Neurala och psykologiska mekanismer som ligger bakom tvångsmedelssökande vanor och läkemedelsminnen - indikationer på nya behandlingar av missbruk (2014)

Första publicerad: Full publikationshistorik

DOI: 10.1111 / ejn.12644Visa / spara citat

Citerad av: 5 artiklarUppdatera citaträkningCitera litteratur

FENS-EJN Prisföreläsning 2012.

Abstrakt

Denna översyn diskuterar bevisen för hypotesen att utvecklingen av narkotikamissbruk kan förstås i termer av interaktioner mellan Pavlovian och instrumental learning och minnesmekanismer i hjärnan som ligger till grund för att söka och ta droger. Det hävdas att dessa beteenden initialt är målinriktade, men blir alltmer framkallade som stimulus-responsvanor av läkemedelsrelaterade konditionerade stimuli som etableras av Pavlovian-konditionering. Det hävdas vidare att tvångsmedelsanvändning framträder som ett resultat av en förlust av prefrontal kortikal hämmande kontroll över läkemedelssökande vanor. Data granskas som visar att dessa övergångar från användning till missbruk till beroende beror på skift från ventral till dorsal striatal kontroll över beteende, delvis förmedlad genom seriell anslutning mellan striatum och midbrain dopaminsystem. Endast vissa individer förlorar kontroll över deras drogbruk och diskutera betydelsen av beteendeimpulsivitet som ett sårbarhetsdrag som förutsätter stimulansmissbruk och missbruk hos djur och människor, tillsammans med övervägande av en framväxande neuroendofenotyp för missbruk. Slutligen beaktas möjligheten att utveckla behandlingar för missbruk i ljuset av de neuropsykologiska framsteg som granskas, inklusive möjligheten att rikta sig på återvinning och utrotning av drogminne för att minska Pavlovian-influenser på läkemedelssökning som ett medel för att främja avhållsamhet och förebygga återfall.

 

 

Beskrivning

Många tar droger som är beroendeframkallande och gör det av olika anledningar, på olika sätt och i olika sammanhang, till exempel socialt dricks av alkohol, vilket är acceptabelt hos vissa men inte alla samhällen eller den mer ensamma intravenösa användningen av droger som heroin. Dessa läkemedel förstärker kraftigt och kan orsaka intensiva subjektiva effekter som, en gång upplevt, leda till ytterligare experiment och drogupptagande. Medan sådant läkemedelsupptagande kan fortsätta tillfälligt under en lång tid, förlorar vissa individer kontroll över deras drogbruk och kan inte sluta. De söker tvångsmässigt och tar droger trots de uppenbarligen skadliga effekterna av att göra det på deras personliga och sociala välbefinnande, och ofta inför risken och bestraffningen av rättssystemet (American Psychiatric Association, 2013). Det är därför viktigt att dela upp de mekanismer som ligger till grund för narkotikamissbruk från dem där utsatta individer blir beroende. Att förstå den neurala och psykologiska grunden för övergången från initial droganvändning till tvångsbruk när man är beroende eller beroende har varit fokus för anmärkningsvärt framgångsrik experimentell forskning på djur och i allt högre grad hos människor i nästan ett halvt sekel. Följaktligen har vi nu en mängd data om de initiala molekylära effekterna av beroendeframkallande läkemedel, där de i diskreta hjärnregioner ger sina förstärkande effekter och hur upprepad eller kronisk läkemedelsintagning förändrar hjärnan och därigenom bidrar till uppkomsten av tvångsmässig droganvändning (Koob & Le Moal, 2005; Nestler, 2005; Russo et al., 2010; Nestler, 2014). De faktorer som kan predisponera individer att förlora kontrollen över narkotikamissbruk definieras både hos djur (Dalley et al., 2007; Belin et al., 2008; DILLEEN et al., 2012) och genom studier av beroende personer och deras syskon, även hos människor, vilket leder till identifiering av endofenotyper som är relevanta för narkotikamissbruk och relaterade neuropsykiatriska störningar (Ersche et al., 2010). Trots den här mycket stora kunskapskunskapen har det varit en besvikelsefullt liten framsteg när det gäller att få nya och effektiva behandlingar till kliniken, även om det finns ett stort ouppfyllt behov och en uppsjö av lönsamma mål - en situation som man hoppas kan förändras i närheten framtida.

Den här översynen är inte tänkt att vara uttömmande, men för att återspegla min FENS-EJN-prisföreläsning levererad på FENS Forum i Barcelona i 2012, som sammanfattade aspekter av den teoretiska grunden och resultaten av en del av vår forskning. En av utgångspunkterna för denna forskning var att undersökningen av de molekylära och neurokemiska korrelaterna av de förstärkande effekterna av akut självhantering av läkemedel och av kronisk narkotikamissbruk kommer att vara relevant för att förstå beroendeframkallande beteende endast förutsatt att den är inbäddad i en mer integrerad metod tillåter deras tolkning i beteende- och kognitiva termer (Everitt et al., 2001). Således har det länge accepterats att droger har förstärkande effekter, vilket generellt antas bero på ökad dopamin (DA) -transmission i nukleibaserna (NAcb) och associerade ventrala striatala områden (Wise, 2008) (även om detta förklarar alla förstärkande effekter av alla klasser av missbrukade läkemedel förblir omstridd), var det också klart att svar på läkemedel kan få motiverande betydelse genom att förknippas med miljöstimuli genom pavlovskonditionering (Gawin & Kleber 1986; O'Brien et al., 1998). Dessa läkemedelsassocierade konditionerade stimuli (CSs) kan sedan förutsäga läkemedlets tillgänglighet, väcka minnen av läkemedlets effekter eller tillbakadragande, för att resultera i sugen till och med länge till avhållsamhet, och kanske viktigast av allt, kan framkalla och upprätthålla läkemedlets instrumentbeteende. söker och tar (Wikler, 1965; Bevilja et al., 1996; Childress et al., 1999; Garavan et al., 2000; Robbins & Everitt, 2002). Detta ledde oss till att föreslå att de komplexa processerna som ligger bakom missbruk kan förstås i termer av driften av hjärnans pavloviska och instrumentella inlärnings- och minnessystem, och deras subversion genom de kraftfulla åtgärderna av självadministrerade beroendeframkallande läkemedel på dopaminerg överföring inom kortikostriatalsystem som förmedlar normalt inlärnings- och minnesprocesser i samband med naturliga belöningar (Robbins & Everitt, 1999; Everitt & Robbins, 2005; Belin et al., 2013).

Vårt förslag var - det är faktiskt - att drogberoende kan ses som slutpunkten för en serie övergångar från initialt frivilligt eller rekreationsdrogsbruk genom progressiv förlust av kontroll över droganvändning (Robbins & Everitt, 1999; Everitt & Robbins, 2005; Belin et al., 2013). Drogsökning därmed blir alltmer framkallas av och under kontroll av de läkemedelsrelaterade stimuli som upprättas genom pavlovianförening med tidiga och upprepade läkemedelseffekter, så att den i slutändan konsolideras som en maladaptiv stimulus-respons (SR) vana. I slutändan är läkemedelssökande och tas tvångsmässigt hos individer som är sårbara för missbruk (Fig. 1).

 

  

Figur 1.

 

 

En schematisk sammanfattning av de psykologiska processerna som kan ligga till grund för övergången från frivillig drogsökning, genom förlust av kontroll över droganvändning till framväxten av tvångsmässiga drogsökande vanor. Även om det avbildas som en spiral (se Koob & Le Moal, 2001), kan dessa processer också förekomma parallellt, som diskuteras i texten. Begreppet sårbarhet fångas också i spiralen och bestämmer att vissa men inte alla individer söker och tar droger kompulsivt, delvis genom förlust av hämmande kontroll över läkemedelssökande vanor.

(Figur tillhandahålls generellt av David Belin, 2014).

 

 

Begreppet progression från användning till missbruk till missbruksfunktioner i diagnostiska, kliniska och experimentella berättelser om missbruk (Robinson & Berridge, 1993; O'Brien & McLellan, 1996; Koob & Le Moal, 2001; Everitt & Robbins, 2005; American Psychiatric Association, 2013; Belin et al., 2013). Vårt experimentella tillvägagångssätt involverade en inlärningsteorianalys av pavloviska och instrumentella inlärningsprocesser, och interaktioner mellan dem, till undersökningen av neurala mekanismer som ligger bakom både läkemedelssökande och att ta (Everitt et al., 2001). Vi förutspådde att övergången från frivillig till vanlig läkemedelssökning kan återspegla en avvikelse i beteendeskontroll från ett kortikostriatalt system till ett annat, mer specifikt från ventral till dorsala striatala system, förmedlade av rekrytering av droger av seriell sammankoppling av striatala regioner med midbrain DA neuroner (fig. 2). Denna övergång kan underlätta uppkomsten av tvångsmässighet, vilket resulterar från en progressiv minskning av hämmande kontroll av prefrontala kortikala områden jämfört med läkemedelssökande vanor (Everitt & Robbins, 2005). 

 

 

  

Figur 2.

 

 

 

Neurala kretsar av målriktad (kontrollerad av Action-Outcome-föreningar) och vanliga (kontrollerade av stimulus-responsföreningar) läkemedelssökande beteende. Basolateral amygdala (BLA) - kärnkälla accumbens-kärnan (AcbC) kretsar (gul) medierar effekten av konditionerad förstärkning på läkemedelssökande beteende, modulerad av åtgärderna i det mesolimbiska DA-systemet som härrör från midbrainen (rosa). Den dorsomediella striatumen (DMS) med sina orbitofrontala cortex (OFc) ingångar (grön), tillsammans med medial prefrontal cortex (inte illustrerad) förmedlar förvärvet och utförandet av den målmedicinska sökningen av droger (kokain) och intagade belöningar. Den dorsolaterala striatumen (DLS) och dess sensorimotoriska kortikala afferenser (SM / Mc) förmedlar förvärv och prestanda av väl etablerade läkemedelssökande vanor och stimulus-responskontroll. Också illustrerad är den seriella anslutningen som kopplar kärnan accumbens med DMS och DLS via återkommande anslutningar med neurbrain DA neuronerna (rosa och sammanbindande rosa och blå pilar, efter Haber et al., 2000) medierande intrastriatala skift i kontrollen över läkemedelssökning från ventral till dorsalstriatum. Substantia nigra neuroner som projicerar till DLS regleras också av afferenter från amygdala (CeN) centrala kärnor.

(Figur tillhandahålls generellt av David Belin, 2014).

 

Pavlovian mekanismer som påverkar självbehandling av droger är ett inslag i flera viktiga teorier om missbruk, antingen baserat på incitament eller motståndsprocesser (Wikler, 1965; Stewart et al., 1984; Robinson & Berridge, 1993; Schulteis et al., 2000; Everitt et al., 2001). Det verkade emellertid både aktuellt och viktigt att fokusera på det uppenbara faktum att läkemedelssökning och -tagande är instrumentalbeteende och att det allmänna begreppet positiv förstärkning sammanfaller minst två olika processer som har identifierats genom samtida analyser av instrumentell konditionering med konventionella förstärkare ( Dickinson, 1985; Dickinson & Balleine, 1994). Den första är en deklarativ associativ process baserad på kunskap om förhållandet mellan instrumentalt beteende eller handling (A) och dess resultat (O), i form av avsiktliga, målriktade åtgärder. Om resultatet är "devalverat", minskas målriktade åtgärder kraftigt. Den andra är en SR-mekanism, genom vilken förstärkare förstärker en koppling mellan svaret och den kontextuella och diskreta stimuli närvarande vid tiden för förstärkning. Det normala beteendet som styrs av denna process framkallas automatiskt av CS, snarare än målets representation, vilket framgår av det faktum att om utfallet devalveras, fortsätter sökandebeteendet. 

När vi studerade dessa processer hos djur som administrerade kokain, heroin och mer nyligen alkohol, fann vi det viktigt att skilja mellan "läkemedelssökande" och "läkemedelsupptagande" beteende, inte minst för att det är väletablerat att aptitligt beteende (söker) är lätt dissocieras från konsumtionsbeteende (tar) i studier av intaget och sexuellt beteende (Blackburn et al., 1987, 1989; Cador et al., 1989; Everitt, 1990). Narkotikamissbruk studeras oftast och innebär förstärkning av enkla spakspressar [vanligtvis under kontinuerlig förstärkning varigenom varje spakpress följs av ett iv-läkemedelsinfusion - fast förhållande (FR) 1]. Det är den här metoden, utvecklad av veckor (1962), som har använts för att definiera nucleus accumbens och intilliggande ventrala striatala strukturer som en nyckelplats för förstärkande effekter av stimulanter, opioider och andra missbrukande droger (Roberts & Koob, 1982; Klok, 2004; Ikemoto et al., 2005). Men det finns ett mycket mindre tätt och förutsägbart samband mellan respons och resultat när individer söker droger i mer komplexa eller verkliga världsmiljöer, där förstärkning ofta är försenad och läkemedelssökningen måste upprätthållas under långa perioder (Everitt & Robbins, 2005). Drogsökande påverkas också markant av läkemedelsrelaterade CS som hos människor inducerar subjektiva begärs tillstånd, läkemedelssökande och återfall efter avhållande (Grant et al., 1996; Childress et al., 1999; Garavan et al., 2000).

Vi satsade stora ansträngningar på att etablera drogsökning under en andra ordningens förstärkningsschema, eftersom det fångar förseningar till förstärkning (15–60 min), kritiskt beroende av den villkorade presentationen av kokainassocierade CS som också fungerar som konditionerade förstärkare. , som leverans av droger (kokain, heroin och nyligen alkohol) (Arroyo et al., 1998; Everitt & Robbins, 2000). Det kan studeras vid förvärv, eller efter en förändring av kraven på svarfel när det gäller AO-kontroll (Murray et al., 2012). Drogsökande kan också studeras, vid psykologisk (CS-omission) och neurobiologisk nivå, när det är väl etablerat eller vanligt och under SR-kontroll efter veckors träning, samt vid tidpunkter mellan dessa två ytterligheter (Murray et al., 2012). Genom att använda detta beteendeförfarande har vi visat engagemanget för olika territorier av striatum under övergången från målriktad till vanligt läkemedelssökande. Vi utvecklade också en andra uppgift, som beskrivs som ett sökande kedjat schema för läkemedelsförstärkning där sökande svar är tydliga och separata från att ta (konsumtionella) svar och kan manipuleras oberoende och därigenom tillåta den associativa strukturen, AO eller SR, underliggande sökande att undersökas (Olmstead et al., 2000, 2001). Denna uppgift har också använts för att studera drogsökning när det är riskabelt på grund av hotet eller den faktiska förekomsten av oförutsägbar och intermittent bestraffning, vilket gör det möjligt för oss att modellera tvångssökande, definierade som bestående inför negativa konsekvenser (Vanderschuren & Everitt, 2004; Pelloux et al., 2007)

 

 

Förvärv och prestanda av läkemedelssökande - pavloviska och instrumentella processer

Det finns nu riklig bevis som visar att limbisk cortical-ventral striatal krets medierar pavlovian influenser på aptitligt beteende, inklusive läkemedelssökande (Everitt et al., 1999; Robbins et al., 2008). Den basolaterala amygdalaen (BLA) är en huvudkälla för afferenter till ventralstriatumen, speciellt till kärnans accumbenskärna, men också till skalområdet (Wright et al., 1996). Detta system utgör grunden för växelverkan mellan stimulus-belöning associativ behandling i amygdala och den primära platsen som medierar de förstärkande effekterna av beroendeframkallande läkemedel, den ventrala striatumen, därigenom ligger till grund för både pavlovian och instrumentala appetitiva beteenden - lika mycket som Mogenson et al. (1984) hade förutsagt när man beskrev detta system som ett "limbic-motor interface" (fig. 2). Selektiva BLA-lesioner eller NAcb-kärnskador påverkade avsevärt förvärvet av kokain som sökande under en andra ordningens schema (Whitelaw et al., 1996; Ito et al., 2004), liksom en neurokemisk funktionell frånkoppling av denna krets genom att kombinera ensidiga manipulationer av varje struktur i motsatta halvklot (Di Ciano & Everitt, 2004). Lesionerna till BLA- och NAcb-kärnan försämrade också förvärvet av heroin söker (Alderson et al., 2001). Observera att varken BLA- eller NAcb-kärnskador (eller NAcb-skalskador) försämrad självhantering av kokain (eller heroin), dvs. Lesionsinducerade underskott observerades först när man letade efter beredningen av kokainrelaterade konditionerade förstärkare och när läkemedelsinfusionerna fördröjdes. Mekanismerna bakom läkemedelsupptagning och läkemedelssökning som påverkas av pavlovianläkemedelsrelaterade stimuli är därför dissocierbara. Dessutom måste den neurala grunden för AO-inlärningsprocesserna som stöder instrumentalt läkemedelsupptagande och sökande ligga åtminstone delvis på andra ställen (se nedan).

Effekterna av lesioner av BLA- eller NAcb-kärnan överensstämmer med deras etablerade, interaktiva engagemang i konditionerad förstärkning (Cador et al., 1989; Robbins et al., 1989). Amygdala-NAcb-systemet förmedlar också pavlovian-beteendebeteende (Parkinson et al., 1999, 2000; Flagel et al., 2011) och pavlovian-instrumentöverföring, eller PIT (Hall et al., 2001; Corbit & Balleine, 2005). Kanske mindre uppskattat är vikten av både BLA och NAcb-kärnan i förmedlande förseningar till förstärkning, en process som markant underlättas genom presentationen av konditionerade förstärkare (kardinal et al., 2004; Winstanley et al., 2004). Både BLA- och NAcb-kärnskador resulterade i impulsivt beteende, med djur som valde små, omedelbara över större, fördröjda belöningar. NAcb-kärnan krävs vidare för instrumentell inlärning när det finns en fördröjning mellan respons och förstärkare (Cardinal & Cheung, 2005), förmodligen för att det medierar CS-skivor som presenteras under fördröjningen som verkar för att förstärka och stödja instrumental respons som leder i slutändan till att belöna (kardinal et al., 2002).

Återfall till läkemedel som söker efter instrumentalt utrotning, vilket också beror på läkemedels-CS-ämnen som fungerar som konditionerade förstärkare, liksom förstärkning av förmågan hos konditionerade förstärkande effekter av läkemedelsassocierade CS: er under abstinens för utfällning av återfall ("inkubation"; Grimm et al., 2001; lu et al., 2004), förmedlas genom bearbetning i amygdala och NAcb och interaktioner mellan dem, vilket ytterligare stöder vikten av denna krets i läkemedelssökning [granskas omfattande (McFarland & Kalivas, 2001; Se et al., 2003; lu et al., 2005)].

Betydelsen av den ventrala striatumen, inklusive NAcb, i förmedlande läkemedelsförstärkning och av amygdala-NAcb-kretsen i förmedlande konditionerad förstärkning, PIT och pavlovian-tillvägagångssätt (granskad av kardinal et al., 2002; Cardinal & Everitt, 2004) är väl etablerad. De striatala (och kortikala) mekanismerna som ligger till grund för förvärvet av läkemedelssökande när målriktad och kontrollerad av instrumentala AO-processer har dock nyligen visats, underrättats av undersökningen av att svara på ingripande förstärkare. Här har den bakre dorsomediella striatumen (pDMS) visat sig vara av central betydelse. Med hjälp av proceduren för resultatdevalvering för att sondra AO vs SR-kontrollen över att reagera på mat, lesioner, N-metyl-d-aspartat (NMDA) -receptor-blockad eller störning av extracellulärt signalreglerat kinas (ERK) i pDMS-förhindrad AO-lärande under förvärv av livsmedelsförstärkt respons (Yin et al., 2005,b; Shiflett et al., 2010). Det betyder inte att djur inte svarar på mat. I stället resulterar dessa manipuleringar i en förlust av känslighet för utfallsdevalvering; djuren äter fortfarande och maten behåller dess förstärkande egenskaper (som är korrelerade med DA-frisättning i NAcb, Blackburn et al., 1986; Bassareo & Di Chiara, 1999).

Men den neurala analysen av belöning eller förstärkning, pavlovian påverkar instrumental beteende och AO-instrumental lärande i sig är svårt, eftersom dessa processer är nära sammanflätade. Vi har emellertid visat att DA-receptorblockering i pDMS-dosberoende försämrar förvärvet av kokainsökning när djur måste anpassa sig till en förändring av beredskapen för att svara för både CS och kokain när det är under AO-kontroll. Samma manipulation hade ingen effekt efter förlängd eller över-, träning, vilket antyder det neurala locuset av kontroll över beteendeskift med erfarenhet (Murray et al., 2012). Effekterna av pDMS DA-receptorblockering på inlärning och målriktad prestation kan inte heller hänföras till förändringar i kokainförstärkning, eftersom effekterna på att söka förvärv mättes före varje inflytande av självadministrerad kokaininfusion i varje sökande testperiod och också för att pDMS DA-receptorblockering hade ingen effekt på kokainbehandling (dvs enkel självbehandling av läkemedlet, Murray et al., 2012). Intressant, försämrade selektiva lesioner av den orbitala prefrontala cortexen (OFC) förvärvet av kokainsökande (Everitt et al., 2007). OFC-projekten rikt på pDMS och interaktioner mellan dessa strukturer har varit inblandade i målstyrd instrumental handling (Schoenbaum & Roesch, 2005; Ostlund & Balleine, 2007). Vidare spelar OFC-projekt i ömsesidigt mot BLA och detta system en roll i konditionerade förstärkningsprocesser (Parkinson et al., 2001; Burke et al., 2008). Tillsammans argumenterar dessa data för parallell involvering av BLA, NAcb-kärnan, pDMS och OFC vid förvärv och prestanda av målriktad kokain som sökes upprätthålls över fördröjningar till läkemedelsbelöning och upprätthålls av läkemedelsassocierad konditionerad förstärkning (Fig. 2).

