Neurobiologic Förskott från Brainsjukdomens modell av missbruk (2016)

Länk till hela papperet

Nora D. Volkow, MD, George F. Koob, Ph.D. och A. Thomas McLellan, Ph.D.

N Engl J Med 2016; 374: 363-371

Januari 28, 2016 

DOI: 10.1056 / NEJMra1511480

I denna artikel granskas vetenskapliga framsteg i förebyggande och behandling av substansanvändning och relaterad utveckling inom den offentliga politiken. Under de senaste två decennierna har forskningen alltmer stött på uppfattningen om att missbruk är en hjärnans sjukdom. Även om hjärnans sjukdomsmodell av missbruk har givit effektiva förebyggande åtgärder, behandlingsinterventioner och folkhälsopolitiken för att ta itu med substansanvändning, fortsätter det underliggande begreppet substansmissbruk som hjärnsjukdom att bli ifrågasatta, kanske för att avvikande, impulsiv och tvångsmässiga beteenden som är karakteristiska för missbruk har inte varit tydligt knutna till neurobiologi. Här granskar vi nya framsteg i missbrukens neurobiologi för att klargöra sambandet mellan missbruk och hjärnfunktion och för att bredda förståelsen för missbruk som hjärnsjukdom. Vi granskar fynd om desensibilisering av belöningskretsar, vilket dämpar förmågan att känna sig nöje och motivationen att bedriva vardagliga aktiviteter. Den ökande styrkan av konditionerade svar och stressreaktivitet, vilket resulterar i ökad efterfrågan på alkohol och andra droger och negativa känslor när dessa begär inte sitter. och försvagningen av hjärnregionerna involverade i verkställande funktioner som beslutsfattande, hämmande kontroll och självreglering som leder till upprepad återfall. Vi granskar också hur sociala miljöer, utvecklingsstadier och genetik är nära kopplade till och påverkar sårbarhet och återhämtning. Vi drar slutsatsen att neurovetenskap fortsätter att stödja hjärnans sjukdomsmodell av beroende. Neurovetenskapsforskning inom detta område erbjuder inte bara nya möjligheter till förebyggande och behandling av substansmissbruk och relaterade beteendeavvikelser (till exempel mat, sex och spel) men kan också förbättra vår förståelse för de grundläggande biologiska processerna som är involverade i frivillig beteendekontroll.

I USA är 8 till 10% av människor 12 år eller äldre eller 20 till 22 miljoner människor beroende av alkohol eller andra droger.1 Missbruk av tobaks-, alkohol- och olagliga droger i USA exekverar mer än $ 700 miljard årligen i kostnader relaterade till brottslighet, förlorad arbetsproduktivitet och hälso- och sjukvård.Entreprenörsvägen 2 Efter århundraden av ansträngningar för att minska missbruk och dess relaterade kostnader genom att bestraffa beroendeframkallande beteenden misslyckades med att producera adekvata resultat har nyligen grundlig och klinisk forskning givit tydliga bevis för att missbruk kan behandlas bättre och behandlas som en förvärvad sjukdom i hjärnan (se ruta 1 för definitioner av substansanvändning och missbruk). Forskning som styrs av hjärnans sjukdomsmodell av beroende har lett till utvecklingen av mer effektiva metoder för förebyggande och behandling och mer informerad folkhälsopolitik. Anmärkningsvärda exempel inkluderar 2008-lagen om mental hälsa och missbruk, vilket kräver att sjukförsäkringar planerar att ge samma täckning för substansanvändning och andra psykiska sjukdomar som tillhandahålls för andra sjukdomar,5 och den föreslagna bipartisanska senatlagstiftningen som skulle minska fängelsestraff för vissa icke-våldsamma drogbrott,6 vilket är en väsentlig policyförskjutning som delvis drivs av den växande erkännandet bland brottsbekämpande ledare att "minskning av fängelse kommer att förbättra allmän säkerhet eftersom människor som behöver behandling för droger och alkoholproblem eller psykiska problem kommer att vara mer benägna att förbättra och återintegrera sig samhället om de får konsekvent vård. "7

Trots det vetenskapliga beviset och de därmed följande framstegen i behandling och förändringar i politiken är begreppet missbruk som en sjukdom i hjärnan fortfarande ifrågasatt. Begreppet missbruk som hjärnans sjukdom utmanar djupt ingreppade värderingar om självbestämmande och personligt ansvar som ramar droganvändning som en frivillig, hedonistisk handling. I denna uppfattning är beroende av upprepning av frivilligt beteende. Hur kan då det vara resultatet av en sjukdomsprocess? Begreppet missbruk som hjärnsjukdom har ännu mer förvirrande konsekvenser för allmänna attityder och politik gentemot missbrukaren. Detta begrepp av missbruk förefaller att vissa ursäkta personlig oansvarighet och kriminella handlingar istället för att straffa skadliga och ofta olagliga beteenden. Ytterligare kritik av begreppet missbruk som hjärnsjukdom innefattar misslyckandet av denna modell för att identifiera genetiska avvikelser eller hjärnans avvikelser som konsekvent gäller för personer med beroende och misslyckande att förklara de många fall där återhämtning sker utan behandling. (Argument mot sjukdomsmodellen av missbruk och motargument till förmån för det8 presenteras i Box S1 i Tilläggsbilaga, tillgänglig med den fullständiga texten till den här artikeln på NEJM.org.)

