Ryggstriatalkretsar för vanor, kompulsioner och missbruk (2019)

Abstrakt

Paket av vanor

"När vi tittar på levande varelser ur en synvinkel är en av de första sakerna som slår oss att de är buntar av vanor”(James, 1890). Beteendeautomatisitet, som vältaligt uttryckt i William James 'avhandling "Vana", är en grundläggande aspekt av vår existens och är avgörande för att frigöra våra kognitiva förmågor så att de kan riktas till engagerande nya och komplexa upplevelser, som vidare utarbetas av James : “Ju mer detaljerna i vårt dagliga liv vi kan överlämna till den enkla vårdnaden om automatismen, desto mer kommer våra högre sinnekraft att frigöras för sitt eget ordentliga arbete. ”(James, 1890). James var emellertid också mycket tydlig på att dessa samma vanor attribut också är ansvariga för de allvarligaste begränsningarna av vår frihet. ”Vana är alltså samhällets enorma svänghjul, dess mest värdefulla konservativa agent. Det är bara det som håller oss alla inom ramen för förordningen ...”Ämnet om vanorbildning och dess roll i adaptivt och missuppfattande beteende har granskats omfattande, mest omfattande i en nyligen dedicerad utgåva av Aktuellt yttrande i beteendevetenskap (Knowlton och Diedrichsen, 2018). Här tillhandahåller vi en kortfattad syntes av litteraturen om den neurala kretsbasen för vanor och deras mer extrema motsvarigheter, tvång och beroende, med fokus på striatala kretsar, som främst har dekrypterats i gnagare. Vi börjar med en översikt över de vanliga kretsarna som används av automatiska beteenden, och belyser vikten av ryggstriatum och ingångar till denna struktur. Vi beskriver därefter beteendemodeller som används för att studera vanor, tvång och beroende, och undersöker sedan de neurala kretsbaserna för dessa beteenden vid allt högre analysupplösning. Vi illustrerar de etablerade rollerna för de dorsolaterala och dorsomediala subregionerna i striatum i beteendemässig automatik, och granskar sedan den komplexa bilden av roller för olika striatal input strukturer, såväl som specifika cellulära och synaptiska modifieringar. Slutligen föreslår vi en färdplan för framtida undersökningar, som integrerar framväxande molekylära och kretsanalysmetoder med alltmer detaljerad kunskap om den multidimensionella mångfalden av striatal celltyper, för att analysera kretsarna som ligger bakom automatiska beteenden.

Vad är vanor, kompulsioner och missbruk och hur är de relaterade?

Vi använder intuitivt termen vana för att beskriva beteenden som har blivit så ingripna att vi utför dem nästan automatiskt, autonomt av resultatet (James, 1890; Dickinson, 1985; Graybiel, 2008; Robbins och Costa, 2017), och som i extrem form kan bli en tvång eller beroende. Detta i motsats till målinriktat, målmedvetet beteende, där en handling uttryckligen utförs med målet att uppnå ett önskat resultat (Valentin et al., 2007; Graybiel, 2008; Gremel och Costa, 2013; Robbins och Costa, 2017; Nonomura et al., 2018; Figurerna 1A, B). Målriktade och vanliga beteenden kan särskiljas genom deras differentiella känslighet för belöningsdevaluering (dvs. att minska utfallets värde; Figur 1C). Målmedvetet beteende kommer att minska om utfallet inte längre önskas, medan vanliga prestationer kommer att bestå, eftersom åtgärden under utvecklingen av vanligt beteende är dissocierad från resultatet, och prestationen drivs istället av antecedent stimuli och / eller emotionella tillstånd. Vanligt beteende är därför förknippat med beteendeautomatisitet, med minskat förtroende för förstärkning. Således formas vanor av tidigare erfarenhet och kännetecknas av beräkningseffektivitet och oflexibilitet, i motsats till målinriktat beteende, som kännetecknas av aktivt övervägande av framtida konsekvenser, höga beräkningskostnader och en anpassningsbar flexibilitet till förändrade miljöer (Daw et al., 2005). Stora fördelar kommer från automatisering och oberoende från förstärkning, vilket gör att hjärnan kan frigöra hastighetsbegränsande uppmärksamhets- och beslutsfattande resurser. Emellertid kan automatik också vara skadligt, underliggande för mottagligheten för utvecklingen av missanpassade vanor, som i extrema fall kan resultera i tvång och beroende (Figurerna 1A, B). Det centrala kännetecknet för tvång och beroende är den fortsatta strävan efter en tidigare givande stimulans, trots dess tydliga nuvarande förening med negativa konsekvenser (Lüscher och Malenka, 2011; Volkow och Morales, 2015). Detta kännetecken för beroende, actionprestanda trots straff, kan ses som ett extremt vanligt beteende (Figurer 1A-C).

Det intima förhållandet mellan vanor, tvång och beroende uppenbaras vidare av det sammanfallande uttrycket av beteenden hos dessa kategorier. Till exempel visar patienter med tvångssyndrom (OCD) också en ökad tendens till dominans av vanligt beteende (Gillan et al., 2011, 2016). Dessutom förbättrar exponering för missbruk av droger, liksom binge-ätande av smakliga livsmedel, vanorbildning (Everitt och Robbins, 2016). Kokainmisbrukare uppvisar således en högre tendens att bilda vanor (Ersche et al., 2016) och exponering av alkohol påskyndar uppkomsten av vanligt beteende (Corbit et al., 2012; Hogarth et al., 2012). Dessa patologiska tillstånd för beteendeautomatisitet har visat sig använda överlappande kretsar.

Gemensamma limbomkretsar som ligger bakom förstärkningslärande och beteendeautomatisitet

Neuralkretsar som är involverade i instrumentellt lärande och automatisering av beteende (vanor, tvång och beroende) inkluderar striatum, dopaminerga kärnor i mitten av hjärnan och regioner i cortex som projicerar till striatum. Dessa kretsar är det primära fokuset för denna översiktsartikel, även om det bör noteras att amygdala, thalamus, pallidum och andra limbiska regioner som ingår i den bredare basala ganglia-kretsen också är involverade i dessa beteenden. Det har länge varit känt att striatum och dess tillhörande kretsar spelar en avgörande roll i förstärkningsinlärning och utvecklingen av beteendeautomatisitet som finns i vanor, tvång och beroende. Kretsen sammansatt av det ventrala tegmentalområdet (VTA) mellanhjärnneuronerna som projicerar till det ventrala striatum anses vara huvudkretsen som medierar belöning och belöningsförutsägelsefel i hjärnan. Misbruksmediciner riktar sig till denna krets genom att antingen direkt (t.ex. nikotin) eller indirekt (t.ex. opioider) öka dopamins neuronaktivitet i mitten av hjärnan och därför förbättra signalering av dopamin på frisättningsställen i det ventrala striatumet, eller genom direkt hämning av dopamins återupptagning vid dess frisättning ( t.ex. kokain; Lüscher, 2016). Således har många studier av narkotikamissbruk fokuserat på neuroplastiska förändringar som induceras i det ventrala striatum efter konsumtion av missbruk av droger (Lüscher och Malenka, 2011; Varg, 2016). Samtidigt har vanorbildning mestadels studerats i samband med förändringar som inträffar i dorsal striatum, som erhåller dopaminerg inmatning från Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), medan genetiska musmodeller av tvång har fokuserat på onormala kortikostriatala kretsar, till stor del involverar ryggstriatum (Graybiel och Grafton, 2015; Smith och Graybiel, 2016). Således har det historiskt sett varit ett delat fokus inom striatum, där ventral-striatal kretsar främst undersöktes i samband med drogberoende, och dorsal-striatal kretsar i målstyrd och vanligt förstärkning inlärning.

