Liksom och vill ha koppling till Reward Deficiency Syndrome (RDS): hypoteser differentiell responsivitet i hjärnbelöningskretsar (2012)

Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.

Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Guldm.

FULLSTUDIE

källa

Institutionen för psykiatri och McKnight Brain Institute, University of Florida, Gainesville, FL 32610, USA. [e-postskyddad]

Abstrakt

I ett försök att lösa kontroverser angående kausalbidrag av mesolimbiska dopamin-system för att belöna, utvärderar vi de tre viktigaste konkurrerande förklarande kategorierna: "liking," "learning" och "wanting"1]. Det vill säga, DA kan förmedla (a) den hedoniska effekten av belöning (tycka om), (b) lärde sig förutsägelser om givande effekter (lärande), eller (c) strävan efter belöningar genom att tillskriva incitamentsalience att belöna relaterade stimuli . Vi utvärderar dessa hypoteser, särskilt när de relaterar till Reward Deficiency Syndrome (RDS), och vi finner att incitamentet salience eller "wanting" -hypotesen av DA-funktionen stöds av en majoritet av bevisen. Neuroimaging studier har visat att droger av missbruk, godtagbara livsmedel och förväntade beteenden som sex och spel påverkar hjärnregioner som involverar belöningskretsar och kanske inte ensriktad. Drog av missbruk förstärker DA-signalering och sensibiliserar mesolimbiska mekanismer som utvecklats för att tillägna incitamentsalience till belöningar. Vanedannande droger har gemensamt att de frivilligt administreras själv, de förbättrar (direkt eller indirekt) dopaminerg synaptisk funktion i nukleinsystemet, och de stimulerar funktionen av hjärnbelöningskretsar (producerar det "höga" som drogbrukarna söker). Trots att man ursprungligen trodde att man helt enkelt skulle koda setpunkten för den hedoniska tonen, menas att dessa kretsar nu är funktionellt mer komplexa, vilket också kodar för uppmärksamhet, belöning förväntans, avvärjning av belöningsförväntan och incitament motivation. Förhöjda stressnivåer, tillsammans med polymorfier av dopaminerga gener och andra genetiska varianter av neurotransmittorer, kan ha en kumulativ effekt på sårbarhet mot missbruk. RDS-modellen för etiologi är mycket bra för en mängd olika kemiska och beteendeberoende missbruk.

Nyckelord: Reward Deficiency Syndrome (RDS), neuroimaging, dopamin, "vilja" och "tycka om"

Neurobiology of Reward Deficiency Syndrome

Begreppet Reward Deficiency Syndrome (RDS) var först mynt av Blum et al,. [2-3] och refererar till en insufficiens av Vanliga känslor av tillfredsställelse. RDS resulterar från en dysfunktion i "hjärnbelöningskaskaden", en komplex interaktion mellan neurotransmittorer (primärt dopaminerge och opiodergiska). Personer som har en familjehistoria av alkoholism eller annan missbruk kan födas med brist på förmågan att producera eller använda dessa neurotransmittorer. Exponering för långa perioder av stress och alkohol eller andra ämnen kan också leda till en korruption av hjärnbelöningskaskadfunktionen. I vilket fall som helst, när neurotransmittorerna är låga eller blockeras från att nå de avsedda hjärnreceptorerna, känner individer ofta obehag eller smärta. Behavior som härrör från ett misslyckande av systemet som normalt ger tillfredsställelse innefattar drog- och alkoholmissbruk, övermålning, tung cigarettrökning, spel och hyperaktivitet. Blum och kollegor [2,3] har kopplat dessa sjukdomar till en genetisk defekt, särskilt för dysfunktion av dopaminreceptorer, vilka generna visar många mutanta former.

Dopamin (DA) är en kraftfull hjärnneurotransmittor som styr känslor av välbefinnande. Det interagerar med andra kraftfulla hjärnkemikalier och neurotransmittorer (t ex serotonin och opioiderna), vilka binder till specifika receptorer som betjänar särskilda intercellulära funktioner i styrningen av stämningar och begär. Bindningen av neurotransmittorn till neuronreceptorer utlöser en reaktion som ingår i kaskaden. Störning av dessa intercellulära kaskader resulterar i avvikande beteende i RDS, inklusive beroendeframkallande, impulsivitet och alltför stora risker. Således saknar människor som har en defekt i DRD2 DA-receptorgenen ett tillräckligt antal DA-receptorer i sina hjärnor för att producera hjärnbelöningskaskaden. Detta leder i sin tur till RDS, inklusive onormala begär och resulterande avvikande beteende. RDS är ett komplicerat koncept som kopplar belöning som söker med genetiska antecedenter till dopaminerga egenskaper och viktiga frågor har följts av många sedan starten i 1996.

RDS och narkotikamissbruk

Enligt Gardner [4], har beroendeframkallande ämnen gemensamt att de frivilligt administreras själv av laboratoriedjur (vanligtvis avidly), och att de förbättrar hjärnans belöningskretsar (producerar det "höga" som läkemedelsanvändaren söker). Kärnkompensationskretsen består av en in-serie krets som kopplar den ventrala tegmentala delen (VTA), kärnan accumbens (NAc) och ventral pallidum via medial forebrain-bunten. Trots att man ursprungligen trodde att den enkla koden för den hedoniska tonen skulle antas, anses dessa kretsar nu vara funktionellt mycket mer komplexa, även kodande uppmärksamhet, förväntad belöning, avvärjning av belöningsförväntan och incitamentmotivering. Det har spekulerats att hedonisk dysregulering inom dessa kretsar kan leda till missbruk [5]. En andra steg dopaminerg komponent i denna belöningskrets är den avgörande beroendeframkallande-läkemedelskänsliga komponenten. Alla beroendeframkallande läkemedel har också gemensamt att de förbättrar (direkt eller indirekt eller till och med transsynaptiskt) synaptisk funktion för dopaminergisk belöning i NAc [6]. För beroendeframkallande läkemedel (t.ex. opiater) utvecklas tolerans mot de euforiska effekterna vid kronisk användning. Dysforia efter användning kommer då att dominera belöningskretsens hedoniska ton, och missbrukare använder inte längre droger för att bli höga, utan bara för att komma tillbaka till det normala (för att "bli rak"). Viktigt är att hjärnkretsarna som medierar njutbara effekter av beroendeframkallande läkemedel är anatomiskt, neurofysiologiskt och neurokemiskt annorlunda än de medierande fysiska beroendet och från de mediatoriska begär och återfall. Det finns viktiga genetiska variationer i sårbarhet mot narkotikamissbruk (t.ex. variationer i genen som kodar för dopamin D2-receptorn - DRD2-genen). Samtidigt förändras miljöfaktorer som stress (hög stress kombinerad med polymorfismer i dopaminerga gener liksom andra neurotransmittors genetiska varianter) och socialt nederlag också hjärnbelöningssystem på ett sådant sätt att de ger sårbarhet mot missbruk [7]. Således kan förhöjda stressnivåer, tillsammans med polymorfier av dopaminerga gener och andra neurotransmittors genetiska varianter, ha en kumulativ effekt på sårbarhet mot missbruk [8]. En bio-psykosocial modell av etiologi är mycket bra för missbruk. Enligt Conner et al,. [9] verkar missbruk korrelera med ett hypodopaminerat dysfunktionellt tillstånd inom hjärnans belöningskretsar, vilket ger en beroendeframkallande personlighet.