Framsteg inom neurobiologi har börjat klargöra de mekanismer som ligger bakom de djupa störningarna i beslutsförmåga och känslomässig balans som visas av personer med narkotikamissbruk. TDessa framsteg ger också inblick i hur väsentliga biologiska processer, när de störs, kan förändra frivillig beteendekontroll, inte bara i drogmissbruk utan även i andra, relaterade sjukdomar i självreglering, såsom fetma och patologiska spel och videospel - de så kallade beteendeavvikelserna. Även om dessa störningar också uppträder som tvångsbeteenden, med försämrad självreglering är konceptet beteendeberoende fortfarande kontroversiellt, särskilt när det gäller fetma. (Beteendemässiga beroendeberättelser beskrivs i ruta S2 i Tilläggsbilaga.9) Denna forskning har också börjat visa hur och varför tidigt kan frivillig narkotikamissbruk interagera med miljö- och genetiska faktorer för att resultera i missbruk hos vissa personer men inte hos andra.

Stages of Addiction

För heuristiska ändamål har vi delat beroende i tre återkommande etapper: binge och berusning, återkallande och negativ påverkan, uppskattning och förväntan (eller begär).10 Varje steg är associerat med aktiveringen av specifika neurobiologiska kretsar och de följdkänsliga kliniska och beteendemässiga egenskaperna (Figur 1 Figur 1 Stages of Addiction Cycle.).

Binge och Intoxication

Alla kända beroendeframkallande läkemedel aktiverar belöningsregioner i hjärnan genom att orsaka kraftiga ökningar av frisättningen av dopamin.Entreprenörsvägen 11 På receptornivå framkallar dessa ökningar en belöningssignal som utlöser associativt lärande eller konditionering. I denna typ av Pavlovian lärande blir upprepade erfarenheter av belöning associerade med de miljömässiga stimulanserna som föregår dem. Wmed en upprepad exponering för samma belöning, stoppar dopamincellerna som svar på själva belöningen och istället eldar i ett förutseende svar på de konditionerade stimuli (refererade till som "signaler") som på ett visst sätt förutsäger leverans av belöningen.14 Denna process innefattar samma molekylära mekanismer som stärker synaptiska kopplingar under inlärning och minnesbildning (Box 2). På så sätt kan miljömässiga stimuli som upprepas ihop med narkotikamissbruk - inklusive miljöer där ett läkemedel har tagits, personer med vilka det har tagits och en persons mentala tillstånd innan den togs - alla komma till kondition , snabba överskott av dopaminfrisättning som utlöser begär för drogen 20 (se rutan 2 för de involverade mekanismerna), motivera läkemedelssökande beteende och leda till stor "binge" användning av läkemedlet.Entreprenörsvägen 21 Dessa konditionerade svar blir djupt ingreppade och kan utlösa starka begär efter ett läkemedel långt efter användning har slutat (t.ex. på grund av fängsla eller behandling) och även inför sanktioner mot användningen.

Såsom är sant med andra typer av motivationsinlärning, desto större är motivationsattributet förknippat med en belöning (t.ex. ett läkemedel), ju större ansträngning en person är villig att utöva och ju större de negativa följderna han eller hon kommer att vara uthärdad för att erhålla det.24,25 Emellertid medan dopaminceller slutar skjuta efter upprepad konsumtion av en "naturlig belöning" (t.ex. mat eller kön) som satiriserar körningen för att fortsätta att driva det, missbrukar drogerna naturlig mättning och fortsätter att direkt öka dopaminnivåerna,11,26 en faktor som hjälper till att förklara varför tvångsbeteenden är mer benägna att dyka upp när människor använder droger än när de förföljer en naturlig belöning (Ruta 2).

Återkallande och negativ påverkan

Ett viktigt resultat av de konditionerade fysiologiska processerna som är inblandade i narkotikamissbruk är att vanliga, hälsosamma belöningar förlorar sin tidigare motivationskraft. I en person med missbruk blir belöning och motivationssystem omorienterade genom konditionering för att fokusera på den mer potenta frisättningen av dopamin som produceras av läkemedlet och dess signaler. Landskapet hos personen med missbruk begränsas till ett av ledtrådar och utlösare för narkotikamissbruk. Detta är dock bara ett sätt på vilket missbruk ändrar motivation och beteende.

