsdroganvändning kan inducera positiv förstärkning och främja progressionen av missbruksstadiet. Amygdala, som spelar viktiga roller i känslomässigt lärande och minne, verkar också vara involverad i beroendeframkallande beteende. Huvudsakliga neuroner i BLA-projektet till NAc, och den här funktionella rollens funktion har ursprungligen tagits upp av diskonnektionsstudier. Selektiv selektion av BLA- eller NAc-kärnan resulterar till exempel i försämrat förvärv av läkemedelssökande beteende (Fuchs et al., 2002; Whitelaw et al., 1996). BLA-NAc-vägen har nyligen visats att mediera beteenden i samband med positiva eller negativa valenser (Kim et al., 2016; Paton et al., 2006; Stuber et al., 2011). Att tillämpa optisk stimulering på denna väg främjar motiverat beteende, vilket kräver D1R-uttryck men inte D2R-uttryckande MSN (Stuber et al., 2011). Stuber och kollegor (2011) visade att intrakranial självstimulering av amygdalaprojektionen, men inte kortikala ingångar, till NAc inducerar positiv förstärkning. Uppgifterna överensstämmer med andra studier som indikerar signifikant förändring av de D1R-uttryckande MSN: erna efter upprepad läkemedelsexponering och den tidigare observationen att amygdala-striatalkretsarna är kritiska för att selektivt förstärka innerveringen av D1R-uttryckande MSN i NAcLee et al., 2013; Pascoli et al., 2014). Vidare är synaptiska förändringar i endast BLA-NAc-kretsen tillräckliga för att styra lokomotorisk sensibilisering (MacAskill et al., 2014), CPP-uttryck och begärande beteende genom mognad av tysta synapser och rekrytering av kalciumpermeabla AMPA-receptorer (Brown et al., 2011; Lee et al., 2013; Shukla et al., 2017). HM4D_imedierad kemogenetisk modulering av G_{i / o} signaleringen i amygdala-striatorkretsen dämpar lokomotorisk sensibilisering mot läkemedelsexponering, men påverkar inte basalrörelse (MacAskill et al., 2014). Sammantaget tyder dessa resultat på att BLA-NAc-kretsen spelar nödvändiga och kritiska roller för förstärkningslärande, och påstått beroendeberoende, beteenden.

HIPPOCAMPAL-STRIAT CIRCUIT

Den ventrala hippocampusen (vHPC) är en annan viktig källa till glutamatergiska ingångar till NAc, speciellt till medialskalet (Zhu et al., 2016). VHPC-neuroner aktiverar faktiskt NAc-MSN, med starkare ingångar på D1R-uttryckande snarare än D2R-uttryckande MSN. Denna vHPC-NAc-vägen påverkas också av kokainexponering. Efter upprepade icke-kontingenta injektioner av kokain avlägsnas bias i amplituden för excitatoriska strömmar i D1R- och D2R-MSN, vilket tyder på att vHPC-NAc-vägen är kapabel att mediera läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet (MacAskill et al., 2014). Faktum är att lesioner av dorsaltubikulatet resulterar i hyperaktivitet, medan lesioner i ventral subikulum minskar rörelsernas reaktor på amfetamin och försämrar förvärv av kokain självadministration (Caine et al., 2001; Rogers och See, 2007). Intressant är den vHPC-striatala vägen potentierad efter läkemedelsexponering (Britt et al., 2012) och stöder diskriminering av läkemedelsrelaterade åtgärder i operantkammaren (Pascoli et al., 2014). Hippocampala ingångar till NAc, speciellt till skalet, skulle således vara mycket inblandade i både den psykomotoriska stimulanseffekten och informationsbehandling av de kontextuella värdena. Den överväldigande bevisen tyder på att hippocampus är nödvändigt för uttrycket av narkotikamissbruk-liknande beteenden.