Neuroimagingstudier hos människor lägger till tilltro till denna hypotes. Trovärdigt bevis indikerar också serotonerga, opioida, endokannabinoida, GABAergiska och glutamatergiska mekanismer i beroende som angivits i hjärnbelöningskaskad hypotesen [10]. Kritiskt utvecklas narkotikamissbruk från tillfällig rekreationsanvändning till impulsiv användning, till vanlig tvångsmässig användning. Detta korrelerar med en progression från belöningsdriven till vana-driven drogsökande beteende. Denna beteendeutveckling korrelerar med en neuroanatomisk progression från ventral striatal / NAc till dorsal striatal kontroll över läkemedelssökande beteende. De tre klassiska uppsättningarna av begär och återfall utlösare är reexponering för beroendeframkallande droger, stress och återexponering av miljöanpassningar (människor, platser och saker) som tidigare associerats med drogbeteendebeteende. Läkemedelsutlösad återfall inbegriper NAc och neurotransmittorn DA, speciellt superkänslighet för DA-receptorer [11]. Stress-utlösande återfall innefattar (a) amygdala centrala kärnan, stria terminalisens kärnkärna och den neurotransmittor-kortikotrofin-frisättande faktorn, och (b) hjärnstammens laterala tegmentala noradrenerga kärnor och neurotransmittorn norepinefrin. Cue-utlösande återfall innefattar den basolaterala kärnan i amygdalaen, hippocampusen och neurotransmitterglutamatet.

RDS och Overeating

Stice et al,. [12-15] och andra [16-19] fann en väsentlig skillnad mellan dorsal striatalaktivering till mottagande av godtagbar mat och förväntat mottagande av godtagbar mat. Faktum är att det mesokortikolimbiska systemets stupade svar till mottagande av chokladmilkshake förutspådde framtida viktökning [12,13], medan förhöjda svar av dessa samma regioner till en cue-signalering förestående kvitto av milkshake (förväntan) också förutsagt framtida viktökning [13]. Denna observerade skillnad är ett exempel på skillnaden mellan hedonisk "smak" och icke-njutbar motivation "vill" att Berridge et al,. [1,21-23] postulerade

Intressant reagerar hjärnregioner inom belöningskretsarna differensiellt i övervikt jämfört med magra probands, vilket föreslår potentiella mekanismer för viktökning hos människor [12]. ng et al,. [15] fann att övervikt i förhållande till magra kvinnor visade större aktivering i somatosensorisk (Rolandic operculum), gustatorisk (frontal operculum) och belöningsvärderingsregioner (amgydala, ventromedial prefrontal cortex) som svar på intag och förväntat intag av milkshake mot smaklös lösning med lite bevis på förändrad striatalaktivering. Obese i förhållande till magra kvinnor visade också större aktivering i Rolandic operculum, frontal operculum och ventromedial prefrontal cortex som svar på isocaloric milkshakes märkt regelbundet mot låg fetthalt. Författarna föreslog att hyperresponsivitet hos somatosensoriska, gustatoriska och belöningsvärderingshjärnlokaliseringen kan vara relaterad till överspädning och den övre nedre behandlingen påverkar belöningskodning, som ytterligare kan bidra till viktökning. Samma utredare publicerade övertygande bevis på att liknande mönster av neuralt aktivering är inblandade i beroendeframkallande ätande beteende och substansberoende: förhöjd aktivering i belöningskretsar (dorsolateral prefrontal cortex och caudate) som svar på matvaror och minskad aktivering av inhiberande regioner (lateral orbitofrontal cortex) som svar på matintag [14].

Berridge [20] påpekade att hjärnbelöningssystem förmedlar både motiverande vilja och hedonisk smak för mat och drogbelöningar. I en nyartikel om hjärnmekanismer av hedonisk smak hittade han och kollegaer kikiska millimeter hedoniska hotspots i NAc och ventral pallidum för opioidförstärkning av sensoriskt nöje. Utredarna ansåg också hjärnan "vill ha" eller incitament salience system [21,22] viktigt att aptit, såsom mesolimbic DA-system och opioidmotivationskretsar som sträcker sig bortom de hedoniska hotspotsna. De betraktade potentiella sätt som vilseledande och likhet kan relatera till överspädning, vilket tyder på att hedonisk smak kan ha ett annat substrat än motiverande icke-hedonisk vilja.