Under många år trodde man att personer med beroende skulle bli mer känsliga för läkemedlets givande effekter och att denna ökade känslighet skulle återspeglas i högre nivåer av dopamin i sina hjärnans kretsar som processbelöning (inklusive kärnan accumbens och dorsalstriatum) än nivåerna hos personer som aldrig hade narkotikamissbruk. Även om denna teori tycktes vara meningsfull, har forskning visat att det är felaktigt. I själva verket har kliniska och prekliniska studier visat att läkemedelskonsumtion utlöser mycket mindre ökning av dopaminnivåer i närvaro av missbruk (hos både djur och människor) än i sin frånvaro (dvs. hos personer som aldrig använt droger).22,23,27,28 Denna dämpade frisättning av dopamin gör hjärnans belöningssystem mycket mindre känsligt för stimulans av både läkemedelsrelaterade och icke-läkemedelsrelaterade belöningar.Entreprenörsvägen 29 Som ett resultat upplever personer med missbruk inte längre samma grad av eufori från ett läkemedel som de gjorde när de började använda den. Det är av samma anledning att personer med missbruk ofta blir mindre motiverade av vardagliga stimuli (t.ex. relationer och aktiviteter) som de tidigare hade funnit att vara motiverande och givande. Återigen är det viktigt att notera att dessa förändringar blir djupt ingreppade och kan inte omedelbart vändas genom enkel uppsägning av narkotikamissbruk (t.ex. avgiftning).

Förutom att återställa hjärnans belöningssystem leder upprepad exponering för de dopaminförstärkande effekterna av de flesta droger till anpassningar i kretsen av den förlängda amygdalen i basalforkanten. Dessa anpassningar resulterar i ökningar i en persons reaktivitet mot stress och leder till framväxten av negativa känslor.32,33 Detta "antireward" -system drivs av neurotransmittorerna som är involverade i stressresponsen, såsom kortikotropinfrigörande faktor och dynorfin, vilket vanligtvis bidrar till att upprätthålla homeostas. I den beroende kroppen, blir det antireventa systemet överaktivt, vilket ger upphov till den högdysforiska fasen av narkotikamissbruk som uppstår när läkemedlets direkta effekter slits av eller läkemedlet dras tillbaka 34 och till den minskade reaktiviteten hos dopaminceller i hjärnans belöningskretsar.35 Således utöver det direkta och konditionerade drag mot "fördelarna" med narkotikamissbruk finns sålunda ett motsvarande intensivt motivationstryck för att undvika obehaget associerat med efterverkan av användningen. Som ett resultat av dessa förändringar övergår personen med missbruk från att ta droger helt enkelt för att känna sig nöje, eller att "bli hög" för att ta dem för att få övergående lättnad från dysfori (Figur 1).

Personer med missbruk ofta kan inte förstå varför de fortsätter att ta drogen när det inte längre verkar roligt. Många säger att de fortsätter att ta drogen för att undkomma den nöd de känner när de inte är berusade. Olyckligtvis, även om de kortverkande effekterna av ökade dopaminnivåer som utlöses av läkemedelsadministrationen tillfälligt lindrar denna nöd, är resultatet av upprepad bingeing att fördjupa dysforia under uttag, vilket därmed producerar en ond cykel.

Förolämpning och förväntan

De förändringar som uppstår i hjärnans belöning och känslomässiga kretsar åtföljs av förändringar i funktionen hos prefrontala kortikala regioner, vilka är inblandade i verkställande processer. Specifikt uppträder nedreglering av dopamin-signalering som döljer belöningskretsarnas känslighet för nöje också i prefrontala hjärnområden och deras associerade kretsar, vilket allvarligt försämrar verkställande processer, bland annat förmågan att självreglera, beslutsfattande, flexibilitet i urval och initiering av åtgärd, tilldelning av salience (tilldelningen av relativ värde) och övervakning av fel. 36 Modulationen av belöning och emotionella kretsar hos prefrontala regioner störs vidare av neuroplastiska förändringar i glutamatergisk signalering.37 Hos personer med missbruk, den försämrade signaleringen av dopamin och glutamat i hjärnans prefrontala områden försvagar deras förmåga att motstå starka uppmaningar eller att följa igenom beslut om att sluta ta drogen. Dessa effekter förklarar varför personer med missbruk kan vara uppriktiga i sin önskan och avsikt att sluta använda ett läkemedel och samtidigt samtidigt impulsiva och oförmögen att följa igenom på deras beslutsamhet. Thus, förändrad signalering i prefrontal regulatoriska kretsar, i kombination med förändringar i kretsen involverad i belöning och känslomässigt svar skapar en obalans som är avgörande för både den gradvisa utvecklingen av tvångsbeteende i det beroende sjukdomsstaten och den därmed sammanhängande oförmågan att frivilligt minska läkemedels- tar beteende, trots de potentiellt katastrofala följderna.

Biologiska och sociala faktorer involverade i missbruk

Endast en minoritet av människor som använder droger blir till slut beroende - liksom inte alla är lika utsatta för utvecklingen av andra kroniska sjukdomar. Känsligheten skiljer sig åt eftersom människor skiljer sig i deras sårbarhet mot olika genetiska, miljömässiga och utvecklingsfaktorer. Många genetiska, miljömässiga och sociala faktorer bidrar till bestämningen av en persons unika känslighet för att använda droger i början, upprätthålla narkotikamissbruk och genomgå de progressiva förändringar i hjärnan som karakteriserar beroende.38,39 Faktorer som ökar risken för missbruk inkluderar familjehistoria (förmodligen genom ärftlighet och barnuppfödning), tidig exponering för narkotikamissbruk (ungdomar är bland de perioder med störst sårbarhet mot missbruk), exponering för högriskmiljöer (vanligtvis socialt stressiga miljöer med dålig familje- och socialt stöd och begränsade beteendemässiga alternativ och miljöer där det finns lätt tillgång till droger och tillåtna normativa attityder mot droger) och vissa psykiska sjukdomar (t.ex. humörsjukdomar, uppmärksamhetsunderskott-hyperaktivitetsstörning, psykoser och ångeststörningar ).40,41