För över ett decennium sedan föreslogs att alla dessa instrumentella beteenden som sträcker sig från vanor till tvång / beroende inbegriper en förskjutning av aktivitet från ventral till ryggstriatum när vanligt inlärning fortskrider, och från dorsomedial striatum till dorsolateral striatum när beteendemässig automatik blir mer ingripen (Everitt och Robbins, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). Anatomin hos kortikostriatala kretsar är väl lämpad att stödja en sådan mekanism, eftersom striatum består av spiralöglor genom dopaminerg-striatal kretsar, stigande från ventromedialet till dorsolateralt striatum (Haber et al., 2000; Haber, 2016). Här granskar vi bevisen för att vanor, tvång och beroende är inte bara kopplade till deras fenotyp av beteendemässig automatik utan också av de underliggande neuralkretsar och plasticitetsmekanismer som ger upphov till dem. Denna granskningsartikel kommer att fokusera på den väsentliga rollen som dorsal-striatal kretsar har för att koda beteendemässig automatik i flera av dess olika manifestationer.

Experimentella paradigmer används för att modellera vanor, kompulsioner och missbruk

Två stora experimentella paradigmer har dominerat gnagarlitteraturen om vanor: (a) överträning (Jog et al., 1999; Graybiel, 2008; Smith och Graybiel, 2014); och (b) utbildning för slumpmässigt intervall (RI) (Dickinson, 1985; Hilário et al., 2007; Rossi och Yin, 2012; Robbins och Costa, 2017). I båda paradigmerna utbildas djur i en instrumentell inlärningsuppgift, där de lär sig att utföra en åtgärd för att få en belöning. Vid överträning bildas och stärks en koppling mellan stimulans och handling (dvs. svar) under många fler studier än vad som är nödvändigt för att lära sig uppgiften. Under denna överträning överväger stimulans-responsföreningen det ursprungligen starkare förhållandet mellan det givande resultatet och den kontingenta handlingen (Graybiel, 2008; Smith och Graybiel, 2014). Styrkan hos stimulans-respons-föreningen jämfört med den för svar-utfallet mäts som den uthållighet i lärda handlingsprestanda under utrotningsförsök efter devalvering av belöningen (Dickinson, 1985; Rossi och Yin, 2012). Följaktligen används handlingsprestandan efter devalveringen som ett mätvärde för att bedöma graden till vilken djur har blivit infångad av vanor. Experimentellt uppnås en sådan belöningsdevaluering ofta genom att tämja ämnet på belöningen eller koppla belöningen med en aversiv stimulans.

Även om överträning är intuitiv och fördelaktig i det enkla experimentella paradigmet och ramverket, är det anmärkningsvärt att över definition kräver överträning att försökspersoner ska utföra många fler försök än kontrollpersoner. Detta avvikelse i försöksnumret tvingar en obalans i erfarenhet mellan försökspersoner och kontroller som kan komplicera analys av de neurala signaturerna av vanliga former. Ett alternativt tillvägagångssätt för att experimentellt försvaga eventualiteten mellan handling och belöning är RI-träning (Dickinson, 1985; Rossi och Yin, 2012; Robbins och Costa, 2017). Vid RI-träning tränas djur att utföra en specifik åtgärd för en belöning, som blir tillgänglig när djuret först framgångsrikt utför den erforderliga handlingen efter att ett slumpmässigt tidsintervall har gått sedan presentationen av den tidigare belöningen. Detta paradigm främjar ihållande, vanligt beteende, eftersom det är svårt för ämnet att utveckla en tydlig koppling mellan handling och resultat. Ett vanligt använt referensparadigm för RI-träning är slumpmässigt förhållande (RR) -utbildning (Rossi och Yin, 2012), där beredskapen mellan handlingen och belöningen är mer direkt. RR-utbildning främjar till stor del liknande beteendemässiga resultat som RI-träning (liknande handlingsfrekvens), samtidigt som målriktat beteende, känsligt för devalvering bibehålls (Figur 1C). I både överträning och RI / RR-paradigmer påverkas beredskapen mellan handling och resultat, eller belöning, vilket ger målstyrt beteende när respons-utfalls beredskap är högt, eller vanligt beteende när svar-utfalls beredskap är låg och stimulans-svar beredskap är hög.

Drogberoende modelleras i djur på två huvudsakliga sätt: det första är icke-kontingent administration, där läkemedel ges till djur utan att vara beroende av djurets svar. Den andra är betingad självadministrering av läkemedel, där läkemedlet levereras som svar på ett operativt beteende, såsom att trycka på en spak (Wolf, 2016). Medan icke kontingent administrering av kokain är fördelaktigt i den experimentella kontrollen över parametrarna för exponering av kokain, närmar sig självadministrationen närmare den mänskliga upplevelsen av läkemedelssökning, där individer söker läkemedelsassocierade stimuli och utför svar som tidigare ledde till läkemedelskonsumtion ( Varg, 2016). I likhet med vanliga inlärning, i självadministrering av läkemedel, kan tvångsmedicinsk sökning studeras under utrotningsförsök, som införs efter att prestanda har godkänt ett förutbestämt kriterium. Vidare möjliggör även självadministrering av läkemedel utredning av effekterna av långvarig läkemedelsavhållsamhet, under vilken det har visat sig att graden av sug efter läkemedlet ökar, ett fenomen som kallas "inkubation av begär" (Wolf, 2016).

Gnagarmodeller av tvångsmässigt beteende är till stor del baserade på att spåra prestandan hos repetitiva, stereotyper och till synes meningslösa beteenden, såsom tvångsskötsel (Ahmari, 2016). Det är viktigt att OCD-liknande beteenden kan uppstå spontant utan en klar antecedent stimulans (Ahmari, 2016). Dessa beteenden observeras främst utvecklas naturligt i genetiskt mutanta gnagare, snarare än att de induceras av upprepad instrumentell inlärning.