 

 

Framväxten av läkemedelssökande vanor och dorsolateral striatal kontroll

Efter utökad träning under ett andra orderschema för förstärkning för kokain hindrar DA-receptorblockering i pDMS eller NAcb inte längre läkemedelssökning. I stället gjorde samma manipulation i den främre dosolaterala striatumen (aDLS) - men detta hade ingen effekt vid tidigare skeden när sökandebeteendet var känsligt för pDMS DA-receptorblåsan (Murray et al., 2012). Detta skift till aDLS-kontroll (Fig. 2) förutspåddes av det tidigare konstaterandet att extracellulär DA ökade i DLS, men inte NAcb-kärna eller skal, under en 1-timmars kokainsökning hos råttor som hade utbildats omfattande under en period av 2 månader enligt samma schema för förstärkning (Ito et al., 2002). Vi tolkade dessa resultat på bakgrund av en tidigare litteratur om rollen av dorsalstriatum i vana lärande (Mishkin et al., 1984) och också en snabbt växande datauppgift om livsmedelsförstärkt instrumentalt beteende, där okänslighet för förstärkt devalvering hade visat att aDLS är inblandad specifikt i SR-lärande och prestanda (Yin et al., 2004, 2006). Ett intervallbaserat andra ordningens schema, som det som antogs i våra experiment, där det finns ett svagare förhållande mellan svar och resultat jämfört med förhållandet, särskilt lågt förhållande, förstärkning scheman, är mycket mer sannolikt att resultera i SR eller vana- baserade, svara (Dickinson et al., 1995). Men devalvering av kokain genom specifik mättnad, litiumklorid (LiCl) -inducerad sjukdom eller till och med beredningsnedbrytning har visat sig vara extremt svår och inte särskilt effektiv när ett intravenöst självadministrerat läkemedel som kokain är förstärkaren. Orsakerna är, respektive: (i) att de stimulerande effekterna av förbelastning med kokain gör ihållande svar därefter omöjligt att tolka, (ii) att LiCl inte lätt nedvärderar (genom sjukdom) en icke-intagen förstärkare och (iii) att nedbrytning av beredskap (att leverera "fria" förstärkare när ett djur annars reagerar på droger) är mycket svårt i samband med flera minuters varaktighet av effekten av en självadministrerad kokainförstärkare (Everitt & Robbins, 2013).

Råttor som svarar för oral kokain eller alkohol blir emellertid resistenta mot devalveringen av LiCl-inducerad sjukdom, dvs vanligt läkemedelssökande beteende är instansierat lättare än vanligt att reagera på en matförstärkare (Dickinson et al., 2002; miles et al., 2003). Vidare bekräftades det inte bara hos råttor som svarade på alkohol att utvecklingen av resistens mot förstärkare devalvering inducerad av specifik mättnad (fri tillgång till alkohol före instrumental sökningstestet) skedde snabbare än vad som var fallet för en matbelöning, utan åtföljdes av ett skifte från kontroll av DMS till DLS; DMS-inaktivering förhindrade alltså effekten av förstärkare devalvering tidigt i träning, vilket avslöjade dess kontroll genom en AO-process, men inaktivering av DLS efter 8 veckors träning resulterade i återställd känslighet för förstärkare devalvering, vilket visar att kontrollen över vanligt alkoholsökande beteende visades till DLS (Corbit et al., 2012).

Vid råttor som söker kokain stöds ytterligare bevis för hypotesen att sökande beteende är inledningsvis målriktat, men efter utökad träning blir vanligt och under kontroll av aDLS. Efter att ha utvecklat ett kokainsökande kedjat schema visade vi först efter begränsad träning att sökandebeteendet var känsligt för förstärkningsdevaluering (släckning av kedjans anslutande länk) och därför målriktad (under AO-kontroll) (Olmstead et al., 2001). Antagande av samma metod visade sig att både det kokainsökande beteendet var okänsligt för devalveringen efter förlängd träning och att det berodde på aDLS, som inaktivering av DLS vid denna tid återställde känsligheten för devalveringen (Zapata et al., 2010).

Denna nu betydande litteratur har avslöjat mycket om den neurala och psykologiska grunden för sökandet av beroendeframkallande läkemedel över tiden och påverkan av pavloviska läkemedelsrelaterade CS-ämnen. Uppgifterna anpassas lätt till en grundläggande förståelse för målinriktat och vanligt instrumentalt beteende och förskjutningarna i den relativa dominansen hos en eller annan parallell inlärningsprocess mellan tidig och sen prestation, en förståelse som kompletteras med annan experimentell och klinisk data. Således förändrar långvarig men inte kort stimulans självadministration markörer av cellulär plasticitet i dorsala striatala neuroner (Jedynak et al., 2007), liksom anpassningar i striatala D2 DA-receptorer och metaboliska markörer som kanske är den tydligaste demonstrationen av hur kokaineffekter sprids från ventralt till dorsalt striatum ju längre läkemedlet är självadministrerat (Letchworth et al., 1997, 2001; Porrino et al., 2004). Ökningen av läkemedelsintag hos råttor med förlängd kokainåtkomst har vidare visat sig vara under kontroll av mikro-RNA i dorsalstriatumen (Im et al., 2010; Jonkman & Kenny, 2013). Kokainadministration påskyndar uppkomsten av vanligt svar på mat (Nelson & Killcross, 2006) och även övergången från ventral till dorsal striatum av neuronavbrott framkallade genom presentation av en pavlovian CS (Takahashi et al., 2007). I en T-labyrint, livsmedelsförstärkt uppgift visades en övergång i elektrofysiologisk aktivitet från DMS, som var närvarande vid förvärv och tidig prestation men minskade med överutbildning för att domineras av DLS-aktivitet som medierar vanliga prestanda (Thorn et al., 2010). Vid möss resulterade kronisk intermittent alkoholångaxponering för försämrad pavlovianpåverkan på instrumentalt beteende, förlust av CB1-receptormedierad långsiktig depression i DLS och underlättande av DLS-beroende lärande som indikerade ökad benägenhet för större kontroll över beteende av DLS i progression till alkoholism (DePoy et al., 2013).

I bildbehandlingar har cue-inducerat begär hos människor beroende av kokain visat sig vara associerat med ökad DA-frisättning och metabolisk aktivitet i dorsalstriatumen (Garavan et al., 2000; Volkow et al., 2006). På alkoholberoende sätt, jämfört med alkoholfria alkoholdrycker, som presenteras med alkoholrelaterade CS har en förändring i aktivering från ventral till dorsalstriatum visat sig (Vollstaedt-Klein et al., 2010). Kanske mest fascinerande är upptäckten att vänster putamen förstärktes signifikant både hos kokainberoende individer och i deras syskon, som inte missbrukade kokain (Ersche et al., 2013,b). I en relaterad studie (Bohbot et al., 2013) individer lärde sig en virtuell labyrintuppgift som kan dissociera rymd- och SR-responsnavigeringsstrategier; Response-elever hade ökat volymen av dorsal striatal gråmassa och aktivitet uppmätt med funktionell magnetisk resonansbildning, medan rumsliga elever hade ökad hippocampal grå materia och aktivitet. Det visades vidare att de svarande eleverna hade större användning av missbrukade ämnen än rumsliga elever, inklusive dubbelt livstidsalkoholförbrukning, ett större antal rökrökta cigaretter och en ökad livstidsanvändning av cannabis. Dessa data, särskilt syskonstudien av Ersche et al. (2012,b) indikerar att större dorsal striatal (caudate eller putamen) volym är associerad med en predisposition för droganvändning och en del av en endofenotyp som kan förutsäga en större benägenhet att förvärva läkemedelssökande vanor.

Föreställningen om parallell och seriell drift av kortikostriatala öglor i motiverande, pavlovisk och instrumentell bearbetning väcker frågan om hur mekaniskt, öglorna interagerar. De förstärkande effekterna av många missbrukade läkemedel, men särskilt stimulantia, beror på dopaminerg överföring i NAcb-skalet och nära besläktade ventrala striatala områden som luktlök (Di Chiara & Imperato 1988; Ikemoto & Wise, 2004). Pavlovian influenser på instrumental beteende beror på NAcb kärnan och dess afferents från amygdala (Hall et al., 2001; Kardinal et al., 2002; Corbit & Balleine, 2005). Instrumentalt AO-beteende beror på pDMS och dess kopplingar till OFC, såväl som på den prelimbiska prefrontala cortexen (PFC) (Killcross & Coutureau, 2003; Ostlund & Balleine, 2005; Yin et al., 2005b; Corbit et al., 2012; Murray et al., 2012), medan SR-vanor beror på aDLS och dess förbindelser, antagligen med sensorimotorisk och motorisk cortex, samt på infralimbisk PFC (Killcross & Coutureau, 2003; Yin et al., 2004; Corbit et al., 2012; Murray et al., 2012). Den komplexa produkten av dessa interaktioner ligger till grund för inlärning och prestanda för målriktad läkemedelssökning och dess eventuella underordnad genom automatiska SR-processer, såväl som inverkan på båda läkemedelsassocierade CS-er. Vi har nyligen presenterat data och granskat bevisen (Belin et al., 2013; Everitt & Robbins, 2013) som tyder på att dessa interaktioner och övergångar mellan ventrala och dorsala striatala domäner beror på ett signifikant sätt på den återkommande kretsen att via ventiler till midbrain DA neuroner tillåter ventral striatalbehandling att påverka DA-beroende behandling i dorsalstriatumen (Haber et al., 2000) - kopplar verkligen NAcb-skalet till kärnan, till DMS och i slutänden DLS (putamen i primate hjärnor) via anslutningar med progressivt mer laterala midbrain DA neuroner - från medial ventral tegmental area till lateral substantia nigra (Fig. 2). Att koppla bort NAcb-kärnan från DA-överföring i DLS (genom att göra en ensidig, cellkroppsspecifik lesion av kärnan och infundera DA-receptorantagonisten flupenthixol i den kontralaterala DLS, vilket därigenom inaktiverar detta system bilateralt) minskade signifikant väletablerad eller vanligt kokain som söker vid en tidpunkt när man söker beroende av DLS, men ändå hade denna procedur ingen effekt på ett nyligen förvärvat (målstyrt) instrumentellt livsmedel som söker svar (Belin & Everitt, 2008). I en nära relaterad in vivo- neurokemisk studie visades det vidare hos råttor som självförvaltande kokain, att senutvecklande läkemedel CS-framkallade DA-transienter i aDLSna fullständigt förebyggdes av en NAcb-kärnskada, vilket gav direkta bevis i en beteendemässig inställning att DA-frisättning i aDLS berodde på antecedent behandling i NAcb kärnan (Willuhn et al., 2012).

Tillsammans överensstämmer dessa data med läkemedelsinducerad förändring av de striatala mekanismerna som förutses av förstärkningsinlärningsmodellen som tilldelar NAcb rollen som "kritiker" genom resultatvärdesinlärning för förutsägelse, vilket driver "skådespelaren", en roll tilldelas till DLS som förmedlar åtgärdsval (O'Doherty et al., 2004). Enligt denna beräkningsvy kan ökad funktionell koppling av NAcb och aDLS, som vi har föreslagit, uppkomma som ett resultat av upprepad drogupptagning, kunna återspegla ett fel i kritikern på ett korrekt sätt för att styra åtgärdsvalet i skådespelaren, vilket gör att val och handlingar styva och oberoende av värdet av resultaten (Dezfouli et al., 2009; Piray et al., 2010; Belin et al., 2013). En sådan ökad funktionell koppling mellan ventral och dorsalstriatum har nyligen visats hos tidigare heroinmissbrukare tillsammans med en minskning av funktionell koppling mellan striatum och PFC (Xie et al., 2014).

Det finns en uppenbar paradox att lösas i samband med konditionerad förstärkning, och i själva verket andra pavlovianprocesser som är kritiska beroende på amygdala, med vana systemet som representeras av DLS-kretslopp, eftersom amygdala inte projekt direkt till DLS. Hur engagerar sig läkemedelsrelaterade CS: er och stöder aDLS-beroende läkemedelssökande vanor? Det finns två huvudvägar genom vilka sådana interaktioner kan förmedlas: (i) BLA-glutamatergiska projicer till NAcb-kärnan (Wright et al., 1996) kan ingripa med den spiralformiga dopaminergiska kretsen som förbinder kärnan med DLS (Fig. 2); (ii) den centrala amygdalaen (CeN) mottar en stor projektion från BLA och i sin tur projektar direkt till substantia nigra DA neuroner som innervatar DLS (ett system som demonstreras för att medla pavlovian-konditionerad orientering; Han et al., 1997; Fikon. 2). Med hjälp av en annan variant av urkopplingsmetoden har vi visat att koppling av antingen BLA eller CeN från DLS DA-överföringen (genom att göra en ensidig lesion av antingen CeN eller BLA i kombination med antingen en kontralateral infusion av flupenthixol i aDLS) kraftigt minskad cue kontrollerade kokainsökande vanor (Murray et al., 2013b).

Således kan två konvergerande system ligga till grund för utvecklingen och upprätthållandet av DLS DA-beroende kokainsökande vanor, den första kopplingen av BLA till DLS via NAcb-kärnan och spiralslingskretsarna, den andra som kopplar CeN till DLS via direktprojektioner till nigral DA neuroner. Dessa kretsar kan därigenom möjliggöra de associativa, motivativa och generella upphetsningsegenskaperna hos läkemedels-CS: er att styra vanliga svar på kokain. Detta dubbla kontrollsystem har visats vidare av våra senaste elektrofysiologiska undersökningar som har visat att medan BLA-neuroner inte direkt kan driva aktiviteten hos DLS-mediums snygga neuroner, kan de gradvis och minskat modulera avfyrningen av medelstarka nervceller som drivs genom aktivering av deras afferenser från motorcortexen. Blockad av glutamatreceptorer i NAcb-kärnan förhindrade BLA-gating av motorisk cortex-framkallad DLS-medium, spiny neuron firing, vilket ger direkt bevis för BLA-bearbetningens förmåga att påverka aktiviteten hos DLS-vana-systemet genom dess glutamatergiska interaktioner med NAcb (Belin- Rauscent et al., 2013).

 

 

Övergången från läkemedelssökande handlingar till vanor - sammanfattning

Det råder ingen tvekan om att droger initialt tas, sedan upprepade gånger tas, på grund av deras förstärkning eller belöning, inklusive subjektiva effekter. Folk vill ha dessa droger och kommer att sträva efter att uppnå dem. råttor och apor gör detsamma. Dessa läkemedelssökande och vidtagande av åtgärder beror på läkemedlets värde och beror på pDMS-systemet; de påverkas också av pavlovianläkemedelsassocierade CS: er som medieras av det interaktiva amygdala-NAcb-kärnsystemet. Med repetition och under verkliga förhållanden där sökande beteende inte alltid eller på ett tillförlitligt sätt följs av möjligheten att ta drogen konsolideras sökande vanor. Drogsökande vanor skiljs från värdet av målet. De framkallas automatiskt av läkemedelskameror, eller implicit, och beror inte på medveten medvetenhet. De kan ofta utföras mot högre kognitiva processer, inklusive avsikt eller beslut att inte ta droger. Vanor är anmärkningsvärt svåra att hämma i närvaro av de framkallade CS: erna. Men det är också klart att läkemedels-CS-föreningar kan inducera subjektiva begärsförhållanden som lätt kan betraktas som motiverande tillstånd som kan framkalla drogsökande och ta som målriktade svar. Behovet korrelerar emellertid ofta dåligt med efterföljande droganvändning (Ehrman et al., 1998; Tiffany, 2000) och kan istället förstås som en post-hoc explicit rationalisering av en felmatchning mellan automatisk kognitivt schemat-inducerat läkemedelssökande beteende framkallat av läkemedels-CSs i frånvaro av omedelbart tillgänglig läkemedel (Tiffany, 1990), vilket kan vara fallet i vissa laboratorieinställningar, inklusive bildhanteringsstudier.

Vi har tidigare föreslagit att läkemedelssökande "incitament" -vanor kan förklara synliga insiktsunderskott i samband med missbruk, eftersom de är beroende av rekrytering av en kortikostriatal krets som aberrantly engagerar implicit styv eller automatiskt beteende genom amygdalaberoende associativa processer (Belin et al., 2013). Inrättandet av att söka och ta vanor är dock inte en tillräcklig förklaring till tvångsmässig användning av droger som kännetecknar missbruk. de mer markerar början på förlusten av kontroll över droganvändning som starkt konditionerad läkemedelsassocierad CS som orsakar drogintag, vilket ses med rökning efter en måltid eller i (oftare utanför, eftersom rökförbud) en bar eller dricker efter arbeta med vänner, ofta för mycket, när avsikten inte var att göra det. Fördelningen av kontroll till ett dorsalt striatal vanesystem är en normal följd av den frekventa upprepningen av att söka och ta beteende och ses - visades faktiskt först - hos djur som svarade för matbelöning (Adams & Dickinson, 1981). Utvecklingen av vanligt beteende bör då inte betraktas som avvikande, även om det tycks utvecklas snabbare för beroendeframkallande läkemedel (alkohol och kokain) än givande belöningar. Automatiseringsbeteendet är adaptivt eftersom det möjliggör kognitiva processer för att underlätta snabba svar på förändrade händelser i miljön, förutsatt att en individ kan återfå kontroll över vanligt beteende mot bakgrund av de förändrade händelserna. Sålunda bör läkemedelssökvanor och de underliggande intrastriatala skiftningarna i kontrollen över beteende ensam inte jämställas med beroende.

Det är istället förlusten av kontroll över vanligt läkemedelssökande som kan vara den viktiga händelsen som leder till tvångsmedelsanvändning snarare än den kanske mer övergripande syn på patologiskt ökad motivation för droger, vilket fortfarande är ganska svårt att förena med minskningar av läkemedelsvärdet genom tolerans. Dessutom är vana lärande kraftigt påverkat av stress (Dias-Ferreira et al., 2009), vilket kanske indikerar att stressen i samband med uttag kan underlätta upprättandet av läkemedelssökande vanor och att negativ förstärkning, inklusive negativ konditionerad förstärkning, kan främja ventral till dorsalskift i striatal kontroll över läkemedelssökande. Att förstå den associativa strukturen som ligger bakom läkemedelssökande och -tagande är inte bara av akademiskt intresse utan har terapeutiska konsekvenser. Till exempel kan läkemedelsdevalveringstekniker inte vara framgångsrika om läkemedelssökande är vanligt, eftersom vanor motstår förstärkning av devaluering. Å andra sidan kan återställning av förstärkningsvärdet resultera i att behandlingar som kognitiv beteendeterapi blir mer effektiva, eftersom läkemedelssökning och tar när målriktad kan vara mer mottaglig för motivationsmanipulationer och främjande av val. Det är därför viktigt att förstå grunden för förlusten av kontroll över läkemedelssökande vanor och varför det är att endast vissa individer förlorar denna kontroll medan majoriteten inte gör det.

Vi har föreslagit (Murray et al., 2013a) att en viktig aspekt av denna individuella sårbarhet inte resulterar i effekten av kronisk exponering för droger för att underlätta intrastriatala skift och etablering av läkemedelssökande vanor, men i vanan hos vanorna själva. Sålunda kan vissa sårbara individer präglas av mer styva kortikostriatala kretsar, så att när kontrollen över läkemedelssökande har avvecklats till DLS, kan den nuvarande maladaptiva läkemedelssökande vanan inte återföras under styrning, vilket resulterar i tvångssökande läkemedel.

 

 

Kompulsiv läkemedelssökning

Det är dock formulerat, det är verkligen tvångsmedicin som i stor utsträckning ses som en kärnaspekt av missbruk, och därmed menas upprepad, beständig användning, trots att en individ är i fara och äventyrar deras hälsa, familj och sociala liv. Den nya iterationen av Diagnostic and Statistical Manual (DSM V, American Psychiatric Association, 2013) erkänner också att inte alla är utsatta för att utveckla substansrelaterade störningar, och att det är låga nivåer av självkontroll som kan orsaka ihållande användning. Suboptimal självkontroll kan vara en predisponerande faktor för, eller vara resultatet av, överdrivet läkemedelsintag (Jentsch & Taylor, 1999) - den senare interagerar kanske med spontant förekommande sårbarhetsegenskaper (Belin et al., 2008).