STRIATAL DIREKTA OCH INDIREKTA LÄGEN

Som beskrivet ovan utgör GABAergic MSN antingen den direkta eller indirekta vägen baserad på deras projektionsmål. Den direkta vägen innefattar D1R-uttryckande MSN som direkt sänder till basala ganglia-utgångskärnor, såsom substantia nigra eller subthalamiska kärnan. Däremot är den indirekta vägen sammansatt av D2R-uttryckande MSN som projektar till andra basala ganglia-kärnor som därefter innervatar utgående kärnor (t.ex. globus pallidus externa) (Gerfen och Surmeier, 2011). D1R är en G_{s / a} proteinkopplad receptor vars aktivering resulterar i stimulering av adenylylcyklas, medan D2R är en G_{i / a} proteinkopplad receptor vars aktivering hämmar adenylylcyklas (Neve et al., 2004). Kemogenetisk inhibering av D1R-MSN i dorsalstriatumen undertrycker lokomotorisk sensibilisering, medan inhibering av D2R-MSNs främjar lokomotorisk aktivitet efter exponering av amfetamin (Ferguson et al., 2011). Vidare medför dorsal striatal D1R-MSNs sannolikheten för förvärv av förstärkt beteende och ställning av preferensbeteende, medan D2R-MSNs spelar en tillräcklig roll för avstånd av platsen (Kravitz et al., 2012). Kemogenetisk inhibering av striatal D2R-MSNs ökar motivationen för kokain (Bock et al., 2013).

Uttryck av D1R är nödvändigt för att producera självständigt administrationsbeteende hos kokain (Caine et al., 2007). D2R är däremot inte nödvändigt för självadministrationsbeteende (Caine et al., 2002), men aktiveringen av striatal D2R-MSNs försämrar snarare lokomotorisk sensibilisering (Lobo et al., 2010). Vidare resulterar ablationen av striatal D2R-uttryckande MSN i ökad amfetamin-CPP (Durieux et al., 2009), vilket tyder på att D2R-uttryckande MSN i NAc spelar en hämmande roll i beroendeframkallande beteenden. Sammantaget tyder detta bevis på att uttrycket av beroendeframkallande beteenden styrs av den balanserade aktiviteten hos D1R och D2R, vilka differentiellt uttrycks i olika subtyper av projiceringsneuroner i striatumen. Det är emellertid fortfarande utmanande att slutgiltigt upprätta differentierade roller för varje MSN-typ i beroendeframkallande beteenden.

Axoner från både D1R-MSNs och D2R-MSNs i NAc-innervationen ventral pallidum (VP) (Creed et al., 2016). Dessa vägar tycks koda den övergripande riktningen av beteendeutgångarna. Normalisering av kokaininducerad plasticitet vid NAc-VP-synapser genom optogenisk modulering av den direkta vägen indikerar att säkerheten NAc-VP-vägen bestående av D1R-MSNs är nödvändig för lokomotorisk sensibilisering och upprätthållande av motivation för kokainsökning (Creed et al., 2016). Intressant och även i överensstämmelse med de optogenetiska resultaten blockeras läkemedelsinducerad (dvs amfetamin) sensibilisering av G_s-kopplad receptoraktivering av adenosin A2a-receptorn, en markör för D2R-MSN, som uttrycker neuroner (Farrell et al., 2013). Således verkar aktivering av D2R-MSN att leda till lateral inhibering av D1R-MSN: erna i NAc för att kontrollera belöningsrelaterade beteenden. Exponering för kokain undertrycker denna laterala inhibering, vilket sålunda främjar beteendssensibilisering (Dobbs et al., 2016).