Dorsolateral Striatum spelar en nyckelroll för vanliga former och utveckling av tvång / missbruk

Dorsalt striatum är klassiskt segregerat till en medial aspekt, dorso-medial striatum (DMS) och en lateral aspekt, dorso-lateral striatum (DLS), som båda får betydande kortikala ingångar. Medan sensorimotorn DLS får stora inmatningar från somatosensoriska och motor-kortikala regioner, får den associativa DMS stora ingångar från associativa frontala kortikala områden, såsom orbitofrontal cortex (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). Klassiska studier har visat att DMS är associerat med målinriktade åtgärder (Yin och Knowlton, 2004; Yin et al., 2005; Yin och Knowlton, 2006), medan DLS är förknippat med vanliga handlingar (Balleine och Dickinson, 1998; Yin et al., 2004; Yin och Knowlton, 2006; Graybiel, 2008; Amaya och Smith, 2018; Figur 1D). Således upprätthålls målstyrt beteende efter lesioner till DLS (Yin et al., 2004; Yin och Knowlton, 2004, 2006), även efter utökad träning, medan lesioner till DMS resulterar i en tidig uppkomst av vanligt beteende (Yin et al., 2005; Yin och Knowlton, 2006). DLS har länge varit inblandat i utförandet av actionsekvenser (O'Hare et al., 2018), båda medfödda sekvenser såsom grooming (Aldridge och Berridge, 1998), såväl som förvärvade färdigheter som att lära sig balansera på en accelererande rotarod (Yin et al., 2009). Dessa lesionsbaserade studier ger det konceptuella ställningen för vår nuvarande förståelse av rollerna för DMS och DLS för att reglera målstyrt och vanligt beteende.

Därefter använde en serie av flera inflytelserika studier om rollerna för DMS och DLS i vanliga bildningar tetroder för att spåra aktivitetsmönstren för nervceller i ryggstratum medan råttor övertränade på en specifik inlärningsuppgift: att köra en T-labyrint för att få en matbelöning (Figur 1E). Detta ledde till observationen av uppgift-gaff aktivitetsmönster i DLS, som uppstod samtidigt med förvärvet av vanligt beteende. I uppgift-gaff aktivitet, har mycket aktiva DLS-neuroner rapporterats att avfyras vid initieringen och avslutningen av beteendemetoden, ett aktivitetsmönster som förstärks med överträning (Jog et al., 1999; Barnes et al., 2005; Thorn et al., 2010; Smith och Graybiel, 2013; Figur 1E). Det är viktigt att en sådan uppgiftskonsolidering eller åtgärdssekvensrelaterad aktivitet i DLS har också observerats hos råttor (Martiros et al., 2018) och möss (Jin och Costa, 2010; Jin et al., 2014) under en sekventiell spakpressning. Ett kontrasterande fenomen observeras i DMS, där neural aktivitet höjs mer konsekvent under utförandet av en beteendemässig rutin, speciellt under de inledande faserna för förvärv av ett nytt instrumentellt beteende (Yin et al., 2009; Thorn et al., 2010; Gremel och Costa, 2013). Denna DMS-aktivitet avtar sedan när djur blir övertränade (Yin et al., 2009; Gremel och Costa, 2013), motsvarande tidsramen när aktivitetsuppdragningsaktiviteten uppträder i DLS. Det bör noteras att aktivitetsuppföljningsaktiviteten i DLS observerades i en delmängd av de mest aktiva neuronerna i denna delregion (Barnes et al., 2005; Martiros et al., 2018). Faktum är att majoriteten av nervcellerna i DLS uppvisar aktivitet under genomförandet av hela vanorutinen: i möss som var välutbildade för att vanligtvis påskynda att köra på ett löpband för att få en belöning, engagerades nervaktivitet i DLS under hela rutinen, med olika striatala neuroner som kodar olika sensorimotoriska funktioner i uppgiften (Rueda-orozco och Robbe, 2015).

Det är anmärkningsvärt att flera beviskällor tyder på att DLS-kontroll av vanligt beteende och DMS-kontroll av målstyrt beteende troligtvis utvecklas parallellt och kan varierande konkurrera eller samarbeta om kontroll över handlingar (Daw et al., 2005; Yin och Knowlton, 2006; Gremel och Costa, 2013; Smith och Graybiel, 2014; Kupferschmidt et al., 2017; Robbins och Costa, 2017). Till exempel kan inaktivering av DLS efter upprättandet av vanligt beteende återställa målriktade svar (Yin och Knowlton, 2006). Dessutom kan DLS-lesioner eller optogenetisk tystnad påskynda inlärningen tidigt under träningen (Bradfield och Balleine, 2013; Bergström et al., 2018), eventuellt genom att flytta kontrollen till målstyrda system. Således är en viktig övergång som tros förekomma under bildandet av vanor den relativa tystnaden av aktivitet i DMS, sammanfaller med generellt förhöjd aktivitet i DLS, inklusive uppdrag-bracketing (Thorn et al., 2010; Gremel och Costa, 2013).

Vid tvång spelar ryggstriatum också en central roll, eftersom flera studier av genetiska modeller av OCD, särskilt SAPAP3^{- / -} modell, har indikerat att aktivitet i striatal kretsar störs i samband med uttrycket av tvångsmässigt beteende. Som kommer att diskuteras senare, fokuserade dessa studier på de striatala regionerna till vilka de orbitofrontala / sekundära motoriska kortikala områdena projicerar och omfattade det ventromediala (Ahmari et al., 2013), centromedial (Burguière et al., 2013) och centrala subregioner av dorsalt striatum (Corbit et al., 2019). Dessutom finns det bevis på att det dorsolaterala striatumet är funktionellt nödvändigt för sekvensering av tvångsskötsel, eftersom råttor med lesioner av DLS uttrycker störningar i stereotypen för grooming-sekvenser (Cromwell och Berridge, 1996; Kalueff et al., 2016).