Det har länge varit drogbaserade förklaringar av tvång. Först och främst är uppfattningen att droger upprepas tas för att undvika eller skjuta upp de aversiva följderna av tillbakadragande genom negativ förstärkning (Wikler, 1973; Koob & Le Moal, 2001). Koob et al. (2004) har samlat en stor mängd data som visar vikten av denna mekanism vid eskalering av läkemedelsintag hos djur antingen med lång tillgång till kokain eller heroin eller beroende av alkohol i ångkammare (Ahmed et al., 2002; Koob et al., 2004; Gilpin & Koob, 2008). Återkallstillståndet är förknippat med ökade belöningssystem, aktivering av stresssystem i amygdala och utveckling av hedonallostas - en patologisk förändring i hedoniskt positivt sett, eller i allra högsta grad neutrala, att en individ som är beroende av droger persistent söker men misslyckas med att uppnå genom upprepad drogupptagning (Koob, 1996, 2008). Som diskuterats ovan, medan denna uppfattning appellerar till ett negativt affektivt tillstånd och aversiva motivationsprocesser, kan dessa också djupt påverka utvecklingen av SR-läkemedelssökande vanor, även om detta aldrig har studerats i ett beroendeframkallande läkemedelskontext.

Koob & Le Moal (2005b) hänvisar till detta till detta som den ”mörka sidan” av missbruk, men dess motsvarighet på den lätta sidan involverar inkrementella svar på beroendeframkallande läkemedel och läkemedelsassocierade stimuli (sensibilisering; 1993) som är resultatet av intermittent tidig drogexponering (och i de flesta experimentstudier är denna exponering icke-kontingent och administreras av en experimentator snarare än att administreras själv). Det är bäst visat för stimulanter som kokain och amfetamin, men har också visat sig med de flesta beroendeframkallande läkemedel och förmedlas av en uppreglering av DA-överföring i NAcb (Robinson et al., 1988). Den vanligaste tolkningen av konsekvensen av ett sensibiliserat DA-system är ett patologiskt förhöjt, positivt motiverande tillstånd där läkemedel är alltför önskade, alltför sökta och upprepade gånger tagna (Robinson & Berridge, 1993). Dessa är subjektiva tillstånd som verkligen rapporteras av människor som missbrukar eller är beroende av droger, men återigen utesluter de inte förbättringen av implicita processer och det avvikande engagemanget för SR-vanlärande. Detta har tydligt visats hos djur som svarar på mat, där till och med kort stimulerande läkemedelsförexponering ökar dorsal striatal DA-överföring och gör instrumentalt beteende snabbt motståndskraftigt mot förstärkare devalvering (dvs. vanligt) (Nelson & Killcross, 2006). Ökad kokainintag ökar också råttornas benägenhet att visa stereotyper som beror på dorsal striatal DA, och för att visa förändringar i dendritiska ryggraden, en markör för plasticitet i dorsalstriatumen (Ferrario et al., 2005). Konsekvenserna av stimulansexponering begränsas således inte till ett NAcb-baserat incitamentsystem, utan sprids i stället gradvis till striatumens mer dorsala och kognitiva områden.

Det finns inflytelserika och informativa granskningar av allostatiska och sensibiliseringsteorier och dessa kommer inte att diskuteras vidare här (Robinson & Berridge, 2008; Koob & Volkow, 2010) (och se ovan). Istället kommer fokus att läggas på bevisen som tyder på att det är en annan, viktig konsekvens av beroendeframkallande läkemedelsexponering som är orsakssammanhängande i utvecklingen av tvångsmässig droganvändning, nämligen prefrontal kortikal dysfunktion och därmed förlust eller minskning av verkställande eller hämmande kontroll narkotikamissbruk (Jentsch & Taylor, 1999; Everitt & Robbins, 2005; Kalivas & Volkow, 2005; Volkow & Li, 2005; Baler & Volkow, 2006; Schoenbaum & Shaham, 2008; Torregrossa et al., 2008; Ersche et al., 2013). Experimentellt kan även relativt kort exponering för stimulanter, inklusive deras självadministrering, leda till försämringar i uppgifter som beror på OFC, till exempel uthålliga underskott i omvänt lärande (Calu et al., 2007) som var korrelerade med förändrade svar på OFC-neuroner till indikatorer som förutsäger resultat (Takahashi et al., 2007). Perseveration i omvänt lärande är en form av tvångsbeteende som också har ses hos kroniska stimulansmissbrukare och visat sig korrelera med minskad aktivitet i den främre caudatkärnan (Ersche et al., 2008, 2012). Nedsatt försämring förbättrades genom behandling med en D2 DA-receptoragonist (Ersche et al., 2011b), en upptäckt av särskild betydelse eftersom missbrukare av kokain (såväl som alkohol, metamfetamin och heroin) har reducerade nivåer av D2 DA-receptorer i striatumet, vilka korreleras med OFC-funktionell hypoaktivitet (Volkow et al., 1993, 2001), vilket indikerar att förbättringen av D2 DA-signalering kan ha återställd funktion i OFC-caudate-systemet. Förutom de probabilistiska återkommande underskotten har kokainmissbrukare rapporterats visa funktionsnedsättningar i en rad olika beteendemässiga och kognitiva funktioner, inklusive dålig beteendejustering av miljökonflikter (Bechara, 2005) och beslutsfattande underskott i en speluppgift (Rogers et al., 1999; Ersche et al., 2005) som indikerar OFC-dysfunktion, eftersom de också ses efter OFC-skada (Rogers et al., 1999).

Kroniskt drogmissbruk kan därför orsaka orsak till suboptimal prefrontal kortikal, inklusive OFC och främre cingulatbark, funktion (Volkow & Fowler, 2000; Kaufman et al., 2003; Hester & Garavan, 2004) som återspeglas i minskad hämmande kontroll och underskott i beslutsfattandet. Att PFC-dysfunktion är mer en följd av kronisk narkotikamissbruk än ett sårbarhetsdrag som leder till drogmissbruk genom att göra fattiga beslut eller brist på känslighet för följderna av beslut att delta i droganvändning (Ersche et al., 2012,b) indikeras starkt av en endofenotypstudie av missbrukare som inte är läkemedelskrävande (Ersche et al., 2013). Förändringar av OFC och främre cingulära cortex gråämnen ses i stimulansmissbrukare observerades inte hos syskonen, där istället var det ökningar i medialt temporal lobgråmaterial och putamen (som diskuterats ovan) och minskningar i överlägsen temporal gyrus, postcentral gyrus och insula. Dessutom visade en grupp rekreationsdroganvändare i samma studie ökade OFC-gråmängder, vilket därför kan relateras till en förbättrad förmåga att upprätthålla kontroll över sällsynt läkemedelsanvändning (Ersche et al., 2013). Dessa data tyder starkt på att prefrontala kortikala gråmaterialförändringar återspeglar, snarare än förut, narkotikamissbruk och stöder hypotesen att tvångsmässig droganvändning åtminstone delvis orsakas av kroniska läkemedelseffekter som leder till nedsatt top-down-kontroll av prefrontala kortikala processer Jentsch & Taylor, 1999; Goldstein et al., 2004; Everitt & Robbins, 2005).

Ytterligare stödjande data innefattar observationen att stimulansberoende personer hade förhöjda poäng på OCDUS-skalaen (Obsessive Compulsive Drug Use Scale), som både mäter tvångsmedelsanvändning och fångar beteendemässiga predispositioner vid drogupptagning, snarare än att reflektera subjektiva motivationssvar baserat på "liking "eller" vill "(Ersche et al., 2010, 2011,b). Dessutom tenderar stimulansmissbrukare och deras syskon att visa obsessiva-tvångsmässiga eller ritualistiska beteenden som Ersche et al,. (2012b) har antydit kan indikera en överlappning mellan obsessiv-tvångssyndrom (OCD) och tvångsmedicinsk användning i beroende, vilket återspeglar viss gemensamhet i underliggande prefrontala kortikal-striatalmekanismer (Meunier et al., 2012; Robbins et al., 2012).

Experimentella djurmodeller av missbruk har alltid mött en stor utmaning när de försöker fånga tvångsmedicin eftersom de kräver kronisk, inte akut, självhantering av läkemedel (och därmed i fråga om kokain eller heroin, långsiktigt underhåll av iv-katetrar) och bör också avslöja enskilda skillnader i benägenheten att förlora kontrollen över läkemedelssökande och att ta. Inte alla som tar droger förlorar kontrollen och tvångsmässigt använder droger trots de negativa eller aversiva följderna av att göra det - en andel som överstiger droger och studier har beräknats vara runt 20-30% (Anthony et al., 1994). Emellertid har beteendeparadigmer upprättats, särskilt hos djur som själv administrerar kokain, som mäter tvångssökande och tar drog. Inledningsvis visade vi med hjälp av ett sökande kedjigt schema att en kronisk, men inte en kort historia av kokain-självadministrering resulterade i den kraftigt minskade förmågan hos en rädsla-konditionerad CS (upprättad av Pavlovian rädsla konditionering) att undertrycka kokain som söker ( Vanderschuren & Everitt, 2004). Denna förlust av rädslaskonditionerad undertryckande av kokainsökning var inte associerad med någon förändring av rädsla beteende eller konditionering och såg att det var efter råtta att använda råttor att riskera att söka kokain i närvaro av en CS som signalerade ett aversivt resultat. Alla råttor med kroniskt självförvaltad kokain visade dock denna förändring, precis som alla råttor som exponerades relativt kort för stimulans visade försämrat omvänt lärande och en ökad tendens att erhålla SR-vanor. Även om detta experiment visade en effekt av kronisk kokain på senare känslighet för farosignaler - om än specifikt i ett kokainsökande sammanhang och inte allmänt - avslöjade det inte enskilda benägenheter för att visa denna effekt i en sårbar delpopulation.

Två förfaranden har dock fångat sårbarheten för att utveckla tvångsmedicin, definierad som att söka kokain i motsats till aversiva eller negativa resultat. I de tre beroende-liknande kriterierna modellen (Deroche-Gamonet et al., 2004; Belin et al., 2008) Fortsatte 20% av råttorna med självadministrerad kokain i 100 dagar (men inte 40 dagar) att svara för kokain trots att de fick straff (mild fotchock) för att göra det; de fortsatte också att svara när en miljöstimulans signalerade att kokain inte var tillgänglig och en ökad motivation för kokain (bedömd enligt ett progressivt förhållandesplan). Detta förfarande fångade därför uppfattningen om sårbarhet för att utveckla tvångsmässigt kokaintagande beteende. I vårt tillvägagångssätt (Pelloux et al., 2007, 2012; Jonkman et al., 2012), var det sökande-kedjiga schemat som beskrivits ovan anpassat så att resultatet av sökande svar på 50% av försöken var möjligheten att ta (dvs självadministrerande) kokain, men oförutsägbart på 50% av försök i en session, resultatet att söka var mild fotstötning och inte åtkomst till tagstången. Därför måste råttor löpa risken för straff när de söker möjlighet att ta kokain. Efter en kort kokainhistoria upphörde alla råttor att söka kokain när straffsituationen infördes och kunde därför anses vara frivilligt avstå från läkemedelssökande. Emellertid fortsatte runt 20% av råttor efter en lång historia av kokain självadministration, oavsett huruvida de eskalerade sina kokainintag, eller sökte kokain, medan 80% avstod (Fig. 3). Denna tvångsmässiga kokainsökning sågs hos råttor oavsett ökad motivation för drogen, vilket tyder på att vissa former av tvång, som opereras i prekliniska modeller, kan utvecklas utan sammanfallande ökningar i motivation. Omfattningen av exponering för kokain, i stället för graden av konditionering genom pavlovian-parning av CS och drog, visades vidare vara en kritisk faktor för att bestämma utvecklingen av kokain som söker under bestraffning (Jonkman et al., 2012b). Dessutom har benägenheten att visa kompulsiv kokain som söker i en därför utsatt subpopulation nu demonstrerats i olika råttor och i olika laboratorier (Deroche-Gamonet et al., 2004; Pelloux et al., 2007; Belin et al., 2008; Cannella et al., 2013; chen et al., 2013) (men se Waters et al., 2014) med antingen de tre kriterierna eller sökande-kedjerade schemaförfaranden. Dessa beteendemetoder för att studera missbruk hos djur har gjort det möjligt att undersöka den neurala grunden för tvångssökande läkemedel och även identifieringen av individer som är sårbara mot tvångsmässighet när de har självstyrt kokain under långa perioder. Det framgår vidare att dessa beteendemässiga tillvägagångssätt kan anpassas för att studera tvångssökande av heroin, alkohol och högt incitament

 

  

Figur 3.

 

 

Kompulsiv kokain som söker i 20% av sårbara råttor efter en utvidgad historia av kokain. Råttor utbildades i ett kokainsökande, kedjat schema för förstärkning, och slutade kring 10 "cykler" för att söka och ta per session (en cykel består av ett variabelt 2-minutintervall av sökande svar följt av möjligheten att själv administrera kokain genom att svara på hävstången, se Pelloux et al., 2007). Visad i både vänstra och högra paneler söker cykler på 4 baslinjedagar, vid vilken tidpunkt intermittent och oförutsägbart straff infördes för att avsluta 50% av sökcykler; På de återstående 50% av cyklerna resulterade pressning av tagstången i en iv-infusion av kokain. Vänsterpanel: Efter en begränsad historia av kokain självadministration, undertryckte alla råttor deras kokain som sökte när den intermittenta straffsituationen infördes. Höger panel: En undergrupp av råttor, 20% av befolkningen, fortsatte att söka kokain mot straff, dvs tvångsmässigt, medan majoriteten undertryckte sin kokainsökning (Pelloux et al., 2007). Detta resultat har replikerats i olika laboratorier, med samma eller något annorlunda procedurer och i olika stammar av råttor (Deroche-Gamonet et al., 2007 Pelloux et al., 2007; Belin et al., 2007; Cannella et al., 2007; chen et al., 2007). Data från Pelloux et al., 2007.

 

Genom att ha antagit att det finns en förändring i balansen mellan kontroll över läkemedelssökning från PFC till striatum när läkemedelssökning blir tvångsmässigt - begreppsmässigt som "måste göra" (måste söka och ta droger) av en tvångsmässig vana, snarare än "måste har ett ökat målstyrt motiverande tillstånd (Everitt & Robbins, 2005) - Nyliga data har visat inblandning av en diskret aDLS-domän och förändrad PFC-funktion vid kompulsiv kokain som söker hos råttor. Inaktivering av aDLS-zonen, som selektivt stördes, straffades men påverkade inte ostraffad, läkemedelssökande, även efter förlängd träning, medan inaktivering av ett intilliggande mitt-lateralt striatalområde stört läkemedel som söker oavsett träningsstadiet, vare sig det straffas eller ej. Eftersom effekten av inaktivering av aDLS under bestraffningsförhållanden var närvarande före leverans av den första straffet i en session, hävdade vi att att ta aDLS offline förbättrade påverkan av återkallade negativa konsekvenser av kokainsökande (Jonkman et al., 2012). Dessa resultat indikerar att aDLS mediet selektivt medierar styvheten att svara efter över-träning och under hotet om straff, medan den midlaterala striatumen med dess kortikala motortillförsel istället är nödvändig för instrumental respons per se, om det straffas eller inte. 

Pelloux et al. (2012) visade att subpopulationen av råttor som fortsatte att söka kokain trots straff hade avsevärt minskat nivåerna av 5-HT-användning över prefrontala kortikala områden (såväl som minskat DA-utnyttjande i dorsalstriatum) medan 80% av råttor som blev avstående efter införandet av den intermittenta chockansträngningen gjorde det inte. Eftersom båda grupperna hade mycket liknande totala nivåer av kokainexponering, avslöjade detta resultat en interaktion mellan vissa individuella egenskaper hos 20% sårbara råttor och en långvarig kokainbaserad historia (Pelloux et al., 2012). Att de låga nivåerna av 5-HT-utnyttjande var orsakssamband i kompulsiv kokainsökning demonstrerades genom att visa förekomsten av förekomsten av 5-HT-utarmning eller systemisk behandling med en 5-HT2C-receptorantagonist efter en kort kokainhistoria när ingen av råtta var tvångsmässig , resulterade i ökade nivåer av sökande under straff. Vidare behandlades behandling med en serotoninselektiv 5-HT återupptagningsinhibitor (SSRI), citalopram, dosberoende minskad tvångssökning hos råttor som hade utvecklat detta beteende efter en lång historia med läkemedelsbehandling (Pelloux et al., 2012). Det senare fyndet indikerar den potentiella användningen av en relativt hög dos av en SSRI för att reducera tvångssökande kokain hos patienter som kännetecknas av den kompulsiva karaktären hos deras användning av kokain (Ersche et al., 2011).

I en nyligen notiserbar studie som antog vår kokainsökande uppgift med intermittent straff, replikerades vår tidigare demonstration av en kompulsiv kokainsökande subpopulation efter lång tillgång (Chen et al., 2013). För övrigt, in vivo- Optogenetisk stimulering av den prelimbiska cortexen i kompulsiva djur resulterade i minskad tvångssökande kokain och ökade latenser att söka. Däremot ökade 80% subpopulationen av råttor som hade undertryckat deras kokain som sökte under straff, efterföljande kokain som sökte under bestraffning, dvs. blev tvångsmässig efter optogenisk inhibering av den prelimbiska cortexen (Chen et al., 2013). I samband med demonstrationen att pre-träning, före kokain erfarenhet resulterade lesioner av samma prelimbiska kortikala område inte i kompulsiv kokain som sökte hos råttor efter en begränsad kokainhistoria (Pelloux et al., 2013), tyder dessa data vidare på att nedsatt prefrontal (prelimbisk i detta fall) cortical funktion inte är en sårbarhetskaraktäristik som leder till tvångsmässig kokainanvändning, men en framträdande egenskap som är en följd av långsiktig användning av kokain. Det kommer att vara av stor intresse för framtiden att länka dessa prefrontala kortikala, dorsala striatala och neurokemiska mekanismer som har visats individuellt för att vara orsakssamband med kompulsiv läkemedelssökning hos råttor efter en långvarig kokainbaserad historia.

 

 

Impulsivitet och sårbarhet tvångsmässigt för att söka kokain

Impulsivitet har länge erkänts som en egenskap hos individer som är beroende av droger, tillsammans med sensationssökande och dåligt beslutsfattande (Koob & Le Moal, 2005; Kreek et al., 2005; Dom et al., 2006; Verdejo-Garcia et al., 2006; Zilberman et al., 2007; Ersche et al., 2010). Det har nu fastställts att impulsivitet kan vara orsakssamband med förlusten av kontroll över narkotikamissbruk, mest speciellt stimulerande användning, snarare än att vara en konsekvens av att ta droger som kokain och amfetamin (Dalley et al., 2007; Belin et al., 2008; Ersche et al., 2011). Råttor som var impulsiva på en femval seriell reaktionstidsuppgift (5CSRTT), som mäter en form av motor eller "väntarimpulsivitet" (HI-råttor), eskalerade deras kokainintag i långa åtkomstsessioner i en grad som var mycket större än låga impulsiva (LI) råttor eller den allmänna populationen av råttor, även om de inte förvärvade kokain självadministration lättare (Dalley et al., 2007). Detta är en av flera viktiga kontrastpunkter mot så kallade råttor med hög responder (dvs. råttor som visar ett större lokomotoriskt svar på en ny oundviklig miljö, vilket inte är detsamma som sensationssökande) som förvärvar kokain eller amfetamin självadministrering vid mycket låga doser av läkemedel som inte administreras själv av LR-råttor eller den allmänna populationen av råttor (Piazza et al., 1989; Dalley et al., 2007). Vidare stör HR-råttor, som visar en ökad benägenhet att förvärva kokain självadministration, störs i stor utsträckning i detta beteende av en samtidigt tillgänglig förstärkare (N. Vanhille och D. Belin, opublicerade data), vilket kanske indikerar en modell av benägenheten att använda droger recreationally. HI-råttorna som förlorar kontrollen över kokainintaget utgör 8-14% av Lister-hooded råttpopulationen som används i vårt laboratorium. När man fick en längre period av tillgång till kokain utvecklade HI men inte HR-råttor tvångskokain som sökte det kvar trots straff (Belin et al., 2008) och visade en större benägenhet att återfalla efter avhållande (Economidou et al., 2009). Det senare fyndet är av särskilt intresse eftersom det tidigare visats att självadministrering av kokain minskade impulsiviteten hos HI-råttor, men att HI återuppstod vid någon tidpunkt under tre veckors uttag (Dalley et al., 2007) och därigenom antyda att effektiv behandling av impulsivitet hos individer som försöker upprätthålla avhållsamhet efter kokainanvändning kan öka deras chanser att lyckas med detta (de Wit & Richards, 2004).