Det uppskattas att de mest allvarliga fenotypiska egenskaperna hos missbruk kommer att utvecklas i ungefär 10% av personer utsatta för beroendeframkallande läkemedel. 42 Även om långvarig exponering för droger är ett nödvändigt villkor för att utveckla missbruk är det inte på något sätt tillräckligt. Men för dem i vilka det finns framsteg till missbruk, är de neurobiologiska förändringarna distinkt och djupgående.

Inverkan på hjärnsjukdomens modell för missbruk för förebyggande och behandling

Såsom är fallet vid andra medicinska tillstånd där frivilliga, ohälsosamma beteenden bidrar till sjukdomsprogression (t.ex. hjärtsjukdom, diabetes, kronisk smärta och lungcancer) är bevisbaserade insatser som syftar till att förebygga tillsammans med lämplig folkhälsopolitik De mest effektiva sätten att ändra resultat. En mer övergripande förståelse av hjärnans sjukdomsmodell av beroende kan bidra till att mildra en del av den moraliska domen som är knuten till beroendeframkallande beteenden och främja mer vetenskapliga och folkhälsobaserade metoder för förebyggande och behandling.

Beteende och medicinska ingrepp

Fynden från neurobiologisk forskning visar att missbruk är en sjukdom som uppträder gradvis och det har sin början huvudsakligen under en viss riskperiod: ungdomar. Ungdom är en tid då den fortfarande utvecklande hjärnan är särskilt känslig för läkemedlets effekter, en faktor som bidrar till ungdomars större sårbarhet för drogexperiment och beroendeframkallanden. Ungdom är också en period med ökad neuroplasticitet under vilken de underutvecklade neurala nätverk som behövs för bedömning av vuxenivå (de prefrontala kortikala regionerna) ännu inte korrekt reglerar känslor. Studier har också visat att barn och ungdomar med tecken på strukturella eller funktionella förändringar i frontala kortikala regioner eller med drag av nyhetssökande eller impulsivitet har större risk för substansanvändningstörningar. Entreprenörsvägen 43 Medvetenhet om individuella och sociala riskfaktorer och identifiering av tidiga tecken på substansanvändningsproblem gör det möjligt att skräddarsy förebyggande strategier till patienten. Enligt forskning relaterad till hjärnan sjukdomsmodellen av missbruk bör förebyggande insatser utformas för att förbättra sociala färdigheter och förbättra självreglering. Också viktigt är tidig screening och intervention för prodromal presentation av psykisk sjukdom och tillhandahållande av sociala möjligheter för personlig utbildnings- och känslomässig utveckling. Entreprenörsvägen 46

När förebyggandet har misslyckats och det finns behov av behandling, har forskning som grundar sig på sjukdomsmodellen för missbruk visat att medicinsk behandling kan bidra till att återställa hälsosam funktion i den drabbade hjärnkretsen och leda till förbättringar i beteende. Hälso- och sjukvårdsverket har redan tillgång till flera bevisbaserade behandlingsåtgärder som kan förbättra kliniska resultat hos patienter med substansanvändning om de genomförs korrekt och fullständigt. Under behandlingen kan medicinering hjälpa till att förebygga återfall medan hjärnan läker och normal känslomässig och beslutsförmåga återställs. För patienter med opioidanvändning kan underhållsbehandling med agonister eller partiella agonister, såsom metadon eller buprenorfin, vara avgörande för att hjälpa till att kontrollera symptomen på uttag och krävningar.50 Opioidantagonister, såsom naltrexon med förlängd frisättning, kan användas för att förhindra opioidförgiftning.51 Naltrexon och acamprosat har varit effektiva vid behandling av alkoholanvändningsstörningar, och andra läkemedel kan hjälpa till vid återhämtningen från nikotinberoende.27

Hjärnan sjukdomsmodell av missbruk har också främjat utvecklingen av beteendemässiga ingrepp för att hjälpa till att återställa balansen i hjärnkretsar som har påverkats av droger.52 Till exempel kan strategier för att öka saligheten av naturliga, hälsosamma belöningar som social kontakt eller motion göra det möjligt för dem att konkurrera med de direkta och förvärvade motivativa egenskaperna hos droger. Strategier för att mildra en persons stressreaktivitet och negativa känslomässiga tillstånd kan hjälpa till att hantera de starka uppmaningar de uppnår och strategier för att förbättra verkställande funktion och självreglering kan hjälpa till att återställa patienterna förut för att undvika situationer där de är särskilt utsatta för att ta narkotika. Slutligen kan strategier för att hjälpa patienter att återhämta sig från beroende av att ändra sin vänkrets och för att undvika läkemedelsrelaterade miljöanpassningar, minska sannolikheten för att konditionerat begär kommer att leda till återfall.