Till skillnad från studier om vanorbildning och tvång, främst centrerad på ryggstriven, har majoriteten av studierna om narkotikamissbruk inriktat sig på den mesolimbiska, ventrale striatala "belöning" -vägen (Lüscher och Malenka, 2011; Volkow och Morales, 2015; Varg, 2016; Francis et al., 2019). Studier av dorsal striatum som har behandlat läkemedelssökande beteende (främst i studien av alkohol och kokain) har visat att det förknippas med en medial-lateral övergång i nervaktivitet i denna subregion (Corbit, 2018). Långvarig självadministrering av kokain hos råttor resulterar i en beständighet av sökande efter kokain, även i närvaro av aktiv straff (Vanderschuren och Everitt, 2004). Under denna ledda självadministrering av kokain upptäcks frisättning av dopamin i ryggstratum (Ito et al., 2002), och inaktivering av DLS blockerar bestraffningsresistent sökning av läkemedelsförutsägbara ledtrådar (Jonkman et al., 2012). Även om aktivitet i ventrala striatalkretsar är helt klart avgörande för utvecklingen av tvångsmässigt kokain, efter långvarig administrering, blir rygg-striatalkretsar alltmer engagerade för att stödja läkemedelssökning (Belin och Everitt, 2008; Belin et al., 2009). När väl dorsal striatum är inkopplat sker ytterligare en aktivitetsförskjutning, från DMS-centrerad till DLS-centric. Inledningsvis är läkemedelssökning målinriktad och beror på ett nätverk som involverar DMS (Corbit et al., 2012; Murray et al., 2014). Men efter långvarig exponering blir läkemedelssökning vanligt, beroende på nervaktivitet och dopaminverkan i DLS. I själva verket kommer råttor som tränas att trycka på en spak för belöning av kokain att minska deras spakpressning på grund av perfusion av dopaminreceptorantagonister i DMS tidigt under träningen och i DLS efter överträning (Vanderschuren et al., 2005; Murray et al., 2012). Denna minskning av läkemedelssökning observerades också hos råttor som en följd av lidokaininducerad DLS-inaktivering (Zapata et al., 2010). Dessutom har alkoholexponering rapporterats dämpa Spiny Projection Neurons (SPN) i DLS, vilket ger en potentiell mekanism för övergången till automatik (Wilcox et al., 2014; Patton et al., 2016). Dessutom har DLS visat sig vara nödvändigt hos råttor för utveckling av vanligt heroinsökande (Hodebourg et al., 2018). Vidare förändrar långvarig exponering för nikotin synaptisk plasticitet i DLS hos råttor, vilket störande endocannabinoid-medierad långvarig depression (LTD; Adermark et al., 2019). Därför är dorsal striatum, och särskilt DLS, inblandad i utvecklingen av vanligt läkemedelssökande. Det bör emellertid betonas att mängden bevis på den dorsala striatumets roll i narkotikamissbruk fortfarande ligger efter vad som är känt för det ventrala striatum. Ytterligare forskning kommer att hjälpa till att klargöra ryggstriums roll i beroendeframkallande beteenden.

Kortikostriatal kretsar och andra limkretsar som ligger bakom beteendeautomatisitet

Striatumet får insatser från flera kortikala regioner (Webster, 1961; Beckstead, 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) och prefrontala ingångar till striatum har visat sig spela betydande roller i både målstyrd och vanligt beteende (Gourley och Taylor, 2016; Smith och Laiks, 2017; Amaya och Smith, 2018). De huvudsakliga frontala strukturerna som har varit inblandade i instrumentellt och automatiskt beteende är den prelimbiska cortex (PL) och infralimbic cortex (IL) Amaya och Smith, 2018 i den mediala prefrontala cortex (mPFC), såväl som OFC som ligger i den ventrale delen av PFC.

Intressant nog verkar de två substrukturerna av mPFC, IL och PL, spela motsatta roller i balans mellan mål och vana, med IL som stöder vanligt beteende, och PL som stöder målstyrt beteende (Smith och Laiks, 2017; Amaya och Smith, 2018). IL uppvisar aktivitetsuppföljningsaktivitet, liknande den aktivitet som observerades i DLS under vanliga inlärning (Smith och Graybiel, 2013). Vidare stör kronisk störning av IL både förvärvande av vanor och uttryck (Smith et al., 2012; Smith och Graybiel, 2013), medan dess optogenetiska hämning stör störning av vanor (Smith et al., 2012).

Samtidigt reducerade skador på PL av råttor deras förmåga att agera på ett målinriktat sätt, förspänna råttorna mot vanligt beteende (Balleine och Dickinson, 1998; Corbit och Balleine, 2003; Killcross och Coutureau, 2003; Balleine och O'Doherty, 2010). Faktum är att nyligen genomförda studier på råttor har visat att PL-ingångar till den bakre DMS (pDMS) är nödvändiga för målinriktad inlärning: hos råttor som saknar denna PL-pDMS-anslutning finns det ett misslyckande med att minska instrumentellt svar efter belöningsdevaluering (Hart et al. ., 2018,b). Således kan minska styrkan hos PL-ingången till DMS möjliggöra utvecklingen av automatik, förmedlad genom sensorimotoriska kortikostriatala kretsar som konvergerar på DLS. Faktum är att reducerad aktivitet av PL-neuroner observerades hos råttor som genomgick utökad utbildning för självadministrering av kokain; under tiden minskade stimulerande PL-neuroner graden av tvångsmässigt kokain i dessa tvångsmässigt självadministrerande råttor (Chen et al., 2013). Tillsammans gör dessa data ett starkt fall att aktivitet i IL är viktig för vanligt beteende, medan PL-aktivitet underlättar målinriktat beteende.

Men många rapporter komplicerar denna enkla IL = vana; PL = målriktad vy. Till exempel rapporteras PL att vara involverad i att underlätta återupptagandet av läkemedelssökande efter utrotning. Denna återinförande av läkemedelssvar kan framkallas genom återexponering för läkemedelsassocierade signaler, konsumtion av läkemedlet självt eller en stressande upplevelse (McFarland och Kalivas, 2001; McFarland et al., 2004; Gipson et al., 2013; Ma et al., 2014; Moorman et al., 2015; Gourley och Taylor, 2016; McGlinchey et al., 2016). Samtidigt finns det bevis som stöder en roll för IL när det gäller att driva inlärning av läkemedel för utrotning av läkemedel (Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Moorman et al., 2015; Gourley och Taylor, 2016; Gutman et al., 2017), i motsats till vanligt uttryck. Tillsammans antyder dessa resultat att PL, i allmänhet, förmedlar en "go" -signal, som driver drogsökande svar, särskilt vid återinförande efter utrotning, medan IL däremot skickar en "no-go" -signal, nödvändig för utrotning i läkemedel-belöning instrumentellt lärande (Moorman et al., 2015; Gourley och Taylor, 2016). Dessa resultat är potentiellt i konflikt med vanlitteraturen, eftersom IL främjar utrotning av att svara i läkemedels-belöningsparadigmet och verkar underlätta att reagera i vanliga inlärningsparadigmer, medan PL också kan spela kontrasterande roller i varje paradigm. En möjlig förklaring till denna skillnad är att när specifika prognoser från mPFC (PL och IL) till striatum undersöks i läkemedelssökande, är de de till det ventrala striatum (McFarland och Kalivas, 2001; Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Gourley och Taylor, 2016). Omvänt har prognoserna från PL / IL till regioner i ryggstratum fått mer uppmärksamhet vid vanliga bildning (Smith och Laiks, 2017; Hart et al., 2018,b).

