Neurobiologic Processes in Drug Reward and Addiction (2004)

KOMMENTARER: Helt enkelt ett väl gjort papper om beroende mekanismer.

Fullständig studie: neurobiologiska processer i drogbelöning och missbruk

Bryon Adinoff, MD

Harv Rev Psychiatry. 2004; 12 (6): 305 – 320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

Abstrakt

Neurofysiologiska processer ligger till grund för det okontrollerade, tvångsmässiga beteendet som definierar det beroende. Dessa "hårdbundna" förändringar i hjärnan anses vara avgörande för övergången från casual till beroendeframkallande droganvändning. Denna översyn av prekliniska och kliniska (främst neuroimaging) studier kommer att beskriva hur avgränsningen mellan glädje, belöning och beroende har utvecklats när vår förståelse för de biologiska mekanismerna som ligger bakom dessa processer har utvecklats. Även om den mesolimbiska dopaminerga utflödet förknippad med läkemedelsbelöning tidigare ansågs vara den biologiska ekvivalenten av nöje, sker dopaminerg aktivering i närvaro av oväntade och nya stimuli (antingen behaglig eller aversiv) och verkar bestämma motivationsläget för önskan eller förväntan. Den ihållande frisättningen av dopamin under kronisk läkemedelsanvändning rekryterar gradvis limbiska hjärnregioner och det prefrontala cortexet, inbäddar läkemedelspor i amygdala (genom glutaminergiska mekanismer) och involverar amygdala, främre cingulat, orbitofrontal cortex och dorsolaterala prefrontala cortex i den obsessiva sugen efter narkotika. Den abstinenta, beroende hjärnan grundas därefter för att återgå till läkemedelsanvändning när den utlöses av en enda användning av läkemedel, kontekstuella läkemedel, begär eller stress, med varje process definierad av en relativt distinkt hjärnregion eller neural väg. Den tvångsmässiga strävan mot läkemedelsanvändning kompletteras av brister i impulskontroll och beslutsfattande, som också förmedlas av orbitofrontal cortex och främre cingulat. Inom denna ram föreslås framtida mål för farmakologisk behandling.

Nyckelord: amygdala, kokain, ledtrådar, dopamin, impulsivt beteende, nucleus accumbens, substansrelaterade störningar, ventral tegmental område

Belöningar är angenäm. Beroenden skadar. Belöning upplevs som svar på diskreta stimuli, ger glädje och upphetsning. Beroende inbegriper ihållande, tvångsmässigt och okontrollerat beteende som är både missvisande och destruktivt. Trots dessa uppenbara skillnader ansågs belöning och missbruk tidigare dela vanliga neurobiologiska underlag. Denna enhetliga modell har genomgått en dramatisk revision, och belöning och beroende konceptualiseras nu som distinkta neurokemiska processer som involverar olika, om än överlappande, neuroanatomiska kretsar. I den här översynen kommer jag att börja med ett historiskt perspektiv av mesolimbisk dopamin och belöning, följt av två teorier om missbruk (dvs. dopaminutarmning och sensibilisering) som har styrt läkemedelsutvecklingen under flera år. Nyare tolkningar av dopamins roll i belöning och beroende presenteras sedan, vilket återspeglar vår nuvarande förståelse av dopamin som förmedlare av förväntan, önskan och nyhet. Två allmänna mekanismer involverade i läkemedelsåterfall kommer sedan att diskuteras: tvångsmässigt drivande tillstånd, betraktade som fyra hjärnregioner / -vägar, var och en medierar en distinkt återfallsutlösare (dvs grundning, läkemedelsledningar, begär och stress); och den hämmande dyskontrollen som kan förvärra den tvångsmässiga drogen. Rollen för mesokortikolimbiska dopaminerge och glutaminerga vägar, intracellulära mekanismer och relevanta hjärnregioner i kompulsiv läkemedelsdrivning och hämmande dyskontroll kommer att vara fokus för dessa avsnitt om läkemedelsåterfall.

Några varningar är berättigade. Först kommer jag ofta att använda uttrycket ”missbruk”1 (med terminologi som rekommenderas av American Academy of Pain Medicine, American Pain Society och American Society of Addiction Medicine) snarare än "beroende"2 att hänvisa till komplexet av beteenden som inkluderar tillbakadragande, tolerans, förlust av kontroll, tvångsmässig användning och fortsatt användning trots negativa konsekvenser. För det andra kommer missbruk att diskuteras specifikt eftersom det avser missbruk av ämnen, främst kokain. Men neurobiologin, hjärnstrukturerna och beteendemässiga och kognitiva processer som är involverade i beroendeframkallande användning av ämnen förmodligen relaterar till nonsubstansberoende, såsom de som involverar sex och spel. För det tredje måste varje granskning av neurobiologiska processer som är beroende, nödvändigtvis vara selektiv i sin strategi och tyvärr utelämna viktiga framsteg inom området. Slutligen kommer denna översyn att fokusera på de biologiska processerna som är involverade i återvändande till substansanvändning efter en period av avhållsamhet - processer som, tror jag, de mest intressanta och förvirrande frågorna för att förstå beroende av beroende. Således kommer teorier om missbruk som involverar ”motståndare” eller uttagsprocesser inte att diskuteras.3-5

BELöNNING OCH MESOLIMBISK DOPAMIN

Olds och Milner6 initierade vår moderna förståelse av mekanismer för hjärnbelöning i 1954. I detta seminarbete fick gnagare möjlighet att administrera elektrisk stimulering till olika hjärnregioner. Specifika hjärnområden visade sig framkalla ihållande självstimulering, ofta för att utesluta något annat beteende. Bekräftar hos människor resultaten av Olds och Milner, Heath7,8 visade att försökspersoner på liknande sätt skulle självadministrera elektriska stimuli till specifika "njutnings" -områden i hjärnan (för etisk kommentar, se Baumeisters 2000-artikel).9 Under de efterföljande decennierna förfinades hjärnstrukturerna, neuronala vägar och relevanta neurotransmittorer som är involverade i upplevelsen av belöning och förstärkning (se granskning av Gardner).10 Särskilt den mesolimbiska vägen identifierades som nyckelkomponenten i belöningsbedömningen. Denna väg har sitt ursprung med dopaminerge cellkroppar i det ventrale tegmentalområdet (VTA), en dopaminrik kärna som ligger i den ventrala delen (eller tegmentum, som betyder "täckning") av mellanhinnan. Dessa dopaminergiska axoner projicerar och avslutas primärt i nucleus accumbens (NAc) i det ventrala striatum, men sträcker sig också in i amygdala, bäddkärnan i stria terminalis (BNST), sidoseptalområdet och lateral hypothalamus. VTA är i, nära närheten till substantia nigra, en annan dopaminrik kärna. Medan substantia nigra främst projiceras till ryggstratum (via den mesostriatala vägen) och förmedlar motorisk aktivitet, förmedlar den mesolimbiska vägen belöning.11

Upplevelsen av belöning åtföljs av aktivering av den mesolimbiska dopaminergiska vägen. Naturliga belöningar, såsom mat eller sex - såväl som de flesta ämnen som missbrukas av människor, inklusive alkohol, amfetamin, koffein, kokain, marijuana, nikotin, opiater och fencyclidin10,12-17—Öka extracellulära koncentrationer av mesolimbisk dopamin (DA). Stimuleringsmedlen kokain och amfetamin förstärker direkt den mesolimbiska dopaminerge signalen vid den postsynaptiska DA-receptorn genom olika synaptiska mekanismer. Kokain ökar synaptiska dopaminerge koncentrationer genom att blockera den presynaptiska dopamintransportören (DAT).18 DAT ansvarar för att reabsorbera synaptisk DA tillbaka i den presynaptiska nerven, och upptagning av DAT med kokain förhindrar återupptag av DA. Amfetaminerna ökar synaptisk DA främst genom att öka DA-frisättningen från de synaptiska vesiklarna.19 Både kokain och amfetaminer ökar både den absoluta koncentrationen av DA i synapsen och tidsintervallet som DA kvarstår på det postsynaptiska receptorstället. På grund av deras direkta effekt på dopaminergisk aktivitet betraktas stimulantia (särskilt kokain) som prototyper av belöning och har därmed blivit i fokus för biologiska studier och behandlingsstudier (se följande avsnitt). Även om icke-stimulerande läkemedel indirekt interagerar med de mesolimbiska vägarna genom en mängd olika receptorsystem, delar dessa föreningar den gemensamma farmakologiska egenskapen att stimulera mesolimbisk DA - främst i NAc.10 Dessa icke-stimulerande läkemedel binds med antingen G-proteinkopplade eller ligand-gateda jonkanalreceptorer. Läkemedel som binder till G-proteinkopplade receptorer (och deras respektive bindningsställe) inkluderar tetrahydrocannabinol (THC) (en agonist vid cannabinoidreceptorer); opiater, såsom heroin eller morfin (agonister vid opioidreceptorer, aktivering av dopamin via VTA GABAergic desinhibition);20 och koffein (en antagonist vid striatal adenosin A2-receptorer). Läkemedel som binder till ligand-gateda jonkanalreceptorer inkluderar alkohol (en allostatisk facilitator vid GABAergic-receptorer och hämmare av N-metyl-D-aspartat [NMDA] glutamatreceptorer); fencyclidin (PCP) (blockerar NMDA-glutamatreceptorer); och nikotinprodukter, såsom cigaretter (agonister vid nikotiniska kolinergiska receptorer).

Den anatomiska skillnaden mellan läkemedelsbelöning och läkemedelsuttag bekräftade ytterligare vikten av den mesolimbiska vägen vid läkemedels självadministrering. I en klassisk studie av Bozarth och Wise,21 morfin administrerades i antingen VTA- eller periventrikulär grå (PVG) -regionen hos råttor under 72 timmar (PVG är en hjärnstammregion innehållande en hög koncentration av opioidreceptorer). Efter administreringen av opioid-antagonisten naloxon visade PVG-morfininfunderade råttor tecken på tillbakadragande, medan VTA-morfininfunderade råttor inte gjorde det. Dessutom kunde råttor tränas för att själv administrera morfin i VTA men inte PVG. Denna studie visade en tydlig åtskillnad mellan de biologiska processerna som är involverade i uttag och belöning, vilket ytterligare stödjer VTA: s roll i läkemedelsbelöning.

