Dynamik Neuronala kretsar i Addiction, Belöning, Antireward och Emotional Memory (2009)

Kommentarer: Koob är en av världens bästa experter. Hans forskning fokuserar på ”anti-belöning” som drivkraften för att bibehålla ett beroende och återfall. Med anti-belöning avses mekanismer som gör att en missbrukare känner sig så galet att han undviker upplevelsen genom fortsatt användning.

Länk till fullständig studie

George F. Koob, Ph.D.

Pharmacopsychiatry. 2009 maj; 42 (Suppl 1): S32-S41.

Publicerad online 2009 May 11. doi: 10.1055 / s-0029-1216356.

George F. Koob, Neurobiology of Addictive Disorders, The Scripps Research Institute, La Jolla California, USA;

Korrespondens: George F. Koob, Ph.D., Neurobiology of Addictive Disorders, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, SP30-2400, La Jolla, Kalifornien 92037, tel: 858-784-7062, fax : 858-784-7405, Email: [e-postskyddad]

Abstrakt

Narkotikamissbruk är konceptualiserad som kronisk, återkommande kompulsiv användning av droger med signifikant dysregulering av hjärnens hedoniska system. Kompulsiv läkemedelsanvändning åtföljs av minskad funktion av hjärnunderlag för läkemedels positiv förstärkning och rekrytering av hjärnunderlag som medierar den negativa förstärkningen av motivationsuttag. De neurala substraten för motivationell återkallelse ("mörk sida" av beroende) inbegriper rekrytering av delar av det förlängda amygdala- och hjärnspänningssystemet, inklusive kortikotropinfrisättande faktor och noradrenalin. Dessa förändringar, kombinerat med nedsatt belöningsfunktion, är hypoteserade att fortsätta i form av ett allostatiskt tillstånd som bildar en kraftfull motivationsbakgrund för återfall. Återfall inbegriper också en nyckelroll för den basolaterala amygdalaen för att medla de motivativa effekterna av stimuli som tidigare parat med läkemedelssökande och drogmotiverande uttag. Den basolaterala amygdalen har en nyckelroll i att förmedla känslomässiga minnen i allmänhet. Hypotesen hävdade här är att hjärnspänningssystem som aktiveras av de motivativa följderna av drogavdrag kan inte bara utgöra grunden för negativ förstärkning som driver läkemedelssökande utan också förstärker associativa mekanismer som förblir det emotionella tillståndet och hjälper till att driva allostatisk tillstånd av beroende.

Begreppsram

Drogmissbruk, även känd som substansberoende, är en kronisk återkommande sjukdom som kännetecknas av (1) tvång för att söka och ta drogen, (2) förlust av kontroll i begränsande intag och (3) uppkomst av ett negativt känslomässigt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet) när tillgång till läkemedlet förhindras (definieras här som beroende). Även om uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd inte är ett etablerat kriterium för substansberoende som definieras av Diagnostisk och statistisk handbok för psykisk störning, 4th utgåva (DSM-IV, [4]), det är en återspegling av vad som har kallats motivationell återkallelse. Som sådan är det ett kriterium i DSM-IV och ett utbrett symptom på missbruk [78]. Kliniskt skiljer sig den enstaka men begränsade användningen av ett missbrukbart läkemedel från tvångsmedelsanvändning och framväxten av kronisk drogmissbruk. Ett viktigt mål med nuvarande neurobiologisk forskning är att förstå de neurofarmakologiska och neuroadaptiva mekanismerna inom specifika neurokretsar som medlar övergången från tillfällig kontrollerad drogbruk och förlust av beteendeskontroll över läkemedelssökning och drogupptagande som definierar kronisk missbruk. Narkotikamissbruk har konceptualiserats som en störning som utvecklas från impulsivitet till tvångsförmåga i en kollapsad missionscyklus bestående av tre steg: preoccupation / anticipation, binge intoxication och withdrawal / negativ påverkan [41, 44, 45].

Olika teoretiska perspektiv, som sträcker sig från experimentell och socialpsykologi till neurobiologi, kan överlagras i dessa tre steg, vilka är konceptualiserade som utfodring i varandra, blir intensivare och flyttar från positiv till negativ förstärkning. Positiv förstärkning kan definieras som en situation där framställning av en stimulans ökar sannolikheten för ett svar och negativ förstärkning kan definieras som en situation där avlägsnande av en stimulans ökar sannolikheten för ett svar. Neurala substrat för de positiva förstärkande egenskaperna hos läkemedelsupptagning och läkemedelssökning har dominerat området för missbrukets neurobiologi. Nyare arbete har emellertid fokuserat på de negativa förstärkningsmekanismerna associerade med avlägsnande av ett negativt känslomässigt tillstånd associerat med abstinens och långvarig avhållande av tillbakadragande / negativa påverkan och respektions / förebyggande stadium av beroendecykeln [34, 37]. Den konceptuella ramen är baserad på "motivations" aspekter av missbruk och betoning på övergången från narkotikamissbruk till missbruk där uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet, betecknad "mörk sida") uppstår när åtkomst till läkemedlet förhindras och ger en viktig motivationsgrund för upprättandet av missbruk och dess fortsättning.

Två neurobiologiska kretsar föreslås som nyckeln till de hedoniska aspekterna av motivationen att söka droger: den neurobiologiska kretsen involverade i dysregulering av de positiva förstärkande egenskaperna hos missbruksmedel (ventral striatal-pallidala-talamslingor) och de neurobiologiska kretsar som är förknippade med rekrytering av de negativa förstärkande egenskaperna hos missbruksmedel (förlängd amygdala) (Figur 1). Den föreliggande översynen kommer att utforska de neurobiologiska mekanismerna för missbruk som är involverade i olika stadier av missbrukscykeln, med fokus på plastikheten hos neurokretsar som är förknippade med övergången från läkemedelsupptagning till narkotikamissbruk, de motivativa effekterna av tillbakadragande och långvarig abstinens och parallellerna med känslomässigt minne som hjälper till att upprätthålla missbruksprocessen.

Figur 1

Neurala kretsar associerade med de tre stadierna av missbrukscykeln, de läkemedel som för närvarande används för behandlingen fokuseras på dessa steg och de mål som identifieras i denna översyn som är relevanta för dessa steg. Binge / berusning steg: Förstärkning .

Neurokretsen för positiv förstärkning som är dysregulerad med missbruk

Ett hjärnbelöningssystem har länge antagits sedan upptäckten av elektrisk hjärnstimuleringsbelöning eller intrakraniell självstimulering [64] och upptäckten att djur kommer att administrera droger utan beroendet [81]. Hjärnstimuleringsbelöning involverar utbredd neurokränkning i hjärnan, men de mest känsliga ställena definierade av de lägsta belöningsgränserna innefattar banan för mediala förekomstbandet som förbinder det ventrala tegmentala området med basalforkanten [64]. Även om mycket tonvikt inledningsvis fokuserades på rollen av de stigande monoaminsystemen i medial forebrain-bunten, har andra nondopaminerga system i medial forebrain-bunt klart en nyckelroll [27]. Samspelet mellan missbrukande läkemedel och det hypotetiska belöningssystemet betonades av observationen att alla missbruksmedel, när de administreras akut, minskar tröskelvärdena för stimulansbelöning för hjärnans stimulans [47].