Folkhälsopolitiken

Ett övertygande argument för det translatoriska värdet av hjärnsjukdomsmodellen av missbruk är kunskapen om att prefrontala och andra kortikala nätverk som är så kritiska för dom och självreglering inte fullt ut mognar förrän människor når 21 till 25 år.53 Som ett resultat är den tonåriga hjärnan mycket mindre förmågan att kognitivt modulera starka önskningar och känslor. Denna observation är särskilt relevant för upprättandet av 21-ålder som den lagliga dricksåldern i USA, en dom som ofta ifrågasätts trots att en dramatisk minskning av motorvägsdöd följde sin institution.54 Man kan legitimt argumentera för att studien av missbrukets neurobiologi ger ett övertygande argument för att man lämnar dricksåldern i 21 år och för att öka den lagliga rökningåldern till 21 år, då den hjärnanät som ligger till grund för självregleringskapaciteten är mer fullständigt bildad.

Hjärnan sjukdomsmodellen av missbruk har också informerat politik som utnyttjar infrastrukturen i primärhälsovården för att ta itu med substansanvändningsstörningar och att tillhandahålla en modell för att betala för det genom Mental Health Parity and Addiction Equity Act (MHPAEA) och den prisvärda Vårdslagen. Även om det fortfarande är för tidigt att utvärdera effekterna av denna politik på nationen, visade en inledande undersökning av MHPAEA i tre stater ökad inskrivning och vårdavdelning bland patienter med substansanvändning och en generell minskning av utgifterna vid akutavdelningar och sjukhusvistelser.55

De sociala och ekonomiska effekterna av dessa lagar illustreras också i de nyligen vidtagna rättsliga åtgärderna av staten New York mot Value Options och två andra förvaltningsorganisationer för påstådd diskriminering mot patienter som felaktigt nekades förmåner i samband med missbruk och psykisk hälsa efter patienter med diabetes användes som komparatorer. Åtgärden gjordes på grundval av mängden och omfattningen av förhandstillstånd som krävs för behandling av patienter med nedsatt stofförbrukning jämfört med de med diabetes, det godtyckliga och lustfulla sättet att försäkringsgivarna slutade behandling och bristen på behandlingsalternativ som erbjuds eller till och med föreslog till patienter.56 Avvecklingen har inte ifrågasatts, och organisationerna upphörde med sina diskriminerande förhandlingsförfaranden. En liknande kostym har arkiverats i Kalifornien.

På samma sätt finns det tidiga tecken på att integrationen av primärvården och specialhälsovårdspersonalen kan förbättra hanteringen av substansanvändningsstörningar och behandlingen av många missbruksrelaterade medicinska tillstånd, inklusive humant immunbristvirus, hepatit C-virus, cancer, cirros och trauma.57,58

Trots sådana rapporter om fördelar för allmänheten från praxis och policyer som genereras av forskning baserad på hjärnans sjukdomsmodell av missbruk, kommer mobilisering av stöd för ytterligare forskning att kräva att allmänheten blir bättre utbildad om de genetiska, åldersrelaterade och miljömässiga mottagligheten för missbruk som de relaterar till strukturella och funktionella förändringar i hjärnan. Om den tidiga frivilliga narkotikamissbruket går oupptäckt och avmarkerad, kan de resulterande förändringarna i hjärnan i sista hand utplåna en persons förmåga att kontrollera impulsen för att ta beroendeframkallande läkemedel.

Box 1. Definitioner.

I denna artikel gäller villkoren för användning av alkohol, tobak och nikotin, receptbelagda läkemedel och olagliga droger.

Substans-användningsstörning: En diagnostisk term i femte upplagan av Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar (DSM-5) som hänvisar till återkommande användning av alkohol eller andra läkemedel som orsakar kliniskt och funktionellt signifikant försämring, såsom hälsoproblem, funktionshinder och misslyckande med att möta stora ansvarsområden på jobbet, skolan eller hemmet. Beroende på graden av svårighetsgrad klassificeras denna sjukdom som mild, måttlig eller svår.

Missbruk: En term som används för att indikera det mest allvarliga, kroniska skedet av substansanvändningsstörning, där det finns en väsentlig förlust av självkontroll, vilket indikeras genom tvångsmedicinering trots att man vill sluta ta läkemedlet. I DSM-5 uttrycks termen beroende är synonymt med klassificeringen av svåra substansanvändningsstörningar.

Box 2. Droginducerad neuroplasticitet.

Den läkemedelsinducerad frisättningen av dopamin utlöser neuroplasticitet (systematiska förändringar i synaptisk signalering eller kommunikation mellan neuroner i olika belöningsregioner i hjärnan).15,16 Dessa neuroplastiska förändringar är grundläggande för lärande och minne. Erfarenhetsberoende lärande (som det som uppstår vid upprepade episoder av läkemedelsanvändning) kan åberopa både långsiktig potentiering, där överföringen av signaler mellan neuroner ökar och långsiktig depression, i vilken signalöverföring minskar.