OFC spelar också en viktig roll i instrumentellt beteende, med bevis som verkar stödja idén om OFC som främjar målstyrt beteende. OFC är emellertid en stor kortikal struktur med flera subregioner, och dess roller i instrumentellt beteende och ekonomiskt val verkar vara varierande och komplexa (Stalnaker et al., 2015; Gremel et al., 2016; Gardner et al., 2018; Panayi och Killcross, 2018; Zhou et al., 2019). OFC får multisensorisk input (Gourley och Taylor, 2016), projekt till anterior / intermediär DMS och centrala regionen av striatum, och har visat sig uppvisa aktivitet som korrelerar med belöningen tilldelad en given stimulans (Zhou et al., 2019). OFC uppvisar större aktivitet under målinriktat beteende, och liknar DMS-nervceller, är särskilt aktivt under slumpvis förhållande trycktryckträning, när åtgärds-belöning beredskap är hög (Gremel och Costa, 2013; Gremel et al., 2016). OFC-stimulering kan öka graden till vilken möss är målinriktade, och minska graden till vilken möss är vanedrivna vid spakpressning (Gremel et al., 2016). Endocannabinoid-beroende (eCB) -LTD av OFC-ingångar till DMS förspänner dessutom möss mot vanligt beteende, vilket ger ytterligare bevis för en tävling mellan målstyrt och vanligt beteende - så att om aktiviteten för OFC-DMS-vägen minskar (t.ex. genom eCB-LTD), då råder DLS-vägen och främjar vanligt beteende (Gremel et al., 2016).

Intressant nog är OFC-striatala kretsar också inblandade i tvångsmässig beteendeautomatisitet. Abnormaliteter av strukturen, anslutningen och aktiviteten hos caudatet (det humana DMS) har observerats hos OCD-patienter (Carmin et al., 2002; Guehl et al., 2008; Sakai et al., 2011; Fan et al., 2012). Dessutom har tre genetiska musmodeller av OCD karaktäriserats (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} och Slitrk5^{- / -}), och i vart och ett av dem har den observerade huvudkretsfenotypen varit störning av synaptisk överföring av kortikostriatal, särskilt involverande insignaler från OFC (Nordstrom och Burton, 2002; Welch et al., 2007; Shmelkov et al., 2010; Burguière et al., 2013, 2015). I själva verket leder kronisk aktivering av det mediala OFC till utvecklingen av OCD-liknande grooming-beteende hos möss och driver långvarig aktivitet av ventromediala striatal SPNs (Ahmari et al. 2013). I motsats härtill har optogenetisk stimulering av den laterala OFC (lOFC) rapporterats för att minska förekomsten av grooming-beteenden hos genetiskt modifierade möss som tvångsmässigt över-brudgummen, medan de aktiverar framåt-hämning inom striatum (Burguière et al., 2013). Vidare jämförde en ny rapport med lateral OFC-striatal kretsaktivitet med aktiviteten i projektioner från angränsande M2-cortex, i SAPAP3^{- / -} musmodell av OCD. De fann det i SAPAP3^{- / -} mutant, lOFC-ingång till striatal SPN minskade i styrka, medan M2-ingång till både SPN och snabbspikande internuroner (FSI) i striatum ökade 6-faldigt, vilket tyder på att det är M2, och inte lOFC-ingångar, som driver kompulsiv skötsel ( Corbit et al., 2019). Under tiden fann en annan studie att tvångsmässig konsumtion av etanol resulterade i minskad OFC-inmatning till D1R-uttryckande DMS-neuroner under etanoluttag, minskat målstyrt beteende och resulterade i vanligt alkoholkonsumtion (Renteria et al., 2018). Således antyder många av dessa senaste resultat att OFC-hypoaktivitet motsvarar automatiskt beteende och åtminstone i vissa fall kan aktivering av OFC-projektioner motverka denna automatik snarare än att driva den. I en annan nyligen artikel som beskrev en musmodell för missbruk (baserad på självstimulering av VTA-dopaminneuroner) observerades emellertid potentiering av synapser från lOFC till den centrala delen av ryggstratum (Pascoli et al., 2018). Även om det finns betydande litteratur som dokumenterar involveringen av OFC-projektioner till striatum i beteendeautomatisitet, verkar OFC spela olika roller för att antingen underlätta eller motverka automatik. Därför krävs ytterligare forskning för att förtydliga principerna för OFC-striatala förbindelser och deras roll i att driva och / eller hämma automatisk beteende.

Som en annan huvudingångskälla till striatum är dopamin-neuroner i mitten av hjärnan en väsentlig komponent i belöningskretsarna, och sådana neuroner i både VTA och SNc skickar säkerheter till striatum, PFC och andra förhjärnmål (Volkow och Morales, 2015; Everitt och Robbins, 2016; Lüscher, 2016). Dopamin är en avgörande modulator för striatal handling och övergången från målinriktad till vanligt beteende (Graybiel, 2008; Everitt och Robbins, 2016). Det är väl etablerat att den cellulära aktiviteten hos dopamin neuroner i mitten av hjärnan ökas vid exponering för givande läkemedel, till stor del på grund av förstärkning av synaptiska insatser på dessa dopaminneuroner (Ungless et al., 2001; Lammel et al., 2011; Creed et al., 2016; Francis et al., 2019). Plastisitetsmekanismer är också engagerade i dopaminneuroner i mitten av hjärnan under bildandet av en naturligt belönad (dvs mat-belöning) vana, eftersom vanligt svar efter devalvering på en slumpmässig intervall spak-vana beror på denna population uttryck av NMDA-receptorer (Wang et al., 2011).

Slutligen är en ytterligare striatum-associerad struktur som har varit inblandad i vanligt och beroendeframkallande beteende amygdala (Lingawi och Balleine, 2012). Begreppsmässigt är den amygdalära förbindelsen spännande, eftersom vanliga bildning förvärras av stress (Dias-Ferreira et al., 2009), i en process som kan förmedlas av amygdalar-striatal kretsar. En ny studie visade att både basolateral och central amygdala (BLA och CeA) utövar kontroll över vanligt beteende hos råttor; BLA befanns vara involverat i vanligt svar tidigt i träningen, med CeA som spelade en avgörande roll för att generera vanliga svar senare i utökad träning (Murray et al., 2015). Dessa amygdalar kretsar, och BLA i synnerhet, spelar en nyckelroll för att tilldela valens, och har visat sig spela en roll i aptitligt beteende (Kim et al., 2017) medan CeA har visat sig spela en roll i alkoholberoende (de Guglielmo et al., 2019). Ingen av kärnorna har direkta anslutningar till DLS (Murray et al., 2015; Hunnicutt et al., 2016) och därför påverkar amygdalaen sannolikt DLS genom multisynaptiska anslutningar. Med tanke på den direkta projiceringen av BLA-nervceller till det ventrala striatumet, kan dessa amygdalära kretsar påverka ryggstriatal kretslopp via ventral striatum (Murray et al., 2015).