De akuta förstärkande effekterna av missbrukande läkemedel medieras av aktiveringen av dopamin-, serotonin-, opioidpeptider och y-aminobutyrsyra- (GABA) -system, antingen genom direkta åtgärder i basalforkanten (i synnerhet kärnans accumbens och centralkärnan i amygdala ) eller genom indirekta åtgärder i det ventrala tegmentområdet [32, 35, 42, 61]. Mycket bevis stöder hypotesen att mesolimbic dopaminsystemet är dramatiskt aktiverat av psykostimulerande läkemedel under begränsad åtkomst självtillförsel. Även om injektioner av alla droger av missbruk ökar extracellulära dopaminnivåer i kärnan accumbens mätt av in vivo- mikrodialys [14] uppträder signifikant mindre av en ökning i nukleär accumbens för etanol, nikotin och opioider under egen administrering [15, 97]. Dessutom är opioid och etanol självadministrering opåverkad genom selektiv förstöring av mesolimbisk dopamin-systemet [16, 60, 66, 69]. Serotoninsystem, särskilt de som involverar serotonin 5-HT1B receptoraktivering i kärnans accumbens har också blivit implicerad i de akut förstärkande effekterna av psykostimulerande läkemedel. Opioidpeptidreceptorer i ventralstriatum, ventral tegmental och amygdala har antagits för att förmedla de akuta förstärkande effekterna av opioid och etanol självtillförsel, i stor utsträckning baserat på effekterna av opioidantagonister. Opioida antagonister injicerade i kärnans accumbens och centrala kärnan i amygdala är särskilt effektiva för att blockera opioid och etanol självtillförsel [28, 92]. GABAergiska system aktiveras före och postsynaptiskt i amygdala genom etanol vid berusande doser, och GABA-antagonister injiceras i amygdala-blocket etanol självförvaltning (för recensioner se [35, 61]).

De neurala substraten och neurofarmakologiska mekanismerna för de negativa motivativa effekterna av läkemedelsavdrag kan innebära störningar av samma neurokemiska system och neurokretsar som är inblandade i de positiva förstärkande effekterna av missbruksmissbruk, benämnd en neuromadaptation inom systemet. Alla missbruksmedel ger upphov till tröskelvärden för hjärnbelöning under akut uttag [43], och i djurmodeller av övergången till missbruk, ökar tröskelvärdena för hjärnbelöning (dvs. minskad belöning) tidsmässigt före och högt korrelerar med ökningen av läkemedelsintag med utökad tillgång [1, 31] (Figur 2).

Figur 2Figur 2

(A) Förhållandet mellan höjningar i intrakraniell självstimulering (ICSS) belöningsgränser och upptagning av kokainintag. (Vänster) Procent förändring från baslinjens ICSS-tröskelvärden. (Höger) Antal kokaininjektioner intjänade under den första timmen av varje .

Under ett sådant akut uttag sker nedsatt aktivitet av mesokortikolimbic dopaminsystemet, såväl som nedsatt funktionell aktivitet i opioidpeptid, GABA och glutamatsystem i kärnans accumbens och amygdala. Upprepad administrering av psykostimulerande medel ger en initial underlättande av dopamin och glutamat-neurotransmission i kärnans accumbens [91, 96]. Kronisk administrering leder emellertid till minskningar av dopaminerg och glutamatergisk neurotransmission i kärnans accumbens under akut uttag [29, 97], motsatta svaren på opioidreceptortransduktionsmekanismer i nukleinsymbolerna under opioiduttagning [84], förändringar i GABAergic neurotransmission under alkoholavdrag [25, 71] och differentiella regionala förändringar i nikotinacetylkolinreceptorfunktionen vid nikotinuttagning.

Human imaging studier av missbrukare vid uttag eller långvarig avhållsamhet har gett resultat som överensstämmer med djurstudier. Dopamin D2 receptorer minskar (hypotesen för att återspegla hypodopaminerg funktion) och hypoaktiviteten hos det orbitofrontala infralimbiska cortexsystemet förekommer [95]. Minskningar i belöningssurotransmittors funktion har antagits för att bidra avsevärt till det negativa motivationsläget som är förknippat med akut drogmissbruk och kan utlösa långsiktiga biokemiska förändringar som bidrar till det kliniska syndromet av långvarig abstinens och sårbarhet för återfall.

Neurokretsen av den negativa förstärkningen associerad med kronisk användning av missbrukande droger

Den mörka sidan av missbruk [43] har antagits för att involvera långvarig, ihållande plasticitet i neurala kretsers aktivitet mediativa motivationssystem som härrör från rekrytering av antirewardsystem som driver aversiva stater. Ovanstående tillbakadragande / negativa påverkansteg utgörs av viktiga motiveringselement, såsom kronisk irritabilitet, känslomässig smärta, sjukdom, dysfori, alexitymi och förlust av motivation för naturliga belöningar och kännetecknas av djur med ökad belöning av belöning under uttag från alla stora droger av missbruk. Antireward är ett koncept baserat på hypotesen att hjärnsystem är på plats för att begränsa belöning [41, 45].

Den neuroanatomiska enheten som kallas den förlängda amygdalen kan representera ett neuroanatomiskt substrat för de negativa effekterna på belöningsfunktionen definierad som antireward. Den utvidgade amygdalaen består av strängterminalens bäddkärna, amygdalaens centrala kärna och en övergångszon i den mediala subregionen av kärnans accumbens (skalet av kärnan accumbens). Var och en av dessa regioner har vissa cytoarkitektural och kretslikheter. Den centrala uppdelningen av den förlängda amygdalen mottar många afferenser från limbiska strukturer, såsom den basolaterala amygdalaen och hippocampusen, och skickar efferenter till den mediala delen av ventralpallidum och lateralhypothalamusen och definierar därmed ytterligare de specifika hjärnområdena som gränser klassisk limbisk ( emotionella) strukturer med det extrapyramidala motorsystemet [2].

De neurokemiska systemen inom den utvidgade amygdala som ger den neurokemiska grunden för antireward kan vara omfattande och återspegla ett komplext buffertsystem för att upprätthålla hedonisk homeostas [41]. Emellertid är en neurokemisk kontaktpunkt för de antiread-neurotransmittorsystemen kortikotropinfrisättande faktor (CRF), norepinefrin och dynorfin. CRF, norepinefrin och dynorfin rekryteras vid kronisk drogexponering, som producerar aversiva eller stressliknande tillstånd under uttag [36, 45].

Olika neurokemiska system som är involverade i spänningsmodulering kan också vara involverade i neurokretsen i hjärnspänningssystemen i ett försök att övervinna den kroniska närvaron av det störande läkemedlet och för att återställa normal funktion trots närvaron av läkemedelsbetecknad en mellan-system-neuroadaptation. Den hypotalamiska hypofys-adrenalaxeln och hjärnspänningssystemet, som båda medieras av CRF, dysregleras genom kronisk administrering av missbruksmissbruk, med ett gemensamt svar av förhöjt adrenokortikotropiskt hormon och kortikosteron och förlängd amygdala-CRF vid akut uttag från alla större läkemedel av missbruk [43, 48]. Akut återtagande från missbrukande läkemedel kan också öka frisättningen av norepinefrin i stria terminalisens kärnkärna och minska funktionella nivåer av neuropeptid Y (NPY) i amygdala [65, 77].