Kopplingen mellan existerande impulsivitet och den efterföljande förlusten av kontroll över läkemedelsintag och kompulsivitet som utvecklas hos råttor som ges tillgång till kokain ses ej hos råttor som ges tillgång till heroin (McNamara et al., 2010) eller i alkoholföreträdande P-råttor (Y. Pena-Oliver, C. Giuliano, JD Dalley och BJ Everitt, opublicerade data), men det finns ett prediktivt förhållande mellan impulsivitet och eskalering av nikotin självadministration (Diergaarde et al., 2008), tendensen att överskatta smaklig mat (Diergaarde et al., 2009; Velázquez-Sánchez et al., 2014) och att utveckla en annan form av kompulsivitet, schematinducerad polydipsi eller SIP (Ansquer et al., 2013). Således kan impulsivitet vara ett orsakssamband som predisponerar individer för att utveckla tvångsbeteenden, inklusive tvångsmässig användning av stimulanter och även höga incitamentsmedel. Bevis för denna hypotes hos människor kommer från endophenotypstudier (Ersche et al., 2010, 2013) som visar att impulsiviteten ökade signifikant i en stimulerande missbrukande grupp och även, i mindre utsträckning, hos sina syskon jämfört med kontroller. Sensationssökning var inte signifikant större hos syskon men ökade i den stimulerande missbrukande gruppen (Ersche et al., 2013). Dessa data indikerar att impulsiviteten hos substansmissbrukare därför kan återspegla en kombination av redan existerande och läkemedelsinducerad influens medan sensationssökande men inte nyhetssökande [se Arnett factorial analysis of SS scale (Arnett, 1994; Belin et al., 2011)] kan vara mer relaterad till läkemedelsinducerad snarare än genetiska effekter. Den ackumulerade data är av stor betydelse när det gäller begreppet sårbarhet mot missbruk eftersom de lyfter fram de dissocierbara faktorerna som bidrar till motivationen bakom initieringen av narkotikamissbruk från de som hänför sig till övergången till tvångsmedicin. Medan båda är närvarande hos dem som blir beroende av droger, är det sistnämnda som borde vara det ökande fokuset på studier som försöker förstå missbruksmekanismerna.

De neurala mekanismerna som ligger bakom impulsiviteten förstås alltmer (översikt av Dalley et al., 2011), och så kommer inte att behandlas i detalj här. Sammanfattningsvis har en växande databas implicerat NAcb i impulsivitet i 5CSRTT, speciellt dess DA-afferenter från det ventrala tegmentala området och glutamatergiska afferenter från medial PFC och BLA. NAcb är också inblandad i impulsivitet mätt i fördröjningsrabattningsuppgifter och råttor som är impulsiva i 5CSRTT visar en ökad preferens för små omedelbara över större försenade belöningar. HI-råttor har avsevärt minskat tillgängligheten av DA D2 / 3-receptorer i ventralstriatumet, inklusive NAcb, men inte i dorsalstriatum som korrelerades med deras impulsivitetsnivå (Dalley et al., 2007). HI-råttor har vidare visat sig ha minskad gråmaterialtäthet och reducerat glutaminsyradekarboxylas i den vänstra NAcb-kärnan, vilket tillsammans med bevis på reducerade dendritiska ryggraden och mikrotubulemarkörer föreslår ett samspel mellan DA-överföring och dendritiska ryggrad på medelstora, spina NAcb-neuroner i uttrycket av motorns impulsivitet (Caprioli et al., 2014b) som är förenat med eskalering av kokainintag och tvångssökande kokain.

Vi har nyligen undersökt förhållandet mellan hög impulsivitet och upprättandet av vanligt kokain som sökes som indexerat av övergången till kontroll över beteende hos DA i aDLS, undersöker huruvida HI predisponerade råttor för att eskalera kokainintaget och att utveckla tvångskokain som söker genom att underlätta SR-vana lärande, eller om framväxten av SR-vanor och tvång är oberoende och samverkande processer. Denna fråga är aktuell, särskilt i samband med missförstånd om de psykologiska konstruktionerna av SR-vanor och tvång och förhållandet mellan dem. Till exempel, även om eskalering av läkemedels självadministration under låga FR-scheman - det vill säga enkla läkemedel tar - är ett index över förlusten av kontroll över läkemedelsintaget, det finns hittills inga uppgifter som tyder på att detta är förknippat med inrättandet av ett läkemedel söker vana. Ändå har denna tolkning placerats på förlusten av fasisk DA-signalering i ventral, men inte dorsalstriatum i samband med eskalering av kokainintag efter lång tillgång (Caprioli et al., 2014; Willuhn et al., 2014). Faktum är att en lång historia av läkemedel som tagits under FR1 inte resulterade i en övergång till kontroll över att reagera av aDLS, men samma grad av total kokainexponering under samma tidsperiod resulterade i skiftet när djur sökte kokain under en andra ordningens schema (Murray et al., 2012). Således är det interaktionen mellan läkemedelssökande under kontroll av läkemedelsrelaterade CS: er mediativa fördröjningar och kokainförstärkning som resulterar i upprättandet av läkemedelssökande vanor. Dessutom har eskalering av kokainintag under utvidgade åtkomstsessioner inte systematiskt visat sig underlätta uppkomsten av tvångssökande kokain (Ahmed et al., 2003; Deroche-Gamonet et al., 2004; Pelloux et al., 2007; E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Murray, BJ Everitt, J.-L. Houeto och D. Belin, opublicerade observationer).

Resultaten av vår senaste studie visade att hög impulsivitet förutsäger både eskalering av kokain SA och tvångsmässigt kokainintag, faktiskt förknippades med en fördröjning, inte en lätthet i det progressiva skiftet i kontrollen över kokain som söktes av aDLS DA-beroende processer ( Murray et al., 2013). Den fördröjda rekryteringen av aDLS kan vara relaterad till den reducerade tillgängligheten av DA D2 / 3-receptorer i NAcb av HI-råttor genom påverkan på kokaininducerad anpassning (Moore et al., 1998; Nader et al., 2002; Besson et al., 2013) visat sig utvecklas från ventral till dorsalstriatum över längre perioder av kokain självadministration. Vidare ses den progressiva minskningen av DA D2-receptorer och messenger-mRNA-nivåer som ses i primater (Nader et al., 2002) och råttor (Moore et al., 1998; Besson et al., 2013) efter förlängd kokain självadministration var också försenad i HI jämfört med LI-råttor (Besson et al., 2013), trots lägre basnivåer av DA D2 mRNA i NAcb av HI-råttor (Dalley et al., 2007; Besson et al., 2013). Den fördröjda rekryteringen av aDLS för att kontrollera vanligt kokain som söker i HI-råttor kan därför hänföras till avhjälpande av låga DA D2-receptorer i NAcb av självadministrerad kokain som har den ytterligare effekten av minskande impulsivitet (Dalley et al., 2007; Caprioli et al., 2013).

Psykologiska termer kan den låga tillgängligheten av DA D2-receptorer i NAcb av sårbara HI-råttor leda till en långvarig dominans av kontrollen över kokain självadministration genom ventralstriatalkretsar, vilket leder till eskalering av kokainintag. Följaktligen är impulsivitetens och vananas beroende av missbruk dissocierbara. Förmodligheten att utveckla SR-vanor, som i sig inte är en avvikande process utan den naturliga konsekvensen av upprepningen av instrumentalt beteende under förutsättningar av fördröjda och oförutsägbara belöningar skiljer sig från oförmågan att återfå kontrollen över missbildande vanor som blivit oflexibla, såsom som de som ses i beroende personer som tvångsmässigt söker och tar droger. Det är den rigida karaktären hos läkemedelssökande vanor och den därmed sammanhängande svårigheten att återvinna inhiberande kontroll över dem som är en kärnfunktion av missbruk (Belin et al., 2013). Stabiliteten hos maladaptiva läkemedelssökande vanor kan sedan ses som en följd av en neurobiologisk styvhet, antingen i prefrontal eller i striatala områden, kanske indexerad av nedsatt plasticitet i NAcb (Kasanetz et al., 2010).

 

 

Mot nya behandlingar för missbruk

Trots den ökade förståelsen för de neurala mekanismerna för läkemedelsbelöning, läkemedelssökning och -tagande, kompulsivitet och sårbarhet mot missbruk och återfall har det varit ganska begränsade framsteg när det gäller att utnyttja förmögenheten av prekliniska och kliniska data för att utveckla nya behandlingar. Införandet av metoder för reducering av skador har varit av stor betydelse, inklusive behandling med metadon och nikotinbyte för heroin respektive nikotinberoende samt det senaste godkännandet av opioidreceptorantagonisten nalfeen för att minska volymen alkohol som druckit av de missbrukande alkoholen (Soyka , 2014). Uppgifterna som granskats ovan och mer tyder emellertid på att det ska vara möjligt att utveckla behandlingar som främjar avhållsamhet och minskar sannolikheten för återfall hos dem som försöker upprätthålla ett abstent tillstånd. Det finns olika mål i detta avseende, till exempel för att minska effekterna av stress och ångest i samband med återfall till alkoholanvändning, eller för att medicinera dysforiska och anhedoniska tillstånd som kan bestå långt till uttag från stimulanser, nikotin och opiater (Koob & Le Moal, 2005). Det tillvägagångssätt som jag vill framhäva här är emellertid att förebygga återfall genom att använda behandlingar som minskar effekten av läkemedelsrelaterade stimuli på läkemedelssökande - även om detta inte ska underskatta konsekvenserna av narkotikakontexten, granskade någon annanstans (Crombag et al., 2008; Badiani, 2013; Bossert et al., 2013).

Det finns rikliga data, några granskade ovan, som visar att läkemedels-CS kan framkalla begär och återfall, liksom aktivering av limbiska kortikala strukturer inklusive amygdala, OFC och ventralt striatum. Läkemedels-CS kan också framkalla SR-vanor och återfall genom implicita processer associerade med dorsal striatum. Effekten av läkemedels-CS på limbisk kortikal-striatal krets, begär och återfall kan ökas genom förlust av prefrontala kortikala gating-processer som styr i vilken utsträckning amygdala och hippocampus interagerar med striatala neuroner - interaktioner som moduleras genom DA-överföring (Gå till & Nåd, 2005). Att minska effekten av läkemedels-CS-läkemedel på läkemedelssökande är inte ett nytt experimentellt tillvägagångssätt och utrotningsprocedurer har kanske varit mest använda i djurmodeller av återfall (Stewart, 2004). Utrotning i dessa modeller avser inte läkemedels-CS, som används i terapibehandling (Conklin & Tiffany, 2002; Parkera et al., 2014), men till det instrumentala beteendet hos spaken pressning, det vill säga läkemedlet som tar svar - utrotningsträning som inte bara utelämnar drogen, men också läkemedelsassocierad CS. Reinstatementet eller återfallet testet genomförs genom att igen presentera läkemedlet CS, men inte läkemedlet, efter utförandet av det nyligen släckta spakpresssvaret (Shalev et al., 2002; Shaham & Miczek, 2003; Epstein et al., 2006; McNally, 2014).

Detta tillvägagångssätt har genererat mycket data om återfallets neurala kretsar, speciellt som involverar interaktioner mellan den mediala PFC-, BLA- och NAcb-kärnan och de markerade förändringarna i glutamatöverföring och homeostas som ligger till grund för operationen av denna neurala kretsen och har granskats i detalj på annat håll (Kalivas et al., 2006; Reissner & Kalivas, 2010; Bossert et al., 2013). Även om det här är fallet att denna procedur ger en låg baslinje för att svara för att mäta den CS- (eller drog- eller stress-) inducerade ökningen av att reagera vid återfallstestet, bör man komma ihåg att det finns liten in gemensamt med etablering av avhållsamhet och återfall hos individer beroende av droger, inklusive de som ingår i behandlingsprogram. Det finns sällan bevis på utrotning av droguppträdande (injicering av placebo istället för läkemedel, till exempel, även om dricka alkoholfria drycker kan uppfylla detta kriterium) och eftersom återfallet är ögonblickligt efter utrotning är indikationerna att släckning av droger tar in kliniken kommer inte att vara ett mycket produktivt tillvägagångssätt för behandling. Dessa tillvägagångssätt har emellertid visat att presentationen av det läkemedelsrelaterade CS-svaret - fortlöpande - dvs som en konditionerad förstärkare - snabbt återställer hävstångspressning och en rad olika farmakologiska behandlingar har visats för att minska benägenheten för återinförandet (Bossert et al., 2005; Yahyavi-Firouz-Abadi & See, 2009; Bossert et al., 2013; McClure et al., 2014). Det är emellertid svårt att avvärdera effekterna av dessa behandlingar på utlärningslärning och återhämtning från de som specifikt minskar beteendemässig effekt av läkemedels-CS-presentation. Samspelet mellan utrotningsinlärning och konditionerad förstärkning är sannolikt att vara komplex och är dåligt förstådd.

I allt större utsträckning används helt enkelt en drogfri period (utan instrumental extinction) i återfallsprocedurer, så kallad försvunnen avhållsamhet, och dessa har avslöjat fenomenet "inkubation" - ofta kallad "inkubation av läkemedelsbehov" läkemedlet CS som verkar som en konditionerad förstärkare växer eller stärker faktiskt med ökande varaktigheter av abstinensperioden, ett fenomen som är beroende av en nyckel neuroadaptation i amygdalaen (Grimm et al., 2001; lu et al., 2004; Pickens et al., 2011; Marchant et al., 2013).

I motsats till detta är det tillvägagångssätt vi har tagit att utnyttja den första drogfria perioden av läkemedelssökande under en andra ordningens förstärkningstidsplan, en period då beteendet beror kritiskt på reaktionskompetent presentation av läkemedels-CS (Arroyo et al., 1998; Everitt & Robbins, 2000) samt förväntan på dagens första läkemedelsinfusion (Pilla et al., 1999; Di Ciano & Everitt, 2003; Di Ciano et al., 2003). Tanken här är att om en farmakologisk förbehandling kan minska eller förebygga läkemedelssökning, precis som utelämnandet av läkemedelspresentationer gör det, skulle det här indikera en behandling som kan minska läkemedelsframkallande och upprätthållande sökande av droger och därigenom förhindra återfall. Straff av läkemedelssökning som resulterar i frivillig avhållsamhet har också använts, men sällan i studier av efterföljande återfall (Economidou et al., 2009; Marchant et al., 2013).

Det har funnits många fynd som indikerar nya behandlingar för förebyggande av återfall, ofta med effekter på djurmodeller av läkemedelssökning och återfall. En DA D3-receptor (D3R) -antagonist och en D3R-partiell agonist var kanske de tidigaste och mest lovande, eftersom de sågs minska kokainsökande (Pilla et al., 1999; Le Foll et al., 2002; Di Ciano et al., 2003) och för att förhindra återfall vid återinställning och andra förfaranden hos djur som svarar mot kokain, nikotin och heroin (Heidbreder, 2013). En viktig egenskap hos D3R-antagonismen är att den inte är associerad med försvagande motor eller andra extrapyramidala biverkningar som förmodligen förhindrar användningen av DA D1- eller D2-receptorantagonister kliniskt för att förhindra återfall, även om de förhindrar återinförandet i djurmodeller. I kliniska prövningar har en D3R-antagonist visat effekt vid behandling av metamfetaminberoende (Paterson et al., 2014). En ny medicin har dock inte godkänts för klinisk användning vid behandling av missbruk.

Den nya μ-opioidreceptorantagonisten GSK1521498 reducerade markant kokain- och heroinsökning (och i opublicerade studier, även alkoholsökande - C. Giuliano, Y. Pena-Oliver och BJ Everitt) under andra ordningens förstärkningsplaner (Giuliano et al., 2012, 2013), effekter som var signifikant större än de för naltrexon, som i vissa år har använts i klinisk användning för att behandla alkoholberoende samt att minska cue-inducerad alkohol- och kokainbehov (Volpicelli et al., 1992; Davidson et al., 1999; Palfai et al., 1999; Franck et al., 2008; Jayaram-Lindström et al., 2008). Här är potentialen att rikta sig mot en mekanism som är vanlig för att cue-inducerad läkemedelssökning och återfall över beroendeframkallande läkarklasser och med en ny förening som visar större effektivitet än en som är kliniskt tillgänglig. En vanlig uppfattning är emellertid att opioidreceptorantagonister endast har ett begränsat kliniskt nyttjande - till exempel för att förhindra att man dricker i en alkoholhaltig befolkning, delvis på grund av små effekter och dålig överensstämmelse. En viktig punkt att göra här är att det verkar väldigt osannolikt att droger som naltrexon eller roman GSK1521498 faktiskt kommer att stoppa alkoholberoende individer från att dricka (även om de minskar mängderna berusade) eller de som är beroende av kokain och heroin från att använda droger ; I själva verket visar experimentella data begränsade effekter av opioidantagonism när läkemedel har administrerats själv (Giuliano et al., 2013). Men de kan förhindra återfall hos individer som har blivit avhållna på något sätt. Vad som behövs är kliniska prövningar som genomförs på ett mer lämpligt sätt hos individer som kanske nyligen har blivit avstått och att använda behandlingar som en D3R-antagonist, en μ-opioidreceptorantagonist - och andra lovande leder, inklusive en hypokretin 1 receptorantagonist (Martin-Fardon & Weiss, 2014) eller mGluR 2 / 3-receptoragonister (Hao et al., 2010) - för att öka sannolikheten för att upprätthålla avhållsamhet och förhindra återfall orsakad av läkemedelsassocierade stimuli. Av särskilt intresse är upptäckten att γ-aminosmörsyra (GABA) -B-receptoragonist baklofen visat sig minska kokainsökning hos råttor (Di Ciano & Everitt, 2003b) reducerade också begär och associerade limbiska aktiveringar hos humana kokainberoende individer och mest intressant att göra det som svar på subliminala kokainrelaterade signaler (Young et al., 2014), vilket tyder på att förbättring av GABA-överföring på detta sätt kan agera även på implicita processer, såsom de som framkallar SR-vanor.

En mycket lovande behandling har uppstått efter Kalivas arbete et al,. (2006) riktade mot kokaininducerad förändring i glutamathemostas med N-acetylcystein (NAC), ett cystein-pro-läkemedel som är ett substrat för cystein / glutamat-antiporter. Efter att ha först visat sig förhindra återfall i både kö- och läkemedelsutrotningsförfaranden (Zhou & Kalivas, 2008; McClure et al., 2014), NAC har därefter visat sig avsevärt för att minska vanligt (aDLS-beroende) kokain som söker under en andra ordning för förstärkning (Murray et al., 2012b) och för att minska tvångssökande kokain hos råttor som visar beroendeframkallande beteende efter en omfattande historia av kokain, vilket gör det möjligt för dem att bättre hålla tillbaka sökande, även efter att sanktionen upphört, en effekt som är förknippad med NAC-inducerad cellulär plasticitet i aDLS (E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Murray, BJ Everitt, J. -L. Houeto och D. Belin, opublicerade observationer). Få andra potentiella läkemedel har visat sig ha effekt efter både kort- och långtidsmedicinering när de mekanismer som styr läkemedelssökande har genomgått övergången från handling till vana för tvång. De gradvis ackumulerande kliniska data visar att NAC tolereras väl hos människor och att det framgångsrikt kan främja avhållsamhet från användning av kokain, nikotin och cannabis (McClure et al., 2014).

Trots dessa och många andra terapeutiska ledningar för många att berätta här är det uppenbart att vi för närvarande är i en tid då många läkemedelsföretag inte har fokus på att utveckla nya neuropsykiatriska mediciner i allmänhet, än mindre läkemedel specifikt för beroende, dessa är sällan ha prioriterats högt. Det kan bara hoppas att den här tiden snart kommer att vara över. Det kan emellertid finnas ett annat tillvägagångssätt för missbruksbehandling som är att använda läkemedel som för närvarande är licensierade och kliniskt godkända för att behandla andra neuropsykiatriska störningar, men i stället för att främja avhållsamhet och förhindra återfall vid behandling av missbruk. Till exempel, den noradrenalin selektiva återupptagningsinhibitoratomoxinet, som används kliniskt vid behandling av uppmärksamhetsbristhyperaktivitetsstörning (ADHD), markant och dosberoende minskat kokain- och heroinsökning och förhindrade återfall i HI-råttor som visade en större benägenhet att återfalla efter avhållande (Economidou et al., 2009, 2011). Det senare resultatet kan ytterligare indikera att behandling av impulsivitet hos avstående stimulantmissbrukare för att förhindra återfall kommer att vara särskilt värdefullt (Dalley et al., 2007; Economidou et al., 2009; Caprioli et al., 2014b). Atomoxetin har också visat sig förbättra den långsiktiga utrotningen av kokainsökande beteende (Janak et al., 2012). Försök med atomoxetin vid förebyggande av återfall är tydligt motiverade och utan hinder i samband med införandet av ett nytt läkemedel.

På samma sätt minskade SSRI-citalopram dosberoende med väletablerade kokainer som sökte under ett andra orderschema för förstärkning och minskad tvångssökande kokain (Pelloux et al., 2012). I experiment som slutfördes strax före hennes alltför tidiga död visade Daina Economidou att effekterna av citalopram för att minska kö-kontrollerad kokainsökning förmedlades av åtgärder i BLA och OFC, och interaktioner mellan dessa strukturer (Everitt & Economidou, 2011). Det är emellertid allmänt häftigt att antidepressiva läkemedel, inklusive SSRI, har visat sig ha begränsad effektivitet vid behandling av missbruk, där de har använts för att medicinera deprimerade tillstånd av dysforia och anhedoni som ses vid tillbakadragande (Covi et al., 1995; Grabowski et al., 1995; Batki et al., 1996). Men det är inte det som föreslås här. Istället användes de relativt höga doserna av SSRI för att behandla OCD (Moeller et al., 2007), som inriktar sig på den krävande vanliga naturen hos kokainsökande är vad som lönsamt kan undersökas kliniskt (Vayalapalli et al., 2011; Pelloux et al., 2012), med tanke på de gemensamma förhållandena mellan beroende och OCD när det gäller de underliggande substraten för tvång (Robbins et al., 2012; Everitt & Robbins, 2013).