En mängd prekliniska studier har direkt undersökt effekterna av ökande eller minskande DA i NAc vid självadministrering av läkemedel.22-24 Med hjälp av en "mikrodialys" -teknik in vivo kan minutförändringar i extracellulära neurotransmitterkoncentrationer bedömas i realtid under experimentella manipulationer. Med denna teknik, Pettit och rättvisa25 fann en korrelation mellan mängden kokain som själv administrerats av gnagare och den extracellulära DA som släpptes i NAc. Omvänt följer en dämpning av självadministrering av stimulantia antingen administrationen av DA-antagonister (t.ex. haloperidol)26,27 eller neurotoxisk lesionering av de dopaminerge cellerna i NAc.28 Funktionella neuroimaging-studier har ytterligare bekräftat relevansen av den mesolimbiska vägen och DA-frisättningen för den kokaininducerade högen. Med funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI), Breiter och kollegor29 administrerade kokain till kokainberoende personer medan deras hjärnor skannades. Under de närmaste minuterna kunde försökspersonerna skilja på ”rusa” som de rapporterade under den första eller två minuterna efter kokainanvändning från ”sugen” som upplevdes efter spridningen av rusningen. Eftersom fMRI-tekniker gör det möjligt att utvärdera mått på regional hjärnaktivering med några sekunder, uppnåddes distinkta bilder av hjärnaktivitet under både "rusning" och "sug" -upplevelser. Under rusningen, men inte sugen, observerades ökad hjärnaktivering i VTA, i överensstämmelse med aktiveringen av den mesolimbiska vägen. I en studie med positronemissionstomografi (PET), Volkow och kollegor30 administrerade kokain till patienter under avbildning och rapporterade att nivån på DAT-beläggning eller DAT-blockad var signifikant förknippad med storleken på självrapporterad hög. Ytterligare studier av Volkow och kollegor31 föreslår vidare att frisättningen av DA (såsom bedömdes med D2-receptor ockupation) var en bättre prediktor för hög intensitet än DAT-blockad. Ett allmänt antagande som styrde beroendeforskning under stora delar av de senaste två decennierna har därför varit att de beroendeframkallande effekterna av de primära missbruksämnena var beroende av dopaminerg aktivering av den mesolimbiska vägen.

ÖVERGÅNGET FRÅN TILLSÄTTNING TILL TILLÄGGNING: EN FOKUS PÅ DOPAMIN

Dopamin-utsläppshypotesen om missbruk

Den höga eller hastigheten förknippad med den mesolimbiska aktiveringen antydde att neurotransmitteren DA själv var ansvarig för de behagliga känslorna som är förknippade med belöningar. Drivkraften för fortsatt läkemedelsadministration (det vill säga beroendeframkallande beteenden) ansågs vara en konsekvens av det fortsatta behovet av att framkalla höjda DA-koncentrationer - och det resulterande nöjet - i den mesolimbiska vägen och tillhörande hjärnregioner. Denna hypotes förutspådde vidare att den använda användningen av kokain skulle resultera i ett DA-underskottstillstånd,3,32,33 vilket resulterade i en kokainkrasch (dvs. anhedoni, depression) och en biologisk efterfrågan (dvs begär) efter mer kokain för att fylla på de utarmade DA-butikerna. Läkemedelsinducerad DA-utarmning har på olika sätt kallats ”dopaminutarmningshypotesen”32 eller "allmän anhedonimodell."34 Bevis på ökade striatal DAT-receptorer35 (föreslår uppreglering som svar på ihållande DAT-beläggning av kokain) och minskade DA D2-receptorer36,37 (vilket föreslår nedreglering som svar på ihållande förhöjda DA-koncentrationer på det postsynaptiska stället) genom PET-avbildningstudier stödde ytterligare dysregulering av det dopaminerge systemet. De dämpade D2 striatalkoncentrationerna antogs för att minska den förstärkande saltheten hos naturliga belöningar och för att öka behovet av substansinducerade förhöjningar i dopaminerg utflöde. En ökning av D2-receptorer minskar till exempel självadministrering av alkohol i gnagare,38 medan primater med lägre D2-receptorer visar högre frekvenser av självadministrering av kokain.39 Kokainberoende försökspersoner visade också signifikant minskad dopaminerg cellaktivitet (vilket framgår av reducerade förändringar i striatal [11C] raclopridbindning) efter metylfenidatinfusion relativt kontroller, samt minskade rapporter om att känna sig "höga." Extracellulära DA-koncentrationer i NAc var rapporterade också att vara omvänt korrelerat med kokain självadministrering hos råttor, så att låga DA-nivåer producerade måttliga till höga självadministrationsnivåer och höga DA-nivåer producerade måttliga till låga självadministrationsnivåer.40

Hittills har försök att behandla kokainberoende genom att aktivera dopaminerga receptorer - och därmed öka dopaminerg ton - inte lyckats. Ett antal dopaminerga agonister (t.ex. pergolid,41 amantadin,42,43 bromokriptin,42,44,45 metylfenidat,46 och mazindol)47 dämpade inte återfallet hos kokainberoende personer. Speciellt förbryllande var en preklinisk studie som undersöker ventral striatal frisläppning av DA och självadministrering av kokain hos möss med DAT-brist. Rocha och kollegor48 studerade genetiskt förändrade möss där DAT-receptorn inte uttrycktes (DAT - / - knockout-möss). Eftersom dessa möss inte hade en DAT-receptor för att binda kokain inducerade inte kokainadministration inte en extracellulär ökning av ventral striatal DA. Oväntat har DAT - / - mössen själv administrerat liknande mängder kokain som vildtypsmöss (möss med intakta DAT-receptorer). Denna upptäckt avslöjade att varken DAT eller en ökning av synaptisk DA var avgörande för självadministrering av kokain. Ytterligare studier av Rocha och kollegor48 (rapporteras i samma artikel) antydde att förstärkningsegenskaperna hos kokain kan ha förmedlats av kokainens upptagande av den serotonerga återupptagningstransportören. Andra undersökningar som granskats av Spanagel och Weiss,49 föreslog också att med undantag av stimulantia, mesolimbic DA neurotransmission inte spelar en avgörande roll i förstärkning som upprätthålls av missbruk av drog.

Sensibilisering och missbruk

Sensibiliseringshypotesen utgjorde en kontrastvy av dopamins relevans för den beroendeframkallande processen. Denna hypotes förutspådde att upprepad administrering av läkemedel skulle "sensibilisera" DA-systemet för läkemedlet och de tillhörande läkemedelspunkterna.50-52 Detta fenomen berodde på observationer att den intermittenta, återkommande appliceringen av elektriska stimuli till limbiska hjärnregioner inducerar ett progressivt exciterbart neuronalt lokus. Det sensibiliserade lokuset uppvisar sedan en ihållande, ökad känslighet för den efterföljande appliceringen av den ursprungliga stimulansen eller dess associerade signaler.53,54 Kokaininducerad sensibilisering observerades först av Grode i 1912,55 som följdes av prekliniska studier som visade både en progressiv utveckling i sannolikheten för generaliserade anfall efter daglig kokainadministration51 och ökad känslighet hos dopaminerga receptorer för psykomotoriska stimulanter.56-58 Kokaininducerad limbisk sensibilisering föreslogs som en orsakssamband mellan kronisk kokainanvändning och kokaininducerade anfall,59 panikattacker,60,61 psykos,62 och sugen.50 Sensibiliseringshypotesen om beroende (särskilt med avseende på kokain) förutspådde därför att återfall till läkemedelsanvändning skulle minska som svar antingen på läkemedel som används för att undertrycka neuronal hyperexcitabilitet (t.ex. karbamazepin för temporär lobepilepsi) eller till dopaminerga antagonister som motverkar den överkänsliga dopaminergiska responsen . Dubbelblinda, placebokontrollerade studier av karbamazepin visade begränsad effekt vid behandling av kokainberoende,63-65 emellertid och dopaminerga antagonister (t.ex. flupenthixol, risperidon och ecopipam) var emellertid ineffektiva för att minska återfallet till kokainanvändning.66

Farmakologiska ingrepp styrda av DA-utarmning eller -sensibiliseringshypoteser genererade inte användbara mediciner för behandling av kokainberoende. Dessa kliniska studier antydde att störningar i dopaminerg överföring var subtilare än bara en ökning eller minskning av extracellulär frisättning eller dopaminerg känslighet. En omvärdering av dopamins roll vid beroendeframkallande sjukdomar var därför motiverad.

INCENTIV FÄLJANDE, LÄRANDE OCH NYHET: EN REKONSIDERATION AV MESOLIMBISK DOPAMIN

Förutom det besvikande kliniska svaret på dopaminerga agonister och antagonister inträffade en paradigmförändring i rollen som DA i den beroendeframkallande processen med erkännandet av att (1) DA inte i sig själv inducerar ”nöje” (2) mesolimbic DA-utflöde ökar inte bara som svar på en belöning utan också i väntan på en potentiell belöning och under aversiva tillstånd, inklusive fotchock, fasthållningsstress och administrering av ångestdrog,17,24,34 (3) extracellulära ökningar hos anställda DA dämpas i gnagare som själv administrerar kokain relativt "okade" kullkamrater (gnagare som passivt får samma mängd kokain som de andra gnagarna själv administrerar),67 avslöjande av att självadministrering av kokain framkallar mindre mesolimbisk DA-utflöde jämfört med den passiva administrationen av kokain, och (4) DA spelar kritiska och överlappande roller i tolkningen av stimuli och förvärvandet av beteenden förstärkta av naturliga belöningar och läkemedelsstimuleringar .

Således var de initiala antagandena beträffande rollen som elektrisk hjärnstimulering i att definiera "belöningsvägar" uppenbarligen alltför förenklade. Berridge68 konstigt konstaterade att det tidiga arbetet med Heath7,8 (se ovan) rapporterade att patienter administrativt administrerade elektriska stimuli. I stället för att stödja "glädje" från upplevelsen, beskrev emellertid dessa patienter en önskan om mer stimulering och andra hedoniska sysselsättningar. Det verkade som om "nöjes" -vägen, som främst identifierades från studier av djur (som notoriskt är motvilliga att dela sina verkliga humörstillstånd), kan ha varit felaktigt märkta. Istället Berridge och kollegor23 och andra69 har föreslagit att den mesolimbiska vägen bestämmer stimulansförmåga, or önskar, av en blivande belöning - inte den behagliga upplevelsen av själva belöningen. Stimulering av denna väg skulle därför leda till det motiverande tillståndet att "vilja" (en förväntan av nöje) men skulle inte medla belöningens hedoniska, affektiva tillstånd eller "gilla."70 Skillnaden mellan "att gilla" och "att vilja" var kritisk, eftersom det skilde ett ämnes kuforigeniska kraft från dess beroendeframkallande potential. I själva verket har tidigare studier avslöjat att självadministrationen av läkemedlet kunde upprätthållas i den beroende personen i frånvaro av subjektivt nöje - det vill säga att drogmissbruk inte var en förutsättning för drogsökande och läkemedelsbeteende.71 Di Chiara15 teoretiserade en något liknande, men distinkt roll, av NAc, vilket antydde att mesolimbisk dopaminerg aktivering påverkar motiverande lärande, inte försiktighet (se nästa avsnitt). Schulz och kollegor72 visade att DA-neuroner avfyras endast som svar på nya belöningar, oavsett stimulans hedoniska värde; aktiveringen av signalen var beroende av belöningens förutsägbarhet. En oväntad, ny, framträdande och väckande stimulus får således en stark dopaminerg signal, oavsett stimulansens motiverande valens.73 Med varje upprepad presentation av stimulansen minskar DA-urladdningen tills stimulansen inte längre ger en neuronal respons. Denna roll av DA är förenlig med PET-studier som visar att frisättning av DA som svar på metylfenidat dämpas hos personer med kokainberoende i förhållande till kontroller som inte är tillagda.74 Förmodligen är kokainstimulans en mer ny stimulans för icke-angripna personer jämfört med kokainberoende frivilliga. I ett försök att överbrygga dessa olika roller av mesolimbic DA-svar, Salamone och kollegor34 har föreslagit att NAc DA är en "sensorimotor integrator" som "är involverad i högre ordning motor- och sensorimotoriska processer som är viktiga för aktiverande aspekter av motivation, allokering av svar och respons på betingade stimuli" - som, författarna erkänner, "kanske inte rulla av tungan lika flytande som ordet "belöning."