Synaptisk styrka styrs genom införande eller avlägsnande av receptorer som stimuleras av det excitatoriska neurotransmitterglutamatet (vilket huvudsakligen verkar genom a-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra [AMPA] och N-metyl-d-aspartat [NMDA] -receptorer) och genom förändringar i sammansättningen av subenheterna av dessa receptorer. Specifikt förbättrar införandet av en subenhet av AMPA-receptorn, som är mycket permeabel för kalcium, glutamatreceptor 2 (GluR2), effektiviteten i överföringen och har visat sig bidra till långsiktig potentiering i djurstudier av beroende.17 Förändringar i långsiktig potentiering och långsiktig depression är i sin tur förknippade med större respektive mindre synapser och med skillnader i formerna för de dendritiska ryggraden i mottagningsstället hos den mottagande neuronen.18

Uppreglering av AMPA-receptorer som är högt permeabla för kalcium ökar responsen hos kärnan accumbens till glutamat, som frigörs av kortikala och limbiska terminaler när de utsätts för läkemedel eller läkemedelskänslor.17 Neuroplastiska förändringar som utlöses av droger har blivit upptäckta inte bara i kärnan accumbens (en avgörande hjärnbelöningsregion) utan också i dorsalstriatumen (en region som är inblandad i kodning av vanor och rutiner), amygdalaen (en region som är inblandad i känslor, stress och önskningar), hippocampus (en region som är inblandad i minnet) och prefrontal cortex (en region som är inblandad i självreglering och tillskrivning av salience [tilldelningen av relativvärde]). Alla dessa delar av hjärnan deltar i de olika stadierna av missbruk, inklusive konditionering och begär (se Figur 1). Dessa regioner reglerar också avfyrningen av dopaminceller och frisättningen av dopamin.19

Upplysningsformulär finns med den fullständiga texten till den här artikeln på NEJM.org.

Dr McLellan rapporterar att ta emot avgifter för att tjänstgöra i styrelsen för Indivior Pharmaceuticals. Ingen annan potentiell intressekonflikt som är relevant för denna artikel rapporterades.

Källa Information

Från National Institute on Drug Abuse (NDV) och National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (GFK) - både i Bethesda, MD; och Treatment Research Institute, Philadelphia (ATM).

 