Pecina et al,. [23], genom att använda ett genetiskt mutant-tillvägagångssätt undersökt konsekvenserna av förhöjd synaptisk DA på: (a) spontant mat och vattenintag, (b) incitamentmotivation och lärande att uppnå en välsmakande söt belöning i en banauppgift och (c) affektiva liknande reaktioner framkallad av smaken av sackaros. En DA-transporter knockdown-mutation som bara bevarar 10% av normal DA-transportör och därför medför att mutanta möss har 70% förhöjda nivåer av synaptisk DA, användes för att identifiera DA-effekter på matintag och belöning. De fann att hyperdopaminerga DA-transporter knockdown-mutanta möss hade högre mat och vattenintag. I en banauppgift demonstrerade djuren ökat förvärv och större incitament för en bra belöning. Hyperdopaminerga mutantmöss lämnade startfältet snabbare än vildtypsmus, krävde färre försök att lära sig, stannade mindre ofta i banan, motverka distraheringar bättre och fortsatte mer direkt till målet. Dessa observationer antyder att hyperdopaminerga mutantmössen tillskrivs större incitamentsalience (vilja) till en söt belöning i bananprovet. Men sackarosmaks misslyckades med att framkalla högre orofaciala hedoniska smakreaktioner från mutanta möss i ett affektivt smakreaktivitetstest. Dessa resultat indikerade att kroniskt förhöjda extracellulära DA underlättade önskan och lärande av en incitament motivation uppgift för en söt belöning, men förhöjd DA ökade inte liknande reaktioner på den hedoniska inverkan av söta smaker. I motsats härtill berodde en ökning av liknande reaktioner på ett hypodopaminergt eller bristfälligt drag som eventuellt var bunden till polymorfa gener inklusive DRD2 A1-allelen [24-26].

Behandling av RDS

Med tanke på hypotesen att behandling av RDS (t.ex. narkotikamissbruk såsom kokainberoende) bör innefatta, åtminstone delvis, agonistisk terapi av DA D2, Peng et al,. [27] utvärderade den långsamma långverkande monoaminåterupptagshämmaren 31,345, en trans-aminotetralinanalog, i en mängd olika beroendeberoende djurmodeller. Deras resultat antyder att 31,345 är en kokainliknande långsiktig långverkande monoamintransportörshämmare som kan fungera som en agonistbehandling för kokainberoende. Däremot tycks dess åtgärdsmönster vara väsentligt annorlunda än den för metadon som användes som en agonistisk opioid terapeutisk modalitet. Peng et al,. [27] föreslog att ideala agonistutbytener för kokain skulle fullständigt emulera metadons handlingar, det vill säga funktionellt motverkar kokainens åtgärd medan blockering av monoamintransportörer för att öka synaptisk DA.

Det termer av agonist terapi, är det viktigt att inse att baslinjen mängd DA receptorer har förutsägbarhet vad gäller differentiella kliniska resultat i RDS. Cohen et al,. [28] studerade 10-patienter med en allel på Taq1A DRD2-genen, som är associerad med reducerad DA-receptorkoncentration och minskad neural respons på belöningar (A1 + -personer). Ämnen skannades två gånger, en gång på placebo och en gång på cabergolin, en D2-receptoragonist. I överensstämmelse med ett inverterat förhållande mellan DRD2-polymorfismen och läkemedelseffekterna ökade cabergolin neurala belöningssvar i den mediala orbitofrontala cortexen, cingulära cortex och striatum för A1 + -personer, men minskade belöningssvar i dessa regioner för A1-patienter. Däremot minskade cabergolins uppgift prestanda och fronto-striatal anslutning i A1 + ämnen men hade motsatt effekt i A1-ämnen. Betydelsen av att ha DRD2 A1-allelen i drogmissbruk och dess behandling är överens med andra studier av Lawford et al. [29] och av Blum et al,. [30].

Neuroimaging och neurala substrat i RDS Behaviors

Ko et al,. [31] identifierade de neurala substraten för online-spelberoende genom utvärdering av hjärnområdena i samband med den cue-inducerade spelkravet. Tio deltagare med online-spelberoende och 10-kontrollpersoner utan online-spelberoende har testats. De presenterades med spelbilder och parade mosaikbilder medan de genomgick funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) -skanning. Kontrasten i blodsubstansberoende (BOLD) signalerar när man tittar på spelbilder och när man tittar på mosaikbilder användes för att utvärdera hjärnaktiveringarna. I deras experiment aktiverades rätt orbitofrontal cortex, höger NAc, bilateral anterior cingulat, bilateral medial frontal cortex, höger dorsolateral prefrontal cortex och rätt caudat kärna i den beroende gruppen i motsats till kontrollgruppen. Aktivering av ovanstående hjärnområden var positivt korrelerad med självrapporterad spelkrav och återkallelse av spelupplevelser framkallade av spelbilder. Resultaten visade att det neurala substratet av cue-inducerat spelkrav / begär i onlinespelavvikelse liknar det hos cue-inducerat begär i substansberoende [32,33]. Författarna noterade en gemensamhet mellan hjärnregionerna som bidrog till begär i substansberoende och de som är involverade i onlinespel. Sålunda kan spelkravet / efterfrågan i online-spelberoende och begär i substansberoende dela samma neurobiologiska mekanism som definieras av RDS.

I studie med fMRI för att undersöka hjärnaktivering av DA-belöningssystemet under en speluppgift, Cohen et al,. [34] visade elegant att individuella skillnader i extraversion och närvaron av A1-allelen på DA D2-receptorgenen förutsagda aktiveringsmagnetiteter. I två separata experiment fick deltagarna probabilistiska belöningar antingen direkt efter ett beteendemässigt svar eller efter en 7.5s förväntningsperiod. Även om gruppaktiveringskartor avslöjade förväntnings- och belöningsrelaterade aktiveringar i belöningssystemet, förutspådde individuella skillnader i extraversion och närvaron av D2 Taq1A-allelen betydande inter-ämnesvariationer i storheterna av belöningsrelaterade men inte förväntningsrelaterade aktiveringar . Författarna noterade att deras fynd stöder en koppling mellan genetik, personlighetsdrag och hjärnfunktion.

Läkemedelsrelaterade stimuli kan ge upphov till krävande patienter, vilket leder till drogsökande beteende. Dessutom har studier visat missbrukare att vara mindre känsliga för trevliga, icke-medicinrelaterade stimuli, vilket indikerar en brist i normalt hedoniskt svar eller anhedoni [24]. Zijlstra et al,. [35] konstaterade att VTA var framträdande involverad i cue-inducerad opioidsträngning framkallad av heroinrelaterade stimuli, förutom involvering av fler anatomiskt fördelade mesolimbiska och mesokortiska vägar som identifierats i tidigare forskning. Deras studie ger ytterligare bevis som stöder närvaron av minskad hjärnaktivering hos heroinberoende patienter som svar på trevliga icke-läkemedelsrelaterade stimuli, med större aktivering av läkemedelskänslor.