Till exempel, med alkohol kan CRF ha en nyckelroll i att förmedla de neuroendokrina, autonoma och beteendemässiga reaktionerna på stress och ångest som driver överdriven dricka under beroende [40]. Regioner av den förlängda amygdalaen (inklusive amygdalaens centrala kärna) innehåller höga mängder CRF-terminaler, cellkroppar och receptorer och utgör en del av det "extrahypotalamiska" CRF-stresssystemet [57]. Många studier har visat inblandning av det förlängda amygdala CRF-systemet för att förmedla beteendemässiga svar som är förknippade med rädsla och ångest [40]. Vid etanoluttagning blir extrahypotalamiska CRF-system hyperaktiva med en ökning av extracellulär CRF inom den centrala kärnan i amygdala- och bäddkärnan hos stria-terminalen hos beroende råttor [19, 58, 65, 99], och denna dysregulering av CRF-system i hjärnan är hypotetiserad för att ligga till grund för både den förbättrade ångestliknande beteendet och förbättrad etanoladministrering i samband med etanoluttag. Stödja denna hypotes, subtypen icke-selektiva CRF-receptorantagonister a-spiralformig CRFEntreprenörsvägen 9 och d-Phe CRFEntreprenörsvägen 12 (intracerebroventrikulär administrering) reducerar både etanolavdragsinducerat ångestliknande beteende och etanol självadministrering i beroende djur [5, 93]. CRF-receptorantagonister dämpar också ångestliknande beteende [68] samt etanol självhantering i etanolberoende råttor [19]. Systemisk administrering av CRF1 antagonister har liknande åtgärder på ångestliknande svar som är förknippade med akut och långvarig abstinens och vid självhantering av etanoler under akut uttag och långvarig avhållsamhet [36]. Dessa data tyder på en viktig roll för CRF, främst inom amygdala centrala kärna, för att medla den ökade självadministrationen som är associerad med beroende. Liknande resultat har observerats med ökad intravenös självadministration i samband med ökad tillgång till heroin [24], kokain [85] och nikotin [21].

Dessa resultat tyder inte bara på en förändring i funktionen hos neurotransmittorer som är associerade med de akuta förstärkande effekterna av missbruksmissbruk under beroendet av beroende, såsom minskningar av dopamin, opioidpeptider, serotonin och GABA-funktion men också rekrytering av CRF-systemet (Figur 3). Ytterligare mellan-system-neuroadaptationer associerade med motivationsuttag innefattar aktivering av dynorfin / k opioid-systemet, aktivering av norepinefrins hjärnspänningssystem och dysregulering av NPY-hjärnantistresssystemet [43]. Dessutom kan aktivering av hjärnspänningssystemen inte bara bidra till det negativa motivationstillståndet som är förknippat med akut abstinens utan också till sårbarheten för stressorer som observeras under långvarig avhållsamhet hos människor. Sammanfattningsvis pekar dessa neurokemiska studier (från narkotikahyrobiologi) och neuroanatomiska studier (från beteendemessig neurovetenskap) till ett rikt substrat för integration av känslomässiga stimuli relaterade till "den mörka sidan av beroende", definierad som utvecklingen av det aversiva känslomässiga tillståndet som driver negativ förstärkning av missbruk.

Figur 3

Neurokretsen associeras med de akuta positiva förstärkande effekterna av missbruksmedel och den negativa förstärkningen av beroende och hur det förändras i övergången från oavhängigt läkemedel som tar till beroende drogintag. Viktiga delar av belöningen .

Addiction och Antireward: Rädsla och smärta

Ett annat övertygande argument för integrationen av de utvidgade amygdala- och emotionella tillstånden kommer från de omfattande data från Le Doux och kollegor, som har visat en konvergens av uttrycket av det konditionerade rädslesvaret i amygdalaens centrala kärna [50]. Studier av neurokretsen för rädslaskonditionering visar att auditiva stimuli från hörselkortexen och smärta från den somatosensoriska cortexen konvergerar på lateral amygdala som sedan projekterar amygdalas centrala kärna för att framkalla de olika autonoma och beteendemässiga svaren på konditionerad rädsla [50]. Kanske ännu mer spännande är hypotesen att amygdala centrala kärna är en nyckelkomponent i neurokretsen som är involverad i emotionell smärtbehandling [67]. Spino (trigemino) -ponto-amygdaloidvägen som går från dorsalhornet till det mesencefala parabrachialområdet till amygdalas centrala kärna har antagits för att vara involverad i emotionell smärtbehandling [7]. Under denna ram representerar smärta en paus med hemostatiska hjärnreglerande mekanismer som medger nociception.

Villkoren för att opioider blockerar smärta och återställer homeostas skulle vara situationer av smärta där opioiden lindrar smärtan och returnerar ämnet till ett hemostatiskt hedoniskt tillstånd. Därför behöver motståndsprocesser inte vara förlovade. Om emellertid för mycket opioid administreras, antingen på grund av överdosering eller farmakokinetiska variabler, kommer kroppen att reagera på denna störning med inblandning av motståndsprocesser. Hyperalgesi mot opioider kan förekomma hos personer i vilka opioiden i sig ger upphov till homeostas. Hyperalgesi är mycket mindre sannolikt att uppstå när opioiden faktiskt återställer homeostas. Upprepat engagemang av motståndsprocesser utan tid för systemet att återupprätta homeostas kommer att involvera inte bara hyperalgesi utan också den allostatiska processen som beskrivs nedan. Sådana förfaranden kan åberopas genom att behandla med en för hög dos av en opioid, behandlas med en opioid när dosen överskrider smärtan på grund av farmakokinetiska problem och / eller behandling av ett subjekt i vilket det faktiskt inte finns någon smärta (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, opublicerade resultat).

Återkallande, långvarig abstinens och allostas

Utvecklingen av det aversiva känslomässiga tillståndet som driver den negativa förstärkningen av missbruk har definierats som den "mörka sidan" av missbruk [43, 45] och är hypotetiserad för att vara den motiverande återtagningskomponenten i den hedoniska dynamiken känd som motståndsprocess när den ursprungliga läkemedelseffekten är eufori. Det negativa känslomässiga tillståndet som innefattar det ovan angivna tillbakadragande / negativa påverkningssteget består av centrala motiveringselement, såsom kronisk irritabilitet, känslomässig smärta, illamående, dysfori, alexitymi och förlust av motivation för naturliga belöningar hos människor och återspeglas i djurmodeller genom ökningar av ångestliknande beteende, dysforiska reaktioner och belöningsbelopp vid återtagande från alla större missbruksmissbruk. Som nämnts ovan antyds två processer för att bilda den neurobiologiska grunden för motivationsuttag: Funktionsförlust (belöningssystemet inom systemet) och rekrytering av hjärnspänningen eller antireventa system (mellan-system-neuroadaptation)38, 41]. Eftersom beroendet och tillbakadragandet utvecklas, rekryteras hjärnspänningssystem såsom CRF, norepinefrin och dynorfin, vilket producerar aversiva eller stressliknande tillstånd [45]. Samtidigt minskar belöningsfunktionen inom motivkretsarna för den ventrala striatum-förlängda amygdala. Kombinationen av minskningar i belöningssurotransmitterfunktionen och rekrytering av antireward-system ger en kraftfull källa till negativ förstärkning som bidrar till kompulsivt läkemedelssökande beteende och beroende.