Dessa är bara två exempel på många där nya användningsområden av etablerade och väl tolererade neuropsykiatriska mediciner kan undersökas i väl genomförda kliniska prövningar av abstinensfrämjande åtgärder i missbrukade populationer. Det är emellertid ingen tvekan om att problem med överensstämmelse (som ofta anges som ett problem med μ-opioid- och SSRI-läkemedel) måste åtgärdas, eftersom daglig dosering skulle krävas. Sällan har långtidsbehandlingsstudier utförts hos djur och i själva verket är dessa extremt svåra med tanke på begränsningarna hos de djurmodeller av återfall som för närvarande används.

 

 

Ändra läkemedelsminnen som en förebyggande behandling av återfall

Problemen i samband med kronisk drogbehandling för att förhindra återfall som framkallas av läkemedelsrelaterade CS och kontekster kan emellertid kringgås genom att översätta till vår klinik vår senaste förståelse av den neurala grunden för minnesåterförening, utrotning och interaktioner mellan dessa psykologiska processer. Minnesåterkonsolidering är processen genom vilken kort reaktivering av ett minne - vanligtvis uppnås genom korta presentationer av en påminnelse CS eller ett sammanhang som inte är tillräckligt för att engagera utrotningsinlärning - resulterar i att minnet blir destabiliserat i hjärnan, ett tillstånd från vilket det måste vara -stabiliserad genom de novo proteinsyntes för att kunna bestå (Nader et al., 2000b) (Fig. 4). Hämtningsberoende minneplasticitet är inte ett nytt fenomen, utan experiment av Nader et al,. (2000a) visade först att konditionerad rädsla för minnesminneåterkonsolidering kunde förebyggas genom intra-amygdala proteinsyntesinhibering, vilket resulterade i minnesutryckning och efterföljande förlust av ett rädslesvar på efterföljande presentation av CS (Nader et al., 2000, B). Vi visade senare att ZIF268, proteinprodukten från den omedelbara tidiga genen zif268, var ett kritiskt krav på cued rädsla minne återkonsolidering i amygdala och kontextuell rädsla minne återkonsolidering i hippocampus (Lee et al., 2004).

 

  

Figur 4.

 

  

Illustration av begreppet minneåterkonsolidering. Det konsoliderade läkemedelsminnet, som upprättats av upprepad Pavlovian-association med en miljöstimulans (CS) och självadgiven läkemedelseffekt, lagras i ett stabilt tillstånd. Korta presentationer av läkemedlet CS (kallad "reaktivering") kan resultera i destabilisering av minnet i hjärnan (i fallet med ett CS-läkemedelsminne i den basolaterala amygdalen). Minnet kan kvarstå i hjärnan om det är restabiliserat genom de novo proteinsyntes. Proteinet ZIF268 är ett krav på återkonsolidering av läkemedelsminne i den basolaterala amygdalaen och regleras genom aktivering av NMDA-receptorer. Minneskonsolidering kan förebyggas genom att hämma proteinsyntesen i amygdala eller knacka ner ZIF268 genom att införa zif268 antisense-oligonukleotider, eller genom att blockera NMDA eller P-adrenoceptorer. Systemisk NMDA- eller β-adrenoreceptorblockad förhindrar också återkonsolidering av läkemedelsminne. Resultatet är läkemedelsminne 'radering' med den konsekvensen att den läkemedelsassocierade CS inte längre kan stödja läkemedelssökning och därmed förhindrar återfall (se Milton & Everitt, 2010, för granskning).

 

Vi stod sedan inför en stor utmaning när vi försökte utvidga begreppet återkonsolidering till läkemedelsminnen som har relevans för missbruk på grund av de markanta skillnaderna i konditioneringshistoriken - en eller två CS-footshock-parningar används för att etablera konditionerad rädsla och rädsla för frysning mäts lätt. Men självadministrering av droger under många dagar innebär att det finns många parningar mellan kokain och CS för att CS ska stödja drogsökning och fälla återfall (Lee & Everitt, 2007). Det var inte klart att en sådan starkt konditionerad CS-kokainförening skulle genomgå omkonsolidering vid hämtning. Men trots detta bekymrade vi vidare för att visa att nedläggningen av ZIF268 i amygdala förhindrade återkonsolidering av ett CS-kokainminne och en markant minskning av CS-förmågan att därefter fungera som en konditionerad förstärkare för att upprätthålla höga nivåer av kokainsökning eller att utfalla återfall (Lee et al., 2005). Det var viktigt att CS hade kopplats ihop med kokain flera hundra gånger under dagliga kokain-självadministrationssessioner, men relativt små antal reaktionskvotenta eller icke-kontingenta CS-presentationer vid reaktivering resulterade i minneslabilitet och rekonsolideringsblockering genom ZIF268 antisense-oligonukleotidinfusioner i BLA vid hämtning. När det gäller intracellulära signalkaskader som kan interagera med ZIF268-uttryck har inhibering av proteinkinas A visat sig förhindra CS-inducerad återinställning av kokainsökning (Sanchez et al., 2010medan inhibering av ERK och ERK-kinas MEK förhindrade återkonsolidering av ett kokain-konditionerat minnesläge (Miller & Marshall, 2005; Valjent et al., 2006). 

Dessa data ledde till undersökningen av neurotransmissionsmekanismer antecedent mot de intracellulära signalkaskaderna underliggande omkonsolidering, både på grund av deras inneboende betydelse och potentialen för översättning till kliniken. Ett stort fokus har varit på NMDA-receptormedierad glutamatöverföring och p-adrenoceptormedierad noradrenerg signalering, inledningsvis, eftersom båda hade varit inblandade i minneskonsolideringsprocessen. Många studier har visat att en NMDA-receptorantagonist eller en p-adrenoceptorantagonist som ges vid minnesreaktivering kan resultera i förlust av de förvärvade motivationsegenskaperna hos ett läkemedel CS och en minskning av cued reinstatement, läkemedelssökning och återfall (Bernardi et al., 2006; Lä et al., 2006; Robinson & Franklin, 2007; Fricks-Gleason & Marshall, 2008; Milton et al., 2008,b). Dessa demonstrationer av återvinning av läkemedelsminne har visats över beroendeframkallande läkemedel, inklusive kokain och alkohol, liksom för heroinuttagningsminnen (Hellemans et al., 2006; Milton & Everitt, 2010, 2012en; Milton, 2013). Generellt är NMDA-receptorantagonism universellt effektiv för att förhindra återvinning av läkemedelsminne och det finns en etablerad länk mellan NMDA-receptoraktivering och ZIF268-uttryck i amygdala vid minneshämtning (Milton et al., 2008). Det finns emellertid omständigheter där β-adrenoceptorblockad vid reaktivering inte hindrade återkonsolidering, till exempel en alkoholkonditionerad föredragen plats (Font & Cunningham, 2012), men det minskade svara för en alkoholrelaterad CS när den ges i samband med alkohol-CS-minnesreaktivering hos råttor som har druckit alkohol under dagliga sessioner (Milton et al., 2012). Det finns många villkor som ännu inte kan upptäckas som kommer att begränsa eller optimera omkoncentrationsbaserade behandlingsinterventioner, men det finns en ackumulerad bevisning för att stödja uppfattningen att återvinning av läkemedelsminne är ett livskraftigt mål för behandling av missbruk (Taylor et al., 2009; Milton & Everitt, 2010; Milton, 2013; Torregrossa & Taylor, 2013).

Både NMDA-receptorer och β-adrenoreceptorantagonistbehandlingar som ges vid minnesreaktivering kan inte bara radera eller minska effekten av pavloviska föreningar som ligger bakom konditionerad förstärkning, utan också de underliggande konditionerade tillvägagångssättet och PIT (eller konditionerad motivation), vilket tyder på att de flera pavloviska influenser på läkemedel sökande och återfall kan minskas med en enda behandling som ges vid en CS-läkemedelsminnesåteraktivering (Milton & Everitt, 2010; Milton et al., 2010). Här är då en klar fördel med återkonsolideringsbaserade behandlingar för förebyggande av återfall, nämligen kravet på endast en eller flera behandlingssessioner som kan ges i samband med för närvarande kognitiv beteendeterapi eller till och med cue-exponeringsbehandlingar. De senare har begränsad effektivitet för att förhindra återfall i kliniska populationer och detta är mycket troligt relaterat till sammanhangsspecificiteten för utrotningsinlärning - släckning av läkemedels-CS i kliniken betyder inte att signalerna släcks när de påträffas i läkemedelsanvändarens miljö, eftersom den hämmande CS – ingen amerikansk förening bildad under utrotningsinlärning uttrycks huvudsakligen endast i utrotningsmiljön (Conklin & Tiffany, 2002). Här kan det finnas en annan fördel med återkonsolideringsbaserade behandlingar eftersom, så vitt det är känt för närvarande, är återkonsolideringsblockad inte sammanhangsberoende (Lee & Everitt, 2007). Ett innovativt förfarande som kombinerar CS-drogminneåterkonsolideringsblockering och förbättrad utrotning av läkemedelskontextet med användning av d-cykloserin (DCS) visade sig ha större effektivitet och kan ha stort löfte (Torregrossa et al., 2010).

Förstärkningen av läkemedels-CS-utrotning har också föreslagits som ett medel för att minska återfall, uppmuntrat av förmågan hos DCS att förstärka konditionerad räddningshinneutrotning (Davis, 2002; Lä et al., 2006b). Denna attraktiva möjlighet har emellertid inte fått mycket experimentellt eller kliniskt stöd (se recensioner av Taylor et al., 2009; Myers & Carlezon, 2012). Försök att göra det har påpekat en stor risk för att använda DCS för att förbättra läkemedels-CS-utrotning, vilket uppkommer genom att upptäckten att omkonsolidering och utrotning moduleras tvåvägs av NMDA-receptorantagonister och agonister (Lee et al., 2006b). Sålunda förhindrar NMDA-receptorblockering återhämtning och utrotning av rädsla, men dessa manipuleringar har motsatta effekter på rädslaminnet - raderar det efter återkonsolidering av blockaden och orsakar att minnet fortsätter om det används för att förhindra utrotning. Behandling med DCS gör motsatsen, vilket förbättrar minnets persistens om det ges i samband med kortminnereaktivering, men förbättrar utrotning om det ges i samband med upprepade CS-presentationer i ett utrotningsförfarande (Lee et al., 2006b). Därför är en kritisk förståelse av villkoren för och begränsande variabler, ofta kallade "gränsvillkor", om konsolidering och utrotning väsentlig om en väl avsedd behandling, säg för att förbättra utrotningen, inte är oavsiktligt för att förbättra rekonsolideringen. När det gäller CS-kokainminnen kan DCS säkert förstärka omkonsolidering och öka KS: s inverkan på läkemedelssökande, som därefter mäts, men vi har inte kunnat visa DCS-förstärkning av drogminneutrotning (Lee et al., 2009). Vidare, i en preliminär behandlingstest där DCS användes för att förbättra utrotningen av ett kokainrelaterat minne (Price et al., 2013) uppvisade den DCS-behandlade gruppen av kokainmissbrukare därefter en ökning, inte en minskning, i begär som framkallades av senare exponering för CS. Även om det inte hänvisas till som en förklaring är det möjligt att de upprepade presentationerna av läkemedlet CS var otillräckliga för att involvera extinktionsprocessen och att DCS faktiskt förbättrade rekonsolideringen och stärkt läkemedelsminne, motsatsen till det avsedda resultatet. Trots de konceptuella och praktiska problemen är det kanske dags att överväga kontrollerade försök med återvinning av läkemedelsminne i en behandlingsinställning, med fördelen att en kliniskt tillgänglig medicin skulle kunna användas (propranolol eller annan β-adrenoceptorantagonist) i kanske bara en eller några behandlingssessioner (Taylor et al., 2009; Milton & Everitt, 2010).

En vidare och slutlig utveckling som bör uppmärksammas är den demonstration som utrotningsträning genomfördes kort efter en kort minnesreaktivering, ibland kallad "utrotning i återförstärkningsfönstret" eller "superutdödning", resulterar inte bara i ett släckt utan en till synes "raderat" minne för den ursprungliga föreningen (Monfils et al., 2009). Detta visades först genom utrotning av ett pavlovian-främmande minne efter en kort minnesreaktivering, vilket resulterade inte bara i en förlust av konditionerad rädsla när den testades senare, men också en förlust av förnyelse och återställande processer som vanligtvis ses efter utrotning eftersom den ursprungliga CS -US-associationen raderas inte av utrotning, bara överskuggas av det nybildade CS-no US-minnet. Detta fenomen har också sett i rädslaskonditioneringsstudier hos människor (Kindt et al., 2009; Schiller et al., 2010). Således verkar det som att när utrotningsträning följer en kort återaktivering för att framkalla minneslabilitet skrivs den ursprungliga CS – US-föreningen på något sätt över av den nya CS – ingen amerikanska föreningen snarare än ett hämmande CS – inget amerikanskt minne bildas under utrotning som tjänar till att minska konditionerat svar, men bara i samma sammanhang. Emellertid är inte alltid utvinningseffekten påvisbar och det finns mycket att lära sig om när effekten ses och de underliggande psykologiska och neurala mekanismerna (Hutton-Bedbrook & McNally 2013). Ändå har super-utrotning visat sig störa CS-läkemedelsminnen hos råttor och mänskliga heroinberoende ämnen (Xue et al., 2012); ett läkemedelskonditionerat minnesläge och ett återfall till heroin- och kokain-sökning kan båda släckas genom det korta protokollet för hämtning och utrotning (se Milton & Everitt, 2012b för diskussion). I princip användes samma förfarande i en population av heroinberoende patienter som försökte avstå från droganvändning och resultaten visade en markant minskning av återfallssannolikheten i upp till 6 månader därefter (Xue et al., 2012). Dessa data kräver replikation, men de indikerar att en provad och testad, men kliniskt suboptimal, procedur för cue exponeringsterapi kan göras mycket effektivare genom tillsats av en kort minnesreaktivationssession kort före utrotningsträning genom upprepad icke-förstärkt CS presentationer.

 

 

Översikt

Sammanfattningsvis har detta varit en anmärkningsvärd period av ökad förståelse för de psykologiska och neurala mekanismer som ligger till grund för läkemedelsbelöningsprocesser, tagande och sökande av droger, neuroadaptations till kronisk drogbruk och framväxten av tvångsmedicin och missbruk ses hos utsatta individer. Jag har i samband med denna FENS-EJN-prissättning nödvändigtvis markerat bidrag från vårt laboratorium i Cambridge, men det var inte min avsikt att minska eller ignorera den mängd data som har genererats av många högaktiva och framgångsrika forskare . Faktum är att ingen av oss har det fullständiga svaret på missbruk, hur det utvecklas i vissa och inte de många och varför det är så svårt att behandla. Det betyder förmodligen att det inte finns något svar, men många, beroende på det specifika läkemedlet och de olika sammanhang där de tas. Det finns dock många ledtrådar om hur vi kan gå om att introducera nya behandlingar och förbättra de befintliga och att den här fördelen kommer att utnyttjas inom den närmaste framtiden.

 

 

Tack

Jag skulle vilja erkänna de enorma bidragen från mina medarbetare Trevor Robbins och Tony Dickinson, med vilka den teoretiska ramen för den sammanfattade forskningen ursprungligen utvecklades, Jeff Dalley, David Belin och Amy Milton. Jag tackar vidare David Belin för kritik av manuskriptet och för att tillhandahålla figurerna 1 och 2. Många postdoktorare, forskarstuderande och besökande forskare har gjort stora bidrag och de innehåller för närvarande i alfabetisk ordning: Johan Alsjö, Emma Cahill, Kristin Feltmann, Chiara Giuliano, Charley Goodlett, Zara Goozee, Emiliano Merlo, Yolanda Pena-Oliver, Adam Mar, Jennifer Murray, Mark Renshaw och George Vousden. Tidigare doktorander och postdoktorare och besökare: Mercedes Arroyo, Martine Cador, Daniele Caprioli, Morgane Besson, Barak Caine, Rudolf Cardinal, Pat DiCiano, Liana Fattore, Jeremy Hall, Kim Hellemans, Dan Hutcheson, Rutsuko Ito, Sietse Jonkman, Joff Lee , Athina Markou, Ruth McNamara, Cella Olmstead, John Parkinson, Maria Pilla, Patricia Robledo, Moritz Schramm, Florens Theberge, Kerrie Thomas, Louk Vanderschuren, Ruth Weissenborn, Rachel Whitelaw och Melissa Woods. Jag tackar också mina medarbetare: Eric Nestler, Paul Phillips, Jean-Charles Schwarcz, Pierre Sokoloff och Ingo Willuhn. Jag har haft turen att ha fått bidragsstöd från Medical Research Council kontinuerligt sedan jag var en doktorand, men speciellt för undersökningen om missbruk som sammanfattas här. Wellcome Trust (med mina medarbetare Trevor Robbins och Jeff Dalley), Europeiska unionen och Human Frontier Science Program har också stött detta arbete. Slutligen ägnar jag denna översyn till Daina Economidou, som dog i december 2012 när hon bidragit till ett viktigt sätt att forskningen i mitt laboratorium - vi minns alla Daina som en entusiastisk, stödjande och hängiven medlem av laboratoriet i Cambridge och hon är djupt missade.

Förkortningar   

  • 5CSRTT
  • fem-val seriell reaktionstid-uppgift
  • A
  • handling
  • ADHD
  • uppmärksamhet underskott hyperaktivitet störning
  • BLA
  • basolateral amygdala
  • CeN
  • central amygdala
  • CS
  • konditionerad stimulans
  • D3R
  • D3-receptor
  • DA
  • dopamin
  • DCS
  • d-cykloserin
  • DLS
  • dosolateral striatum
  • DMS
  • dorsomedial striatum
  • ERK
  • extracellulärt signalreglerat kinas
  • FR
  • Fast förhållande
  • HR
  • hög responder
  • LI
  • låg impulsivitet
  • NAC
  • Nacetylcystein
  • NAcb
  • kärnan accumbens
  • NMDA
  • Nmetyl-D-aspartat
  • O
  • Resultatet
  • OCD
  • tvångssyndrom
  • OFC
  • orbital prefrontal cortex
  • PFC
  • prefrontala cortex
  • GROP
  • pavlovian-instrumentell överföring
  • SIP
  • schematinducerad polydipsi
  • SR
  • stimulus-respons
  • SSRI
  • serotoninselektiv återupptagningsinhibering