Incentive Salience Theory and Reward Mechanisms

Övervikt präglas av överkonsumtionen av smakliga / givande livsmedel, vilket återspeglar en obalans i den relativa betydelsen av hedoniska kontra homeostatiska signaler. Den incitamentstänkande hypotesen av matbelöning erkänner inte bara en hedonisk / njutningskomponent (smak) utan också en incitament motivationskomponent (vilja). Viktigast är att den neurobiologiska funktionen hos hjärnans belöningsmekanismer är sådan att mesoaccumbal DA-systemet ger incitament motivation inte bara för naturliga belöningar som mat utan också för artificiella belöningar som beroendeframkallande droger. Detta mesoaccumbal DA-system tar emot och integrerar information om livsmedlets incitament / givande värde med information om metabolisk status. Enligt Egecioglu et al,. [36], speglar problematisk överätning sannolikt ett förändrat balans i kontrollen som utövas av hypotalamiska kontrabelöningskretsar och / eller ett allostatiskt skift i den hedoniska börvärdet för matbelöning. Dessa samma utredare har visat att ghrelin aktiverar mesoaccumbal DA-systemet och att central ghrelinsignalering krävs för belöning från både beroendeframkallande läkemedel (t.ex. alkohol) och välsmakande livsmedel.

Medan ghrelin ursprungligen framkom som ett hormonhärledat hormon som är involverat i energibalans, hunger och måltidsinitiering via verkan i matsjungrelaterade hypotalamiska kretsar verkar det nu klart att ghrelin också har en roll i motiverat belöningsdrivet beteende genom aktivering av så kallad kolinerg-dopaminerg belöningslänk [37,38]. Enligt Dickson et al,. [38] omfattar denna belöningslänk en DA-projektion från VTA till NAc tillsammans med en kolinerg inmatning, som huvudsakligen uppträder från den laterodorsala tegmentala (LDTg) -området. Dessutom aktiverar ghrelinadministrationen i VTA eller LDTg denna kolinerg-dopaminergiska belöningsförbindelse, vilket tyder på att ghrelin kan öka incitamentvärdet av motiverade beteenden som belöningssökande (vilande eller incitament motivation). Det är viktigt att direkt injektion av ghrelin i hjärnventriklerna eller i VTA ökar konsumtionen av givande livsmedel såväl som alkohol hos möss och råttor. Studier hos gnagare visar fördelaktiga effekter av ghrelinreceptor (GHS-R1A) antagonister för att undertrycka intag av smaklig mat, för att minska preferensen för kaloriämnen, för att undertrycka matbelöning och motiverat beteende för mat [39]. Ghrelinreceptor (GHS-R1A) -antagonister har också visat sig minska alkoholkonsumtionen, undertrycka belöning inducerad av alkohol, kokain och amfetamin. Vidare har variationer i GHS-R1A och pro-ghrelin-generna associerats med hög alkoholkonsumtion, rökning och ökad viktökning hos alkoholberoende individer, liksom med bulimia nervosa och fetma [40]. Vi föreslår att dessa resultat med ghrelinantagonister och besläktade gener påverkar flera beroendeframkallande beteenden som förutses av RDS-teorin.

Arbetet med stort biologiskt beteende har nyligen uppstått från många laboratorier. Davis et al,. [41] föreslog att fetmaforskning lider av ett överintegrationsparadigm där alla deltagare med ett kroppsmassindex över ett visst cutoffvärde (t.ex. 30) kombineras typiskt i en enda grupp och jämförs med de med normal vikt. De undersökte genetiska och psykologiska indikatorer på hedonisk ätning hos överviktiga vuxna och binge eating disorder (BED). Deras analyser inriktades på DA och opioida genetiska markörer på grund av deras sammanhängande samband med funktionen av hjärnbelöningsmekanismer. Tre funktionella polymorfier relaterade till D2-receptorn (DRD2) -genen, såväl som den funktionella A118G-polymorfismen hos mu-opioidreceptorn (OPRM1) -genen riktades. De fann att signifikant mer överviktiga kontroller hade förlusten av funktionen A1-allel av Taq1A jämfört med deras BED-motsvarigheter, medan G-förstärkningen G-allel av A118G uppträdde med större frekvens i BED-gruppen. En signifikant gengenskombination X2-analys indikerade också att av deltagarna med förstärkningsgenotypen (G + och A1) var 80% i BED-gruppen medan endast 35% med förlustförlustgenotypen (G- och A1 +) var i den här gruppen. BED-försökspersoner hade signifikant högre poäng på en självrapporterad åtgärd av hedonisk ätning. Deras resultat kan tyder på att BED är en biologiskt baserad subtyp av fetma eller RDS och att det är benägen att binge äta kan påverkas av en hyperreaktivitet mot de hedoniska egenskaperna hos mat - en predisposition som enligt Davis et al,. [41] utnyttjas lätt i vår nuvarande miljö med sin synliga och lättillgängliga surfeit av söta och feta livsmedel. Deras slutsats att DA är för "vill" och opioider är för "smak" kan vara för förenklat. Det är viktigt att inse att neurotransmitterverkan är en progressiv kumulativ interaktiv kaskad av händelser och att ingen enkel nukleotidpolymorfism (SNP) eller en enda neurotransmittor ger sådana särskiljande effekter.

