Neurobiologi av missbruk och konsekvenser för behandling (2003)

KOMMENTARER: Jag valde denna redaktionella eftersom den är relativt lätt att förstå och snyggt strukturerad. Det lägger ut alla grunderna och diskuterar enskilda droger. Tänk på att alla missbruk, oavsett om det är porno, droger eller spel, involverar samma underliggande mekanismer och neurala vägar.


FULLSTUDIE: Neurobiologi av missbruk och konsekvenser för behandling

  1. ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych och
  2. DAVID NUTT, FRCPsych

+ Författaranslutningar


  1. Skolan för medicinsk vetenskap, University of Bristol, Storbritannien
  1. Dr Anne Lingford-Hughes, Psychopharmacology Unit, Institutionen för medicinsk vetenskap, University of Bristol, Bristol BS8 1TD, Storbritannien. Tel: 0117 925 3066; fax: 0117 927 7057; e-post: [e-postskyddad]
  • AL-H. är medlem i UK Alcohol Forum, som erhåller ett stiftelsebidrag från Merck-Lipha (tillverkare av akamprosat) och har fått honoraria från ett antal läkemedelsföretag för att delta i konferenser, för föreläsningar och för konsultation. DN har fått honoraria från Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha och Reckitt & Coleman för föreläsningar och rådgivning.

Misbruk av droger och alkohol resulterar i enorm skada både på individ och samhällsnivå. Vår förståelse för neurofarmakologin hos dessa sjukdomar ökar genom användning av tillvägagångssätt som neuroimaging och geninriktning och tillgängligheten av specifika receptoragonister och antagonister. Vårt mål är att beskriva några intressanta nya fynd som sannolikt kommer att informera framsteg i behandlingen.

DOPAMINERGISKT LÄGE

Belöna

Under de senaste 20-åren har det varit enormt intresse för det mesolimbiska dopaminergiska systemet; mest missbruksmedel (förutom bensodiazepiner) ökar dopaminen här. Det är allmänt accepterat att ökade nivåer av dopamin i nukleinsymbolerna är viktiga för att förmedla de givande effekterna eller positiv förstärkning av missbruksmedel (Koob & Le Moal, 2001). Bevis uppstår fortfarande för att stödja detta. Till exempel är alkohol och morfin inte längre givande hos möss som saknar D2 receptor (D2 knockout möss; Maldonado et al,, 1997; Risinger et al,, 2000). Hos människor, volkow et al, (1999) visade i en serie av neuroimaging-studier som använde kokain eller metylfenidat att ökade dopaminnivåer i hjärnan var förknippade med eufori och nöje. Intressant är låga nivåer av dopamin D2 receptorer associerades med nöje efter metylfenidat hos läkemedel-naiva individer, medan höga receptornivåer associerades med obehagliga känslor. Denna studie ger oss en inblick i neurobiologins roll för att förklara varför narkotikamissbruk för vissa människor är behaglig och sannolikt att upprepas och för andra är obehagliga och inte upprepade.

Förväntan

Dopaminens roll i missbruk är nu erkänd som kritisk i väntan på och tillbakadragande. I en elegant serie experiment försökte Schultz (2001) konstaterade att i primater som utbildades för att associera en cue med en trevlig upplevelse (mat) sågs ökad dopaminerg aktivitet som svar på cue och inte till maten. Om maten inte presenterades, föll dopaminergfunktionen. Minskad dopamineraktiv funktion anses vara associerad med negativ påverkan (t.ex. dysfori). Således kan en person med missbruk se en "cue" (t.ex. ett hus, spegel eller nål) och om deras valfria läkemedel inte är tillgängliga kan de känna sig dysforiska, vilket sannolikt ökar frekvensen för att få läkemedlet.

Tillbakadragande

Minskad dopamineraktiv funktion har uppfattats vid tillbakadragande och tidig abstinens från många missbruksmedel. Neuroimagingstudier i kokain, opiat och alkoholberoende har visat reducerade nivåer av dopamin D2 receptorer, som i viss utsträckning kan återhämta sig under avhållande men har visat sig kvarstå i flera månader (Volkow et al,, 1999). Tidiga stadier av abstinens är förknippade med förhöjda nivåer av begär, läkemedelssökning och risk för återfall, och det är troligt att hypodopaminergfunktionen spelar en mediatorisk roll. Förmodligen ger frisättningen av dopamin som produceras av det använda läkemedlet lättnad från uttag, även om detta ännu inte har studerats.