Det övergripande begreppsmässiga temat hävdade här är att drogmissbruk representerar en paus med homeostatiska hjärnreglerande mekanismer som reglerar djurets emotionella tillstånd. Emellertid är uppfattningen att narkotikamissbruk representerar en enkel paus med homeostas inte tillräcklig för att förklara ett antal viktiga element i beroende. Narkotikamissbruk, som liknar andra kroniska fysiologiska störningar som högt blodtryck, förvärras över tiden, är utsatt för betydande miljöpåverkan och lämnar ett kvarvarande neuroadaptivt spår som möjliggör snabb "återavgift" även månader och år efter avgiftning och avhållsamhet. Återfall, eller återgången till drogmissbruk efter perioder av avhållsamhet, är en av de grundläggande egenskaperna hos substansberoende på alkohol. Utvecklingen av beroende har föreslagits att spela en viktig roll vid upprätthållandet av tvångsmässig användning och återfall efter perioder av abstinens.

I humana alkoholister, kvarstår många symptom som kan karakteriseras av negativa känslomässiga tillstånd långt efter akut fysisk avstängning från etanol. Dessa symtom, post-akut utslag, tenderar att vara affektiva i naturen och subakut och föregår ofta återfall. Negativa affektiva tillstånd, inklusive negativa känslor som element av ilska, frustration, sorg, ångest och skuld, är de ledande fällningarna av återfall [53]. Detta tillstånd har kallats "långvarig avhållsamhet" och har definierats hos människor som uppvisar en Hamilton Depression-rating ≥8 med följande tre punkter som konsekvent noteras av ämnen: depression, ångest och skuld [53]. Till exempel har utmattning och spänning rapporterats fortsätta upp till 5 veckor efter uttag [3]. Ångest har visat sig fortsätta upp till 9 månader [73], och ångest och depression har visat sig kvarstå i upp till 20-25% alkoholister i upp till 2 år efter uttag.

Djurarbete med alkoholberoende har visat att tidigare beroende kan sänka "beroendetröskeln" så att tidigare beroende djur som är beroende igen visar mer allvarliga fysiska avtagande och ångestliknande symtom än grupper som tar emot alkohol för första gången [6, 8]. Detta stöder hypotesen om att alkoholupplevelse och utvecklingen av beroende i synnerhet kan leda till relativt permanenta förändringar i responsen mot alkohol. Återfall uppträder emellertid ofta även efter att akuta abstinenssignaler har sjunkit, vilket tyder på att de neurofarmakologiska förändringarna som uppstår under beroendet av beroende kan kvarstå bortom de slutliga uppenbara tecknen på abstinens ("långvarigt motivationsuttagssyndrom"). Sådan långvarig återkallelse har motiverande betydelse. En berättelse om beroende av råttor och möss kan ge en långvarig höjning vid självhantering av etanol i dagliga 30 min-sessioner långt efter akut uttag och avgiftning [70, 72]. Ökningen i självadministrering åtföljs också av ökad beteenderesponsivitet mot stressorer och ökad responsivitet mot CRF-receptorantagonister [46]. Dessa ihållande förändringar i självständig administrering av etanol och återstående känslighet för stressorer kan vara godtyckligt definierad som ett tillstånd av "långvarig avhållsamhet". Den långvariga avhållandet i råttan sträcker sig över en period efter att akut fysisk uttag har försvunnit när höjningar av etanolintag över baslinjen och ökat beteende responsivitet mot stress kvarstår (2-8 veckor efter uttag från kronisk etanol). Den ihållande ökningen av läkemedelsförvaltning under långvarig avhållsamhet har antagits för att involvera en allostatisk justering så att börvärdet för läkemedelsbelöning är förhöjt (hedonisk tolerans) [42]. Dessa egenskaper hos narkotikamissbruk innebär mer än bara hemostatisk dysregulering av hedonisk funktion och verkställande funktion, utan snarare en dynamisk paus med homeostas av dessa system som har kallats allostas.

Allostas, som ursprungligen konceptualiserades för att förklara persistent morbiditet av upphetsning och autonom funktion, definieras som "stabilitet genom förändring"86]. Allostas innebär en frammatningsmekanism snarare än de negativa återkopplingsmekanismerna för homeostas, med kontinuerlig omvärdering av behovet och kontinuerlig omställning av alla parametrar mot nya uppsättningspunkter. Den mycket fysiologiska mekanismen som möjliggör snabba svar på miljöutmaningar blir patologins motor om tillräcklig tid eller resurser inte är tillgängliga för att stänga av svaret (t.ex. interaktionen mellan CRF, norepinefrin och dynorfin i basalförgrunden som kan leda till patologisk ångest och dysfori)33]. Allostatiska mekanismer har också antagits för att vara involverade i att upprätthålla ett fungerande hjärnans emotionella system som har relevans för missbrukets patologi [42]. Två komponenter som är hypoteserade för att ta hänsyn till det negativa känslomässiga tillståndet som är förknippat med missbruk, minskar funktionen av hjärnbelöningssändare och -kretsar och rekrytering av hjärtsystem för antirevolution eller stress (Figur 3). Upprepade utmaningar, så är fallet med missbruk av droger, leder till försök i hjärnan via molekylära, cellulära och neurokretsen ändringar för att upprätthålla stabilitet men till en kostnad. Kostnaden är en försämring av det negativa känslomässiga tillståndet under akut och långvarig uttagning och passar definitionen av allostatisk belastning [54]. För den drogmissbruksram som utarbetas här betraktas det kvarstående negativa känslomålet som en allostatisk tillstånd [42]. En fascinerande hypotes som ska utarbetas nedan är att samma känslomässiga system som är engagerade i "kamp eller flyg" -reaktionen kan också delta i konsolidering av missionsrelaterade minnen.

Addiction, Antireward och Emotional Memory

Mycket bevis visar att droger, och mer specifikt psykostimulerande läkemedel, kan förbättra kognitiv prestanda. Sådana effekter kan innefatta åtgärder om uppfattning, uppmärksamhet, upphetsning och motivation, såväl som lärande och minne. Men eventuellt viktigare för missbrukens neurobiologi kan missbruksmissbruk ändra minnet om de positiva och negativa förstärkande effekterna av drogåtgärder. Ännu mer spännande är om minnet av narkotikahandlingar har något unikt neuralt substrat som förmedlar en viss extra salience till sådana minnen. Den hypotes som ska beaktas här är att de neurala substraten för missbrukets mörka sida överlappar signifikant med de neurala substraten av "emotionellt" minne.