Återfall och DA Super-känslighet vid receptorer

I ett tidigare dokument om deprivation-amplifiering återfallsterapi (DART) [11] postulerade vi att återfall till missbruksmissbruk och andra missbruk kan bero på DA D2-receptorns superkänslighet. Specifikt, även om bärare av A1 / A2-genotypen kan ha minskat antal D2-receptorer men normala mängder presynaptisk DA, när de spelar (en aktivitet som innefattar förväntan på belöning), kan de utsättas för överdriven frisättning av DA. Intressant har olika signaler och / eller substanser associerats med olika mängder av NAc DA-frisättning. Till exempel orsakade mat en 6% release av DA, musik en 9% release och kokain en 22% release [42]. Mat producerade också ett trubbigt striatalt svar på godtagbar matkonsumtion hos kvinnor som fick vikt över kort tid i förhållande till viktstabila kvinnor [12]. Spel i samband med avvikande DA genetik [43], producerade ett överkänsligt svar [44]. Vi antar att stressen i samband med spel ger en dramatisk ökning av utsläppandet av DA i synapsen [45], men den maten misslyckas med att producera den graden av DA översvämning.

blum et al,. [11] noterade att en superkänslighet kan existera även i DRD2 A1-positiva ämnen med reducerade (30-40%) D2-receptorer. Denna superkänslighet kan bero på deprivations-amplifiering. Det är känt att reducerat antal D2-receptorer (möjligen via D2-polymorfismer eller andra medel) ger en superkänslighet för de återstående D2-receptorerna [46]. Till stöd för denna idé, Harrison och LaHoste [46] rapporterade att striatal DA-receptorer blev överkänsliga när dopaminerg ingång avlägsnades genom antingen kirurgisk denervering eller farmakologisk utarmning eller genom genpolymorfismer.

När dopaminerg ingång till striatum avlägsnas kirurgiskt eller farmakologiskt blir receptorerna mycket känsliga. Även om förändringar såsom ökad D2-receptorbindning och ökad receptor-G-proteinkoppling har beskrivits i superkänslig striatal vävnad, är deras roller i mekanismen för superkänslighet fortfarande osäkra. Ras Homolog berikad i Striatum (Rhes) liknar medlemmar av Ras-liknande GTP-bindande proteinfamiljen, och uttrycks i hjärnområden som får dopaminerg inmatning. Harrison och LaHoste [46] har testat om förändringar i Rhes uttryck följde behandlingar som främjar DA-receptorns superkänslighet hos råttor. Avlägsnande av DA-ingång till striatum genom denervering med 6-hydroxydopamin resulterade i en minskning av Rhes mRNA-uttryck i hela striatumet, mätt med kvantitativ in situ-hybridisering. Minskningen upptäcktes så tidigt som två veckor och så sent som sju månader efter operationen. Vidare var en minskning av Rhes mRNA uppenbart efter upprepad eller akut behandling med reserpin (en DA depleator). Kronisk daglig injektion av råttor med D2-antagonisten etikloprid, som är känd för uppreglering av D2-receptorer utan att inducera djup receptors superkänslighet, förändrade inte uttrycket av Rhes mRNA i striatumet. Således korrelerades förändringar i Rhes mRNA-uttryck strikt med receptorens superkänslighet, kanske som ett resultat av kontinuerlig avlägsnande av dopaminerg ingång, vilket kan vara fallet i genetiskt inducerad RDS [46]. Dessa fynd tyder på att Rhes mRNA-uttryck upprätthålls av DA och kan spela en roll vid bestämning av normal DA-receptorkänslighet. Detta är bara ett exempel på hur DA-receptorns superkänslighet kan manifestera sig. Därför verkar trubbiga eller förhöjda effekter från psykoaktiva ämnen (t.ex. alkohol, kokain, heroin, nikotin, glukos, etc.) och beteende (sex, spel osv.) Ganska komplexa och kan väl relatera till molekyl-receptorinteraktioner i förhållande till förväntande beteenden. Vi förutser att dessa till synes olika effekter kan vara substratberoende och belöningsbrist oberoende. Ytterligare undersökning är därför nödvändig för att riva upp de mekanismer som styr belöningsberoende beteenden.

Är Dopamins roll "Vill ha", "Lära" eller "Lika"?

Även om det kan tyckas svårt att skilja DA: s roll i mekanismer för hjärnbelöning har ett antal utredare försökt att göra det. Robinson et al. [47] undersökte huruvida DA reglerar smak, önskar och / eller lär sig om belöningar under målriktat beteende. Forskarna testade genetiskt konstruerade dopamin-deficienta (DD) möss för förvärv av en aptitlig T-labyrint uppgift med och utan endogen DA-signalering. De fastställde att DD-möss behandlade med L-dihydroxifenylalanin (L-dopa) utfördes på samma sätt som kontroller på en T-labyrintuppgift som utformades för att mäta smak, vilja och lära sig belöningar. Ytterligare experiment, som testade saltlösning, koffein- och L-dopa-behandlade DD-möss på T-labyrinten, separerade prestationsfaktorer från kognitiva processer och resultaten avslöjade att DA inte var nödvändigt för att mössen skulle tycka om eller lära sig om belöningar, men det var nödvändigt för möss att söka (vill) belöningar under målriktat beteende. I huvudsak, Robinson et al. [47] visade att belöning att lära kunde gå vidare normalt i hjärnorna hos DD-möss, även om de inte innehöll någon DA vid tidpunkten för inlärning, om mössen fick koffein strax innan de lärde sig. Koffein aktiverade DD-mössen genom en okänd icke-dopaminerg mekanism, så att de kunde lära sig var man skulle få matbelöning i en T-labyrintbana. Deras belöning-lärande-utan-DA uppenbarades på en efterföljande testdag, då DA-funktionen återställdes genom L-dopa-administrering. Robinson et al. [47] slutsatsen att DA inte behövdes för normal inlärning om belöningar eller för hedonisk belöning av belöningar under inlärningen, utan snarare specifikt för en motiverande vilande del av belöningsincitament. Dessa resultat överensstämmer med resultaten från Davis [41] (som tidigare citerade) som tyder på att DA är för "vill" och opioider är för "liking".

Wilson et al. [48] systematiskt undersökt neurotransmittornas roll i "vilja" och "tycka om". De testade råttor efter akut, systemisk administrering av läkemedel som globalt förbättrar serotonin och noradrenalin (imipramin), DA (GBR 12909) och opioid (morfin) funktion i en beteendomsuppgift som är avsedd att mäta vilja och smak. Imipramin ökade effekterna av fördröjning och smak på belöning "vill ha", GBR 12909 dämpade effekterna av fördröjning på belöning "vilja" och effekterna av smak på belöning "liknar" och morfin minskade effekten av förseningar på ett mått av belöning " "eftersom" morphine "inte lyckades påverka belöningen, men som tidigare har visat sig öka belöningen" smak "i smakreaktivitetstest, och eftersom DA verkade påverka både" vilja "och" tycka "understryker dessa data komplexiteten hos detta begrepp, liksom behovet av mer definitiv forskning.