YTTERLIGARE KOMPONENTER UNDER LÄGGANDE ADDITIONER - SOM GÄLDER

Vid framsteg av narkotikamissbruk är återfall återfall av missbruk som har avancerat till återhämtning eller eftergift. Stress är ett viktigt primingstimulans för att utlösa återfall (Kalivas och McFarland, 2003) och beroendeframkallande läkemedel som har hedoniska effekter kan hjälpa till att klara de stressiga förhållandena. Det finns gott om bevis för att stress ökar förekomsten av återfall, men de cellulära och molekylära mekanismerna har just börjat tas upp. Till exempel krävs aktivering av extracellulärt signalreglerat kinas genom hjärnavledande neurotrofisk faktor (BDNF) i mesostriatalväg för förvärv av läkemedelsinducerad sensibilisering och CPP (Lobo et al., 2010). BDNF-medierad aktivering av dopaminneuron kontrolleras av kortikotropinfrigörande faktor (CRF, även känd som kortikotropinfrisättande hormon), vilket frigörs under stressiga tillstånd (Walsh et al., 2014). CRF-signalering, som uppstår från de utvidgade amygdala-strukturerna, inklusive den centrala amygdalaen, kan bidra till priming av läkemedelssökning i stressiga tillstånd (Shaham et al., 2000).

En annan faktor som behöver hanteras i narkotikamissbruk är sambandet mellan neurala ensembler som uppstår genom sambandet mellan sensoriska ingångar och läkemedlets hedoniska effekt. Med tanke på att läkemedelsinducerad plasticitet uppträder vid en liten delmängd av aktiverade striatala neuroner (Koya et al., 2012), skulle neuronal anslutning förändras mellan läkemedelsrekryterade neuroner och de andra neuronkomponenterna, vilket skulle skulpta för förvärv och uttryck av läkemedelsrelaterat minne. Ytterligare forskning tillägnad denna studielinje kommer att gynna ytterligare förståelse för kretsförmedlat beroendeframkallande beteende.

SLUTSATS

Syftet med kretsövergripande och kretsspecifika undersökningar för beroendeframkallande beteende är att belysa missbruksmekanismer och erbjuda framgångsrikt terapeutiskt ingripande för missbruk. Ackumulerade data indikerar att striatum är ett nyckelhjärnområde som är inblandat i narkotikamissbruk, eftersom striatala kretsar spelar kritiska roller vid upprättandet av beroendeframkallande beteenden och är kritiskt involverade i alla stadier av missbruksprogression, från första exponeringen till återfall. Studier med hjälp av optogenetiska och kemogenetiska strategier har visat distinkta neuronkretsar som är relevanta för progressionen av missbruk och delade kretsar med vanliga beteendekonsekvenser efter exponering för olika psykostimulanter (Fig 2). Striatal krets-selektiv aktiveringsinaktivering eller potentiering-depotentiering föregår den signifikanta förändringen av beroendeframkallande beteenden, vilket underbygger nettoeffekten av en enskild krets på progressionen av missbruk. Efter exponering för psykostimulerande läkemedel styrs motoraktiviteten genom ingångar till striatum från vHPC och amygdala och via de direkta och indirekta vägarna för att öka striataldopaminnivåerna. Dessa vägar är också nödvändiga för att koda komponenter av beroendeframkallande läkemedelsrelaterat lärande och minnen efter upprepad användning. Vidare innebär återfall till psykostimulerande läkemedel efter avhållsamhet i stor utsträckning PFC, som projicerar till ventralstriatumen för uttryck av begär eller tvångsmässigt läkemedelssökande beteende. Bland de striatala kretsarna som är involverade i progressionen av missbruk är aktivering av IL-NAc-skalet och striatal D2R-MSN indirekta vägar effektiva för att hämma relaterat beteendeuttryck. Faktum är att naturliga skyddsmekanismer för den striatala indirekta vägen har beskrivits (Bock et al., 2013) och striatal krets-selektiv restaurering av synaptisk överföring har visat sig normalisera kretsfunktioner och räddningshjälpLüscher et al., 2015). Kretsspecifika moduleringar ger därför en lovande nyckellösning för utveckling av effektiva terapeutiska ingrepp som förbättrar (eller till och med botar) missbruk vid varje steg i missbruksprocesserna.

 

Fig 2

Distinkta striatala kretsar involverade i framsteg av beroendeframkallande beteenden.

TACK

REFERENSER