Mycket bevis från både mänskliga och djurstudier stöder hypotesen att missbruksmissbruk kan förmedla konditionerade positiva förstärkningsegenskaper och konditionerade negativa förstärkningsegenskaper. Djurmodeller av drogbehov och återfall fortsätter att utvecklas och förfinas, men hittills har de i hög grad återspeglat sekundära förstärkningskällor, såsom konditionerad förstärkning [52, 87]. En konditionerad förstärkare kan definieras som någon neutral stimulans som förvärvar förstärkande egenskaper genom föreningar med en primär förstärkare. I ett konditionerat förstärkningsparadigm med självhantering av läkemedel utbildas ämnen i en operantlåda innehållande två hävstångar, i vilka svar på ena hävarmen resulterar i presentation av en kort stimulans följt av en läkemedelsinjektion (aktiv hävarm) och svar på den andra hävarmen har inga konsekvenser under experimentet (inaktiv hävstång; [12, 82]). Därefter ger förmågan hos den tidigare neutrala, läkemedelsparade stimulansen att bibehålla respons i frånvaro av läkemedelsinjektioner en åtgärd av stimulans förstärkningsvärde. Andra ordningens förstärkningsplaner kan också användas som ett mått på de konditionerade armeringsegenskaperna hos läkemedel [22]. Arbete i primater och råttor föreslår att tillförlitlig respons för kokain kan etableras med ett andra orderschema [79]. Noncontingent drug administration eller tidigare neutrala stimuli parat med läkemedelsleverans kan också framkalla läkemedel som söker efter utrotning (återinställning). Läkemedel eller signaler som har förknippats med självhantering av läkemedel eller förutsäger självbehandling av läkemedel kan fungera som diskriminerande stimuli när de tillämpas oavsiktligt efter utrotning och kommer att inducera återinförande av läkemedelssökande beteende [13, 82, 88]. Det konditionerade platspreferensparadigmet ger också en åtgärd av konditionerad förstärkning, vilket är begreppsmässigt lik de åtgärder som tillhandahålls av operantparadigma. Flera omfattande recensioner har skrivits på platspreferensparadigm [10, 89, 90, 94].

De neurala substraten för sådana konditionerade positiva förstärkande effekter av missbruksmedel, i synnerhet de neurala substraten för återinställning, involverar aktivering av glutamatergiska vägar från den främre cortexen till kärnans accumbens och från den basolaterala amygdalen till den centrala kärnan i amygdala- och kärnaccumbenen ( för recensioner, se [17, 30, 83].

Konditionerad opiatupptagning har observerats kliniskt. Tidigare opioida missbrukare rapporterar ofta symtom som liknar opioidabstinens när de återvänder till miljöer i samband med läkemedelsupplevelser [62]. I en försöksstudie av tidigare heroinmissbrukare som upprätthölls på metadon, upprepades opioidantagonistinjektioner upprepade gånger med en ton- och pepparmint lukt [63]. Efterföljande presentation av endast tonen och lukten framkallade både de subjektiva effekterna av obehag och de objektiva fysiska tecknen på uttag. Liknande effekter har observerats i både primat och gnagare modeller. Primater och gnagare som fick själv administrera opioider intravenöst 23-24 h per dag utmanades med en opioidantagonist och en tidigare neutral stimulans. Opioidantagonisten framkallade en kompensationsliknande ökning av att svara på opioiden. Efter upprepade parningar resulterade presentation av den konditionerade stimulansen ensam i en konditionerad ökning av responsen på opioiden, liknande det som observerades med opioidantagonisten ensam [23, 31]. De konditionerade negativa förstärkande effekterna av missbruksmissbruk har bara studerats i samband med opioida läkemedel i djurmodeller men involverar den basolaterala amygdala [80] och eventuellt associativa mekanismer som liknar de konditionerade positiva förstärkande egenskaperna hos missbruksmedel. Emellertid kan en känslomässig komponent till konditionerad uttag också rekrytera hjärnspänningskretsen implicerad i de negativa förstärkande egenskaperna hos drogavdrag och långvarig avhållsamhet. Faktum är att detta "emotionella minne" kan bidra till det allostatiska tillståndet som är hypoteserat för att upprätthålla långvarig återkallelse.

De neurala substraten för känslominnet har undersökts omfattande och överlappats med några av de neurala substraten för konditionerad positiv och negativ förstärkning i samband med missbruksmissbruk. De neurala substraten för känslominnet bildar också en spännande neurofarmakologisk parallell med de neurala substrat som är förknippade med de negativa känslomässiga tillstånden associerade med abstinens vid narkotikamissbruk. Emotionella erfarenheter är ofta förknippade med varaktiga och levande minnen som också har beskrivits som "flashbulb minnen" [11]. En nyckelhjärnregion som medger konsolidering av sådana känslomässiga minnen är den basolaterala amygdalaen och konvergensen av stresshormoner och andra neuromodulatoriska noradrenerga systemsystem som finns i denna [55, 56]. I en serie eleganta studier av McGaugh, Roosendal och kollegor visades den basolaterala amygdala förmedla de minnemodulerande effekterna av binjurstresshormoner, med en nyckelroll för noradrenerg aktivering. Det basolaterala systemet modulerar konsolidering av många olika typer av information. I humanstudier korreleras graden av aktivering av amgydala genom emotionell upphetsning mycket med efterföljande återkallelse [9]. Dessutom har den basolaterala amygdalaen, som noterat ovan, en nyckelroll för att mediera betingad positiv och konditionerad negativ förstärkning i samband med missbruksmissbruk.

Rollen av noradrenerga mekanismer för att förbättra minneskonsolideringen fastställdes i en serie studier med injektioner av noradrenerga agonister och antagonister i den basolaterala amygdalaen. Norepinefrin eller noradrenerga agonister injicerade direkt i den basolaterala amygdalaen omedelbart efter träning underlättade minnet att känslomässigt väcka träningsuppgifter som hämmande undvikande [18], kontextuell rädsla konditionering [49], en rymduppgift för vattenvattenspel [26] och en objektigenkänningsuppgift [74]. Efter-träningsinjektioner av β-noradrenerga antagonister hade motsatt effekt av försämring av konsolidering av minnet av känslomässigt väckande uppgifter [20, 26, 59]. Binyrehormoner underlättade också konsolidering av känslomässigt väckande uppgifter via interaktioner med noradrenerga mekanismer i den basolaterala amygdalaen [75]. Speciellt tyngdpunkt mot föreliggande avhandling producerade aktivering av CRF i den basolaterala amygdalen via inhibering av det CRF-bindande proteinet noradrenerg beroende förenkling av minneskonsolidering [76]. Dessa resultat tyder på att CRF kan spela en selektiv roll i konsolidering av långvariga minnen av känslomässigt väckande erfarenheter [76].