Det finns emellertid bevis för att DA: s funktion inte är ett av framkallande nöje i sig men istället krävs för att söka njutning. Resultaten från Schmidt et al. [49] stödde inte hypotesen om anhedon av central dopaminerge dysfunktioner som föreslagna andra av utredare [50-52]. Snarare kan affektiv flattning reflekterad av DA-receptorkänslighet orsakas av bristen på ett affektivt svar mot belöningsindikerande stimuli. Dessa fynd indikerade att patienter med dopaminerg dysfunktion inte kunde uppleva nöje, men kan ha misslyckats med att motiveras av miljöstimuli för att söka belöning. Komplexa karaktär av belöningsmekanismer framgår vidare av Mirenowicz och Schultz [53], vilket tyder på att DA-neuroner i apor aktiverades av oförutsedda aptitiva stimuli såsom mat och flytande belöningar och genom konditionerade belöningsspecifika stimuli. De fann vidare att i motsats till appetitiva händelser misslyckades primära och konditionerade aversiva stimuli antingen att aktivera DA-neuroner eller inducerade svagare reaktioner än aptitiva stimuli. Därefter rapporterade DA neuroner företrädesvis miljömässiga stimuli med aptitret snarare än aversiv motiverande värde.

Observera att tanken att aversiv och stimulerande stimuli har några liknande effekter är ett viktigt inslag för att DA signalerar salience. Det är dock inte bara DA som beter sig på detta sätt. Peptider som kortikotropinfrisättande hormon svarar också på samma sätt som båda typerna av stimuli, även om förändringens omfattning inte är densamma. Slutligen, Koob och Volkow [54] i diskussionen om missbrukets neurokrets, betonade rollen som både impulsivitet och kompulsivitet, vilket ledde till en trepartsberoende cykel som involverade tre steg: binge / förgiftning, återkallande / negativ påverkan och upplopp / förväntan (begär). Impulsivitet och kompulsivitet, liksom de olika stadierna i cykeln, är knutna till specifika hjärnsystem. Visst är bilden inte en enkel.

Bredare konsekvenser

Enligt en engelsk studie av Sharot och associates [55], påverkar hjärnans kemiska DA hur människor fattar enkla och komplexa beslut, från vad man ska göra till middag för att få barn. "Människor gör mycket mer komplexa beslut än andra djur - som vilket jobb att ta, var du ska semester, om du vill starta en familj - och vi ville förstå rollen av dopamin när du fattar dessa typer av beslut." Undersökarna visade att L -dopa-förstärkt dopaminergfunktion under den fantasifulla konstruktionen av positiva framtida livshändelser, efterföljande förbättrade uppskattningar av det hedoniska nöje ("liking") som härrör från samma händelser. Dessa fynd gav indirekt bevis för DAs roll i moduleringen av subjektiva hedoniska förväntningar hos människor.

Slutsatser

Den ursprungliga RDS-hypotesen föreslog att en dysregulering eller dysfunktion av mesolimbisk DA inducerar en motivation för att söka belöningsbaserade stimuli [2,3]. Senare uppstod väsentliga efterföljande bevis för att visa att en drivkraft för narkotikamissbruk var "smakande" och inte bara "vilande"51-52,56], men vissa bevis visade också rollen som "lärande" [23]. Baserat på ackumulering av bevis rekommenderar vi att RDS nu ska omdefinieras för att specificera DA: s särskilda roll för att "vilja", "lära" eller tycka om ". RDS-hypotesen fortsätter dock att positiva hypodopaminergfunktioner predisponerar en individ för att söka psykoaktiva ämnen och beteenden för att frigöra DA i hjärnans belöningssystem för att övervinna DA-underskott. Trots att man ursprungligen trodde att man helt enkelt kodar inställningspunkten för den hedoniska tonen, antas dessa DA-kretsar för närvarande vara funktionellt mycket mer komplexa, även kodande uppmärksamhet, förväntad belöning, avvärdering av belöningsförväntning och incitamentmotivering. Hedonisk dysregulering inom dessa kretsar kan leda till missbruk [5]. Den andra etappen dopaminerga komponenten i denna belöningskrets är den avgörande beroendeframkallande-läkemedelskänsliga komponenten. Alla beroendeframkallande läkemedel har gemensamt att de förbättrar (direkt eller indirekt eller till och med transsynaptiskt) synaptisk funktion för dopaminergisk belöning i NAc [6]. Sjukvårdsdosering av läkemedel regleras av NAc DA nivåer, och görs för att hålla NAc DA inom ett specifikt förhöjt intervall (för att upprätthålla en önskad hedonisk nivå). Dessutom är det viktigt att komma ihåg att en äldre DA-hypotes [57], en enda systemmodell, att neurotransmittorn DA spelade en grundläggande roll för att förmedla de givande egenskaperna hos alla klasser av stimuli. Däremot hävdar både nondeprived / deprived och saliency attribution modeller att separata system gör oberoende bidrag till belöning. Den förstnämnda identifierar den psykologiska gränsen som definieras av de två systemen som mellan tillstånd av nondeprivation (t.ex. mat sated) och deprivation (t.ex. hunger). Den senare identifierar en gräns mellan liknande och vilande system. På så sätt kan den nya förståelsen av Berridge och andra [1,54] förnekar inte den underliggande orsaken till missbruk enligt RDS-konceptet. Enligt vår uppfattning är DA-bristens roll fortfarande nyckeln till belöningssökande beteende. Ytterligare forskning med hjälp av bildhanteringsverktyg kommer att ge viktiga kompletterande uppgifter som är nödvändiga för att fullständigt karakterisera DA: s roll i belöningskretsar och i RDS-beteenden.