Sammantaget har vi fokuserat på hjärnregionerna som representerar nyckelnoder i kretsarna för vanligt och tvångsmässigt beteende. Så småningom leder emellertid fortsatt och ostört utförande av instrumentellt beteende, särskilt som inträffar vid kronisk läkemedelsanvändning, till förändringar i belöning och uppmärksamhetsrelaterade nätverk som troligtvis innebär förändringar i ytterligare hjärnstrukturer, såsom ventral hippocampus, och insulär cortex (Everitt och Robbins , 2016). Andra nyckelstrukturer involverade i bredare basala ganglia-kretsar spelar sannolikt också viktiga roller för att koda beteendemässig automatik. Till exempel skickar thalamus en betydande projektion till striatum (Hunnicutt et al., 2016) och specifika prognoser från talamkärnor till DMS är nödvändiga för målorienterad beteendeflexibilitet (Bradfield et al., 2013; Díaz-Hernández et al., 2018).

Striatal celltyper, mikrokretsar och deras specifika bidrag till vanor och kompulsioner

Inom striatum är den stora majoriteten av neuroner (> 90%) SPN, som är ungefär jämnt fördelade mellan Dopamine D1-receptorn (Drd1) -uttryckande direktvägs-SPN (dSPN; projicerar direkt till mitthjärnan, Substantia Nigra reticulata eller SNr, såväl som Globus Pallidus internus, eller GPi) och Drd2-uttryckande indirekta väg-SPN: er (iSPNs; utskjutande till Globus Pallidus externus, eller GPe; Kreitzer och Malenka, 2008; Burke et al., 2017). Striatumet innehåller också populationer av internuroner, inklusive Cholinergic (ChAT) och Parvalbumin-uttryckande Fast-Spiking Interneurons (PV + FSIs) (Kreitzer och Malenka, 2008; Burke et al., 2017).

Under det senaste decenniet har framsteg gjorts när det gäller att dechiffrera rollerna för dSPN: ar jämfört med iSPN: er i motoriskt beteende, handlingsinitiering och förstärkningslärande, som alla kombineras för att producera vanliga och tvångsmässiga beteenden. För ett decennium sedan bekräftade en seminestudie det rådande antagandet i fältet att dSPN: er i den direkta vägen tjänar till att främja handlingar / beteenden, medan iSPN: er i den indirekta vägen hämmade beteenden (Kravitz et al., 2010; Bariselli et al., 2019). Det är emellertid nu uppenbart att dSPN: er och iSPN: er samtidigt aktiveras under initieringen av åtgärder (Cui et al., 2013; Tecuapetla et al., 2014, 2016), och därmed verkar iSPN: s roll vara mer komplex än enkel bred beteendehämning (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Parker et al., 2018; Bariselli et al., 2019). Dessutom har aktivitetsmönster i lokalt koncentrerade kluster av både dSPN och iSPN nyligen observerats motsvara specifika åtgärder, som att svänga åt vänster eller höger (Barbera et al., 2016; Klaus et al., 2017; Markowitz et al., 2018; Parker et al., 2018). Ändå har flera studier funnit att dSPN: er aktiveras med kortare latens än iSPN under åtgärdsinitiering (Sippy et al., 2015; O'Hare et al., 2016). Samtidigt har andra studier visat att dSPN-aktivering förstärker prestandan för specifika handlingsmönster (Sippy et al., 2015; Vicente et al., 2016), medan iSPN-aktivering kan svagt förstärka åtgärder mer allmänt (Vicente et al., 2016) i vissa sammanhang och hämmar handlingsprestanda i andra (Kravitz et al., 2010; Sippy et al., 2015). Således kommer både dSPN: er och iSPN: er sannolikt att engagera sig i både inlärning och genomförande av en vana, med dSPN-aktivitet som sannolikt kommer att främja actionprestanda, och iSPN-aktivitet som sannolikt kommer att spela en actionspecifik hämmande och / eller tillåtande roll (Zalocusky et al., 2016; Parker et al., 2018; Bariselli et al., 2019). Hur exakt dessa SPN-vägar koordinerar och modifieras under instrumentellt lärande är för närvarande fortfarande ett ämne för aktiv forskning (Bariselli et al., 2019).

Förutom SPN har nyligen genomförda studier av gnagare också implicerat FSI: er i utvecklingen av vanor (Thorn och Graybiel, 2014; O'Hare et al., 2017; Martiros et al., 2018). Exempelvis är FSI: er aktiva under mitten av ett spakpressande motorns sekvensmönster, när aktiviteten hos uppgift-gaff SPN: er reduceras (Martiros et al., 2018). När det gäller tvångsmässigt beteende, i en av OCD-musmodellerna (SAPAP3^{- / -}) observerades en minskning av antalet striatal PV-neuroner vilket ledde till en minskning av framåtriktad hämning, vilket potentiellt reducerar hämning av cortikostriatala insatsvaror (Burguière et al., 2013). En minskning av striatal PV-neuroner har också rapporterats hos patienter som lider av Tourettes syndrom (Kalanithi et al., 2005), ett syndrom av ritualiserade, repetitiva handlingar. Vidare har selektiv ablation av striatal PV-internuroner hos möss rapporterats leda till ökad stereotyp grooming, ett mått på OCD-liknande beteende hos gnagare (Kalueff et al., 2016). I alla dessa exempel leder reducerad aktivitet av FSI-interneuroner till ökad SPN-aktivitet, vilket potentiellt kan leda till att främja automatiskt beteende. Dessutom spelar striatal kolinergiska internuroner också en betydande roll vid modulering av SPN-plastisitet (Augustin et al., 2018), och tros mediera thalamiskt inflytande på striatalkretsar som är involverade i målstyrda beteenden (Bradfield et al., 2013; Peak et al., 2019).