Integreringen av hjärnspänningssystem på två nivåer av amygdala kan ge en övertygande grund för en överväldigande drivning för att söka droger i beroende personer. Den basolaterala amygdalen har en stor projicering mot amygalens centrala kärna. Klassiskt har, i rädslaskonditionering, associativa processer lokaliserats till den basolaterala amygdalaen, och uttrycket av rädsla har lokaliserats till amygdala-utgången: amygdalaens centrala kärna. Således kan aktivering av CRF- och norepinefrinsystem i både amygdala- och basolaterala amygdala-centrala kärnor påverka två separata domäner som kan kombinera för att potentiera varje domän: det negativa känslomässiga tillståndet för akut uttag och långvarig avhållsamhet och konsolidering av minnen av känslomässigt väckande erfarenheter (Figur 4). Exempelvis är amygdalans centrala kärna väl dokumenterad för att matas ut till hjärnregioner som är inblandade i känslomässigt uttryck, såsom hypotalamus och hjärnstammen. Omvänt antyds den basolaterala amygdalen för att förmedla konsolidering av minnen av känslomässigt väckande upplevelser via kärnans accumbens, caudatkärnan, hippocampus och entorhinal cortex [56]. I rädslaskonditionering har två konkurrerande modeller av informationsbehandling inom amygdala antagits för att vara engagerade under lärandet. I seriemodellen kommer information om den konditionerade stimulansen och okonditionerad stimulans in i och är associerad med BLA, och denna information överförs sedan till amygdalans centrala kärna för rädslauttrycket. Alternativt föreslår en parallellmodell att den basolaterala amygdala och centrala kärnan i amygdala båda utför associativa funktioner [98]. Således kan hormonella, noradrenerga och CRF-system hypoteseras för att aktiveras av de aversiva följderna av drogavdrag för att bilda grunden för negativ förstärkning som driver läkemedelssökning och förstärker associativa mekanismer som förblir det emotionella tillståndet som hjälper till att driva den allostatiska tillståndet av missbruk .

Figur 4

Schematiskt diagram som sammanfattar hypotesen mellan motivationsberoende och emotionellt minne. Emosionella tillstånd är välkända för att utlösa återfall, och en mekanism kan vara en parallell åtgärd, i vilket läkemedlets negativa känslomässiga tillstånd .

Erkännanden

Författaren vill tacka Michael Arends för hans hjälp vid utarbetandet av detta manuskript. Forskningen stöddes av National Institutes of Health beviljar AA06420 och AA08459 från National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA10072, DA04043 och DA04398 från National Institute on Drug Abuse, och DK26741 från National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Forskningen stöddes också av Pearson Center for Alkoholism och Addiction Research. Detta är publikationsnummer 19965 från The Scripps Research Institute.