  • referenser

    1. 1Resultat från 2013 National Survey on Drug Use and Health: sammanfattning av nationella resultat. Rockville, MD: Substansmissbruk och psykiatrisk hälso- och sjukvård, centrum för beteendehälsostatistik och kvalitet, 2013.
    2. 2Hälsokonsekvenserna av rökning - 50 års framsteg. Rockville, MD: Institutionen för hälsa och mänskliga tjänster, 2014.
    3. 3Excessiv dricks kostar US $ 223.5 miljarder. April 17, 2014 (http://www.cdc.gov/features/alcoholconsumption).
    4. 4National drug threats assessment, 2011. Washington, DC: Justitieministeriet, National Drug Intelligence Center, 2011.
    5. 5Busch SH, Epstein AJ, Harhay MO, et al. Effekterna av federal paritet på behandling av substansanvändning. Am J Managomsorg 2014; 20: 76-82
      Web of Science | Medline
    6. 6US-senaten arbetar för att skära meningar, lägre fängelsepopulation. Röst av Amerika. Oktober 1, 2015 (http://www.voanews.com/content/us-senate-working-to-cut-sentences-to-lower-prison-population/2987683.html).
    7. 7Williams T. Polisledare går med i samtal för att skära fängelsestraff. New York Times. Oktober 20, 2015: A1.
    8. 8Volkow ND, Koob G. Hjärn sjukdom modell av missbruk: varför är det så kontroversiellt? Lancetpsykiatri 2015; 2: 677-679
      CrossRef
    9. 9Potenza M. Perspektiv: beteendemässig beroende Natur 2015; 522: S62-S62
      CrossRef | Web of Science | Medline
    10. 10Koob GF, Volkow ND. Neurokretsen av missbruk. Neuropsykofarmakologi 2010; 35: 217-238
      CrossRef | Web of Science | Medline
    11. 11Di Chiara G. Nucleus accumbens skal och kärndopamin: differentiell roll i beteende och beroende. Behav Brain Res 2002; 137: 75-114
      CrossRef | Web of Science | Medline
    12. 12Koob GF. Neurala mekanismer för läkemedelsförstärkning. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 171-191
      CrossRef | Web of Science | Medline
    13. 13Wise RA. Dopamin och belöning: anhedonia hypotesen 30 år på. Neurotox Res 2008; 14: 169-183
      CrossRef | Web of Science | Medline
    14. 14Schultz W. Att bli formell med dopamin och belöning. Neuron 2002; 36: 241-263
      CrossRef | Web of Science | Medline
    15. 15Kauer JA, Malenka RC. Synaptisk plasticitet och beroende. Nat Rev Neurosci 2007; 8: 844-858
      CrossRef | Web of Science | Medline
    16. 16Kourrich S, Calu DJ, Bonci A. Intrinsic plasticity: en framväxande spelare i beroende. Nat Rev Neurosci 2015; 16: 173-184
      CrossRef | Web of Science | Medline
    17. 17Wolf ME, Ferrario CR. AMPA-receptorplasticitet i kärnan accumbens efter upprepad exponering för kokain. Neurosci Biobehav Rev 2010; 35: 185-211
      CrossRef | Web of Science | Medline
    18. 18De Roo M, Klauser P, Garcia PM, Poglia L, Muller D. Ryggradsdynamik och synapsreformering under LTP och minnesprocesser. Prog Brain Res 2008; 169: 199-207
      CrossRef | Web of Science | Medline
    19. 19Volkow ND, Morales M. Hjärnan på droger: från belöning till missbruk. Cell 2015; 162: 712-725
      CrossRef | Web of Science | Medline
    20. 20Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Kokainstrålar och dopamin i dorsalstriatum: Maskinsmak i kokainberoende. J Neurosci 2006; 26: 6583-6588
      CrossRef | Web of Science | Medline
    21. 21Weiss F. Neurobiologi av begär, konditionerad belöning och återfall. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 9-19
      CrossRef | Web of Science | Medline
    22. 22Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Minskad striatal dopaminerg responsivitet hos avgifta kokainberoende personer. Natur 1997; 386: 830-833
      CrossRef | Web of Science | Medline
    23. 23Zhang Y, Schlussman SD, Rabkin J, Butelman ER, Ho A, Kreek MJ. Kronisk eskalerande kokainexponering, abstinens / uttag och kronisk återexponering: effekter på striatal dopamin och opioidsystem i C57BL / 6J möss. Neurofarmakologi 2013; 67: 259-266
      CrossRef | Web of Science | Medline
    24. 24Trifilieff P, Feng B, Urizar E, et al. Ökande dopamin D2-receptoruttryck i vuxna kärnan accumbens ökar motivationen. Molpsykiatri 2013; 18: 1025-1033
      CrossRef | Web of Science | Medline
    25. 25Saddoris MP, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Differentiell dopaminfrisättningsdynamik i kärnans accumbenskärna och skal avslöjar komplementära signaler för felprognos och incitamentmotivation. J Neurosci 2015; 35: 11572-11582
      CrossRef | Web of Science | Medline
    26. 26Wise RA. Brain belöning kretslopp: insikter från oönskade incitament. Neuron 2002; 36: 229-240
      CrossRef | Web of Science | Medline
    27. 27Müller CA, Geisel O, Banas R, Heinz A. Aktuell farmakologisk behandling närmar sig alkoholberoende. Expert Opin Pharmacother 2014; 15: 471-481
      CrossRef | Web of Science | Medline
    28. 28Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, et al. Stimulerande inducerad dopaminökning ökar markant i aktiva missbrukare av kokain. Molpsykiatri 2014; 19: 1037-1043
      CrossRef | Web of Science | Medline
    29. 29Hägele C, Schlagenhauf F, Rapp M, et al. Dimensionell psykiatri: belöning dysfunktion och depressiv stämning över psykiatriska störningar. Psykofarmakologi (Berl) 2015; 232: 331-341
      CrossRef | Web of Science | Medline
    30. 30Hyatt CJ, Assaf M, Muska CE, et al. Belöningsrelaterade dorsala striatala aktivitetsskillnader mellan tidigare och nuvarande kokainberoende individer under ett interaktivt konkurrensspel. PLoS One 2012; 7: e34917-e34917
      CrossRef | Web of Science | Medline
    31. 31Konova AB, Moeller SJ, Tomasi D, et al. Strukturella och beteendemässiga korrelater av onormal kodning av pengavärde i sensimotorisk striatum i kokainmissbruk. Eur J Neurosci 2012; 36: 2979-2988
      CrossRef | Web of Science | Medline