referenser

  • Adams, CD & Dickinson, A. (1981) Instrumental respons efter förstärkning av förstärkare. QJ Exp. Psychol.-B., 33, 109–121.
  • Ahmed, SH, Kenny, PJ, Koob, GF & Markou, A. (2002) Neurobiologiska bevis för hedonisk allostas associerad med eskalerande kokainanvändning. Nat. Neurosci., 5, 625–626.
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 180
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 72
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 27
  • Ahmed, SH, Lin, D., Koob, GF & Parsons, LH (2003) Eskalering av kokain-självadministrering beror inte på förändrade kokaininducerade kärnor accumbens dopaminnivåer. J. Neurochem., 86, 102–113.
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science®
  • CrossRef
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 227
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 169
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 5
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 139
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 148
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 76
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 543
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 236
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 312 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 47
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 12
  • CrossRef
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 62
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 6
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 62
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 122
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 3
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 163
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 12
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 65 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 424
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 57
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 4
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 6
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 42
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 130
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 927
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 160
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 33 |
  • ADS
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 813
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 281 |
  • ADS
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 224
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 213
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 27
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 64
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 143
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 449 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 174
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 104
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 74
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 11 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 372 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 12
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 63
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 56
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 157
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 119
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 171 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 255 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 363
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 112
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 97
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 148
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 22
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 5
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 104
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 78
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 19
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 16
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 271
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 93
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 99
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 91
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 75
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 30
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 104 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 26
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 6
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 3
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 417
  • Alderson, HL, Parkinson, JA, Robbins, TW & Everitt, BJ (2001) Effekterna av excitotoxiska lesioner i kärnan accumbens kärna eller skalregioner på intravenös heroinsjälvadministrering hos råttor. Psykofarmakologi, 153, 455–463.
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 167
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 1185
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 22
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 435
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 388
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 65
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 133
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 161 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 12
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 53
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 453
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 21
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 18
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 6
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 133
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 257
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 110
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 589 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 365 |
  • ADS
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 615
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 200
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 101
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 41
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 4
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 40
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 242
  • CrossRef |
  • PubMed
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 89
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 64
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 126
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 223
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 237
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 9
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 52
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 63
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 751
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 6
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 16
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 11
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 1007
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 39
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 89 |
  • ADS
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 208
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 236
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 186
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 226
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 316
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 1094
  • American Psychiatric Association (2013) Diagnostisk och Statistisk Manual of Mental Disorders, Femte Upplagan (DSM-5). APA, Arlington, VA.
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 269
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 780
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 244
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 350
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 119
  • Ansquer, S., Belin-Rauscent, A., Dugast, E., Duran, T., Benatru, I., Mar, AC, Houeto, JL & Belin, D. (2013) Atomoxetin minskar sårbarheten för att utveckla kompulsivitet i hög impulsiva råttor. Biol. Psychiat., 75, 825–832.
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 384 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 168
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 130
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 190
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 41
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 34
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 124
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 173
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 221
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 9
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 4
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 442
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 4
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 33
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 10
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 76
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 226
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 49
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 24
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 4 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 76
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 73
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 17
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 17
  • Anthony, JC, Warner, LA & Kessler, RC (1994) Jämförande epidemiologi av beroende av tobak, alkohol, kontrollerade ämnen och inhalationsmedel. Exp. Clin. Psychopharm., 2, 244-268.
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 44
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 1280
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 205 |
  • ADS
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 78
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 14
  • Wiley Online Library |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 7
  • Arnett, J. (1994) Sensationssökning - en ny konceptualisering och en ny skala. Pers. Indiv. Differ., 16, 289-296.
  • Arroyo, M., Markou, A., Robbins, TW & Everitt, BJ (1998) Förvärv, underhåll och återinförande av intravenös kokain-självadministrering under en andra ordningens förstärkningsschema hos råttor: effekter av konditionerade signaler och kontinuerlig tillgång kokain. Psykofarmakologi, 140, 331–344.
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 16
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 868 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 238
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 112
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 133
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 481
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 10
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 271
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 347
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 766 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 46
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 45
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 95
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 43
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 25
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 344
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 167
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 74
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 16
  • Web of Science® Times citerade: 4
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 926
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 86
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 9
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 143
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 6
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 43
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 317 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 205
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 317
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 149
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 82
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 357
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 3468
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 353
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 43
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 410
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 577
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 138
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 28
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 211 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 177
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 85
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • ADS
  • Web of Science® Times citerade: 105
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 24
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 510
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 22
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • Badiani, A. (2013) Substansspecifik miljöpåverkan på drogbruk och läkemedelspreferens hos djur och människor. Curr. Opin. Neurobiol., 23, 588-596.
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 796
  • CrossRef |
  • PubMed
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 63
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 67
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 980
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 6
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 7
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 26
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 40
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 158 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 303 |
  • ADS
  • Wiley Online Library |
  • Web of Science® Times citerade: 4
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 2
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 101
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 522
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 96
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 465
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 373
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 399
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 53
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 460 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 238
  • Baler, RD & Volkow, ND (2006) Drogberoende: neurobiologin för störd självkontroll. Trender Mol. Med., 12, 559–566.
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS
  • CrossRef |
  • Web of Science® Times citerade: 29 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 5
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 262
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 981
  • CrossRef |
  • PubMed
  • Bassareo, V. & Di Chiara, G. (1999) Modulering av matningsinducerad aktivering av mesolimbisk dopaminöverföring genom aptitliga stimuli och dess relation till motiverande tillstånd. Eur. J. Neurosci., 11, 4389-4397.
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 196
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 2
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 74 |
  • ADS
  • CrossRef |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 26
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 362
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 132
  • Wiley Online Library |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 289
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 142
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 1
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 56
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • CAS |
  • Web of Science® Times citerade: 72
  • CrossRef |
  • PubMed |
  • Web of Science® Times citerade: 13
  • Batki, SL, Washburn, AM, Delucchi, K. & Jones, RT (1996) En kontrollerad studie av fluoxetin i sprickkokainberoende. Drogalkoholberoende., 41, 137–142.
  • Bechara, A. (2005) Beslutsfattande, impulskontroll och förlust av viljestyrka för att motstå droger: ett neurokognitivt perspektiv. Nat. Neurosci., 8, 1458-1463.
  • Belin, D. & Everitt, BJ (2008) Kokainsökande vanor beror på dopaminberoende seriell anslutning som länkar den ventrala med dorsal striatum. Neuron, 57, 432–441.
  • Belin, D., Mar, AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ (2008) Hög impulsivitet förutspår övergången till tvångsmässigt kokaintagande. Science, 320, 1352–1355.
  • Belin, D., Berson, N., Balado, E., Piazza, PV & Deroche-Gamonet, V. (2011) Råttor med hög nyhet är predisponerade för tvångsmässig kokain-självadministrering. Neuropsykofarmakologi, 36, 569–579.
  • Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE & Everitt, BJ (2013) Beroende: misslyckande med kontroll över otillräckliga incitament. Curr. Opin. Neurobiol., 23, 564–572.
  • Belin-Rauscent, A., Simon, M., Everitt, BJ, Benoit-Marand, M. & Belin, D. (2013) Kortikostriatal interaktion som underhåller incitament. Uppför dig. Pharmacol., 24, 1.4.
  • Bernardi, RE, Lattal, KM & Berger, SP (2006) Postretrieval propranolol stör en kokainkonditionerad platspreferens. NeuroReport, 17, 1443–1447.
  • Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, DEH, Lyon, A., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW, Dalley, JW, Everitt, BJ & Belin, D. (2013) Kokainmodulering av frontostriatal expression av Zif268-, D2- och 5-HT2c-receptorer i hög- och lågimpulsiva råttor. Neuropsykofarmakologi, 38, 1963–1973.
  • Blackburn, JR, Phillips, AG, Jakubovic, A. & Fibiger, HC (1986) Ökad dopaminmetabolism i nucleus accumbens och striatum efter konsumtion av en näringsrik måltid men inte en smaklig icke-näringsrik sackarinlösning. Pharmacol. Biochem. Be., 25, 1095–1100.
  • Blackburn, JR, Phillips, AG & Fibiger, HC (1987) Dopamin och förberedande beteende. 1. Effekter av pimozid. Uppför dig. Neurosci., 101, 352–360.
  • Blackburn, JR, Phillips, AG, Jakubovic, A. & Fibiger, HC (1989) Dopamin och förberedande beteende: II. En neurokemisk analys. Uppför dig. Neurosci., 103, 15–23.
  • Bohbot, VD, Del Balso, D., Conrad, K., Konishi, K. & Leyton, M. (2013) Caudate-kärnberoende navigationsstrategier är associerade med ökad användning av beroendeframkallande läkemedel. Hippocampus, 23, 973–984.
  • Bossert, JM, Ghitza, UE, Lu, L., Epstein, DH & Shaham, Y. (2005) Neurobiologi för återfall till heroin och kokain: en uppdatering och kliniska konsekvenser. Eur. J. Pharmacol., 526, 36-50.
  • Bossert, JM, Marchant, NJ, Calu, DJ & Shaham, Y. (2013) Återställningsmodellen för läkemedelsåterfall: senaste neurobiologiska resultat, nya forskningsämnen och translationell forskning. Psykofarmakologi, 229, 453–476.
  • Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. (2008) Orbitofrontal cortex roll i strävan efter lycka och mer specifika belöningar. Natur, 454, 340–345.
  • Cador, M., Robbins, TW & Everitt, BJ (1989) Involvering av amygdala i stimulans-belöningsföreningar: interaktion med ventralt striatum. Neurovetenskap, 30, 77–86.
  • Calu, DJ, Stalnaker, TA, Franz, TM, Singh, T., Shaham, Y. & Schoenbaum, G. (2007) Uttag från kokain självadministration ger långvariga underskott i orbitofrontal-beroende reverseringsinlärning hos råttor. Lära sig. Minne, 14, 325–328.
  • Cannella, N., Halbout, B., Uhrig, S., Evrard, L., Corsi, M., Corti, C., Deroche-Gamonet, V., Hansson, AC & Spanagel, R. (2013) The mGluR2 / 3-agonist LY379268 inducerade anti-återinsättningseffekter hos råttor som uppvisar beroende-liknande beteende. Neuropsykofarmakologi, 38, 2048–2056.
  • Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B., Carpenter, TA, Aigbirhio, FI, Everitt, BJ, Robbins, TW, Fryer, TD & Dalley, JW (2013) Baslinjeberoende effekter av kokainförexponering på impulsivitet och D-2/3-receptortillgänglighet i råttstriatum: möjlig relevans för hyperaktivitetssyndrom med uppmärksamhetsunderskott. Neuropsykofarmakologi, 38, 1460–1471.
  • Caprioli, D., Calu, D. & Shaham, Y. (2014a) Förlust av fasisk dopamin: en ny missbruksmarkör? Nat. Neurosci., 17, 644-646.
  • Caprioli, D., Sawiak, SJ, Merlo, E., Theobald, DEH, Spoelder, M., Jupp, B., Voon, V., Carpenter, TA, Everitt, BJ, Robbins, TW & Dalley, JW (2014b ) Gamma-aminosmörsyraergiska och neuronala strukturella markörer i kärnan accumbens kärna ligger till grund för egenskaper som impulsivt beteende. Biol. Psychiat., 75, 115–123.
  • Cardinal, RN & Cheung, TH (2005) Nucleus accumbens core lesions retard instrumental learning and performance with delayed förstärkning i råttan. BMC Neurosci., 6, 9.
  • Cardinal, RN & Everitt, BJ (2004) Neurala och psykologiska mekanismer bakom aptitiv inlärning: länkar till drogberoende. Curr. Opin. Neurobiol., 14, 156–162.
  • Cardinal, RN, Parkinson, JA, Hall, J. & Everitt, BJ (2002) Känslor och motivation: rollen som amygdala, ventral striatum och prefrontal cortex. Neurosci. Biobehav. R., 26, 321–352.
  • Cardinal, RN, Winstanley, CA, Robbins, TW & Everitt, BJ (2004) Limbiska kortikostriatalsystem och fördröjd förstärkning. Ann. NY Acad. Sci., 1021, 33–50.
  • Chen, BT, Yau, H.-J., Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW & Bonci, A. (2013) Räddning av kokaininducerad prefrontal cortex hypoaktivitet förhindrar tvångsmässig kokainsökning . Natur, 496, 359–362.
  • Childress, AR, Mozley, PD, McElgin, W., Fitzgerald, J., Reivich, M. & O'Brien, CP (1999) Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am. J. Psychiat., 156, 11–18.
  • Clarke, HF, Dalley, JW, Crofts, HS, Robbins, TW & Roberts, AC (2004) Kognitiv flexibilitet efter prefrontal serotoninutarmning. Science, 304, 878–880.
  • Conklin, CA & Tiffany, ST (2002) Tillämpa utrotningsforskning och teori för cue-exponering i missbruksbehandlingar. Beroende, 97, 155–167.