Rollen för den mesolimbiska vägen, och särskilt NAc, är därför mer komplicerad (och mer kontroversiell) än tidigare trott. Icke desto mindre kan en gemensam egenskap hos ovanstående konstruktioner antas för att antyda att det mesolimbiska dopaminsystemet förmedlar tolkning eller inlärning av framtida positiva och negativa förstärkare, och att DA-signalering verkar främja målriktat beteende oavsett förstärkartyp. Mer specifikt bedömer det mesolimbiska systemet en potentiell förstärkares förstärkning eller värde. För att göra denna bedömning måste andra kortikala och limbiska hjärnregioner arbeta samtidigt med hjärnbelöningskretsarna. En förståelse för den beroendeframkallande processens roll kräver därför också att hjärnregioner inkluderas neuronalt anslutna till VTA och NAc. Som nämnts tidigare tillhandahåller VTA dopaminerg innervation inte bara till NAc utan också till amygdala och BNST. Dessutom projicerar VTA DA från en tredje dopaminergisk kanal, den mesokortiska vägen, som innerverar prefrontala kortikala regioner som inkluderar orbitofrontal cortex (OFC) och främre cingulat.11 Tillsammans med glutaminerga och andra ömsesidiga neurotransmitter-anslutningar är NAc integrerad med OFC, främre cingulat, insulär cortex och hippocampus. På grund av vikten av dessa regioner för att förstå beroendeframkallande processer som diskuteras nedan finns en kort beskrivning och diagram över dessa hjärnområden i textrutan och Figur 1.

BILD 1

Hjärnregioner som är relevanta för beroenden (se textrutan för beskrivning av regioner). Höger panel representerar en MRI av den sagittala hjärnan (från SPM96) vid Talairach-koordinaterna x = 4 – 16; vänster panel, vid x = 34 – 46. Varje Talaraich-koordinat .

Hur leder denna nya förståelse av den mesolimbiska dopaminvägen och införandet av andra limbiska och prefrontala kortikala regioner oss i vår förståelse för den beroendeframkallande processen? Progressionen från initial läkemedelsanvändning till missbruk kan utvecklas när upprepad aktivering av den mesolimbiska vägen förknippad med ihållande läkemedelsanvändning ökar läkemedlets incitamentsvärde, eller tydlighet. När kontekstuella signaler blir associerade och förstärks med repetitiv läkemedelsadministrering, införlivas en process som initialt omfattas av det mesolimbiska DA-systemet gradvis neurokretsar som är involverade i emotionellt minne, tvångstankar, stressrespons, beslutsfattande och beteendehämning i läkemedelsupplevelsen. Dessa neuroadaptiva svar förblir engagerade även i frånvaro av pågående läkemedelsanvändning och anses vara en primär faktor i återfall av läkemedel. Följande två avsnitt kommer att diskutera hjärnmekanismerna som är involverade i återvändande till läkemedelsanvändning, inklusive den tvångsmässiga läkemedelsdrivningen och den hämmande dyskontrollen som observerats hos drogberoende personer, liksom förhållandet mellan drogdrivning och hämmande dyskontroll till dopaminerg dysregulation.

Hjärnområden involverade i missbruk

amygdala:Amygdalar-aktivitet är relaterad till minneskonsolidering för känslomässigt väckande händelser. Amygdalaen är involverad i att tilldela ett belöningsvärde till stimuli och i att konditionera rädsla till nya stimuli. Till exempel kommer gnagare som föredrar en specifik bur som identifieras med läkemedelsadministration att förlora denna konditionerade stimulans om amygdala avbryts.

Anterior cingulate: Det främre cingulatet är implicerat i mänskliga störningar av känslor och uppmärksamhet, och är involverat i emotionell självkontroll, fokuserad problemlösning, feldetektering, prestationsövervakning och adaptiv respons på förändrade förhållanden.75 Det spelar en roll i upptäckten av behandlingskonflikter, särskilt när lågfrekventa svar utförs,76 men påverkas av både motivation och affektivt tillstånd.

Bed nucleus of the stria terminalis (BNST): BNST, som är involverad i autonoma och beteendemässiga reaktioner på rädsla stimuli, inklusive stressrespons, betraktas som en del av den utökade amygdalaen och delar med kärnan upphov till en känslighet för dopaminstimulering. Hos råttor deltar BNST i återinförandet av kokain som söker efter fotchock.77

Dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC): DLPFC är implicerad i svårigheter med att hålla / underhålla flera informationsdata "online" eller i kortvarig lagring (dvs "arbetsminne") och är avgörande för kontroll och reglering av kognitiva aktiviteter, inklusive sekvensering av händelser, planering, och valet av mål.

hippocampus: Hippocampus, som är kritisk för förvärvet av ny faktainformation och bildandet av nya minnen om personligen upplevda händelser (dvs episodiskt minne), har varit inblandad i förlusten av minne i Alzheimers sjukdom. Skada på hippocampus resulterar i anterograde amnesi och, i mindre grad, i retrograd amnesi.

Insular Cortex: Viktigt för bearbetning av smärta, den isolerade cortex får visceral, luktande, gustatory och andra somatosensory input. Det spelar förmodligen en viktig roll för att relatera interceptiva signaler till information från andra sätt, och visar ofta aktivering i neuroimaging-studier som producerar akut ångest.

Orbitofrontal cortex (OFC): Förutom att vara inblandad i störningar i impulsivitet och beslutsfattande, är OFC involverat i situationer som är oförutsägbara eller osäkra och modulerar förstärkningsvärdet för stimuli i samband med den senaste upplevelsen. Den utvärderar och avkodar det troliga värdet eller beteendemässiga relevansen för tillgängliga handlingsval och aktiveras därför när det inte finns tillräcklig information tillgänglig för att bestämma en lämplig handlingssätt. Nya bevis tyder på att det mediala OFC (ventromedial cortex), med anslutningar till hippocampus och cingulat, är involverat i bedömningen av kännedomen eller "riktigheten" i en situation och i att integrera förväntningarna på resultatet. Det laterala OFC, med anslutningar till amygdala och insula, är förknippat med undertrycket av tidigare belönade svar och krävs för att ändra beteende (dvs. ge "stopp" -signaler).78

DEN KOMPLULERANDE KÖREN TILL RELAPSE

Tvingande droganvändning kan konceptualiseras (anpassad från Koob & Moal)3 som härrör från fyra överlappande hjärnregioner eller -vägar, var och en avgränsar ett distinkt drag mot substansanvändning. De fyra regionerna / nätverken sammanfaller med vanliga stimulanser för återfall: (1) grundning (dvs. en enda dryck som fälls ut en binge),79 (2) läkemedelssignaler, (3) begär och (4) stress. Avsnitten om priming och läkemedelspositioner beskriver också intracellulära mekanismer involverade i beroendeframkallande processer.

Grundning: Nucleus Accumbens och Dopamine

Prekliniska studier av priming bekräftar kliniska observationer - att en enda läkemedelsadministration är den mest potenta stimulansen att förnya läkemedelsanvändningen. Dopamin verkar spela en kritisk roll vid grundning, eftersom återinförandet av både opiat- och stimulerande sökande beteende framkallas av administrering av direktverkande dopaminerga agonister, och grundningseffekten av heroin, amfetamin och kokain blockeras av DA-antagonister.58 (Återinförande avser återinförande av läkemedelssökande i djurmodeller efter utrotningen av tidigare läkemedelsadministration. Se recensionen av Shaham och kollegor).80 Effekten av extracellulär frisättning av DA i NAc på läkemedelsanvändningsbeteende kompliceras emellertid av de heterogena svaren från DA-receptorsubtyper. Dopaminerga receptorer består av två breda familjer (D1 och D2) och fem subtyper (D1-liknande: D1, D5; D2-liknande: D2, D3, D4).81 Även om både D1- och D2-agonister har förstärkande egenskaper, har de två receptorerna distinkta effekter vid återinförande av läkemedel. Stimulering av D2-receptorer i NAc inducerar läkemedelsutlöst återfall, medan läkemedel som stimulerar D1-receptorer blockerar läkemedelsutlöst återfall (se Self & Nestler58 för granskning). Skillnaderna mellan D1- och D2-liknande receptorer kan bäst förstås genom en uppskattning av postreceptorstörningar inducerade av läkemedelsinducerad neurotransmitterfrisättning vid andra messengervägar. D2-receptorer hämmar intracellulärt adenylylcyklas genom att kopplas till hämmande G-proteiner som reducerar cAMP-produktion, medan D1-receptorer stimulerar bildning av cAMP genom att aktivera membran G-proteiner som stimulerar adenylylcyklas. Den kroniska exponeringen för kokain, heroin, morfin och etanol inducerar alla en uppreglering av NAc cAMP andra messengervägen, med resulterande ökningar i adenylylcyklas och i sin tur proteinkinas. Således verkar det som om relativt bestående D2-inducerade reduktioner i intracellulär cAMP efter kronisk läkemedelsadministrering kan resultera i ökad självadministrering av läkemedel, medan dessa effekter kan motverkas genom stimulering av D1-receptorer.

D2-receptorligander har inte visat sig vara användbara vid behandling av stimulantberoende; D2-receptoragonister förstärks i djurmodeller, och D2-receptorantagonister är inte effektiva i humana studier. Eftersom D2-agonister verkar vara särskilt potent vid induktion av priming har läkemedel som är inriktade på D2-liknande D3- och D4-receptorer undersökts. Medan D1- och D2-receptorer är mer diffust koncentrerade genom hela hjärnan, uttrycks D3-receptorer företrädesvis i det mesolimbiska systemet, särskilt i NAc, och D4-receptorer har sina högsta tätheter i den prefrontala cortex (PFC) och suprakiasmatiska kärnan i hypothalamus. .11 Prekliniska studier avslöjar att D3-receptorantagonister blockerar både kokainens förstärkande handlingar och kokaininducerade återinförande av kokain-sökande beteenden;82,83 en delvis selektiv D3-receptorligand genomgår nu bedömning av mänskliga försök.84 I en spännande människaundersökning som utvärderade interaktionen mellan genetiska faktorer och läkemedelsanvändning administrerades friska försökspersoner med olika D4-variabla antalet-tandem-upprepningar (VNTR) -polymorfismer en grundningsdos alkohol och utvärderades sedan för begär. Grupper med olika D4 VNTR-polymorfismer visade ett differentiellt svar på D4-antagonisten,85 att överföra farmakogenetikens utvecklande betydelse för att informera den riktade användningen av mediciner baserade på en individs genotyp.