Erkännanden

Marlene Oscar Berman, Ph.D. är mottagare av bidrag från NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) och från Medical Research Service från US Department of Veterans Affairs.

fotnoter

 

Intressekonflikt:

Kenneth Blum, PhD äger aktier i LifeGen, Inc., den exklusiva distributören över hela världen av patent relaterade till Reward Deficiency Syndrome (RDS).

referenser

1. Berridge KC. Debatten om dopaminens roll i belöning: fallet för incitamentsalience. Psykofarmakologi (Berl) 2007 Apr; 191 (3): 391-431. [PubMed]
2. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, et al. D2 dopaminreceptorgenen som en determinant av belöningssviktssyndrom. J Royal Soc Med. 1996; 89 (7): 396-400. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Blum K, Braverman ER, Holder JM, et al. Reward deficiency syndrome: en biogenetisk modell för diagnos och behandling av impulsiva, beroendeframkallande och tvångsmässiga beteenden. J psykoaktiva droger. 2000; 32 (Suppl i-iv): 1-112. [PubMed]
4. Gardner EL. Addiction och hjärnbelöning och antireward vägar. Adv Psychosom Med. 2011; 30: 22-60. [PubMed]
5. Koob GF, Le Moal M. Plasticity of belöning neurokredsläge och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1442-4. [PubMed]
6. Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci USA. 1988; 85 (14): 5274-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Madrid GA, MacMurray J, Lee JW, Anderson BA, Comings DE. Stress som en mediatorisk faktor i sambandet mellan DRD2 TaqI-polymorfismen och alkoholismen. Alkohol. 2001; 23 (2): 117-22. [PubMed]
8. Imperato A, Puglisi-Allegra S, Casolini P, Zocchi A, Angelucci L. Stressinducerad förstärkning av dopamin och acetylkolin frisättning i limbiska strukturer: kortikosterons roll. Eur J Pharmacol. 1989; 20; 165 (2-3): 337-8. [PubMed]
9. Conner BT, Hellemann GS, Ritchie TL, Noble EP. Genetiska, personlighets- och miljömässiga förutsägelser för narkotikamissbruk hos ungdomar. J Subst Abuse Treat. 2010; 38 (2): 178-90. [PubMed]
10. Blum K, Chen AL, Braverman ER, et al. Attention-deficit-hyperactivity disorder och belöningssvikt syndrom. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008; 4 (5): 893-918. [PMC gratis artikel] [PubMed]
11. Blum K, Chen TJ, Downs BW, Bowirrat A, Waite RL, et al. Neurogenetik av överkänslighet för dopaminerg receptor vid aktivering av hjärnbelöningskretsar och återfall: föreslår "deprivation-amplification recidiv therapy" (DART) Postgrad Med. 2009; 121 (6): 176-96. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Viktökning är associerad med minskat striatal respons på smaklig mat. J Neurosci. 2010; 30 (39): 13105-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. Reward-kretsens responsivitet för mat förutspår framtida ökningar av kroppsmassa: modererande effekter av DRD2 och DRD4. Neuroimage. 2010; 50 (4): 1618-25. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Neurala korrelater av livsmedelsberoende. Arch Gen Psychiat. 2011; 68 (8): 808-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Ng J, Stice E, Yokum S, Bohon C. En fMRI-studie av fetma, matbelöning och uppfattad kaloritäthet. Gör mat med låg fetthalt mat mindre tilltalande? Aptit. 2011; 57 (1): 65-72. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Zhang Y, von Deneen KM, Tian J, Gold MS, Liu Y. Matberoende och neuroimaging. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1149-57. [PubMed]
17. Kringelbach ML. Den mänskliga orbitofrontala cortexen: länkande belöning till hedonisk upplevelse. Nat Rev Neurosci. 2005; 6 (9): 691-702. [PubMed]
18. Elliott R, Newman JL, Longe OA, William Deakin JF. Instrumentell respons för belöningar är förknippad med förbättrat neuronalt svar i subkortiska belöningssystem. Neuroimage. 2004; 21 (3): 984-90. [PubMed]
19. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. "Nonhedonic" livsmedelsmotivation hos människor involverar dopamin i dorsalstriatum och metylfenidat förstärker denna effekt. Synapse. 2002; 44 (3): 175-80. [PubMed]
20. Batterink L, Yokum S, Stice E. Kroppsmassan korrelerar omvänt med hämmande kontroll som svar på mat bland ungdomar: en fMRI-studie. Neuroimage. 2010; 52 (4): 1696-703. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Berridge KC. Önskar och tycker om: Observationer från neurovetenskap och psykologi laboratorium. Förfrågan (Oslo) 2009; 52 (4): 378. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Tindell AJ, Smith KS, Berridge KC, Aldridge JW. Dynamisk beräkning av incitamentsalience: "vill ha" det som aldrig var "gillat". J Neurosci. 2009; 29 (39): 12220-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Peciña S, Cagniard B, Berridge KC, Aldridge JW, Zhuang X. Hyperdopaminerga mutantmöss har högre "vill" men inte "liknar" för söta belöningar. J Neurosci. 2003; 23 (28): 9395-402. [PubMed]
24. Fushan AA, Simons CT, Slack JP, Drayna D. Förening mellan vanlig variation i gener som kodar för söta smaksignaleringskomponenter och mänsklig sackarosuppfattning. Chem Senses. 2010; 35 (7): 579-92. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Garcia-Bailo B, Toguri C, Eny KM, El-Sohemy A. Genetisk variation i smak och dess inverkan på val av livsmedel. Liknande områden. 2009; 13 (1): 69-80. [PubMed]
26. Ren X, Ferreira JG, Zhou L, Shammah-Lagnado SJ, Yeckel CW, de Araujo IE. Nutrientselektion i frånvaro av smaksreceptorsignalering. J Neurosci. 2010; 30 (23): 8012-23. [PubMed]
27. Peng XQ, Xi ZX, Li X, et al. Är den långsamma långverkande monoamintransportblockaden till kokain eftersom metadon är till heroin? Inverkan på anti-missbruk medicinering. Neuropsychopharmacol. 2010; 35 (13): 2564-78. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C. Individuella skillnader i extraversion och dopamingenet förutsätter neurala belöningssvar. Brain Res Cogn Brain Res. 2005; 25 (3): 851-61. [PubMed]