  • Corbit, LH & Balleine, BW (2005) Dubbel dissociation av basolaterala och centrala amygdalaskador på de allmänna och utgångsspecifika formerna av pavlovisk-instrumental överföring. J. Neurosci., 25, 962–970.
  • Corbit, LH, Nie, H. & Janak, PH (2012) Vanlig alkoholsökning: tidsförlopp och bidrag från underregioner i dorsal striatum. Biol. Psychiat., 72, 389–395.
  • Covi, L., Hess, JM, Kreiter, NA & Haertzen, CA (1995) Effekter av kombinerad fluoxetin och rådgivning vid poliklinisk behandling av kokainmissbrukare. Am. J. Drug Alcohol Ab., 21, 327–344.
  • Crombag, HS, Bossert, JM, Koya, E. & Shaham, Y. (2008) Kontextinducerat återfall till läkemedelssökning: en recension. Philos. T. Roy. Soc. B., 363, 3233–3243.
  • Dalley, JW, Fryer, TD, Brichard, L., Robinson, ESJ, Theobald, DEH, Laane, K., Pena, Y., Murphy, ER, Shah, Y., Probst, K., Abakumova, I., Aigbirhio, FI, Richards, HK, Hong, Y., Baron, JC, Everitt, BJ & Robbins, TW (2007) Nucleus Accumbens D2 / 3-receptorer förutsäger egenskaper impulsivitet och kokainförstärkning. Science, 315, 1267–1270.
  • Dalley, JW, Everitt, BJ & Robbins, TW (2011) Impulsivitet, kompulsivitet och top-down kognitiv kontroll. Neuron, 69, 680–694.
  • Davidson, D., Palfai, T., Bird, C. & Swift, R. (1999) Effekter av naltrexon på alkoholadministrering hos alkoholister. Alkohol. Clin. Exp. Res., 23, 195–203.
  • Davis, M. (2002) Roll av NMDA-receptorer och MAP-kinas i amygdala vid utrotning av rädsla: kliniska konsekvenser för exponeringsbehandling. Eur. J. Neurosci., 16, 395-398.
  • DePoy, L., Daut, R., Brigman, JL, MacPherson, K., Crowley, N., Gunduz-Cinar, O., Pickens, CL, Cinar, R., Saksida, LM, Kunos, G., Lovinger , DM, Bussey, TJ, Camp, MC & Holmes, A. (2013) Kronisk alkohol producerar neuroanpassningar till främsta dorsala striatal inlärning. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 14783–14788.
  • Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV (2004) Bevis för missbruksliknande beteende hos råtta. Science, 305, 1014–1017.
  • Dezfouli, A., Piray, P., Keramati, MM, Ekhtiari, H., Lucas, C. & Mokri, A. (2009) En neurokomputationsmodell för kokainberoende. Neural Comput., 21, 2869–2893.
  • Di Chiara, G. & Imperato, A. (1988) Läkemedel som missbrukas av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i det mesolimbiska systemet hos fritt rörliga råttor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 5274–5278.
  • Di Ciano, P. & Everitt, BJ (2003a) Differentialkontroll över läkemedelssökande beteende av läkemedelsassocierade konditionerade förstärkare och diskriminerande stimuli som förutsäger läkemedlets tillgänglighet. Uppför dig. Neurosci., 117, 952–960.
  • Di Ciano, P. & Everitt, BJ (2003b) GABAB receptoragonistbaclofen dämpar kokain och heroin-sökande beteende hos råttor. Neuropsykofarmakologi, 28, 510-518.
  • Di Ciano, P. & Everitt, BJ (2004) Direkta interaktioner mellan basolaterala amygdala och kärnan accumbens kärna ligger till grund för kokain-sökande beteende av råttor. J. Neurosci., 24, 7167–7173.
  • Di Ciano, P., Underwood, RJ, Hagan, JJ & Everitt, BJ (2003) Dämpning av kö-kontrollerad kokain-sökning av en selektiv D-3 dopaminreceptorantagonist SB-277011-A. Neuropsykofarmakologi, 28, 329–338.
  • Dias-Ferreira, E., Sousa, JC, Melo, I., Morgado, P., Mesquita, AR, Cerqueira, JJ, Costa, RM & Sousa, N. (2009) Kronisk stress orsakar frontostriatal omorganisation och påverkar beslutsfattandet . Science, 325, 621–625.
  • Dickinson, A. (1985) Åtgärder och vanor: utveckling av beteendeautonomi. Philos. T. Roy. Soc. B., 308, 67-78.
  • Dickinson, A. & Balleine, BB (1994) Motiverande kontroll av målinriktad handling. Anim. Lära sig. Uppför., 22, 1–18.
  • Dickinson, A., Balleine, BB, Watt, A., Gonzalez, F. & Boakes, RA (1995) Motivationskontroll efter utökad instrumental träning. Anim. Lära sig. Uppförande, 23, 197–206.
  • Dickinson, A., Wood, N. & Smith, JW (2002) Alkoholsökning av råttor: handling eller vana? QJ Exp. Psychol.-B., 55, 331–348.
  • Diergaarde, L., Pattij, T., Poortvliet, I., Hogenboom, F., de Vries, W., Schoffelmeer, ANM & De Vries, TJ (2008) Impulsivt val och impulsiv handling förutsäger sårbarhet för distinkta stadier av nikotinsökande hos råttor. Biol. Psychiat., 63, 301-308.
  • Diergaarde, L., Pattij, T., Nawijn, L., Schoffelmeer, ANM & De Vries, TJ (2009) Egenskapens impulsivitet förutsäger eskalering av sackarossökande och överkänslighet mot sackarosassocierade stimuli. Uppför dig. Neurosci., 123, 794-803.
  • Dilleen, R., Pelloux, Y., Mar, AC, Molander, A., Robbins, TW, Everitt, BJ, Dalley, JW & Belin, D. (2012) Hög ångest är en predisponerande endofenotyp för förlust av kontroll över kokain , men inte heroin, självadministrering hos råttor. Psykofarmakologi, 222, 89–97.
  • Dom, G., D'Haene, P., Hulstijn, W. & Sabbe, B. (2006) Impulsivitet hos abstinenta alkoholister från början och sent: skillnader i självrapporteringsåtgärder och en diskonteringsuppgift. Beroende, 101, 50–59.
  • Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, TW, Dalley, JW & Everitt, BJ (2009) Hög impulsivitet förutspår återfall till kokain-sökande efter straffinducerad avhållsamhet. Biol. Psychiat., 65, 851–856.
  • Economidou, D., Dalley, JW & Everitt, BJ (2011) Selektiv noradrenalinåterupptagshämning av atomoxetin förhindrar köinducerad kokain och heroinsökning. Biol. Psychiat., 69, 266-274.
  • Ehrman, RN, Robbins, SJ, Childress, AR, Goehl, L., Hole, AV & O'Brien, CP (1998) Laboratoriexponering för kokainköer ökar inte kokainanvändningen hos polikliniska patienter. J. Subst. Abuse Treat., 15, 431–435.
  • Epstein, DH, Preston, KL, Stewart, J. & Shaham, Y. (2006) Mot en modell av läkemedelsåterfall: en bedömning av giltigheten av återinsättningsförfarandet. Psykofarmakologi, 189, 1–16.
  • Ersche, KD, Fletcher, PC, Lewis, SJ, Clark, L., Stocks-Gee, G., London, M., Deakin, JB, Robbins, TW & Sahakian, BJ (2005) Onormala frontalaktiveringar relaterade till beslut- framställning av nuvarande och tidigare amfetamin och opiatberoende individer. Psykofarmakologi, 180, 612–623.
  • Ersche, KD, Roiser, JP, Robbins, TW & Sahakian, BJ (2008) Kronisk kokain men inte kronisk amfetaminanvändning är förknippad med perseverativ respons hos människor. Psykofarmakologi, 197, 421–431.
  • Ersche, KD, Turton, AJ, Pradhan, S., Bullmore, ET & Robbins, TW (2010) Endofenotyper av narkotikamissbruk: impulsiva kontra sensationssökande personlighetsdrag. Biol. Psychiat., 68, 770–773.
  • Ersche, KD, Barnes, A., Jones, PS, Morein-Zamir, S., Robbins, TW & Bullmore, ET (2011a) Onormal struktur av frontostriatala hjärnsystem är associerad med aspekter av impulsivitet och kompulsivitet i kokainberoende. Hjärna, 134, 2013–2024.
  • Ersche, KD, Roiser, JP, Abbott, S., Craig, KJ, Mueller, U., Suckling, J., Ooi, C., Shabbir, SS, Clark, L., Sahakian, BJ, Fineberg, NA, Merlo -Pich, EV, Robbins, TW & Bullmore, ET (2011b) Svarsuthållighet vid stimulerande beroende är förknippad med striatal dysfunktion och kan förbättras av en D-2/3-receptoragonist. Biol. Psychiat., 70, 754–762.
  • Ersche, KD, Jones, PS, Williams, GB, Turton, AJ, Robbins, TW & Bullmore, ET (2012a) Onormal hjärnstruktur inblandad i stimulerande drogberoende. Science, 335, 601–604.
  • Ersche, KD, Turton, AJ, Chamberlain, SR, Mueller, U., Bullmore, ET & Robbins, TW (2012b) Kognitiv dysfunktion och orolig-impulsiv personlighet är endofenotyper för drogberoende. Am. J. Psychiat., 169, 926–936.
  • Ersche, KD, Jones, PS, Williams, GB, Smith, DG, Bullmore, ET & Robbins, TW (2013a) Särskilda personlighetsdrag och neurala korrelationer associerade med stimulerande läkemedelsanvändning kontra familjär risk för stimulansberoende. Biol. Psychiat., 74, 137–144.
  • Ersche, KD, Williams, GB, Robbins, TW & Bullmore, ET (2013b) Metaanalys av strukturella hjärnavvikelser associerade med stimulerande läkemedelsberoende och neuroavbildning av missbrukssårbarhet och motståndskraft. Curr. Opin. Neurobiol., 23, 615–624.
  • Everitt, BJ (1990) Sexuell motivation: En neurologisk och beteendestruktur av de mekanismer som ligger till grund för aptit och copulatorisk respons hos hanrotter. Neurosci. Biobehav. R., 14, 217-232.
  • Everitt, BJ & Economidou, D. (2011) Serotonerga mekanismer inom den orbitofrontala cortexen reglerar kokainsökande beteende. Soc. Neurosci. Abs., 471.16.
  • Everitt, BJ & Robbins, TW (2000) Andra ordningens scheman för läkemedelsförstärkning hos råttor och apor: mätning av förstärkande effekt och läkemedelssökande beteende. Psykofarmakologi, 153, 17–30.
  • Everitt, BJ & Robbins, TW (2005) Neurala system för förstärkning för narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat. Neurosci., 8, 1481-1489.
  • Everitt, BJ & Robbins, TW (2013) Från det ventrala till det dorsala striatumet: avvikande syn på deras roller i drogberoende. Neurosci. Biobehav. R., 37, 1946–1954.
  • Everitt, BJ, Parkinson, JA, Olmstead, MC, Arroyo, M., Robledo, P. & Robbins, TW (1999) Associativa processer i beroende och belöning. Rollen som amygdala-ventrala striatala delsystem. Ann. NY Acad. Sci., 877, 412–438.
  • Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW (2001) Den neuropsykologiska grunden för beroendeframkallande beteende. Brain Res. Brain Res. Rev., 36, 129–138.
  • Everitt, BJ, Hutcheson, DM, Ersche, KD, Pelloux, Y., Dalley, JW & Robbins, TW (2007) Den orbitala prefrontala cortexen och drogberoende hos laboratoriedjur och människor. Ann. NY Acad. Sci., 1121, 576–597.
  • Ferrario, CR, Gorny, G., Crombag, HS, Li, YL, Kolb, B. & Robinson, TE (2005) Neural och beteendemässig plasticitet associerad med övergången från kontrollerad till eskalerad kokainanvändning. Biol. Psychiat., 58, 751-759.
  • Flagel, SB, Clark, JJ, Robinson, TE, Mayo, L., Czuj, A., Willuhn, I., Akers, CA, Clinton, SM, Phillips, PEM & Akil, H. (2011) En selektiv roll för dopamin i stimulansbelöning. Natur, 469, 53–57.
  • Font, L. & Cunningham, CL (2012) Propranololbehandling efter återhämtning modulerar inte rekonsolidering eller utrotning av etanolinducerad konditionerad platspreferens. Pharmacol. Biochem. Be., 101, 222-230.
  • Franck, J., Hammarberg, A., Jayaram-Lindstrom, N., Beck, O. & Reid, M. (2008) Cue-inducerad alkoholbehov under behandling med akamprosat: en placebokontrollerad RCT. Int. J. Neuropsykop., 11, 21.
  • Fricks-Gleason, AN & Marshall, JF (2008) B-adrenerg receptorblockad efter återhämtning: effekter på utrotning och återkonsolidering av kokainminnen. Lära sig. Minne, 15, 643–648.
  • Garavan, H., Pankiewicz, J., Bloom, A., Cho, JK, Sperry, L., Ross, TJ, Salmeron, BJ, Risinger, R., Kelley, D. & Stein, EA (2000) Cue- inducerad kokainbehov: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och narkotikastimuli. Am. J. Psychiat., 157, 1789–1798.
  • Gawin, FH & Kleber, HD (1986) Abstinenssymptomatologi och psykiatrisk diagnos hos kokainmissbrukare: kliniska observationer. Båge. Gen. Psychiat., 43, 107–113.
  • Gilpin, NW & Koob, GF (2008) Neurobiologi av alkoholberoende: fokus på motiveringsmekanismer. Alkohol Res. Hälsa, 31, 185–195.
  • Giuliano, C., Robbins, TW, Nathan, PJ, Bullmore, ET & Everitt, BJ (2012) Hämning av opioidöverföring vid mu-opioidreceptorn förhindrar både matsökning och binge-liknande ätning. Neuropsykofarmakologi, 37, 2643–2652.
  • Giuliano, C., Robbins, TW, Wille, DR, Bullmore, ET & Everitt, BJ (2013) Dämpning av kokain och heroin som söks av mu-opioidreceptorantagonism. Psykofarmakologi, 227, 137–147.
  • Goldstein, RZ, Leskovjan, AC, Hoff, AL, Hitzemann, R., Bashan, F., Khalsa, SS, Wang, GJ, Fowler, JS & Volkow, ND (2004) svårighetsgrad av neuropsykologisk försämring av kokain och alkoholberoende: associering med metabolism i prefrontal cortex. Neuropsykologi, 42, 1447–1458.
  • Goto, Y. & Grace, AA (2005) Dopaminerg modulering av limbisk och kortikal drivning av nucleus accumbens i målstyrt beteende. Nat. Neurosci., 8, 805–812.
  • Grabowski, J., Rhoades, H., Elk, R., Schmitz, J., Davis, C., Creson, D. & Kirby, K. (1995) Fluoxetin är ineffektivt för behandling av kokainberoende eller samtidig opiat och kokain beroende - två placebokontrollerade, dubbelblinda prövningar. J. Clin. Psychopharm., 2, 15–163.
  • Grant, S., London, ED, Newlin, DB, Villemagne, VL, Xiang, L., Contoreggi, C., Phillips, RL, Kimes, AS & Margolin, A. (1996) Aktivering av minneskretsar under cue-elicited kokainbehov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 12040–12045.
  • Grimm, JW, Hope, BT, Wise, RA & Shaham, Y. (2001) Neuroadaptation - inkubation av kokainbehov efter tillbakadragande. Natur, 412, 141–142.
  • Haber, SN, Fudge, JL & McFarland, NR (2000) Striatonigralvägar i primater bildar en stigande spiral från skalet till det dorsolaterala striatumet. J. Neurosci., 20, 2369-2382.
  • Hall, J., Parkinson, JA, Connor, TM, Dickinson, A. & Everitt, BJ (2001) Involvering av den centrala kärnan i amygdala och nucleus accumbens core för att förmedla pavloviska influenser på instrumentalt beteende. Eur. J. Neurosci., 13, 1984-1992.
  • Han, JS, McMahan, RW, Holland, P. & Gallagher, M. (1997) Rollen som en amygdalo-nigrostriatal väg i associativt lärande. J. Neurosci., 17, 3913–3919.
  • Hao, Y., Martin-Fardon, R. & Weiss, F. (2010) Beteendemässiga och funktionella bevis för metabotropisk glutamatreceptor 2/3 och metabotropisk glutamatreceptor 5 dysregulering hos kokain-eskalerade råttor: faktor i övergången till beroende. Biol. Psychiat., 68, 240–248.
  • Heidbreder, C. (2013) Bakgrund till stöd för användning av selektiva dopamin D (3) receptorantagonister för farmakoterapeutisk hantering av substansanvändningsstörningar. N.-S. Båge. Pharmacol., 386, 167-176.
  • Hellemans, KG, Everitt, BJ & Lee, JL (2006) Störning av återkonsolidering av konditionerade abstinensminnen i den basolaterala amygdala minskar undertryckandet av heroinsökande hos råttor. J. Neurosci., 26, 12694-12699.
  • Hester, R. & Garavan, H. (2004) Verkställande dysfunktion vid kokainberoende: bevis för diskordant frontal, cingulate och cerebellar aktivitet. J. Neurosci., 24, 11017-11022.
  • Hutton-Bedbrook, K. & McNally, GP (2013) Löften och fallgroparna med förfaranden för hämtningsutrotning för att förhindra återfall till drogsökning. Främre. Psykiatri, 4, 14.
  • Ikemoto, S. & Wise, RA (2004) Kartläggning av kemiska utlösningszoner för belöning. Neurofarmakologi, 47, 190–201.
  • Ikemoto, S., Qin, M. & Liu, ZH (2005) Den funktionella klyftan för primär förstärkning av d-amfetamin ligger mellan det mediala och laterala ventrala striatumet: är uppdelningen av den tillhörande kärnan, skalet och den luktande tuberkeln giltig? J. Neurosci., 25, 5061–5065.
  • Im, HI, Hollander, JA, Bali, P. & Kenny, PJ (2010) MeCP2 kontrollerar BDNF-uttryck och kokainintag genom homeostatiska interaktioner med microRNA-212. Nat. Neurosci., 13, 1120–1127.
  • Ito, R., Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ (2002) Dopaminfrisättning i dorsalt striatum under kokain-sökande beteende under kontroll av en drogassocierad kö. J. Neurosci., 22, 6247-6253.
  • Ito, R., Robbins, TW & Everitt, BJ (2004) Differentiell kontroll över kokain-sökande beteende av kärnan accumbens kärna och skal. Nat. Neurosci., 7, 389–397.
  • Janak, PH, Bowers, MS & Corbit, LH (2012) Föreningsstimuleringspresentation och noradrenalinåterupptagshämmare atomoxetin förbättrar långvarig utrotning av kokainsökande beteende. Neuropsykofarmakologi, 37, 975–985.
  • Jayaram-Lindstrom, N., Hammarberg, A., Beck, O. & Franck, J. (2008) Naltrexon för behandling av amfetaminberoende: en randomiserad, placebokontrollerad studie. Am. J. Psychiat., 165, 1442–1448.
  • Jedynak, JP, Uslaner, JM, Esteban, JA & Robinson, TE (2007) Metamfetamininducerad strukturell plasticitet i dorsal striatum. Eur. J. Neurosci., 25, 847–853.
  • Jentsch, JD & Taylor, JR (1999) Impulsivitet till följd av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: konsekvenser för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psykofarmakologi, 146, 373–390.
  • Jonkman, S. & Kenny, PJ (2013) Molekylära, cellulära och strukturella mekanismer för kokainberoende: en nyckelroll för mikroRNA. Neuropsykofarmakologi, 38, 198–211.
  • Jonkman, S., Pelloux, Y. & Everitt, BJ (2012a) Differentiella roller för det dorsolaterala och midlaterala striatumet vid straffad kokainsökning. J. Neurosci., 32, 4645-4650.
  • Jonkman, S., Pelloux, Y. & Everitt, BJ (2012b) Drogintag är tillräckligt, men konditionering är inte nödvändigt för uppkomsten av tvångsmässig kokain som söker efter utökad självadministration. Neuropsykofarmakologi, 37, 1612–1619.
  • Kalivas, PW & Volkow, ND (2005) Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am. J. Psychiat., 162, 1403–1413.
  • Kalivas, PW, Peters, J. & Knackstedt, L. (2006) Djurmodeller och hjärnkretsar i narkotikamissbruk. Mol. Interv., 6, 339–344.
  • Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O. & Piazza, PV (2010) Övergång till missbruk är associerad med en ihållande försämring av synaptisk plasticitet . Science, 328, 1709–1712.
  • Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. (2003) Cingulera hypoaktivitet hos kokainanvändare under en GO-NOGO-uppgift som avslöjas av händelserelaterad funktionell magnetisk resonansavbildning. J. Neurosci., 23, 7839–7843.
  • Killcross, S. & Coutureau, E. (2003) Koordinering av handlingar och vanor i den mediala prefrontala cortexen hos råttor. Cereb. Cortex, 13, 400-408.
  • Kindt, M., Soeter, M. & Vervliet, B. (2009) Utöver utrotning: radering av mänskliga rädessvar och förhindrande av återkomst av rädsla. Nat. Neurosci., 12, 256–258.
  • Koob, GF (1996) Narkotikamissbruk: Yin och Yang av hedonisk homeostas. Neuron, 16, 893-896.
  • Koob, GF (2008) En roll för hjärnspänningssystem i beroende. Neuron, 59, 11-34.
  • Koob, GF & Le Moal, M. (2001) Drogberoende, dysreglering av belöning och allostas. Neuropsykofarmakologi, 24, 97–129.
  • Koob, GF & Le Moal, M. (2005a) Neurobiologi av missbruk. Academic Press, San Diego, CA.
  • Koob, GF & Le Moal, M. (2005b) Plasticitet av belöning neurocircuitry och den "mörka sidan" av drogberoende. Nat. Neurosci., 8, 1442–1444.
  • Koob, GF & Volkow, ND (2010) Neurokrets av missbruk. Neuropsykofarmakologi, 35, 217–238.
  • Koob, GF, Ahmed, SH, Boutrel, B., Chen, SA, Kenny, PJ, Markou, A., O'Dell, LE, Parsons, LH & Sanna, PP (2004) Neurobiologiska mekanismer i övergången från droganvändning till narkotikamissbruk. Neurosci. Biobehav. R., 27, 739–749.
  • Kreek, MJ, Nielsen, DA, Butelman, ER & LaForge, KS (2005) Genetiska influenser på impulsivitet, risktagande, stressrespons och sårbarhet för drogmissbruk och missbruk. Nat. Neurosci., 8, 1450–1457.
  • Le Foll, B., Frances, H., Diaz, J., Schwartz, JC & Sokoloff, P. (2002) Rollen för dopamin D3-receptorn i reaktivitet mot kokainassocierade ledtrådar hos möss. Eur. J. Neurosci., 15, 2016–2026.
  • Lee, JLC & Everitt, BJ (2007) Reaktiveringsberoende minnesförlust: Störande minnesrekonsolidering som en ny metod för behandling av maladaptiva minnesstörningar. Fdn Ipsen, Paris, Frankrike.
  • Lee, JL, Everitt, BJ & Thomas, KL (2004) Oberoende cellulära processer för hippocampus minneskonsolidering och återkonsolidering. Science, 304, 839–843.
  • Lee, JL, Di Ciano, P., Thomas, KL & Everitt, BJ (2005) Störning av återkonsolidering av drogminnen minskar kokainsökande beteende. Neuron, 47, 795–801.
  • Lee, JL, Milton, AL & Everitt, BJ (2006a) Cue-inducerad kokainsökning och återfall reduceras genom störning av läkemedelsminnesrekonsolidering. J. Neurosci., 26, 5881-5887.
  • Lee, JLC, Milton, AL & Everitt, BJ (2006b) Återkonsolidering och utrotning av konditionerad rädsla: hämning och potentiering. J. Neurosci., 26, 10051–10056.
  • Lee, JL, Gardner, RJ, Butler, VJ & Everitt, BJ (2009) D-cykloserin potentierar återkonsolideringen av kokainassocierade minnen. Lära sig. Minne, 16, 82–85.
  • Letchworth, SR, Daunais, JB, Hedgecock, AA & Porrino, LJ (1997) Effekter av kronisk kokainadministrering på dopamintransportör mRNA och protein i råtta. Brain Res., 750, 214–222.
  • Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP & Porrino, LJ (2001) Progression av förändringar i dopamintransportörens bindningsställetäthet som ett resultat av kokain-självadministrering i resusapa. J. Neurosci., 21, 2799-2807.
  • Lu, L., Grimm, JW, Hope, BT & Shaham, Y. (2004) Inkubation av kokainbehov efter tillbakadragande: en granskning av prekliniska data. Neurofarmakologi, 47, 214–226.
  • Lu, L., Hope, BT, Dempsey, J., Liu, SY, Bossert, JM & Shaham, Y. (2005) Central amygdala ERK-signalväg är kritisk för inkubation av kokainbehov. Nat. Neurosci., 8, 212–219.
  • Marchant, NJ, Li, X. & Shaham, Y. (2013) Senaste utvecklingen av djurmodeller av läkemedelsåterfall. Curr. Opin. Neurobiol., 23, 675–683.
  • Martin-Fardon, R. & Weiss, F. (2014) Blockad av hypokretinreceptor-1 förhindrar företrädesvis kokainsökning: jämförelse med naturlig belöningssökning. NeuroReport, 25, 485–488.
  • McClure, EA, Gipson, CD, Malcolm, RJ, Kalivas, PW & Gray, KM (2014) Potentiell roll för N-acetylcystein i hanteringen av substansanvändningsstörningar. CNS-läkemedel, 28, 95-106.
  • McFarland, K. & Kalivas, PW (2001) Kretsloppet som förmedlar kokaininducerad återinförande av drogsökande beteende. J. Neurosci., 21, 8655–8663.
  • McNally, GP (2014) Utrotning av läkemedelssökning: neurala kretsar och tillvägagångssätt för augmentation. Neuropharmacology, 76, 528-532.
  • McNamara, R., Dalley, JW, Robbins, TW, Everitt, BJ & Belin, D. (2010) Egenskaplik impulsivitet förutsäger inte eskalering av heroinsjälvadministration hos råtta. Psykofarmakologi, 212, 453–464.
  • Meunier, D., Ersche, KD, Craig, KJ, Fornito, A., Merlo-Pich, E., Fineberg, NA, Shabbir, SS, Robbins, TW & Bullmore, ET (2012) Hjärnfunktionell anslutning i stimulerande läkemedelsberoende och tvångssyndrom. NeuroImage, 59, 1461–1468.
  • Miles, FJ, Everitt, BJ & Dickinson, A. (2003) Oral kokain söker av råttor: handling eller vana? Uppför dig. Neurosci., 117, 927–938.
  • Miller, CA & Marshall, JF (2005) Molekylära substrat för hämtning och återkonsolidering av kokainassocierat kontextuellt minne. Neuron, 47, 873-884.