Drug Cues: The Nucleus Accumbens och Amygdala

Kraften hos läkemedelsrelaterade ledtrådar för att inducera en återgång till läkemedelsanvändning observeras rutinmässigt i den kliniska miljön, vilket föranleder uppmaning för beroende patienter att undvika "människor, platser och saker" som har förknippats med deras droganvändning. (Även om sådana ledtrådar kan framkalla begär diskuteras detta fenomen i följande avsnitt). Di Chiara15 hävdar att den upprepade användningen av läkemedel stärker både stimulus-respons och stimulans-belöningsföreningar, vilket således sensibiliserar den mesolimbiska vägen och internt kopplar sambandet mellan ämnet och dess tillhörande läkemedelspår. Inbäddningen av upplevelsen av ämnesanvändning i takt med de medföljande konditionerade miljöstimulerna ger ett "beroende minne"86 eller "neural spöke" (Glenn Horwitz, personlig kommunikation). Detta neurala spöke förblir inbäddat i den mesolimbiska kretsloppet, särskilt amygdala87- utanför medveten medvetenhet. Vid stimulering av den mesolimbiska vägen, antingen med konditionerade läkemedelspår88 eller genom läkemedelsprimning aktiveras kretsen, vilket inducerar en önskan eller vill ha ytterligare läkemedel.

Amygdalaen är involverad i förvärv, lagring och uttryck av känslomässiga minnen. PET- och fMRI-neuroimagingstudier av kokain-89-92 och nikotinberoende personer93 visa att exponering för läkemedelsassocierade stimuli inducerar en aktivering av amygdalarregionen. När djur tränas för att associera en specifik "plats" med läkemedelsadministration (dvs villkorad platspreferens) tenderar de att återvända till miljön i samband med mottagning av läkemedlet. Efter abylering av amygdala, "glömmer" djuren denna förening.94-95 Den förstärkande effekten av läkemedlet kvarstår emellertid när självadministrering av läkemedel kvarstår efter amygdalar ablation. Bildningen av föreningarna mellan framträdande stimuli och internt givande (eller aversiva) händelser underlättas genom stimulering av dopaminerga nervceller.49 Emellertid verkar glutamat också vara en primär förmedlare av cue-inducerad beteendeplastisitet via glutamatergiska anslutningar som skjuter ut från amygdala till NAc.96 Ökningen i glutamatfrisättning efter upprepad kokainadministration förmedlar också, åtminstone delvis, kokaininducerad sensibilisering.97,98

Ett relativt nytt undersökningsområde utforskar de intracellulära mekanismerna som åtföljer upprepad läkemedelsanvändning som antyder att de mnenomiska anslutningarna som ligger till grund för cue-inducerad återfall medieras av relativt långvariga cellulära och molekylära anpassningar. Den extracellulära frisättningen av neurotransmittorer kan inducera dessa förändringar i intracellulära processer genom att öka eller minska proteinsyntesen, inklusive budbärare, transkription och ställningar (eller strukturella) proteiner. Messenger (t.ex. G) -proteiner diskuterades i föregående avsnitt. Transkriptionsfaktorer reglerar mRNA-gentranskription genom att binda till de reglerande regionerna för specifika gener. De två transkriptionsfaktorer som är mest starkt associerade med den kroniska läkemedelsadministrationen är osFosB och CREB (cAMP-svarelementbindande protein) (se Nestler99 och Chao & Nestler100 för recensioner). ΔFosB är medlem i Fos-familjen med omedelbara tidiga gentranskriptionsfaktorer. De flesta och kanske alla medlemmar i denna familj induceras snabbt efter den akuta exponeringen för amfetaminkokain, etanol, nikotin, opiater och PCP. ΔFB är unikt bland dessa proteiner genom att det är mycket stabilt och kvarstår intracellulärt i flera veckor eller månader.101 Den upprepade administreringen av läkemedel resulterar därför i en ansamling av FosB, främst i striatal GABAergic medium spiny neuroner innehållande dynorfin och substans P.102,103 ΔFB minskar uttrycket av dynorfin i dessa striatala projektionsneuroner. Den läkemedelsinducerade ansamlingen av oxFoxB ökar känsligheten för de givande effekterna av kokain och morfin,103,104 möjligen på grund av återkopplingseffekten av striatal dynorphin på kappa-opioidreceptorer på VTA-dopaminerge neuroner. Eftersom det unikt stabila ΔFosB också ackumuleras i amygdala och PFC, har det föreslagits att ΔFosB kan vara den "molekylära omkopplaren" som behåller kopplingen mellan upplevelsen av läkemedelsbelöning och läkemedelsassocierade signaler långt efter att läkemedelsanvändningen har upphört 105

The Obsessive Drive for Drugs: The Striato-Thalamo-Orbitofrontal Circuit

Vägen som är involverad i den tvångsmässiga drivningen för ämnen är den striato-thalamo-orbitofrontala kretsen. Denna krets är tätt sammankopplad med andra prefrontala och limbiska regioner, inklusive den främre cingulat, insula, dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) och amygdala. Innervation inkluderar både den mesokortiska dopaminerga vägen, som projicerar till PFC-regioner som inkluderar OFC och främre cingulat,11 och glutamatneuroner som projicerar ömsesidigt mellan PFC och amygdala, såväl som från PFC till NAc och VTA.96 Denna striato-thalamo-orbitofrontal krets har varit inblandad i tvångssyndrom (OCD), ett syndrom som delar gemensamma funktioner med beroendeframkallande störningar; dvs strävan efter droger och alkohol inkluderar en brist på kontroll över påträngande tankar och tvångsmässigt beteende som riktar sig mot att erhålla och administrera ämnen.106,107

Den tvångsmässiga naturen av substansanvändning kan utvärderas empiriskt med den obsessiva tvångsmässiga dricksskalan,106 ett prediktivt mått på behandlingsresultatet.108 Studier av datoriserad tomografi med enkel fotonemission (SPECT) och PET-avbildning visar ökad aktivering av OFC, främre cingulat och striatum i OCD, och denna hjärnaktivitet normaliseras efter framgångsrik farmakologisk eller psykosocial behandling.109-111 Förstärkt aktivering av OFC observeras på liknande sätt hos kokainberoende personer under kokaintrang112 och båda prokainer113 och metylfenidat114 administrering, vilket antyder att OFC är överkänslig för en mängd olika psykologiska och farmakologiska utmaningar. Dessutom andra PET90-92,114 och fMRI112,115,116 studier under begär efter kokain, metylfenidat och alkohol har visat aktivering av det främre cingulatet, DLPFC, insula och amygdala. Garavan och kollegor,117 jämförde emellertid regional hjärnaktivering med fMRI hos kokainberoende och icke-tillagda försökspersoner medan man tittade på filmer som skildrade individer antingen röker sprickkokain eller bedriver sexuell aktivitet. Kokain-signalerna aktiverade liknande neuroanatomiska substrat som de naturliga (sexuella) stimuli i de kokainberoende försökspersonerna, vilket antyder att aktivering av dessa kortikala och limbiska områden kanske inte är förknippad med en dedicerad krets som är specifikt för läkemedels-signaler. Av särskilt intresse var emellertid upptäckten att medan de kokainberoende försökspersonerna reagerade kraftigare på kokainpekarna än kontroller (som förväntat) visade den kokainberoende gruppen en dämpad hjärnsignal som svar på den sexuella stimulansen relativt till icke-beroende grupp. I överensstämmelse med kliniska observationer, innebär denna studie att persistent läkemedelsanvändning inducerar "vill" bara som svar på läkemedelsrelaterade signaler - och inte som svar på naturliga signaler. Den kroniska användningen av läkemedel verkar därför kooperera neuronala kretsar med högre ordning, så att verkställande funktion reagerar främst på läkemedelsrelaterade stimuli och att planering, beslutsfattande och uppmärksamhetsprocesser allt underlägger läkemedelsförvärv och intag.

Stressinducerat återfall: Limbic-Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis

Stress är en vanlig utfällning av återfall hos beroende patienter,118 och intermittent stress är en kraftfull inducerare för återinförande av substansanvändning i djurmodeller.58,119 Prekliniska studier som undersöker detta fenomen har avslöjat att stressfaktorer (inklusive nederlagsstress, intermittent chock, moderseparation, prenatal stress, social isolering, svansen, en instabil social miljö och livsmedelsberövande eller begränsning) är alla viktiga modulatorer av läkemedelssökande beteende, även om effekten på någon specifik stressor är stress-, procedur- och läkemedelsspecifik. Intermittent fotchock tenderar emellertid att vara den mest konsekventa stressinduceraren av läkemedelsåterföring (se Lu et al.119 för granskning). Spänningskretsen inkluderar den hypotalamiska hypofysen-binjurarna (HPA) och extrahypotalamiska kortikotropinfrisättande faktor (CRF) -spänningssystemen, inklusive amygdala och BNST.3 Externa stressfaktorer stimulerar en återgång till läkemedelsanvändning genom BNST77 och amygdala,58 regioner som är särskilt känsliga för de ångesttagande effekterna av neuropeptid CRF. Återinförande till droganvändning efter fotchock blockeras av administrationen av CRF-antagonister,120 avslöjar att CRF är en medlare i denna återfallsprocess. Norepinephrine (projicerar från locus coeruleus)121,122 och glutamat (projicerar från amygdala)123 är också involverade i den stressinducerade återinsättningen av läkemedelsanvändningen. Som beskrivs med läkemedelsrelaterade signaler och begär, involverar återinföring inducerad av fotchock på samma sätt glutaminergiska projektioner från PFC och amygdala till NAc.123

Stress interagerar med mesolimbic DA genom perifer frisättning av glukokortikoider. Efter stressinducerad aktivering av HPA-axeln passerar glukokortikoider blod-hjärnbarriären in i centrala nervsystemet och binds med VTA (och andra) glukokortikoidreceptorer.124,125 Glukokortikoider har en tillåtande effekt på mesolimbisk DA,126,127 och både stress och missbrukssubstanser (t.ex. amfetamin, kokain, etanol, morfin och nikotin) orsakar en liknande excitering av dopaminerga celler i mitten av hjärnan.128 Således stimulerar den stressinducerade frisättningen av både extrahypothalamisk CRF och glukokortikoiderna neuronala vägar som är involverade i den tvångsmässiga drivkraften för substansbruk. Omvänt, avhållande alkoholberoende. ämnen demonstrerar. en dämpad lyhördhet hos HPA-axeln som svar på farmakologiska och psykosociala stressfaktorer.129-131 Detta "omvända U" -mönster, i vilket både svaghet och överskott av glukokortikoider kan vara skadliga, observeras i ett stort antal fysiologiska funktioner.132 Eftersom preliminära studier antyder att en dämpning av funktionen av HPA-axeln förutspår återfall efter behandling,133,134 läkemedel som ökar HPA-ton kan vara användbara vid behandling av alkoholberoende personer. Till exempel blockerar opioidantagonisterna naltrexon och nalmefen den inhiberande effekten av de endogena endorfinerna på paraventrikulärt kortikotropinfrisättande hormon (CRH),135,136 därigenom ökar kortikotropin och kortisol. Opioidantagonister kan senare minska återfallet genom att underlätta alkoholrelaterat undertryckande av HPA-axeln, vilket resulterar i normalisering av HPA-axelens svar på stress.