referenser

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiska bevis för hedonisk allostas i samband med eskalerande användning av kokain. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
2. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala och förlängd amygdala. I: Paxinos G, redaktör. Råttnervsystemet. San Diego: Academic Press; 1995. pp. 495-578.
3. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Studier om varaktigheten av en sen återhämtningsperiod efter kronisk missbruk av etanol: en tvärsnittsstudie av biokemiska och psykiatriska indikatorer. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
4. American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 4. Washington DC: American Psychiatric Press; 2000. textrevision.
5. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisten reverserar det "anxiogena" svaret på etanoluttaget i råttan. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
6. Becker HC. Positivt förhållande mellan antalet tidigare etanolavvikande episoder och svårighetsgraden av efterföljande utlösningsbeslag. Psychopharmacology. 1994;116: 26-32. [PubMed]
7. Bester H, Menendez L, Besson JM, Bernard JF. Spino (trigemino) parabrachiohypotalamabana: elektrofysiologiska bevis för engagemang i smärtprocesser. J Neurophysiol. 1995;73: 568-585. [PubMed]
8. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Tidigare multipla etanoluttag förbättrar stressinducerat ångestliknande beteende: inhibering av CRF1- och bensodiazepinreceptorantagonister och en 5-HT1a-receptoragonist. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
9. Cahill L, Haier RJ, Fallon J, Alkire MT, Tang C, Keator D, Wu J, McGaugh JL. Amygdala aktivitet vid kodning korreleras med långvarig, fri återkallelse av känslomässig information. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 8016-8021. [PMC gratis artikel] [PubMed]
10. Carr GD, Fibiger HC, Phillips AG. Konditionerad platspreferens som ett mått på läkemedelsbelöning. I: Liebman JM, Cooper SJ, redaktörer. Den neurofarmakologiska grunden för belöning. Vol. 1. New York: Oxford University Press; 1989. pp. 264-319. Serietitel: Ämnen i experimentell psykofarmakologi.
11. Conway MA. Flashbulb minnen. Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum; 1995.
12. Davis WM, Smith SG. Roll av konditionerade förstärkare vid initiering, underhåll och utrotning av läkemedelssökande beteende. Pavlovian J Biol Sci. 1976;11: 222-236.
13. Davis WM, Smith SG. Konditionerad förstärkning som ett mått på läkemedlets givande egenskaper. I: Bozarth MA, redaktör. Metoder för att bedöma de förstärkta egenskaperna hos missbrukade droger. New York: Springer-Verlag; 1987. pp. 199-210.
14. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamin och narkotikamissbruk: Nucleus Accumbens Shell-anslutningen. Neuro. 2004;47(suppl 1): 227-241. [PubMed]
15. Doyon WM, York JL, Diaz LM, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. Dopaminaktivitet i kärnan accumbens under konsumtiva faser av oral etanol självtillförsel. Alkoholklin Exp Exp. 2003;27: 1573-1582. [PubMed]
16. Dworkin SI, Guerin GF, Co C, Goeders NE, Smith JE. Brist på effekt av 6-hydroxidopamin-lesioner av kärnans accumbens på intravenös morfin självadministrering. Pharmacol Biochem Behav. 1988;30: 1051-1057. [PubMed]
17. Everitt BJ, Wolf ME. Psykomotorisk stimulansberoende: ett neuralt systemperspektiv. J Neurosci. 2002;22: 3312-3320. erratum: 22 (16): 1a. [PubMed]
18. Ferry B, Roozendaal B, McGaugh JL. Inblandning av alfa1-adrenoceptorer i den basolaterala amygdalaen i modulering av minneslagring. Eur J Pharmacol. 1999;372: 9-16. [PubMed]
19. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktor inom amygdalans centrala kärna medierar ökad etanol självadministrering i utdragen etanolberoende råttor. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
20. Gallagher M, Kapp BS, Musty RE, Driscoll PA. Minnesbildning: Bevis för ett specifikt neurokemiskt system i amygdala. Science. 1977;198: 423-425. [PubMed]
21. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1-systemaktivering medierar uttagsinducerad ökning av nikotin-självadministration i nikotinberoende råttor. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Goldberg SR, Gardner ML. Andra ordningens scheman: Förlängda beteenden som styrs av korta miljöstimuli associerade med självbehandling av droger. I: Thompson T, Johanson CE, redaktörer. Beteendefarmakologi av humant drogberoende. Vol. 37. Rockville MD: National Institute on Drug Abuse; 1981. pp. 241-270. Serietitel: NIDA-forskningsmonografi.
23. Goldberg SR, Kelleher RT. Beteende kontrollerad av schemalagda injektioner av kokain i ekorre och rhesus apor. J Exp Anal Behav. 1976;25: 93-104. [PMC gratis artikel] [PubMed]
24. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Cortikotropin-frisättande faktor-1-receptorantagonister minskar självhantering av heroin hos långa, men inte korta råttor. Addict Biol. 2009 i pressen.
25. Grobin AC, Matthews DB, Devaud LL, Morrow AL. GABA: s rollA receptorer i de akuta och kroniska effekterna av etanol. Psychopharmacology. 1998;139: 2-19. [PubMed]
26. Hatfield T, McGaugh JL. Norepinefrin infunderas i den basolaterala amygdala-posttrainingen ökar retentionen i en rumslig vattenlabbuppgift. Neurobiol Lär Mem. 1999;71: 232-239. [PubMed]
27. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Långvarig givande stimulering av råttmedial forebyggande bunt: neurokemiska och beteendemässiga konsekvenser. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
28. Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Central administrering av en opiatantagonist minskar oral självhantering av oral etanol hos råtta. Alkoholklin Exp Exp. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
29. Kalivas PW, McFarland K, Bowers S, Szumlinski K, Xi ZX, Baker D. Glutamatöverföring och beroende av kokain. I: Moghaddam B, Wolf ME, redaktörer. Glutamat och sjukdomar med kognition och motivation. Vol. 1003. New York: New York Academy of Sciences; 2003. pp. 169-175. Serie-titel: Annaler från New York Academy of Sciences.
30. Kalivas PW, O'Brien C. Drogmissbruk som patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
31. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Konditionerad återkörning driver heroinförbrukningen och minskar belöningens känslighet. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
32. Koob GF. Misbruk av droger: anatomi, farmakologi och funktion av belöningsbanor. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
33. Koob GF. Cortikotropinfrisättande faktor, noradrenalin och stress. Biolpsykiatri. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
34. Koob GF. Allostatisk syn på motivation: konsekvenser för psykopatologi. I: Bevins RA, Bardo MT, redaktörer. Motiverande faktorer i etiologin av drogmissbruk. Vol. 50. Lincoln NE: University of Nebraska Press; 2004. pp. 1-18. Serie titel: Nebraska Symposium on Motivation.
35. Koob GF. Neurobiologi av missbruk: en neuroadaptational synpunkt som är relevant för diagnos. Missbruk. 2006;101(suppl 1): 23-30. [PubMed]
36. Koob GF. En roll för hjärnspänningssystem i beroende. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Koob GF. Neurobiologiska substrat för den mörka sidan av kompulsivitet i beroende. Neuro. 2009;56(suppl 1): 18-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Koob GF, Bloom FE. Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Science. 1988;242: 715-723. [PubMed]
39. Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. Belöning, motivation och missbruk. I: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N, redaktörer. Grundläggande neurovetenskap. 3. Amsterdam: Academic Press; 2008. pp. 987-1016.
40. Koob GF, Heinrichs SC. En roll för kortikotropinfrigörande faktor och urokortin i beteendemässiga reaktioner på stressorer. Brain Res. 1999;848: 141-152. [PubMed]
41. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: Hedonisk homeostatisk dysregulation. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
43. Koob GF, Le Moal M. Plasticity of belöning neurokredsläge och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
44. Koob GF, Le Moal M. Neurobiologiska mekanismer för motståndare motiverande processer i beroende. Phil Trans Royal Society B Biol Sci. 2008a;363: 3113-3123.
45. Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward system. Ann Rev Psychol. 2008b;59: 29-53. [PubMed]
46. Koob GF, Zorrilla EP. Cortikotropin-frisättande faktor-1-antagonister. Drug Discov Today Ther Strat. 2009 lämnats.
47. Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigeniska droger: Effekter på hjärnans belöningssätt. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
48. Kreek MJ, Koob GF. Narkotikamissbruk: Stress och dysregulering av hjärnbelöningsbanor. Drogalkohol Beroende. 1998;51: 23-47. [PubMed]
49. LaLumiere RT, Buen TV, McGaugh JL. Post-träning intra-basolateral amygdala infusioner av norepinefrin förbättrar konsolidering av minne för kontextuell rädsla konditionering. J Neurosci. 2003;23: 6754-6758. [PubMed]
50. Le Doux JE, Iwata J, Cicchetti P, Reis DJ. Olika prognoser av den centrala amygdaloidkärnan medger autonoma och beteendekorrelater av konditionerad rädsla. J Neurosci. 1988;8: 2517-2529. [PubMed]
51. Markou A, Koob GF. Intrakraniella självstimuleringsgränser som ett mått på belöning. I: Sahgal A, redaktör. Behavioral neurovetenskap: ett praktiskt tillvägagångssätt. Vol. 2. Oxford: IRL Press; 1993. pp. 93-115.
52. Markou A, Weiss F, Guld LH, Caine SB, Schulteis G, Koob GF. Djurmodeller av drogbehov. Psychopharmacology. 1993;112: 163-182. [PubMed]