  • Milton, AL (2013) Dryck, droger och störningar: minnesmanipulation för behandling av missbruk. Curr. Opin. Neurobiol., 23, 706-712.
  • Milton, AL & Everitt, BJ (2010) De psykologiska och neurokemiska mekanismerna för återkonsolidering av läkemedelsminne: konsekvenser för behandling av missbruk. Eur. J. Neurosci., 31, 2308–2319.
  • Milton, AL & Everitt, BJ (2012a) Ihållande av otillräckligt minne: missbruk, läkemedelsminnen och behandlingar mot återfall. Neurosci. Biobehav. R., 36, 1119–1139.
  • Milton, AL & Everitt, BJ (2012b) Torka av drogminnen. Science, 336, 167–168.
  • Milton, AL, Lee, JL, Butler, VJ, Gardner, R. & Everitt, BJ (2008a) Intra-amygdala och systemisk antagonism av NMDA-receptorer förhindrar återkonsolidering av läkemedelsassocierat minne och försämrar därefter både nya och tidigare förvärvade läkemedels- söker beteenden. J. Neurosci., 28, 8230–8237.
  • Milton, AL, Lee, JL & Everitt, BJ (2008b) Återkonsolidering av aptitminnen för både naturlig och läkemedelsförstärkning är beroende av ß-adrenerga receptorer. Lära sig. Minne, 15, 88–92.
  • Milton, AL, Schramm, MJW, Wawrzynski, J., Gore, F., Oikonomou-Mpegeti, F., Wang, N., Samuel, D., Economidou, D. & Everitt, BJ (2010) Reaktiveringsberoende amnesi för etanolförstärkt pavlovian-instrumentell överföring och autoshaping är beroende av NMDA-receptorer, men inte beta-adrenerga receptorer. Psykofarmakologi, 219, 751–761.
  • Milton, AL, Schramm, MJW, Wawrzynski, JR, Gore, F., Oikonomou-Mpegeti, F., Wang, NQ, Samuel, D., Economidou, D. & Everitt, BJ (2012) Antagonism vid NMDA-receptorer, men inte beta-adrenerga receptorer, stör rekonsolideringen av pavlovian-konditionerad metod och instrumentöverföring för etanolassocierade konditionerade stimuli. Psykofarmakologi, 219, 751–761.
  • Mishkin, M., Malamut, B. & Bachevalier, J. (1984) Minnen och vanor: två nervsystem. I McGaugh, JL & Weinberger, NM (Eds), Neurobiology of Human Learning and Memory. The Guildford Press, New York, NY, s. 65–87.
  • Moeller, FG, Schmitz, JM, Steinberg, JL, Green, CM, Reist, C., Lai, LY, Swann, AC & Grabowski, J. (2007) Citalopram i kombination med beteendeterapi minskar kokainanvändningen: en dubbelblind, placebokontrollerad studie. Am. J. Drug Alcohol Ab., 33, 367–378.
  • Mogenson, G., Jones, DL & Yim, CY (1984) Från motivation till handling: funktionellt gränssnitt mellan det limbiska systemet och motorsystemet. Prog. Neurobiol., 14, 69–97.
  • Monfils, MH, Cowansage, KK, Klann, E. & LeDoux, JE (2009) Gränser för utrotning och återkonsolidering: nyckeln till ihållande dämpning av rädsla minnen. Science, 324, 951–955.
  • Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, LJ & Friedman, DP (1998) Effekt av kokain självadministrering på dopamin D-2-receptorer i rhesusapa. Synapse, 30, 88–96.
  • Murray, JE, Belin, D. & Everitt, BJ (2012a) Dubbel dissociation av den dorsomediala och dorsolaterala striatala kontrollen över förvärv och prestanda av kokain. Neuropsykofarmakologi, 37, 2456–2466.
  • Murray, JE, Everitt, BJ & Belin, D. (2012b) N-acetylcystein minskar kokain som söker tidigt och senast utan att det påverkar kokain som tas i råttor. Missbrukare. Biol., 17, 437-440.
  • Murray, JE, Belin, D. & Everitt, BJ (2013a) Basolaterala och centrala kärnor i amygdala som krävs för övergången till dorsolateral dopaminkontroll över vanligt kokain. 51st årsmöte i American College of Neuropsychopharmacology, Hollywood, FL, sid. M5.
  • Murray, JE, Dilleen, R., Pelloux, Y., Economidou, D., Dalley, JW, Belin, D. & Everitt, BJ (2013b) Ökad impulsivitet fördröjer övergången till dorsolateral striatal dopaminkontroll av kokainsökande. Biol. Psykiat., Doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.011. [Epub före utskrift].
  • Myers, KM & Carlezon, WA Jr. (2012) d-cykloserineffekter på utrotning av konditionerade svar på läkemedelsrelaterade signaler. Biol. Psychiat., 71, 947–955.
  • Nader, K., Schafe, GE & LeDoux, JE (2000a) Rädsla minnen kräver proteinsyntes i amygdala för återkonsolidering efter hämtning. Natur, 406, 722–726.
  • Nader, K., Schafe, GL & LeDoux, JE (2000b) Konsolideringsteorins labila natur. Nat. Pastor Neurosci., 1, 216–219.
  • Nader, MA, Daunais, JB, Moore, T., Nader, SH, Moore, RJ, Smith, HR, Friedman, DP & Porrino, LJ (2002) Effekter av kokain självadministrering på striatal dopaminsystem i rhesusapa: initial och kronisk exponering. Neuropsykofarmakologi, 27, 35–46.
  • Nelson, A. & Killcross, S. (2006) Amfetamin exponering ökar vanebildningen. J. Neurosci., 26, 3805–3812.
  • Nestler, EJ (2005) Finns det en vanlig molekylär väg för missbruk? Nat. Neurosci., 8, 1445-1449.
  • Nestler, EJ (2014) Epigenetiska mekanismer för narkotikamissbruk. Neuropharmacology, 76, 259-268.
  • O'Brien, CP & McLellan, AT (1996) Myter om behandling av missbruk. Lancet, 347, 237–240.
  • O'Brien, CP, Childress, AR, Ehrman, R. & Robbins, SJ (1998) Villkorande faktorer vid drogmissbruk: kan de förklara tvång? J. Psychopharmacol., 12, 15–22.
  • O'Doherty, J., Dayan, P., Schultz, J., Deichmann, R., Friston, K. & Dolan, RJ (2004) Dissocierbara roller för ventralt och dorsalt striatum i instrumental konditionering. Science, 304, 452–454.
  • Olmstead, MC, Parkinson, JA, Miles, FJ, Everitt, BJ & Dickinson, A. (2000) Kokain-sökande av råttor: reglering, förstärkning och aktivering. Psykofarmakologi, 152, 123–131.
  • Olmstead, MC, Lafond, MV, Everitt, BJ & Dickinson, A. (2001) Kokain som söks av råttor är en målstyrd åtgärd. Uppför dig. Neurosci., 115, 394–402.
  • Ostlund, SB & Balleine, BW (2005) Lesioner av medial prefrontal cortex stör förvärvet men inte uttrycket för målstyrd inlärning. J. Neurosci., 25, 7763–7770.
  • Ostlund, SB & Balleine, BW (2007) Orbitofrontal cortex bidrag till val av åtgärder. Ann. NY Acad. Sci., 1121, 174–192.
  • Palfai, T., Davidson, D. & Swift, R. (1999) Inverkan av naltrexon på cue-framkallat sug bland farliga drinkare: den måttliga rollen av positiva resultatförväntningar. Exp. Clin. Psychopharm., 7, 266-273.
  • Park, C.-B., Choi, J.-S., Park, SM, Lee, J.-Y., Jung, HY, Seol, J.-M., Hwang, JY, Gwak, AR & Kwon, JS (2014) Jämförelse av effektiviteten hos virtuell cue-exponeringsterapi och kognitiv beteendeterapi för nikotinberoende. Cyberpsykol. Uppför dig. Soc. Netw., 17, 262–267.
  • Parkinson, JA, Olmstead, MC, Burns, LH, Robbins, TW & Everitt, BJ (1999) Dissociation i effekter av lesioner i kärnan accumbens kärna och skal på aptitretande pavlovian tillvägagångssätt och förstärkning av konditionerad förstärkning och rörelse aktivitet -amfetamin. J. Neurosci., 19, 2401–2411.
  • Parkinson, JA, Robbins, TW & Everitt, BJ (2000) Dissocierbara roller för den centrala och basolaterala amygdalan i aptitiv emotionell inlärning. Eur. J. Neurosci., 12, 405-413.
  • Parkinson, JA, Crofts, HC, McGuigan, M., Everitt, BJ & Roberts, AC (2001) Förena rollen av primatamygdala i konditionerad förstärkning: konsekvenser för interaktioner med orbitofrontal cortex. Hjärnkognition, 47, 40–43.
  • Paterson, NE, Vocci, F., Sevak, RJ, Wagreich, E. & London, ED (2014) Dopamin D3-receptorer som ett terapeutiskt mål för metamfetaminberoende. Am. J. Drug Alcohol Ab., 40, 1–9.
  • Pelloux, Y., Everitt, BJ & Dickinson, A. (2007) Kompulsivt läkemedelssökning av råttor under straff: effekter av läkemedelsintag historia. Psykofarmakologi, 194, 127–137.
  • Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D. & Everitt, BJ (2012) Minskad överföring av serotonin i framhjärnan är kausalt involverad i utvecklingen av tvångsmässig kokainsökning hos råttor. Neuropsykofarmakologi, 37, 2505–2514.
  • Pelloux, Y., Murray, JE & Everitt, BJ (2013) Differentiella roller för de prefrontala kortikala subregionerna och basolaterala amygdala vid tvångsmässig kokainsökning och återfall efter frivillig avhållsamhet hos råttor. Eur. J. Neurosci., 38, 3018-3026.
  • Piazza, PV, Deminière, JM, Le Moal, M. & Simon, H. (1989) Faktorer som förutsäger individuell sårbarhet för amfetamin självadministrering. Science, 245, 1511–1513.
  • Pickens, CL, Airavaara, M., Theberge, F., Fanous, S., Hope, BT & Shaham, Y. (2011) Neurobiologi för inkubation av drogbehov. Trender Neurosci., 34, 411–420.
  • Pilla, M., Perachon, S., Sautel, F., Garrido, F., Mann, A., Wermuth, CG, Schwartz, JC, Everitt, BJ & Sokoloff, P. (1999) Selektiv hämning av kokain-sökande beteende av en partiell dopamin D-3-receptoragonist. Natur, 400, 371–375.
  • Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C. & Mokri, A. (2010) Individuella skillnader i nucleus accumbens dopaminreceptorer förutsäger utvecklingen av beroende-liknande beteende: en beräkningsmetod. Neural Comput., 22, 2334–2368.
  • Porrino, LJ, Lyons, D., Smith, HR, Daunais, JB & Nader, MA (2004) Kokain-självadministration producerar ett progressivt engagemang av limbiska, associerings- och sensorimotoriska striatala domäner. J. Neurosci., 24, 3554–3562.
  • Price, KL, Baker, NL, McRae-Clark, AL, Saladin, ME, DeSantis, SM, Ana, EJS & Brady, KT (2013) En randomiserad, placebokontrollerad laboratoriestudie av effekterna av d-cykloserin på begäret efter kokainberoende individer. Psykofarmakologi, 226, 739–746.
  • Reissner, KJ & Kalivas, PW (2010) Använda glutamathomeostas som ett mål för behandling av beroendeframkallande störningar. Uppför dig. Pharmacol., 21, 514-522.
  • Robbins, TW & Everitt, BJ (1999) Drogberoende: dåliga vanor lägger till. Natur, 398, 567–570.
  • Robbins, TW & Everitt, BJ (2002) Limbic-striatal minnessystem och narkotikamissbruk. Neurobiol. Lära sig. Mem., 78, 625–636.
  • Robbins, TW, Cador, M., Taylor, JR & Everitt, BJ (1989) Limbisk-striatal interaktioner i belöningsrelaterade processer. Neurosci. Biobehav. R., 13, 155–162.
  • Robbins, TW, Ersche, KD & Everitt, BJ (2008) Drogberoende och hjärnans minnessystem. Ann. NY Acad. Sci., 1141, 1–21.
  • Robbins, TW, Gillan, CM, Smith, DG, de Wit, S. & Ersche, KD (2012) Neurokognitiva endofenotyper av impulsivitet och kompulsivitet: mot dimensionell psykiatri. Trender Cogn. Sci., 16, 81–91.
  • Roberts, DC & Koob, GF (1982) Störning av kokain-självadministrering efter 6-hydroxydopaminlesioner i det ventrala tegmentala området hos råttor. Pharmacol. Biochem. Be., 17, 901–904.
  • Robinson, TE & Berridge, KC (1993) Den neurala grunden för drogbehov: en incitament-sensibiliseringsteori om missbruk. Brain Res. Rev, 18, 247–291.
  • Robinson, TE & Berridge, KC (2008) Incitamentsensibiliseringsteorin om missbruk: några aktuella problem. Philos. T. Roy. Soc. B., 363, 3137–3146.
  • Robinson, MJF & Franklin, KBJ (2007) Central men inte perifer beta-adrenerg antagonism blockerar återkonsolidering för en morfin plats preferens. Uppför dig. Brain Res., 182, 129–134.
  • Robinson, TE, Jurson, PA, Bennett, JA & Bentgen, KM (1988) Ihållande sensibilisering av dopaminneurotransmission i ventral striatum (nucleus accumbens) producerad av tidigare erfarenhet av (+) - amfetamin: en mikrodialysstudie på fritt rörliga råttor. Brain Res., 462, 211–222.
  • Rogers, RD, Everitt, BJ, Baldacchino, A., Blackshaw, AJ, Swainson, R., Wynne, K., Baker, NB, Hunter, J., Carthy, T., Booker, E., London, M. , Deakin, JF, Sahakian, BJ & Robbins, TW (1999) Dissociabla underskott i beslutsfattande kognition av kroniska amfetaminmissbrukare, opiatmissbrukare, patienter med fokal skada på prefrontal cortex och tryptofanutarmade normala volontärer: bevis för monoaminerga mekanismer . Neuropsykofarmakologi, 20, 322–339.
  • Russo, SJ, Dietz, DM, Dumitriu, D., Morrison, JH, Malenka, RC & Nestler, EJ (2010) Den missbrukade synapsen: mekanismer för synaptisk och strukturell plasticitet i nucleus accumbens. Trender Neurosci., 33, 267–276.
  • Sanchez, H., Quinn, JJ, Torregrossa, MM & Taylor, JR (2010) Omkonsolidering av en kokainassocierad stimulus kräver amygdalar proteinkinas AJ Neurosci., 30, 4401-4407.
  • Schiller, D., Monfils, MH, Raio, CM, Johnson, DC, LeDoux, JE & Phelps, EA (2010) Förebyggande av återkomst av rädsla hos människor med hjälp av mekanismer för uppdatering av rekonsolidering. Nature, 463, 49–54.
  • Schoenbaum, G. & Roesch, M. (2005) Orbitofrontal cortex, associativt lärande och förväntningar. Neuron, 47, 633–636.
  • Schoenbaum, G. & Shaham, Y. (2008) Orbitofrontal cortex roll i drogberoende: en översyn av prekliniska studier. Biol. Psychiat., 63, 256–262.
  • Schulteis, G., Ahmed, SH, Morse, AC, Koob, GF & Everitt, BJ (2000) Konditionering och opiatavdrag. Natur, 405, 1013–1014.
  • Se, RE, Fuchs, RA, Ledford, CC & McLaughlin, J. (2003) Drogberoende, återfall och amygdala. I Shinnick-Gallagher, P. (red.), Amygdala i hjärnfunktion: grundläggande och kliniska tillvägagångssätt. New York Academy of Sciences, New York, s. 294–307.
  • Shaham, Y. & Miczek, KA (2003) Återinställning - mot en modell av återfall. Psykofarmakologi, 168, 1–2.
  • Shalev, U., Grimm, JW & Shaham, Y. (2002) Neurobiologi för återfall till heroin och kokain: en översyn. Pharmacol. Rev, 54, 1–42.
  • Shiflett, MW, Brown, RA & Balleine, BW (2010) Förvärv och utförande av målstyrda instrumentella åtgärder beror på ERK-signalering i distinkta regioner av dorsal striatum hos råttor. J. Neurosci., 30, 2951–2959.
  • Soyka, M. (2014) Nalmefen för behandling av alkoholberoende: en aktuell uppdatering. Int. J. Neuropsychop., 17, 675-684.
  • Stewart, J. (2004) Vägar till återfall: faktorer som styr återinitiering av läkemedelssökning efter avhållsamhet. I Bevins, RA & Bardo, MT (Eds), Motiverande faktorer i etiologin för drogmissbruk. University of Nebraska Press, Lincoln, NB, s. 197–234.
  • Stewart, J., de Wit, H. & Eikelboom, R. (1984) Rollen av okonditionerade och konditionerade läkemedelseffekter vid självadministrering av opiater och stimulanser. Psykol. Rev., 91, 251–268.
  • Takahashi, Y., Roesch, MR, Stanlaker, TA & Schoenbaum, G. (2007) Kokain förskjuter balansen mellan cue-framkallad skjutning från ventralt till dorsalt striatum. Främre. Integrera. Neurosci., 1, 11. Tillgänglig http://frontiersin.org/neuroscience/abstract/10.3389/neuro.07/011.2007.
  • Taylor, JR, Olausson, P., Quinn, JJ & Torregrossa, MM (2009) Inriktning på utrotnings- och återkonsolideringsmekanismer för att bekämpa effekterna av drogledningar på missbruk. Neurofarmakologi, 56 (Suppl. 1), 186–195.
  • Thorn, CA, Atallah, H., Howe, M. & Graybiel, AM (2010) Differentialdynamik av aktivitetsförändringar i dorsolaterala och dorsomediala striatala loopar under inlärningen. Neuron, 66, 781–795.
  • Tiffany, ST (1990) En kognitiv modell av läkemedelsansträngningar och användning av drogbruk: rollen av automatiska och icke-automatiska processer. Psychol. Rev., 97, 146-168.
  • Tiffany, ST (2000) Utvärdering av relationer mellan begär och narkotikamissbruk. Addiction, 95, 1106-1107.
  • Torregrossa, MM & Taylor, JR (2013) Lära sig att glömma: manipulera utrotning och återkonsolidering för att behandla missbruk. Psykofarmakologi, 226, 659–672.
  • Torregrossa, MM, Quinn, JJ & Taylor, JR (2008) Impulsivitet, kompulsivitet och vana: orbitofrontal cortex återupptas. Biol. Psychiat., 63, 253–255.
  • Torregrossa, MM, Sanchez, H. & Taylor, JR (2010) d-cykloserin minskar sammanhangsspecificiteten för pavlovisk utrotning av kokaintrådar genom åtgärder i kärnan accumbens. J. Neurosci., 30, 10526–10533.
  • Valjent, E., Corbille, AG, Bertran-Gonzalez, J., Herve, D. & Girault, JA (2006) Hämning av ERK-vägen eller proteinsyntes under återexponering för missbrukande droger raderar tidigare inlärd platspreferens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 2932–2937.
  • Vanderschuren, LJ & Everitt, BJ (2004) Drogsökning blir tvångsmässig efter långvarig kokain-självadministration. Vetenskap, 305, 1017–1019.
  • Vayalapalli, S., Vaughn, M., Salles-Shahid, K., Byrd-Sellers, J. & Drexler, K. (2011) Högdos citalopram för kokainberoende i veteranbefolkningen - ett pilotprojekt. Am. J. Addiction, 20, 485–486.
  • Velázquez-Sánchez, C., Ferragud, A., Moore, CF, Everitt, BJ, Sabino, V. & Cottone, P. (2014) Impulsivitet med höga egenskaper förutsäger matberoende-liknande beteende hos råtta. Neuropsykofarmakologi, doi: 10.1038 / npp.2014.98. [Epub före utskrift].
  • Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. (2006) Verkställande dysfunktion hos substansberoende individer under droganvändning och avhållsamhet: en undersökning av beteendemässiga, kognitiva och emotionella korrelater av missbruk. J. Int. Neuropsyk. Soc., 12, 405–415.
  • Volkow, ND & Fowler, JS (2000) Beroende, en tvångssjukdom och drivkraft: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb. Cortex, 10, 318–325.
  • Volkow, N. & Li, TK (2005) Neurovetenskapen i missbruk. Nat. Neurosci., 8, 1429–1430.
  • Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Hitzemann, R., Logan, J., Schlyer, DJ, Dewey, SL & Wolf, AP (1993) Minskad tillgänglighet av dopamin-D (2) -receptor är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse, 14, 169–177.
  • Volkow, ND, Chang, L., Wang, GJ, Fowler, JS, Ding, YS, Sedler, M., Logan, J., Franceschi, D., Gatley, J., Hitzemann, R., Gifford, A. , Wong, C. & Pappas, N. (2001) Låg nivå av D-2-receptorer i hjärnan i metamfetaminmissbrukare: förening med metabolism i den orbitofrontala cortexen. Am. J. Psychiat., 158, 2015–2021.
  • Volkow, ND, Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR, Jayne, M., Ma, YM & Wong, C. (2006) Kokaintrådar och dopamin i dorsal striatum: mekanism för sug efter kokainberoende. J. Neurosci., 26, 6583–6588.
  • Vollstaedt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buehler, M., Klein, O., Ende, G., Hermann, D. & Mann, K. (2010) Initial, vanlig och tvångsmässig alkohol användning kännetecknas av en förskjutning av cue-bearbetning från ventralt till dorsalt striatum. Beroende, 105, 1741–1749.
  • Volpicelli, JR, Alterman, AI, Hayashida, M. & Obrien, CP (1992) Naltrexon vid behandling av alkoholberoende. Båge. Gen. Psychiat., 49, 876–880.
  • Waters, RP, Moorman, DE, Young, AB, Feltenstein, MW & See, RE (2014) Bedömning av en föreslagen ”tre-kriterie” kokainberoende modell för användning i återinsättningsstudier med råttor. Psykofarmakologi, doi: 10.1007/s00213-014-3497-2. [Epub före utskrift].
  • Veckor, JR (1962) Experimentell morfinmissbruk - Metod för automatiska intravenösa injektioner hos obehindrade råttor. Vetenskap, 138, 143-144.
  • Whitelaw, RB, Markou, A., Robbins, TW & Everitt, BJ (1996) Excitotoxiska lesioner av den basolaterala amygdala försämrar förvärvet av kokain-sökande beteende under en andra ordningens förstärkningsschema. Psykofarmakologi, 127, 213–224.
  • Wikler, A. (1965) Villkorande faktorer vid opiatberoende och återfall. I Willner, DI & Kassenbaum, GG (Eds), narkotika. McGraw-Hill, New York, NY, s. 7–21.
  • Wikler, A. (1973) Dynamik av narkotikamissbruk. Båge. Gen. Psychiat., 28, 611-616.
  • Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ & Phillips, PEM (2012) Hierarkisk rekrytering av fasisk dopaminsignalering i striatum under utvecklingen av kokainanvändning. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, 20703–20708.
  • Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA & Phillips, PE (2014) Överdriven kokainanvändning resulterar från minskad fasisk dopaminsignalering i striatum. Nat. Neurosci., 17, 704–709.
  • Winstanley, CA, Theobald, DEH, Cardinal, RN & Robbins, TW (2004) Kontrasterande roller för basolateral amygdala och orbitofrontal cortex i impulsivt val. J. Neurosci., 24, 4718–4722.
  • Wise, RA (2004) Dopamin, lärande och motivation. Nat. Rev. Neurosci., 5, 483-494.
  • Wise, RA (2008) Dopamin och belöning: anhedonihypotesen 30 år senare. Neurotox. Res., 14, 169–183.
  • de Wit, H. & Richards, JB (2004) Dubbla determinanter för droganvändning hos människor: belöning och impulsivitet. I Bevins, RA & Bardo, MT (Eds), Motiverande faktorer i etiologin för drogmissbruk. University of Nebraska Press, Lincoln, NB, s. 19–56.
  • Wright, CI, Beijer, AVJ & Groenewegen, HJ (1996) Basala amygdaloidkomplex afferenter till råttkärnan accumbens är organiserade i fack. J. Neurosci., 16, 1877–1893.
  • Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L., Bi, G., Chen, G., Cohen, A., Li, W., Chen, G., Yang, Z. & Li, SJ (2014) Obalanserad funktionell länk mellan värderingsnätverk i abstinenta heroinberoende ämnen. Mol. Psykiatr., 19, 10–12.
  • Xue, Y.-X., Luo, Y.-X., Wu, P., Shi, H.-S., Xue, L.-F., Chen, C., Zhu, W.-L., Ding, Z.-B., Bao, Y.-P., Shi, J., Epstein, DH, Shaham, Y. & Lu, L. (2012) Ett minnesåtervinning-utrotningsförfarande för att förhindra drogbehov och återfall. Science, 336, 241–245.
  • Yahyavi-Firouz-Abadi, N. & See, RE (2009) Läkemedel mot återfall: prekliniska modeller för narkotikamissbruk. Pharmacol. Terapeut., 124, 235-247.
  • Yin, HH, Knowlton, BJ & Balleine, BW (2004) Lesioner av dorsolateral striatum bevarar förväntad resultat men stör vanebildning i instrumentalt lärande. Eur. J. Neurosci., 19, 181–189.
  • Yin, HH, Knowlton, BJ & Balleine, BW (2005a) Blockad av NMDA-receptorer i dorsomedial striatum förhindrar inlärning av handlingsresultat i instrumental konditionering. Eur. J. Neurosci., 22, 505–512.
  • Yin, HH, Ostlund, SB, Knowlton, BJ & Balleine, BW (2005b) Dorsomedial striatums roll i instrumental konditionering. Eur. J. Neurosci., 22, 513-523.
  • Yin, HH, Knowlton, BJ & Balleine, BW (2006) Inaktivering av dorsolateral striatum ökar känsligheten för förändringar i handlingsresultatets beredskap vid instrumentell konditionering. Uppför dig. Brain Res., 166, 189–196.
  • Young, KA, Franklin, TR, Roberts, DCS, Jagannathan, K., Suh, JJ, Wetherill, RR, Wang, Z., Kampman, KM, O'Brien, CP & Childress, AR (2014) Nippa cue reaktivitet i knoppen: baklofen förhindrar limbisk aktivering framkallad av subliminala droger. J. Neurosci., 34, 5038–5043.
  • Zapata, A., Minney, VL & Shippenberg, TS (2010) Skift från målinriktad till vanligt kokain som söker efter långvarig erfarenhet hos råttor. J. Neurosci., 30, 15457-15463.
  • Zhou, WH & Kalivas, PW (2008) N-acetylcystein minskar utrotning svarar och inducerar varaktiga reduktioner i cue-och heroininducerad läkemedelssökning. Biol. Psychiat., 63, 338-340.
  • Zilberman, ML, Tavares, H., Hodgins, DC & El-Guebaly, N. (2007) Inverkan av kön, depression och personlighet på begär. J. Addict. Dis., 26, 79–84.