Sammanfattningsvis integrerar fyra överlappande nätverk av dopaminerge och glutaminerga projektioner hjärnregionerna som medierar emotionellt minne, läkemedelsbehag och stressrespons med det primära lagret för läkemedelsförändringar - det vill säga VTA och NAc. Extracellulära synaptiska händelser inducerar intracellulära förändringar som kan ligga till grund för persistensen hos de läkemedelsassocierade signalerna långt efter att läkemedelsanvändningen har upphört. De divergerande fällningarna av läkemedelsåterfall och deras tillhörande extra- och intracellulära störningar antyder att farmakologiska ingrepp för läkemedelsåterfall måste ingripa i flera neuronala kretsar, eventuellt inriktade på specifika vägar för enskilda drivtillstånd.

HÄMNINGSDYSKONTROLL AV DEN Tvingande körvägen

Den tvångsmässiga drogen kan inte helt redovisa återkommande återfall. Trots en bestående önskan om alkohol eller droger upprätthåller en stor andel beroende patienter en livstid av avhållsamhet. Det glidinducerade återfallet, den cue-inducerade begäret, de obsessiva tankarna och återkomsten till droganvändning efter traumatiska händelser kan hindras av en robust hämmande kontroll över det tvångsmässiga drivläget. Ett underskott i hämmande återhållsamhet (dvs. impulsivitet) kan emellertid ge ett fönster genom vilket drivkraften för läkemedel kan uttrycka sig. Även i frånvaro av en tvångsmässig drogkörning kan den relativa frånvaron av hämmande kontroll leda till spontan läkemedelsanvändning (se Figur 2). Den relativa frånvaron av hämmande återhållsamhet hos beroende personer observeras i standardiserade och experimentella neurokognitiva mått på impulsivitet och beslutsfattande,137-142 avslöjande brister i förmågan hos beroende försökspersoner både att hämma prepotenta (eller kraftfullt vana) svar137 och att välja större försenade belöningar jämfört med mindre omedelbara.138,141,142

BILD 2

Den tvångsmässiga strävan mot läkemedelsanvändning beskriver återfall som svar på en grundläggande dos av läkemedel, läkemedelspor, begär eller stress. Dessa triggers för en återgång till läkemedelsanvändning medieras av överlappande hjärnregioner / kretsar: mesolimbic (priming), mesolimbic och .

OFC är kritiskt involverat i bedömningen av möjliga belöningar och straff (dvs. höga jämfört med låga monetära belöningar, omedelbar kontra försenad vinst, liknande eller olika objekt) och är involverad i både impulsivitet och beslutsfattande. Patienter med skador på OFC, till exempel, fattar ansvarslösa och impulsiva beslut, men deras intellektuella förmågor - som minne, lärande, språk och uppmärksamhet - bevaras ofta. I allmänhet verkar det finnas en uthållighet av beteende, med fortsatt respons på stimuli som inte längre är givande; omvändning av förstärkningsförhållanden vänder inte beteendespåren.143 Exempelvis presterar personer med lesioner i OFC dåligt i speluppgiften,144 som simulerar verkliga upplevelser som involverar osäkerhet, belöning och straff. Flera utredare har visat att drog- och alkoholberoende personer presterar dåligt med denna uppgift.142,145,146 En annan nyckelregion involverad i hämmande återhållsamhet är det främre cingulatet, som övervakar prestanda, upptäcker konflikter och utvärderar emotionell självkontroll. Prestanda för speluppgiften är starkt korrelerad med vilande rCBF för det främre cingulatet.147

Genom att använda PET-avbildningstekniker har Volkow och kollegor visat en stark korrelation mellan striatal D2-receptornummer och energianvändning av OFC och främre cingulat i kokain-36 och metamfetaminberoende148 patienter. Ju lägre antalet D2-receptorer, desto lägre är OFC-aktiviteten och främre cingulat. Minskningen av basalt OFC-regionalt cerebralt blodflöde (rCBF) hos personer med kokainberoende, relativt kontroller, har bekräftats i vårt laboratorium med användning av SPECT-avbildningstekniker (se Figur 3).113 Korrelationen mellan D2-receptornummer och OFC och främre cingulataktivitet rapporterad av Volkow och kollegor36,148 kan föreslå en neurobiologisk koppling mellan det tvångsmässiga drivtillståndet och det hämmande underskottet i samband med läkemedelsberoende. Således kan en liknande förändring i den mesokortiska vägen samtidigt producera en försämrad hämmande kontroll (på grund av minskad mesokortisk inmatning i PFC) över en ökad önskan om läkemedelsinducerad stimulering (på grund av ett dämpat svar på naturliga förstärkare associerade med minskningen av striatal D2-receptorer).

BILD 3

Minskat blodflöde i det mediala och laterala orbitofrontala cortexet kan bidra till bristerna i hämmande kontroll som observerats hos missbrukare. Figuren visar minskad rCBF (p <0.01, i blått) i den orbitofrontala cortexen på 37 .

Hjärnregioner som är involverade i de hämmande processerna, särskilt OFC och det främre cingulatet, har därför varit i fokus för flera neuroimaging-studier av personer med substansanvändningsstörningar. Som noterats ovan har både PET- och SPECT-studier visat att abstinenta kokain-,36,113 alkohol-,149 och metamfetaminberoende150 försökspersoner visar minskad basaktivitet i OFC. Under Stroop-interferensuppgiften, som bedömer förmågan att hämma ett prepotent svar (dvs responshämning), störs förhållandet mellan arbetsuppgift och OFC-aktivering hos kokain- och alkoholberoende personer.161 OFC-aktivering, bedömd av fMRI, dämpas också i en beslutsfattandeuppgift i metamfetaminberoende personer.152 Det främre cingulatet visar minskad aktivering hos beroende personer under en uppgift att svara hämning,153 prokainadministration,113,154 och manusstyrd stressinduktion.155 Nedsatt funktion av OFC156,157 och det främre cingulatet, särskilt som svar på kognitiva uppgifter som involverar antingen hämmande processer eller beslutsfattande, antyder att dessa hjärnområden kan vara involverade i missbrukarens oförmåga att på lämpligt sätt begränsa drivningen mot återfall.

OFC och anterior cingulate spelar också en framträdande roll i de obsessiva tankar och begär som beskrivits tidigare. Men medan dessa hjärnregioner visar ökad regional hjärnaktivering (i förhållande till kontroller) under induktionsinduktion, visar de i allmänhet minskad aktivering (relativt kontroller) under andra aktiveringsuppgifter (se ovan). Dessa resultat tyder på att den mesokortikolimbiska vägen inte på lämpligt sätt engagerar icke-läkemedelsrelaterade kognitiva eller emotionella stimuli, utan är hyperresponsiv till läkemedelsrelaterade signaler.

FRAMTIDA RIKTNINGAR: MEDIKATIONSUTVECKLING

Denna granskning har beskrivit den progressiva belysningen av neurobiologiska mekanismer som ligger bakom okontrollerad läkemedelsanvändning, med fokus på den distinkta roll som dopamin spelar i belöning och beroende. Det slutliga syftet med dessa ansträngningar är att vägleda läkemedelsutvecklingen för beroendeframkallande störningar. Flera potentiella mål har nämnts, med fokuserad intervention på dopaminerga receptorer. Översynen belyser vikten av den mesolimbiska vägen i utvecklingen av ett beroende - vilket således kan vara en optimal plats för intervention tidigt i den beroendeframkallande processen. Hos personer med hög risk (dvs de med starka genetiska eller miljömässiga riskfaktorer för utveckling av ett ämnesanvändningsstörning), kan mediciner som interagerar med den mesolimbiska vägen för att minska läkemedlets incitamentsförmåga till och med visa sig vara användbara som en förebyggande åtgärd. Däremot i fallet med repetitiv läkemedelsanvändning - som engagerar de prefrontala regionerna - kan den mesokortiska vägen vara ett mer lämpligt mål för behandling. Granskningen noterar den relativa vikten av olika typer av triggers, och när mekanismer utvecklas för att isolera den enskilda patientens specifika återfallsstil kan riktade insatser (både psykosociala och farmakologiska) riktas mot det triggrelevanta neurotransmitter-systemet och neuronal krets. Till exempel kan beroende patienter som rapporterar ett intensivt svar på specifika signaler bäst svara på störningar i amygdalar-mesolimbiska förbindelser, medan en patient identifieras som en impulsiv återfall158 kan kräva förbättrad effektivitet för orbitofrontal eller främre cingulatfunktion - eventuellt genom att intensifiera dopaminergisk inmatning. Isolering av genotyper bör leda till en farmakogenetisk strategi för läkemedelsutveckling och erbjuda en specifik läkemedelsbehandling lämplig för en identifierad genetisk polymorfism. Slutligen, läkemedelsinducerade postsynaptiska förändringar i strukturella,159 messenger och transkriptionsproteiner erbjuder ett spännande fokus för framtida medicineringsmål. Förutom de tidigare diskuterade potentiella medicinerna inkluderar dopaminerge medel som för närvarande bedöms vanoxerin,160,161 en långverkande, icke-konkurrenskraftig hämmare av det presynaptiska DAT och disulfiram, som hämmar dopamin-B-hydroxylas.162