Synaptiska och molekylära förändringar i Limbic-kretsar för beteendeautomatisitet

I samband med beroende har betydande framsteg gjorts när det gäller att bestämma hur missbruk av läkemedel påverkar synaptisk plasticitet i det mesolimbiska ventral-striatal belöningssystemet, som involverar VTA och ventral striatum, eller Nucleus Accumbens (NAc). Dessa mekanismer sammanfattas omfattande någon annanstans (Citri och Malenka, 2008; Lüscher och Malenka, 2011; Lüscher, 2016; Varg, 2016; Francis et al., 2019). I samband med denna översyn finns det dock flera viktiga principer som är värda att nämna. Först involverar synaptiska plasticitetsmekanismer i både VTA och NAc dopamin och NMDAR-receptorberoende långvarig plastisitet (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Conrad et al., 2008; Lüscher och Malenka, 2011; Varg, 2016). För det andra är dessa förändringar insatsspecifika och uppträder vid särskilda synaptiska ingångar på VTA- eller NAc-neuroner (Lammel et al., 2011; Ma et al., 2014; MacAskill et al., 2014; Pascoli et al., 2014; Varg, 2016; Barrientos et al., 2018). Slutligen regleras plasticiteten efter exponering för missbruk av droger dynamiskt (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007; Lüscher och Malenka, 2011; Varg, 2016). Dessa regler för cellulär och synaptisk plasticitet i VTA-NAc-kretsen kan ge en användbar mall för hur mekanismerna för plasticitet i DLS-kretsar kan fortsätta.

Med fokus på dorsal striatum och naturliga belöningsvanor har synaptisk modulering observerats i enlighet med beteendemässig automatik, främst vid kortikostriatal synapser. I själva verket har förvärvet av målinriktade åtgärder förknippats med synaptisk plasticitet vid kortikostriatala synapser inom DMS, vilket förbättrar överföringen till dSPN: er, samtidigt som insatserna på iSPN: er försvagas (Shan et al., 2014). Under tiden observerades det i mushjärnskivor av vanligt medföljda möss att ingångar på både dSPN och iSPN i dorsalt striatum förstärktes, även om ingångar till dSPN aktiverades med kortare latens och dessutom korrelerade vanedämpning med reducerad aktivitet av endast dSPN (O'Hare et al., 2016). Vidare observerades glutamatergiska synapser från sekundär motorisk cortex till DLS dSPN: er (och inte iSPN: er) förstärktes med inlärning av enkla sekvenser (Rothwell et al., 2015). Alla dessa studier tyder på en selektiv modifiering av kortikostriatal-dSPN-synapser. Under inlärningen av en rotorod-balanseringsfärdighet fanns det emellertid att synaptisk styrka på iSPN: er i DLS förstärktes med träning och var avgörande för förvärv av skicklig balansering (Yin et al., 2009), och så är corticostriatal-iSPN-synapser också viktiga. I de hittills nämnda studierna var synaptiska förändringar som registrerats post-synaptiska. Men en elegant studie, som också undersöker striatala ingångar hos möss under rotorodbalansering, hittade inlärningsinducerade aktivitetsskillnader i somata kontra pre-synaptiska terminaler från mPFC och M1 kortikostriatala neuroner, vilket antydde neuroplastiska förändringar som var specifika för pre-synaptiska terminaler under inlärning (Kupferschmidt et al., 2017). I sammanhanget av tvång observerades i Sapap3-mutanta möss, som uppvisar ökad grooming, minskad synaptisk överföring av kortikostriatala synapser på dSPN: er (men inte iSPN: er), mätt med mESPC-frekvens (Wan et al., 2013). Detta konstaterande överensstämmer med mycket av den lärda kunskaps- / vanlitteraturen. Sammanfattningsvis har synaptiska förändringar observerats förekomma i dorsal striatum under inlärningen av både målstyrd och vanligt beteende, främst förstärkning av insatser på DMS respektive DLS-neuroner. Det är dock klart att mycket mer forskning återstår att göra för att dechiffrera hur vanor och tvång resulterar från modifieringen av celltypspecifika synapser inom striatum, t.ex. ingångar till dSPN: er, iSPN: er och lokala internuroner i striatum.

Vänd framåt

I denna översiktsartikel har vi sammanfattat de överlappande dorsal-striatal-centrerade kretsarna som är ansvariga för inlärningsvanor, missbruk och tvång, och framhäver övergången från DMS till DLS när beteenden blir mer automatiska. Med detta övergripande ramverk i åtanke undersöker vi framtida riktningar beträffande mekanismerna för beteendeautomatisitet och föreslår hur vår nuvarande förståelse av olika funktioner i striatal kretsorganisation kan kombineras med nya molekylära verktyg för att ge insikt i de centrala frågorna i fältet. En avgörande fråga är hur spridd är representationen av ett givet automatiskt beteende inom ryggstratumet? Om övergången till automatik innebär övergången från DMS- till DLS-centrerade kretsar, kodas samma SR-beteende samtidigt på mediala och laterala platser, och dessutom vilka specifika celler och synapser motsvarar lagring av en given förening?

En övertygande hypotes är att den långsiktiga ingångs- / utgångskonnektiviteten (och lokal kretsstruktur) för ett kluster av striatala neuroner definierar dess rekrytering till kodning av en given SR-beteendeförening (t.ex. att associera en hörselkod med ett hävarpresspress). Nyligen har man insett att unika mönster av dSPN och iSPN-aktivitet i lokalt koncentrerade kluster av SPN: er korrelerar med utförandet av specifika åtgärder (Barbera et al., 2016; Klaus et al., 2017; Markowitz et al., 2018), och att enskilda DLS-neuroner uppvisar sensorimotorell relevant aktivitet under vanorprestanda (Rueda-orozco och Robbe, 2015). Det är redan känt att olika subregioner av striatum är organiserade i överlappande topografiska domäner enligt kortikala inmatningar (Beckstead, 1979; Berendse et al., 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). Således finns det flera olika dimensioner längs vilka striatal celler kan klassificeras (avbildas som dimensioner, lager eller "masker" i Figur 2). Man kan definiera en striatal cell utifrån dess rumsliga plats (Figur 2A), dess neurotransmitter / celltypidentitet (Figur 2B), dess anslutning (Figur 2C) eller dess beteendeförening (Figur 2D). Korsningen mellan dessa dimensioner förväntas definiera striatalensembler som kodar specifika handlingar. Således kan ett förmodat krav för att skapa och stärka en given beteende SR-förening vara förstärkning av specifika samband mellan kortikala neuroner som är ansvariga för representationen av specifika sensoriska insatser och handlingsrelevanta celler i striatum. Den somatosensoriska organisationen av striatum, som nyligen har lyfts fram (Robbe, 2018), föreslår att olika åtgärder använder topografiskt spridda ensembler av striatal neuroner. Ändå använder dessa olika ensembler mycket troligtvis vanliga regler för lokal kretsorganisation och plasticitet (Bamford et al., 2018; Bariselli et al., 2019) såsom dikterats av den relativt enhetliga celltypkompositionen hos striatum.