53. Mason BJ, Light JM, Escher T, Drobes DJ. Effekt av positiva och negativa affectiva stimuli och dryckesignaler på åtgärder av begär hos alkoholister som inte söker behandling. Psychopharmacology. 2008;200: 141-150. [PMC gratis artikel] [PubMed]
54. McEwen BS. Allostas och allostatisk belastning: Implikationer för neuropsykofarmakologi. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 108-124. [PubMed]
55. McGaugh JL. Minneskonsolidering och amygdala: ett systemperspektiv. Trender Neurosci. 2002;25: 456. [PubMed]
56. McGaugh JL. Amygdala modulerar konsolideringen av minnen av känslomässigt väckande upplevelser. Ann Rev Neurosci. 2004;27: 1-28. [PubMed]
57. Merchenthaler I, Vigh S, Petrusz P, Schally AV. Immunocytokemisk lokalisering av kortikotropinfrigörande faktor (CRF) i råtthjärnan. Am J Anat. 1982;165: 385-396. [PubMed]
58. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Ökning av extracellulära kortikotropinfrigörande faktorliknande immunreaktivitetsnivåer i amygdala hos vakna råttor under begränsningsstress och etanoluttagning som uppmätt genom mikrodialys. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
59. Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blockad av noradrenerga receptorer i den basolaterala amygdalen påverkar smakminnet. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
60. Myers RD. Anatomisk "kretslopp" i hjärnan som medierar alkoholdryck som avslöjas av THP-reaktiva ställen i det limbiska systemet. Alkohol. 1990;7: 449-459. [PubMed]
61. Nestler EJ. Finns det en vanlig molekylväg för missbruk? Nat Neurosci. 2005;8: 1445-1449. [PubMed]
62. O'Brien CP. Experimentell analys av konditioneringsfaktorer vid mänsklig narkotikamissbruk. Pharmacol Rev. 1975;27: 533-543. [PubMed]
63. O'Brien CP, Testa J, O'Brien TJ, Brady JP, Wells B. Skickad narkotisk uttagning hos människor. Science. 1977;195: 1000-1002. [PubMed]
64. Olds J, Milner P. Positiv förstärkning producerad genom elektrisk stimulering av septal-området och andra områden av råtthjärna. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
65. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Förhöjda extracellulära CRF-nivåer i strängterminalens bäddkärna vid etanoluttagning och reduktion genom efterföljande etanolintag. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
66. Pettit HO, Ettenberg A, Bloom FE, Koob GF. Förstöring av dopamin i kärnan accumbens dämpar selektivt kokain men inte självhantering av heroin hos råtta. Psychopharmacology. 1984;84: 167-173. [PubMed]
67. Pris DD. Centrala neurala mekanismer som sammanhänger med sensoriska och affektiva dimensioner av smärta. Mol Interv. 2002;2: 392-403. [PubMed]
68. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjektion av en kortikotropinfrigörande faktorantagonist i amygdalans centrala kärna reverserar anxiogenliknande effekter av etanoluttagning. Brain Res. 1993a;605: 25-32. [PubMed]
69. Rassnick S, Stinus L, Koob GF. Effekterna av 6-hydroxydopaminsår av kärnan accumbens och mesolimbic dopaminsystemet vid oral administrering av etanol i råttan. Brain Res. 1993b;623: 16-24. [PubMed]
70. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Långvarig ökning av frivillig etanolförbrukning och transkriptionsreglering i råtthjärnan efter periodisk exponering för alkohol. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
71. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Ökad GABA-frisättning i den centrala amygdalen av etanolberoende råttor. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
72. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Överdriven etanoldryck efter en historia av beroende: djurmodell av allostas. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
73. Roelofs SM. Hyperventilation, ångest, begär för alkohol: ett subakutalt alkoholavdragssyndrom. Alkohol. 1985;2: 501-505. [PubMed]
74. Roozendaal B, Castello NA, Vedana G, Barsegyan A, McGaugh JL. Noradrenerg aktivering av den basolaterala amygdalen modulerar konsolidering av objektigenkänningsminne. Neurobiol Lär Mem. 2008a;90: 576-579. [PMC gratis artikel] [PubMed]
75. Roozendaal B, Quirarte GL, McGaugh JL. Glukokortikoider interagerar med det basolaterala amygdala-p-adrenoceptor-cAMP / cAMP / PKA-systemet vid påverkan av minneskonsolidering. Eur J Neurosci. 2002;15: 553-560. [PubMed]
76. Roozendaal B, Schelling G, McGaugh JL. Cortikotropinfrigörande faktor i den basolaterala amygdalen förbättrar minneskonsolidering via en interaktion med p-adrenoceptor-cAMP-vägen: beroende av glukokortikoidreceptoraktivering. J Neurosci. 2008b;28: 6642-6651. [PMC gratis artikel] [PubMed]
77. Roy A, Pandey SC. Det minskade cellulära uttrycket av neuropeptid Y-proteinet i råtthartsstrukturer vid etanoluttagning efter kronisk etanolexponering. Alkoholklin Exp Exp. 2002;26: 796-803. [PubMed]
78. Russell MAH. Vad är beroende? I: Edwards G, redaktör. Läkemedel och narkotikamissbruk. Lexington MA: Lexington Books; 1976. pp. 182-187.
79. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Andra ordningens tidsplan för läkemedels självadministration hos djur. Psychopharmacology. 2002;163: 327-344. [PubMed]
80. Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Konditionering och opiatuttag: Amygdala kopplar neutrala stimuli med ångest att övervinna drogmissbruk. Nature. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
81. Schuster CR, Thompson T. Självadministration och beteendeberoende på droger. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1969;9: 483-502.
82. Schuster CR, Woods JH. De konditionerade förstärkande effekterna av stimuli associerade med morfinförstärkning. Int JAddict. 1968;3: 223-230.
83. Se RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Narkotikamissbruk, återfall och amygdala. I: Shinnick-Gallagher P, Pitkanen A, Shekhar A, Cahill L, redaktörer. Amygdala i hjärnans funktion: grundläggande och kliniska tillvägagångssätt. Vol. 985. New York: New York Academy of Sciences; 2003. pp. 294-307. Serie-titel: Annaler från New York Academy of Sciences.
84. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regional och cellulär kartläggning av cAMP-responselement-medierad transkription under naltrexon-utfälld morfinuttagning. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
85. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 receptorantagonister dämpar eskalerad kokain självadministration hos råttor. Psychopharmacology. 2008;196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Sterling P, Eyer J. Allostasis: Ett nytt paradigm för att förklara arousalpatologi. I: Fisher S, Reason J, redaktörer. Handbok om livsstress, kognition och hälsa. Chichester: John Wiley; 1988. pp. 629-649.
87. Stewart J. Skickad stimulanskontroll av uttrycket av sensibilisering av de beteendeaktiverande effekterna av opiat och stimulerande läkemedel. I: Gormezano I, Wasserman EA, redaktörer. Lärande och minne: de beteendemässiga och biologiska substraten. Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum; 1992. pp. 129-151.
88. Stewart J, de Wit H. Återinförande av läkemedelsbeteende som ett sätt att bedöma läkemedels incitament motiverande egenskaper. I: Bozarth MA, redaktör. Metoder för att bedöma de förstärkta egenskaperna hos missbrukade droger. New York: Springer-Verlag; 1987. pp. 211-227.
89. Stewart J, Eikelboom R. Konditionerade läkemedelseffekter. I: Iversen LI, Iversen SD, Snyder SH, redaktörer. Nya riktningar i beteendemässig farmakologi. Vol. 19. New York: Plenum Press; 1987. pp. 1-57. Serietitel: Handboken för psykofarmakologi.
90. Swerdlow NR, Gilbert D, Koob GF. Konditionerade läkemedelseffekter på rumslig preferens: kritisk utvärdering. I: Boulton AA, Baker GB, Greenshaw AJ, redaktörer. Psychopharmacology. Vol. 13. Clifton NJ: Humana Press; 1989. pp. 399-446. Serie titel: Neuromethods.
91. Unglös MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Enlig kokainexponering in vivo inducerar långsiktig potentiering i dopaminneuroner. Nature. 2001;411: 583-387. [PubMed]
92. Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blockad av kärnan accumbens opiatreceptorer dämpar intravenös heroinbelöning i råttan. Psychopharmacology. 1985;86: 37-42. [PubMed]
93. Valdez GR, Koob GF. Allostas och dysregulering av kortikotropinfrigörande faktor och neuropeptid Y-system: konsekvenser för utveckling av alkoholism. Pharmacol Biochem Behav. 2004;79: 671-689. [PubMed]
94. van der Kooy D. Placera konditionering: En enkel och effektiv metod för att bedöma de motivativa egenskaperna hos droger. I: Bozarth MA, redaktör. Metoder för att bedöma de förstärkta egenskaperna hos missbrukade droger. New York: Springer-Verlag; 1987. pp. 229-240.
95. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Den beroende av mänskliga hjärnan: insikter från bildbehandlingar. J Clin Invest. 2003;111: 1444-1451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
96. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, Liu X, Hayes R, Hagan JJ, Middlemiss DN, Stemp G, Gardner EL. Dopamin D3-receptorantagonism hämmar kokainsökande och kokainförhöjd hjärnbelöning hos råttor. J Neurosci. 2002;22: 9595-9603. [PubMed]
97. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basala extracellulära dopaminnivåer i nukleinsymbolerna minskar vid kokainuttagning efter självbegränsad åtkomst. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
98. Zimmerman JM, Rabinak CA, McLachlan IG, Maren S. Den centrala kärnan i amygdala är nödvändig för att förvärva och uttrycka villkorlig rädsla efter överträning. Lär Mem. 2007;14: 634-644. [PMC gratis artikel] [PubMed]
99. Zorrilla EP, Koob GF. Den terapeutiska potentialen hos CRF1 antagonister för ångest. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13: 799-828.