Andra receptorsystem synapser direkt vid dopaminerga nervceller och erbjuder utmärkta möjligheter för farmakologiskt ingripande. Som noterades tidigt i översynen har de flesta läkemedel för missbruk hög affinitetsbindning med G-proteinmedierade eller jonkanalreceptorer som aktiverar dopaminerg frisättning. Farmakologiska manipulationer av dessa receptorsystem har visat sig vara användbara vid läkemedelsbehandling och flera nya tillvägagångssätt är under utveckling. Naltrexon verkar exempelvis minska sugen på alkohol163,164 genom att blockera mu-opioidreceptorerna som undertrycker GABAergiska neuroner. Dessa neuroner hämmar i sin tur toniskt VTA-dopaminerge neuroner.165 Antagonism av mu-opioidreceptorer resulterar sålunda i desinhibition av de GABAergiska neuronerna, vilket orsakar en nettominskning i VTA DA-frisättning. Opioidantagonister verkar dock ha liten effekt på sugen efter andra ämnen, inklusive heroin. Baclofen, en GABAB receptoragonist som hämmar frisättning av dopamin, minskar stimulerande självadministrering i prekliniska studier166 och har visat tidigt löfte om att minska kokainanvändningen i mänskliga studier.167 Tidiga förslag på klinisk effekt hos kokainberoende personer har också rapporterats med vigabatrin, en selektiv, irreversibel hämmare av GABA-transaminas.168 Enadoline, som binder till kappa-opioidreceptorer och hämmar frisättning av DA, dämpar neurokemiska och beteendeeffekter av kokain i prekliniska studier och utvärderas för mänskliga försök.169 Topiramate underlättar både GABA-funktion genom ett icke-bensodiazepinställe på GABAA receptorn och antagoniserar glutamataktivitet vid alfa-amino-3-hydroxi-5-metylisoxazol-4-propionsyra (AMPA) och kianatreceptorer. Denna förening har visat effekt i båda alkohol-170 och kokainberoende171 ämnen. Glukokortikoidantagonister eller agonister kan visa sig vara användbara genom att ändra de tillåtna effekterna av mesolimbisk DA-frisättning, särskilt under perioder med stress. Metyrapone, som blockerar syntesen av kortisol, bedöms för närvarande med avseende på kokainberoende i kliniska fas I-studier, även om undertryckande av HPA-axelaktivitet med ketokonazol inte har varit effektiva för att minska kokainanvändningen.172 Som diskuterats tidigare kan emellertid läkemedel som aktiverar, inte hämmar HPA-axelns funktion visa sig vara mer fördelaktiga. 5HT3-receptorer finns rikligt i centrala DA-terminalområden, såsom NAc och striatum, och verkar mediera den excitatoriska effekten av föreningar som verkar uppströms från DA-neuroner.173 Förändring av 5HT3-överföring med 5HT3-antagonisten ondansetron hämmar kokaininducerad sensibilisering,174 minskar alkoholanvändningen hos alkoholberoende försökspersoner,175 och utvärderas i kliniska fas II-studier för kokainberoende.176 Cannabinoider aktiverar mesolimbic DA genom CB1-receptorn, och CB1-receptorantagonisten rimonabant minskar kokainåterinställningen.177 Medan DA ökar appetitligt beteende, inhiberar kolinergiska agonister appetitligt beteende och ökar undvikelsebeteendet.178 Beteendeförstärkning har därför tänkts vara en balans mellan NAc DA och det kolinergiska systemet179—Medieras, åtminstone delvis, av kolinergiska internuroner inom NAc. Prekliniska studier har visat en hämmande effekt av kolinergiska agonister på självadministrering av kokain.180,181 Ibogaine, en naturligt förekommande indolalkaloid, binder till kappa-opioid, NMDA-glutamat och nikotinreceptorer och blockerar uttrycket av NAc DA i kokainkänsliga djur.182 Ibogaine har visat sig minska kokain, etanol, morfin och nikotin självadministrering i djurmodeller,183 och omfattande anekdotiska bevis tyder på att detta läkemedel har behandlingseffektivitet vid kokain- och heroinberoende.184 Flera av dessa nya tillvägagångssätt målriktas av National Institute on Drug Abuse's Clinical Research Efficacy Screening Trial.176

Erfarenhet av andra kroniska medicinska och psykiatriska störningar, såsom depression, epilepsi, hypertoni och schizofreni, tyder på att en cocktail med farmakologiska interventioner kommer att krävas för en framgångsrik behandling av många beroende individer. Läkemedel som är inriktade på flera receptorsystem och utformade för en individs specifika återfallsegenskaper, genotyp och missbrukens svårighetsgrad kan vara det optimala ingreppet när läkemedelsutvecklingen fortskrider.

fotnoter

Förberedelse av detta manuskript stöds av National Institute on Drug Abuse stipendium nr. DA11434 och National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism beviljar nr. AA1570.