    32. 32Davis M, Walker DL, Miles L, Grillon C. Phasic vs hållbar rädsla hos råttor och människor: Den utvidgade amygdalaens roll i rädsla mot ångest. Neuropsykofarmakologi 2010; 35: 105-135
      CrossRef | Web of Science | Medline
    33. 33Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, et al. Distinct extended amygdala circuits for divergent motivational states. Natur 2013; 496: 224-228
      CrossRef | Web of Science | Medline
    34. 34Koob GF, Le Moal M. Plasticity av belöning neurokredsläge och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat Neurosci 2005; 8: 1442-1444
      CrossRef | Web of Science | Medline
    35. 35Kaufling J, Aston-Jones G. Hållbara anpassningar i afferenter till ventrala tegmentala dopaminneuroner efter opiatupptagning. J Neurosci 2015; 35: 10290-10303
      CrossRef | Web of Science | Medline
    36. 36Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunktion av prefrontal cortex i missbruk: neuroimaging fynd och kliniska konsekvenser. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 652-669
      CrossRef | Web of Science | Medline
    37. 37Britt JP, Bonci A. Optogenetiska förhör av neurala kretsar som ligger bakom beroende. Curr öppnar Neurobiol 2013; 23: 539-545
      CrossRef | Web of Science | Medline
    38. 38Demers CH, Bogdan R, Agrawal A. Genetik, neurogenetik och farmakogenetik av beroende. Curr Behav Neurosci Rep 2014; 1: 33-44
      CrossRef
    39. 39Volkow ND, Muenke M. Genetiken av missbruk. Hum Genet 2012; 131: 773-777
      CrossRef | Web of Science | Medline
    40. 40Burnett-Zeigler I, Walton MA, Ilgen M, et al. Förekomst och korrelationer av psykiska problem och behandling bland ungdomar som ses i primärvården. J Adolesc Hälsa 2012; 50: 559-564
      CrossRef | Web of Science | Medline
    41. 41Stanis JJ, Andersen SL. Minskande användning av substans under ungdomar: en translationell ram för förebyggande. Psykofarmakologi (Berl) 2014; 231: 1437-1453
      CrossRef | Web of Science | Medline
    42. 42Warner LA, Kessler RC, Hughes M, Anthony JC, Nelson CB. Prevalens och korrelationer av narkotikamissbruk och beroende i USA: Resultat från National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 219-229
      CrossRef | Web of Science | Medline
    43. 43Castellanos-Ryan N, Rubia K, Conrod PJ. Responsehämning och belöningsrespons-bias förmedlar de prediktiva relationerna mellan impulsivitet och sensationssökning och gemensam och unik varians i beteendestörning och missbruk av substanser. Alkoholklin Exp Exp 2011; 35: 140-155
      CrossRef | Web of Science | Medline
    44. 44Nees F, Tzschoppe J, Patrick CJ, et al. Bestämmelser om tidig alkoholanvändning hos friska tonåringar: Differentiellt bidrag från neuroimaging och psykologiska faktorer. Neuropsykofarmakologi 2012; 37: 986-995
      CrossRef | Web of Science | Medline
    45. 45Quinn PD, Härda KP. Differentiella förändringar i impulsivitet och sensationssökning och eskalering av substansanvändning från ungdomar till tidig vuxen ålder. Dev Psychopathol 2013; 25: 223-239
      CrossRef | Web of Science | Medline
    46. 46Durlak JA, Weissberg RP, Dymnicki AB, Taylor RD, Schellinger KB. Effekterna av att öka elevernas sociala och emotionella lärande: en meta-analys av skolbaserade universella insatser. Barn Dev 2011; 82: 405-432
      CrossRef | Web of Science | Medline
    47. 47Greenberg MT, Lippold MA. Främja hälsosamma resultat bland ungdomar med flera risker: innovativa metoder. Annu Rev Public Health 2013; 34: 253-270
      CrossRef | Web of Science | Medline
    48. 48Sandler I, Wolchik SA, Cruden G, et al. Översikt över meta-analyser av förebyggande av psykisk hälsa, substansanvändning och problem. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10: 243-273
      CrossRef | Web of Science | Medline
    49. 49Kiluk BD, Carroll KM. Nya utvecklingar av beteendemässiga behandlingar för substansanvändning. Curr Psykiatri Rep 2013; 15: 420-420
      CrossRef | Medline
    50. 50Bell J. Farmakologiska underhållsbehandlingar av opiatberoende. Br J Clin Pharmacol 2014; 77: 253-263
      CrossRef | Web of Science | Medline
    51. 51Sullivan MA, Bisaga A, Mariani JJ, et al. Naltrexonbehandling för opioidberoende: Är dess effektivitet beroende av att blockaden testas? Drogalkohol Beroende 2013; 133: 80-85
      CrossRef | Web of Science | Medline
    52. 52Litten RZ, Ryan ML, Falk DE, Reilly M, Fertig JB, Koob GF. Heterogenitet av alkoholanvändning: förståelse mekanismer för att främja personlig behandling. Alkoholklin Exp Exp 2015; 39: 579-584
      CrossRef | Web of Science | Medline
    53. 53Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries NEJ, et al. Hjärnutveckling under barndom och ungdom: En longitudinell MR-studie. Nat Neurosci 1999; 2: 861-863
      CrossRef | Web of Science | Medline
    54. 54DeJong W, Blanchette J. Fallet stängt: Forskningsbevis om den positiva folkhälsopåverkan av den åldersgräns 21 minsta lagliga åldersåldern i USA. J Stud Alkoholläkemedel Suppl 2014; 75: Suppl 17: 108-115
      CrossRef
    55. 55Report till kongressutskott: psykisk hälsa och substansanvändning - arbetsgivarens försäkringsskydd som upprätthålls eller förstärkts sedan MHPAEA, men effekten av täckning varierar. Washington, DC: Regeringskansliet, 2011.
    56. 56Bevilacqua L, Goldman D. Gener och missbruk Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 359-361
      CrossRef | Web of Science | Medline
    57. 57Mertens JR, Weisner C, Ray GT, Brandman B, Walsh K. Farliga drinkare och narkotikabrukare i HMO: s primära vård: prevalens, medicinska tillstånd och kostnader. Alkoholklin Exp Exp 2005; 29: 989-998
      CrossRef | Web of Science | Medline
    58. 58Weisner C, Mertens J, Parthasarathy S, Moore C, Lu Y. Integrering av primärvård med beroendebehandling: En randomiserad kontrollerad studie. JAMA 2001; 286: 1715-1723
      CrossRef | Web of Science | Medline