Öppna i ett separat fönster

Figur 2

Funktionella definitioner av striatal neuroner. (A.D) Olika dimensioner / lager / 'masker' som beskriver striatal neuroner. (A) Striatal subregion. (B) Molekylär / genetisk: huvudsakliga striatala celltyper inkluderar Drd1 + SPN, Drd2 + SPN, PV + FSI, ChAT + kolinerga internuroner och flera andra viktiga undertyper av internuronpopulationer. (C) Homunkulär: striatalceller får företrädesvis input från olika regioner i cortex. Sensorimotoriska ingångar motsvarande specifika kroppsdelar karta till specifika regioner i striatum anpassade från Robbe (2018). (D) Uppgiftsspecifik rekrytering: segregerade kluster av neuroner rekryterade av specifika beteendesekvenser (Beteende A vs. Beteende B) visas.

För att heltäckande kartlägga de exakta kretsarna som kodar en given specifik SR-förening, är implementering av storskalig kartläggning av omedelbar-tidig gen (IEG) -uttryck (med användning av FISH och enkelcells RNA-sekv) ovärderlig. Hittills har många studier undersökt nervaktivitet i enskilda hjärnregioner med tetrode-inspelningar eller kalciumavbildning, där högst hundratals celler kan övervakas. Den opartiska identifieringen av neuronal aktivitet i basala-ganglia-relevanta neuronpopulationer och deras genetiska identitet kommer att påskyndas med scRNAseq, smFISH och liknande molekyltekniker, följt av metoder som använder riktad registrering av neuronal aktivitet i definierade neuronala populationer (Jun et al., 2017). Sådana experiment underlättar framsteg när det gäller att lokalisera ett specifikt beteende inom basal ganglia-kretsar. Det skulle vara särskilt spännande att hitta en specifik seriell sökväg för anslutning: dvs från en distinkt kortikalinmatning genom den relevanta delmängden av striatalceller och slutligen till en unik utgång i nedströms hjärnområden.

Denna prestation gör det möjligt för utredare att ställa avgörande frågor om cellulär och synaptisk plasticitet i beteendeautomatisitet. Eftersom striatum består av upprepande mikrokretselement, är det troligt att vanliga regler kommer att gälla för kodning av olika handlingar inom striatum. Några viktiga frågor är: under kodning av en vana, tvång eller beroende, moduleras aktiviteten för dSPN: er eller iSPN: er i högre grad? Sitter dSPN och iSPN som representerar samma beteende intill varandra i samma lokalt koncentrerade kluster? I så fall kämpar de för kontroll över samma beteende, eller fungerar iSPN: er främst för att hämma konkurrerande beteenden (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Bariselli et al., 2019)?

När väl ensemblerepresentationen av ett definierat SR-spår har tydligt avgränsats, kommer det att påskynda utredningen av reglerna för mikrokretsorganisation och plasticitet, vilket delvis har uppnåtts nyligen genom att isolera spåret av en viss hörselstimulus inom striatum (Xiong et al. ., 2015; Chen et al., 2019). Med några anmärkningsvärda undantag (t.ex. Gremel och Costa, 2013), de flesta studier har primärt undersökt skillnader i kretsegenskaper mellan djur som är vanligt utbildade kontra kontrolldjur. Helst skulle man kunna rikta in, spela in och manipulera specifika undergrupper av beteende relevant (Figur 2D; Markowitz et al., 2018; Bariselli et al., 2019) striatalceller enligt deras anatomiska / "humunkulära" projektionsmönster (Figurerna 2A, B; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) och jämföra dem med angränsande (uppdragsrelevanta) neuroner i samma djur.

För att uppnå detta mål kan man få genetisk tillgång till celler som deltar i en given SR-förening genom att använda aktivitetsberoende, cellspecifika inriktningssätt som TRAP-möss (Guenthner et al., 2013; Luo et al., 2018; Figur 2D). På liknande sätt anslutningsbaserad cellulär inriktning (Schwarz et al., 2015; Luo et al., 2018), kommer att möjliggöra genetisk åtkomst till striatal neuroner som uppvisar specifik input / output-arkitektur (Figur 2C). Intersektionella genetiska tekniker tillåter sedan inriktningen av överlappningen mellan dessa två dimensioner, med subregion och celltypsupplösning. Antagande av dessa genetiska tekniker kommer att möjliggöra för utredare att identifiera cellspecifik intrinsisk och synaptisk plasticitet inom det striatum som induceras av en viss SR.

Därefter kommer det att vara viktigt att testa nödvändigheten av aktivitetsmönster i genetiskt riktade neuroner för kodning och aktivering av speciellt beteende. Till exempel, under utvecklingen av vanligt cued spakpressning, hur nödvändiga är de striatalcellerna aktiva under spakpressning för att uttrycka detta beteende? Med hjälp av optogenetiska och kemogenetiska tillvägagångssätt i kombination med cellspecifika inriktningsverktyg kan det testas om aktiviteten hos en viss ensemble eller synapstyp är nödvändig för ett givet automatiskt beteende och om aktivering av ensemblen kan inducera den.

Slutligen, en snabbt ökande mängd bevis som erhållits från människor med genetiska mutationer (Hancock et al., 2018) och negativa livserfaringar (Corbit, 2018; Wirz et al., 2018) som predisponerar för tvångs- och beroendeframkallande störningar ger ytterligare möjligheter att förstå de mekanismer som ligger bakom beteendeautomatisitet. Här kan användningen av CRISPR för att simulera mänsklig sjukdom i modellorganismer underlätta betydande framsteg i modellering och potentiellt vända patologiska störningar i vanligt beteende. Vi räknar med att ökad insyn i neuralkretsar i automatiska beteenden kommer att främja behandlingar för mänsklig sjukdom. Nya framsteg i studien av drogberoende kan tjäna som vägledande ljus i detta avseende, eftersom nyare terapeutiska tillvägagångssätt har utvecklats baserat på kretsnivåförståelsen av plastisiteten inducerad av exponering för missbruk av droger (Creed et al., 2015; Lüscher et al., 2015; Terraneo et al., 2016).

Vanliga former, uttryck och besläktade störningar är bland de mest grundläggande ämnena i beteende neurovetenskap och betydande framsteg har gjorts inom detta område. Vi räknar med att det kommande decenniet av forskning om rollerna för cortico-basal ganglia-kretsar för att stödja beteendeautomatisitet kommer att involvera innovativa molekyltekniker och överlägga de olika anatomiska och funktionella representationerna av striatal organisation. Sådana kombinerade högupplösta tillvägagångssätt kommer att vara avgörande för att identifiera specifika kretsar och synapser, liksom att definiera grundläggande regler för mikrokretsfunktioner inom de stora cortico-basala ganglia-kretsarna som driver utvecklingen och uttrycket av vanor, tvång och beroende.

Författarbidrag

DL, BG och AC skrev manuskriptet.

Intresseanmälan

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

fotnoter

Referensprojekt