referenser

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Förtydligande och standardisering av missbruksterminologi. JAMA. 1988;259: 555-7. [PubMed]
2. American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 4. Washington, DC: APA; 1994.
3. Koob GF, Moal M. Drogberoende, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Alkoholuttag och limbisk tändning. Är j addict 1995;4: 5-17.
5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. Motivationen att använda droger: en psykobiologisk analys av brådskande. I: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, redaktörer. Nebraska symposium om motivation, 1986: alkohol och beroendeframkallande beteende. Lincoln: University of Nebraska Press; 1986.
6. Olds J, Milner P. Positiv förstärkning producerad genom elektrisk stimulering av septal-området och andra områden av råtthjärna. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]
7. Heath RG. Elektrisk självstimulering av hjärnan hos människan. Am J Psykiatri. 1963;120: 571-7. [PubMed]
8. Heath RG. Nöje och hjärnaktivitet hos människor. Djup- och yttre elektroencefalogram under orgasm. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]
9. Baumeister AA. Tulane Electrical Brain Stimulation Program en historisk fallstudie inom medicinsk etik. J Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]
10. Gardner EL. Hjärnbelöningsmekanismer. I: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, redaktörer. Ämnsmissbruk: en omfattande lärobok. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1997.
11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Heterogenitet hos de mesotelencefala dopaminfibrerna: fysiologi och farmakologi. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]
12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Lönande handlingar av phencyclidin och relaterade läkemedel i nucleus accumbens shell och frontal cortex. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]
13. Fredholm BB, Svenningsson P. Adenosine-dopamine interaktioner: utveckling av ett koncept och några kommentarer om terapeutiska möjligheter. Neurology. 2003;61: S5-9. [PubMed]
14. Klok RA. Beroende av neurobiologi. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]
15. Di Chiara G. En motivativ inlärningssituation av rollen av mesolimbisk dopamin vid tvångsmedicin. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [PubMed]
16. Di Chiara G. Alkohol och dopamin. Alkoholhälsa Res World. 1997;21: 108-14. [PubMed]
17. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitet som orsakas av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: konsekvenser för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psykofarmakologi (Berl) 1999;146: 373-90. [PubMed]
18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Kokainreceptorer på dopamintransportörer är relaterade till självadministration av kokain. Science. 1987;237: 1219-23. [PubMed]
19. Bunney BS, Aghajanian GK. d-Amfetamininducerad depression av centrala dopaminneuroner: bevis för medling av både autoreceptorer och en striato-nigral feedbackväg. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]
20. Johnson SW, North RA. Opioider exciterar dopaminneuroner genom hyperpolarisering av lokala interneuroner. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]
21. Bozarth MA, Wise RA. Anatomiskt distinkta opiatreceptorfält medger belöning och fysiskt beroende. Science. 1984;224: 516-7. [PubMed]
22. Gardner EL. Vad vi har lärt oss om missbruk från djurmodeller för självadministrering av läkemedel. Är j addict 2000;9: 285-313. [PubMed]
23. Berridge KC, Robinson TE. Vad är dopaminens roll i belöning: hedonisk inverkan, belöningsbelöning eller incitamentsalience? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]
24. Kelley AE, Berridge KC. Naturvetenskapliga belöningar av neurovetenskap: relevans för beroendeframkallande droger. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [PubMed]
25. Pettit HO, Justice JB., Jr Effekt av dos på kokainens självadministrationsbeteende och dopaminnivåer i nucleus accumbens. Brain Res. 1991;539: 94-102. [PubMed]
26. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonism mot självadministrering av kokain genom selektiv dopamin D (l) och D (2) antagonister. Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [PubMed]
27. Davis WM, Smith SG. Effekt av haloperidol på (+) - självadministrering av amfetamin. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [PubMed]
28. Caine SB, Koob GF. Effekter av mesolimbisk dopaminutarmning på svar som upprätthålls av kokain och mat. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213-21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Akuta effekter av kokain på människans hjärnaktivitet och känslor. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Förhållandet mellan subjektiva effekter av kokain- och dopamintransportörens beläggning. Nature. 1997;386: 827-30. [PubMed]
31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Avbildning av endogen dopaminkonkurrens med [11C] racloprid i den mänskliga hjärnan. Synapse. 1994;16: 255-62. [PubMed]
32. Dackis CA, Gold MS. Nya koncept inom kokainberoende: hypotesen om dopaminutarmning. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]
33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Dopaminens, den främre cortexens och minneskretsarnas roll i narkotikamissbruk: insikt från bildbehandling. Neurobiol Lär Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]
34. Salamone J, Cousins ​​M, Snyder B. Beteendefunktioner hos nucleus accumbens dopamine: Empiriska och konceptuella problem med anhedonihypotesen. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]
35. Malison RT, Best SB, van Dyck CH, et al. Förhöjda striatal dopamintransportörer under akut kokainavhållsamhet mätt med [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psykiatri. 1998;155: 832-4. [PubMed]
36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993;14: 169-77. [PubMed]
37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Låga nivåer av dopamin d-receptorer (2) i metamfetamin-missbrukare: associering med ämnesomsättning i orbitofrontal cortex. Am J Psykiatri. 2001;158: 2015-21. [PubMed]
38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Överuttryck av dopamin D2-receptorer minskar självadministrering av alkohol. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]
39. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Social dominans hos apor: Dopamin D2-receptorer och självadministrering av kokain. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Neurokemisk predisposition för självadministrering av kokain hos råttor: individuella skillnader i dopamin och dess metaboliter. Brain Res. 1994;653: 148-54. [PubMed]
41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. En dubbelblind, placebokontrollerad poliklinisk studie av pergolid för kokainberoende. Drogalkohol Beroende. 2000;60: 161-8. [PubMed]
42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling W. En screeningstudie av amantadin som ett läkemedel mot kokainberoende. Drogalkohol Beroende. 2002;66: 217-24. [PubMed]
43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Dopamine-agonister för kokainberoende. Cochrane Database Syst Rev. 2001: CD003352. [PubMed]
44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Dubbelblind jämförelse av bromokriptin och placebo vid uttag av kokain. Am J Drug Alcohol Abuse. 1995;21: 65-79. [PubMed]
45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M, et al. Bromokriptin för kokainberoende. En kontrollerad klinisk prövning. Är j addict 1997;6: 54-64. [PubMed]
46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Ersättningsmedicinering för kokainberoende: metylfenidat. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [PubMed]
47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Mazindolbehandling för kokainberoende. Drogalkohol Beroende. 1995;39: 245-52. [PubMed]
48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, et al. Kokain självadministrering i dopamin-transporter knockout-möss. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]
49. Spanagel R, Weiss F. Dopaminhypotesen av belöning: tidigare och nuvarande status. Trender Neurosci. 1999;22: 521-7. [PubMed]
50. Halikas JA, Kuhn KL. En möjlig neurofysiologisk grund för kokaintrang. Ann Clin Psyhiatry. 1990;2: 79-83.
51. Post RM, Weiss SR. Psykomotorisk stimulant mot lokala anestetiska effekter av kokain: roll som beteendesensibilisering och tändning. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]
52. Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
53. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. En permanent förändring av hjärnfunktionen till följd av daglig elektrisk stimulering. Exp Neurol. 1969;25: 295-330. [PubMed]
54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Klassisk konditionering av tända beslag. Epilepsi. 1980;21: 393-8. [PubMed]
55. Grode J. Ueber die wirkung langerer cocainedararchung bei tieren. Arch F Exp Path U Pharmakol. 1912;67: 172-9.
56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP, et al. Sensibilisering för kokain i det nigrostriatala dopaminsystemet. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]
57. Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. En roll för sensibilisering i begär och återfall i kokainberoende. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49-53.
58. Själv DW, Nestler EJ. Återfall till läkemedelssökning: neurala och molekylära mekanismer. Drogalkohol Beroende. 1998;51: 49-60. [PubMed]
59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Långvariga neurologiska komplikationer av kroniskt, vanligt kokainmissbruk. Neurotoxikologi. 1991;12: 393-400. [PubMed]
60. Washton AM, Gold MS. Kroniskt missbruk av kokain: bevis för negativa effekter på hälsa och funktionssätt. Psykiatriska Ann. 1984;14: 733-43.
61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Behandling av kokaininducerad panikstörning. Am J Psykiatri. 1989;146: 40-4. [PubMed]
62. Satel SL, Edell WS. Kokaininducerad paranoia och psykosbenägenhet. Am J Psykiatri. 1991;148: 1708-11. [PubMed]
63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM. En randomiserad dubbelblind studie av karbamazepin vid behandling av missbruk av kokain. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]
64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ, et al. Karbamazepin vid behandling av kokainberoende: subtyper efter affektiv störning. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [PubMed]
65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Carbamazepine för kokainberoende. Cochrane Database Syst Rev. 2002: CD002023. [PubMed]
66. Kleber HD. Farmakologiska behandlingar för heroin- och kokainberoende. Är j addict 2003;12(suppl 2): S5 – 18. [PubMed]
67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Skillnader i extracellulära dopaminkoncentrationer i kärnan accumbens under responsberoende och responsoberoende kokainadministration i råttan. Psykofarmakologi (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
68. Berridge KC. Nöjen i hjärnan. Brain Cogn. 2003;52: 106-28. [PubMed]
69. Franken IH. Drogbehov och missbruk: integrering av psykologiska och neuropsykofarmakologiska metoder. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2003;27: 563-79. [PubMed]
70. Berridge KC, Robinson TE. Parsing belöning. Trender Neurosci. 2003;26: 507-13. [PubMed]
71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW, et al. De förstärkande och subjektiva effekterna av morfin hos postberoende: en dosresponsstudie. J Pharmacol Exp Ther. 1991;259: 1165-73. [PubMed]
72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Belöningsprocessering i primat orbitofrontal cortex och basal ganglia. Cereb Cortex. 2000;10: 272-83. [PubMed]
73. Horvitz JC. Mesolimbokortikala och nigrostriatala dopaminreaktioner till framträdande icke-belöningshändelser. Neuroscience. 2000;96: 651-6. [PubMed]
74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Minskad striatal dopaminergisk respons hos avgiftade kokainberoende personer. Nature. 1997;386: 830-3. [PubMed]
75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. Den främre cingulate cortex. Utvecklingen av ett gränssnitt mellan känslor och kognition. Ann NY Acad Sci. 2001;935: 107-17. [PubMed]
76. Braver TS, Barch DM, Gray JR, Molfese DL, Snyder A. Anterior cingulate cortex and response conflict: effekter av frekvens, hämning och fel. Cereb Cortex. 2001;11: 825-36. [PubMed]
77. Erb S, Stewart J. En roll för bäddkärnan i stria terminalis, men inte amygdala, i effekterna av corticotropin-frisättande faktor på stressinducerad återinförande av kokain-sökande. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]
78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD. Oskiljbara funktioner i den mediala och laterala orbitofrontala cortex: bevis från neuroimagingstudier på människor. Cereb Cortex. 2000;10: 308-17. [PubMed]
79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. Den första drinken: psykobiologiska aspekter av begär. Arch Gen Psychiatry. 1974;30: 539-47. [PubMed]
80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Återställningsmodellen för återfall av droger: historia, metod och viktiga resultat. Psykofarmakologi (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]
81. Strange PG. Dopaminreceptors molekylärbiologi. I: Stone TW, redaktör. CNS-neurotransmittorer och neuromodulatorer: dopamin. Boca Rouge, FL: CRC; 1996. sid. 65 – 87.
82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC, et al. Blockering av mesolimbiska dopamin D (3) -receptorer hämmar stressinducerad återinförande av kokain-sökande hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2004;176: 57-65. [PubMed]
83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, et al. Dopamin D3-receptorantagonism hämmar kokainsökande och kokainförstärkt hjärnbelöning hos råttor. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [PubMed]
84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, en selektiv dopamin D3-receptorligand med terapeutisk potential för behandling av kokainberoende. CNS Drug Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]
85. Hutchison KE, Trä A, Swift RM, et al. Olanzapin reducerar sugen efter alkohol: en DRD4 VNTR-polymorfism genom farmakoterapiinteraktion. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1882-8. [PubMed]
86. Boening JA. Neurobiologi i ett beroende minne. J Neural Transm. 2001;108: 755-65. [PubMed]
87. Se RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Narkotikamissbruk, återfall och amygdala. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]
88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Konditioneringsfaktorer i narkotikamissbruk: kan de förklara tvång? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [PubMed]
89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funktionell avbildning av neuronsvar på förväntningar och erfarenhet av monetära vinster och förluster. Neuron. 2001;30: 619-39. [PubMed]
90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am J Psykiatri. 1999;156: 11-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, et al. Neural aktivitet relaterad till drogbegär i kokainberoende. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]
92. Grant S, London ED, Newlin DB, et al. Aktivering av minneskretsar under cue-framkallade kokaintrang. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5.
93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktivering i mesolimbiska och visuospatiala neurala kretsar som framkallas av rökljus: Bevis från funktionell magnetisk resonansbildning. Am J Psykiatri. 2002;159: 954-60. [PubMed]
94. Hiroi N, White NM. Den laterala kärnan i amygdala förmedlar uttryck av den amfetamin-producerade konditionerade platspreferensen. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [PubMed]
95. Meil WM, se RE. Skador på den basolaterala amygdalaen avskaffar förmågan hos läkemedelsassocierade ledtrådar att återinföra svara under uttag från självadministrerad kokain. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]
96. Kalivas PW. Glutamatsystem i kokainberoende. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]
97. Kalivas PW, Duffy P. Upprepad kokainadministration förändrar extracellulärt glutamat i det ventrale tegmentområdet. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]
98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Förhöjda nivåer av GluR1 i mellanhjärnan: en trigger för sensibilisering för missbruk av droger? Trender Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]
99. Nestler EJ. Vanliga molekylära och cellulära substrat för beroende och minne. Neurobiol Lär Mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]
100. Chao J, Nestler EJ. Molekylär neurobiologi av narkotikamissbruk. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]