29. Lawford BR, Young RM, Rowell JA, et al. Bromokriptin vid behandling av alkoholister med D2 dopaminreceptorn A1-allel. Nat Med. 1995; 1 (4): 337-41. [PubMed]
30. Blum K, Chen TJH, Chen ALC, et al. Dopamin D2-receptor TAq A1-allel förutsäger LG839-behandlingens överensstämmelse i en undersökning av pilotstudien i Nederländerna. Genterapi Mol Biol. 2008; 12: 129-140.
31. Ko CH, Liu GC, Hsiao S, et al. Hjärnans aktiviteter som är förknippade med spelkravet på online-spelberoende. J Psykiatr Res. 2009; 43 (7): 739-47. [PubMed]
32. Tapert SF, Brown GG, Baratta MV, Brown SA. fMRI BOLD-svar på alkoholstimuli hos alkoholberoende unga kvinnor. Addict Behav. 2004; 29 (1): 33-50. [PubMed]
33. Han DH, Hwang JW, Renshaw PF. Bupropions behandling med förlängd frisättning minskar längtan efter videospel och cue-inducerad hjärnaktivitet hos patienter med Internet-videospelberoende. Exp Clin Psychopharmacol. 2010; 18 (4): 297-304. [PubMed]
34. Cohen MX, Krohn-Grimberghe A, Elger CE, Weber B. Dopamingen förutspår hjärnans respons på dopaminerge läkemedel. Eur J Neurosci. 2007; 26 (12): 3652-60. [PubMed]
35. Zijlstra F, Veltman DJ, Booij J, van den Brink W, Franken IH. Neurobiologiska substrat av cue-elicited craving och anhedonia hos nyligen uppehållna opioidberoende män. Drogalkohol Beroende. 2009; 99 (1-3): 183-92. [PubMed]
36. Egecioglu E, Skibicka KP, Hansson C, et al. Hedonic och incitamentsignaler för kroppsviktskontroll. Rev Endocr Metab Disord. 2011; 12 (3): 141-51. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, et al. Ghrelin modulerar aktiviteten och synaptisk inmatningsorganisering av midbrain dopaminneuroner samtidigt som de främjar aptit. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Dickson SL, Egecioglu E, Landgren S, Skibicka KP, Engel JA, Jerlhag E. Det centrala ghrelinsystemets roll i belöning från mat och kemiska droger. Mol Cell Endocrinol. 2011; 340 (1): 80-7. [PubMed]
39. Jerlhag E, Engel JA. Ghrelinreceptorantagonism dämpar nikotininducerad lokomotorisk stimulering, ackumbal dopaminfrisättning och konditionerad platspreferens hos möss. Drogalkohol Beroende. 2011; 117 (2-3): 126-31. [PubMed]
40. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, et al. Krav på central ghrelinsignalering för alkoholbelöning. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (27): 11318-23. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Davis CA, Levitan RD, Reid C, et al. Dopamin för "vill" och opioider för "liking": en jämförelse av överviktiga vuxna med och utan binge-ätning. Fetma (Silver Spring) 2009; 17 (6): 1220-5. [PubMed]
42. Salimpoor VN, Benovoy M, Larcher K, Dagher A, Zatorre RJ. Anatomiskt distinkt dopaminfrigöring under förväntan och upplevelse av högsta känslor till musik. Nat Neurosci. 2011; 14 (2): 257-62. [PubMed]
43. Lobo DS, Souza RP, Tong RP, et al. Förening av funktionella varianter i dopamin D2-liknande receptorer med risk för spelbeteende hos friska kaukasiska ämnen. Biol Psychol. 2010; 85 (1): 33-7. [PubMed]
44. O'Sullivan SS, Wu K, Politis M, et al. Cue-inducerad striatal dopaminfrigöring i Parkinsons sjukdomskänsliga impulsiva kompulsiva beteenden. Hjärna. 2011; 134 (Pt 4): 969-78. [PubMed]
45. Sullivan RM. Hemisfärisk asymmetri i stressbehandling i råtta prefrontal cortex och rollen av mesokortisk dopamin. Påfrestning. 2004; 7 (2): 131-43. [PubMed]
46. Harrison LM, LaHoste GJ. Rhes, Ras-homologen berikad i striatum, reduceras under betingelser för dopamin-överkänslighet. Neuroscience. 2006; 137 (2): 483-92. [PubMed]
47. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Att skilja om dopamin reglerar smak, vill och / eller lär sig om belöningar. Behav Neurosci. 2005; 119 (1): 5-15. [PubMed]
48. Wilson DI, Laidlaw A, Butler E, Hofmann D, Bowman EM. Utveckling av en beteendemässig uppgift som mäter belöning "vill ha" och "tycka om" hos råttor. Physiol Behav. 2006; 30; 87 (1): 154-61. [PubMed]
49. Schmidt K, Nolte-Zenker B, Patzer J, Bauer M, Schmidt, LG, Heinz A. Psykopatologiska korrelationer med minskad dopaminreceptorkänslighet vid depression, schizofreni och opiat och alkoholberoende. Pharmacopsychiatry. 2001; 34 (2): 66-72. [PubMed]
50. Nader K, Bechara A, van der Kooy D. Neurobiologiska begränsningar på beteendemodeller av motivation. Annu Rev Psychol. 1997; 48: 85-114. [PubMed]
51. Berridge KC. "Liking" och "vilja" matbelöningar: Hjärnunderlag och roller i ätstörningar. Physiol Behav. 2009; 97 (5): 537-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
52. Berridge KC, Robinson TE, Aldridge JW. Dissecting components of belöning: "liking", "wanting", och lärande. Curr Opin Pharmacol. 2009; 9 (1): 65-73. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Mirenowicz J, Schultz W. Preferential aktivering av mid-brain-dopaminneuroner genom aptitiv snarare än aversiv stimuli. Natur. 1996; 379 (6564): 449-51. [PubMed]
54. Koob GF, Volkow ND. Neurokretsen av missbruk. Neuropsychopharmacol Rev. 2010; 35: 217-38. [PMC gratis artikel] [PubMed]
55. Sharot T, Shiner T, Brown AC, Fan J, Dolan RJ. Dopamin ökar förväntan på nöje hos människor. Curr Biol. 2009; 29; 19 (24): 2077-80. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Kornetsky C. Hjärnstimuleringsbelöning, morfininducerad oral stereotypi och sensibilisering: konsekvenser för missbruk. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27 (8): 777-86. [PubMed]
57. Dackis CA, Gold MS. Nya koncept i kokainberoende: dopaminutarmningshypotesen. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9 (3): 469-77. [PubMed]