101. Chen J, Kelz MB, Hopp BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kroniska Fos-relaterade antigener: stabila varianter av deltaFosB inducerad i hjärnan genom kroniska behandlingar. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Nätverksnivåförändringar i uttryck av inducerbara Fos-Jun-proteiner i striatum under kronisk kokainbehandling och tillbakadragande. Neuron. 1996;17: 147-56. [PubMed]
103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: en molekylomkopplare som ligger till grund för långvarig nervplasticitet. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]
104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, et al. Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan kontrollerar känsligheten för kokain. Nature. 1999;401: 272-6. [PubMed]
105. Nestler EJ. Molekylär grund för långvarig plasticitet underliggande beroende. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]
106. Anton RF, Moak DH, Latham P. The Obsessive Compulsive Drinking Scale: ett självklassat instrument för kvantifiering av tankar om alkohol och dricksuppförande. Alkoholklin Exp Exp. 1995;19: 92-9. [PubMed]
107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. En trevägs psykobiologisk modell för sug efter alkohol. Alkohol Alkohol. 1999;34: 197-222. [PubMed]
108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Faktorstruktur och prediktiv giltighet för den tvångsmässiga tvångsskalan. Alkoholklin Exp Exp. 1999;23: 1484-91. [PubMed]
109. Schwartz JM. Neuroanatomiska aspekter av kognitiv beteendeterapierespons vid tvångssyndrom. Ett utvecklande perspektiv på hjärna och beteende. Br J Psykiatri Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]
110. Perani D, Colombo C, Bressi S, et al. [18F] FDG PET-studie i tvångssyndrom. En klinisk / metabolisk korrelationsstudie efter behandling. Br J Psykiatri. 1995;166: 244-50. [PubMed]
111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Regional 133xenon cerebralt blodflöde och cerebral 99mTc-HMPAO upptag hos patienter med tvångssyndrom före och under behandling. Biolpsykiatri. 1995;38: 429-37. [PubMed]
112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Regional metabolisk aktivering av hjärnan under begäran framkallas av återkallelse av tidigare läkemedelsupplevelser. Life Sci. 1999;64: 775-84. [PubMed]
113. Adinoff B, Devous MDS, Best SM, George MS, Alexander D, Payne K. Limbisk lyhördhet för prokaine hos kokainberoende personer. Am J Psykiatri. 2001;158: 390-8. [PubMed]
114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Förening av metylfenidatinducerad längtan med förändringar i rätt striato-orbitofrontal metabolism hos kokainmissbrukare: konsekvenser i missbruk. Am J Psykiatri. 1999;156: 19-26. [PubMed]
115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, et al. Funktionell magnetisk resonansavbildning av mänsklig hjärnaktivering under cue-inducerad kokaintrang. Am J Psykiatri. 1998;155: 124-6. [PubMed]
116. Schneider F, Habel U, Wagner M, et al. Subkortikala korrelat av begär hos nyligen abstinenta alkoholhaltiga patienter. Am J Psykiatri. 2001;158: 1075-83. [PubMed]
117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, et al. Cue-inducerad kokaintrang: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och drogstimuli. Am J Psykiatri. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
118. Sinha R. Hur ökar risken för drogmissbruk och återfall? Psykofarmakologi (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]
119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shaham Y. Effekterna av miljöstressorer på opiat- och psykostimuleringsförstärkning, återinförande och diskriminering hos råttor: en översyn. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]
120. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, en selektiv, icke-peptidantagonist av den kortikotropinfrisättande faktorn1-receptorn dämpar stressinducerat återfall till läkemedelssökande hos kokain- och herointränade råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1998;137: 184-90. [PubMed]
121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Alpha-2 adrenerga receptoragonister blockerar stressinducerad återinförande av kokain sökande. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 138-50. [PubMed]
122. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine blockerar stressinducerad återinförande av heroinsökande hos råttor: en effekt oberoende av locus coeruleus noradrenergiska neuroner. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]
123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbic och motor kretsar underliggande footshock-inducerad återinförande av kokain-sökande beteende. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]
124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Receptor autoradiografiska bevis för hög densitet av 125I-neuropeptid Y-bindningsställen i nucleus tractus solitarius hos den normala hanråttan. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195-200. [PubMed]
125. Deutch AY, Bean AJ. Kolokalisering i dopaminneuroner. I: Bloom FE, Kupfer DJ, redaktörer. Psykofarmakologi: den fjärde generationen av framsteg. New York: Raven; 1995.
126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, et al. Den dopaminergiska hyperresponsiviteten hos skalet i nucleus accumbens är hormonberoende. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]
127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. Dopaminberoende svar på morfin beror på gluko-kortikoidreceptorer. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95: 7742-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Narkotika av missbruk och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner. Neuron. 2003;37: 577-82. [PubMed]
129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Störningar i stressresponsen: HPA-axelns roll under alkoholuttag och avhållsamhet. Alkoholhälsa Res World. 1998;22: 67-72. [PubMed]
130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Blunted stress kortisolrespons hos avhållande alkoholistiska och polysubstans-missbrukande män. Alkoholklin Exp Exp. 2000;24: 651-8. [PubMed]
131. Coiro V, Vescovi PP. Effekt av cigarettrökning på ACTH / kortisolutsöndring hos alkoholist efter kort- och medellångvarighet. Alkoholklin Exp Exp. 1999;23: 1515-8. [PubMed]
132. Sapolsky RM. McEwen-inducerad modulering av endokrin historia: en delvis översyn. Stress. 1997;2: 1-12. [PubMed]
133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Alkoholens självadministration, begär och HPA-axelaktivitet: ett spännande förhållande. Psykofarmakologi (Berl) 2002;164: 239-40. [PubMed]
134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, et al. Nedsatt stresrespons i serum är en prediktor för tidigt återfall. Alkohol Alkohol. 2003;38: 189-93. [PubMed]
135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrexone minskar begär och självadministrering av alkohol i alkoholberoende försökspersoner och aktiverar hypothalamo-hypofysen-adrenokortikala axeln. Psykofarmakologi (Berl) 2002;160: 19-29. [PubMed]
136. Schluger JH, HoA, Borg L, Porter M, et al. Nalmefene orsakar större aktivering av hypotalam-hypofysen-binjurens axel än naloxon hos normala frivilliga: konsekvenser för behandlingen av alkoholism. Alkoholklin Exp Exp. 1998;22: 1430-6. [PubMed]
137. Fillmore MT, Rush CR. Nedsatt hämmande kontroll av beteende hos kroniska kokainanvändare. Drogalkohol Beroende. 2002;66: 265-73. [PubMed]
138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. Förkortade tidshorisonter och okänslighet för framtida konsekvenser hos heroinberoende. Missbruk. 1998;93: 729-38. [PubMed]
139. Heyman GM, Dunn B. Beslutsfördomar och ihållande olaglig droganvändning: en experimentell studie av distribuerat val och beroende. Drogalkohol Beroende. 2002;67: 193-203. [PubMed]
140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, et al. Ökad impulsivitet hos kokainberoende personer oberoende av antisocial personlighetsstörning och aggression. Drogalkohol Beroende. 2002;68: 105-11. [PubMed]
141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, et al. Dissocierbara underskott i beslutsfattandet av kroniska amfetaminmissbrukare, opiatmissbrukare, patienter med brännskada på prefrontal cortex och tryptofanutarmade normala volontärer: bevis för monoaminerge mekanismer. Neuropsy-chopharmacology. 1999;20: 322-39.
142. Grant S, Contoreggi C, London ED. Drogmissbrukare visar nedsatt prestanda i ett laboratorietest av beslutsfattande. Neuropsychologia. 2000;38: 1180-7. [PubMed]
143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Effekter av orbitala frontala och främre cingulära lesioner på föremål och rumsligt minne hos rhesusapor. Neuropsychologia. 1997;35: 999-1015. [PubMed]
144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. Dissociation av arbetsminnet från beslutsfattande inom den mänskliga prefrontala cortex. J Neurovetenskap. 1998;18: 428-37.
145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE. Beslutsfattande underskott, kopplade till en dysfunktionell ventromedial prefrontal cortex, avslöjade hos alkohol och stimulansmissbrukare. Neuropsychologia. 2001;39: 376-89. [PubMed]
146. Ernst M, Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Beslutsfattande hos ungdomar med beteendestörningar och vuxna med missbruk. Am J Psykiatri. 2003;160: 33-40. [PubMed]
147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB, et al. Vilande regionalt cerebralt blodflöde och prestanda för speluppgift hos kokainberoende försökspersoner och friska jämförelser. Am J Psykiatri. 2003;160: 1892-4. [PubMed]
148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Effekter av metylfenidat på regional hjärnglukosmetabolism hos människor: samband med dopamin D2-receptorer. Am J Psykiatri. 1997;154: 50-5. [PubMed]
149. Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, et al. Minskad hjärnmetabolism hos neurologiskt intakta friska alkoholister. Am J Psykiatri. 1992;149: 1016-22. [PubMed]
150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Effekter av metylfenidat på regional hjärnglukosmetabolism hos människor: Förhållande till dopamin D2-receptorer. Am J Psykiatri. 1997;154: 50-5. [PubMed]
151. Goldstein RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Beroende förändrar orbitofrontal gyrusfunktion: involvering i responshämning. Neuroreport. 2001;12: 2595-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE, et al. Beteende och funktionell neuroimaging bevis för prefrontal dysfunktion hos metamfetaminberoende personer. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 53-63. [PubMed]
153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cingulera hypoaktivitet hos kokainanvändare under en GO-NOGO-uppgift, vilket avslöjades av händelserelaterad funktionell magnetisk resonansavbildning. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [PubMed]
154. Adinoff B, Devous MD, Best SE, et al. Regionalt cerebralt blodflöde hos kvinnliga kokainberoende personer efter limbisk aktivering. Drogalkohol Beroende. 2003;71: 255-68. [PubMed]
155. Sinha R. Probing-belöningskretsar för att förstå kokaintrang och återfall. Uppsats presenteras vid 2003 årsmöte i American College of Neuropsychopharmacology; San Juan, Puerto Rico. December 2003; [Abstrakt nr. THAM13]
156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontal cortex och mänsklig drogmissbruk: funktionell bildbehandling. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]
157. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2001;10: 318-25. [PubMed]
158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. The Impulsive Relapse Questionnaire: utveckling och validering. Drogalkohol Beroende. 2002;66(Suppl): S96.
159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokain självadministration förändrar morfologin hos dendrit och dendritiska ryggrad i nukleär accumbens och neocortex. Synapse. 2001;39: 257-66. [PubMed]
160. Rothman RB, Glowa JR. En översikt av effekterna av dopaminergiska medel på människor, djur och läkemedelssökande beteende och dess konsekvenser för läkemedelsutveckling. Fokusera på GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]
161. Preti A. Vanoxerine National Institute on Drug Abuse. Curr Opin Investig Drugs. 2000;1: 241-51.
162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA, et al. Effektivitet av disulfiram och kognitiv beteendeterapi hos kokainberoende öppenvården: en randomiserad placebokontrollerad studie. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 264-72. [PubMed]
163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrexon vid behandling av alkoholberoende. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 876-80. [PubMed]
164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone och coping skills terapi för alkoholberoende. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 881-7. [PubMed]
165. Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. Naltrexon reverserar etanolinducerad dopaminfrisättning i kärnan i vakna, fritt rörliga råttor. Brain Res. 1993;621: 137-40. [PubMed]
166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. En potentiell roll för GABA (B) -agonister i behandlingen av psykostimulantberoende. Alkohol Alkohol. 2002;37: 478-84. [PubMed]
167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ, et al. Slumpmässig placebokontrollerad studie av baclofen för kokainberoende: preliminära effekter för personer med kroniskt kokainmönster. J Clin Psychiatry. 2003;64: 1440-8. [PubMed]
168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Behandla kokainberoende: från preklinisk till klinisk prövning med gamma-vinyl GABA. Synapse. 2003;50: 261-5. [PubMed]
169. Walsh SL, Geter-Douglas B, Strain EC, Bigelow GE. Enado-line och butorfanol: utvärdering av kappa-agonister på farmakodynamik av kokain och självadministrering av kokain hos människor. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 147-58. [PubMed]
170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, et al. Oralt topiramat för behandling av alkoholberoende: en randomiserad kontrollerad studie. Lansett. 2003;361: 1677-85. [PubMed]
171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, et al. En pilotstudie av topiramat för behandling av kokainberoende. Drogalkohol Beroende. 2004;75: 233-40. [PubMed]
172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Ketoconazole ökar användningen av kokain och opioider i metadonunderhållna patienter. Drogalkohol Beroende. 2002;66: 173-80. [PubMed]
173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. Effekten av en 5-HT3 receptorantagonist, ondansetron, på belöning av hjärnstimulering, och dess interaktion med direkta och indirekta stimulanser av central dopaminerg transmiss. J Neural Transm Gen Sect. 2001;91: 1-11. [PubMed]
174. King GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Långtidsblockering av uttrycket av kokainkänslighet genom ondansetron, en 5-HT (3) receptorantagonist. Eur J Farmakologi. 2000;394: 97-101.
175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA, et al. Ondansetron för minskning av dricka bland biologiskt disponerade alkoholpatienter. JAMA. 2000;284: 963-71. [PubMed]
176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Agenter i utveckling för hantering av kokainmissbruk. Narkotika. 2004;64: 1547-73. [PubMed]
177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR, et al. En cannabinoidmekanism i återfall till kokain sökande. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]
178. Rada PV, Hoebel BG. Aversiv hypotalamisk stimulering frisätter acetylkolin i nucleus accumbens, och stimuleringsflukt minskar det. Brain Res. 2001;888: 60-5. [PubMed]
179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Nore-pinephrine-mikroinjektioner i den hypotalamiska paraventrikulära kärnan ökar extracellulär dopamin och minskar acetylkolin i nucleus accumbens: relevans för förstärkning av matningen. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]
180. Smith JE, Co C, Yin X, et al. Involvering av kolinergiska neuronala system i intravenös kokain självadministrering. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]
181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB, et al. Muskarinreceptoragonister sänker kokainets självadministrationsgrad hos läkemedelsnaiva möss. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]
182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Iboga-interaktioner med psykomotoriska stimulanter: universalmedel i paradoxen? Toxikon. 2001;39: 75-86. [PubMed]
183. Glick SD, Maisonneuve IS. Mekanismer för ibogaine antiaddiktiva åtgärder. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.
184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Läkemedelsutveckling av ibogaine som en farmakoterapi för läkemedelsberoende. Ann NY Acad Sci. 1998;844: 274-92. [PubMed]