Farmakoterapi (Tabell 1)

Tabell 1  

Molekylära mål för missbruk och farmakologiska metoder (aktuella och teoretiska) riktade mot dessa

På grund av förekomsten av det dopaminerga belöningssystemet i missbruk har detta varit ett mål för farmakoterapi, men med blandade resultat. En strategi har till exempel varit att blockera bindningen av kokain till dopamintransportören (Nutt, 1993). Vid kokainmissbruk utvecklades dopaminerga partiella agonister vid D3 receptor, såsom BP-897, för närvarande håller ett löfte. Hos råttor hämmar BP-897 kokainsökande beteende som svar på signaler (Pilla et al,, 1999). Som en partiell agonist stimulerar detta läkemedel D3 receptorn är tillräcklig för att hålla borttagningen i bukt, men inte tillräckligt för att orsaka en "hög" eller att vara givande. Det är för närvarande i fas 1 försök.

Ett läkemedel som påverkar det dopaminerga systemet och har bevisad effekt vid behandling av nikotinberoende är bupropion (Jorenby et al,, 1999). Den exakta mekanismen som ligger till grund för denna effekt måste fortfarande vara helt karakteriserad. Det har emellertid visat sig att bupropion ökar dopamin- och noradrenalinnivåerna genom att verka som en upptagshämmare (Ascher et al,, 1995).

Relaterade system inblandade i belöning

Vår förståelse för andra neurotransmittorsystem som är inblandade i belöning och som kan modulera dopaminerg aktivitet ger ytterligare mål för farmakoterapi.

Opioider

Opioidsystemet har tre receptorsubtyper: mu, kappa och delta. Mu-subtypen verkar vara nyckeln till opiatmissbruk: för möss som saknar denna receptor är morfin inte längre givande eller förstärkande (Kieffer, 1999). Dessutom ses inte ett morfinavtagningssyndrom hos dessa djur. Neuroimaging studier tyder på att förändringar i mu opiatreceptornivåer kan vara grundläggande för missbruk. Använder sig av [11C] -karfentanil positron-utsläppstomografi (PET) för att märka mu-opiatreceptorer i hjärnan, Zubieta et al, (2000) fann ökade receptornivåer i det främre cingulatet hos nyligen avlägsna människor beroende av kokain eller opiater. Detta kan spegla förhöjda mu opiatreceptornivåer eller minskad endogen opioidnivåer. I båda fallen kan trängsel resultera.

Roller för kappa- och deltaopiatreceptorer i beroende är också uppenbara. Till skillnad från mu-receptorer minskar kappa-receptorstimulering dopaminfunktionen i nukleär accumbens. Detta kan eventuellt resultera i dysfori. I djurmodeller kan deltaantagonister reducera egenadministration av alkohol, vilket tyder på att denna receptor också spelar en nyckelroll i förstärkning.

Naltrexon är en långverkande opiatantagonist. Dess användning i opiatberoende är baserat på dess förmåga att motverka eventuella effekter av opiater. I alkoholism anses emellertid effekten av naltrexon vara en följd av dess förmåga att blockera verkningarna av endorfiner som frisätts av alkohol och som medlar njutning (Herz, 1997).

Glutamat

Glutamat är hjärnans främsta excitatoriska neurotransmittor för vilken det finns tre receptorer - jonkanalerna N-metyl-D-aspartat (NMDA), alfa-amino-3-hydroxi-5-metylisoxazol-4-propionat (AMPA) och kainat - och även en annan receptorfamilj som är kopplad till G-proteiner och den andra (metabotropa ) messenger system. Glutamatergiska nervceller från prefrontal cortex och amygdala-projektet på mesolimbic-belöningsbanan, varigenom ömsesidiga dopaminerga utsprång uppstår (Louk et al,, 2000). Det finns bevis på att glutamatergisk projicering från prefrontal cortex till kärnan accumbens spelar en roll vid återinförandet av stimulanssökande beteende.

NMDA-receptorn har blivit implicerad i nikotin, etanol, bensodiazepin och cannabinoidmissbruk (Wolf, 1998). Exempelvis hämmar NMDA-antagonister sensibilisering (dvs. förbättrade responser) på stimulanter såsom kokain och amfetamin och utvecklingen av opioidberoende. Inte alla NMDA-antagonister är kliniskt användbara på grund av deras psykomimetiska egenskaper (jfr ketamin, fencyklidin). Ändå är memantin en icke-konkurrerande NMDA-receptorantagonist, som används för att behandla neurologiska störningar, vilket nyligen har visat sig dämpa naloxonutfällt tillbakadragande hos människor beroende av opiater (Bisaga et al,, 2001).

Det finns nya bevis för att föreslå en viktig roll för andra glutamatreceptorer, såsom den metabotropa receptorn, som kan vara oberoende av det dopaminerge systemet. I möss som saknar mGlu5-subtypen av den metabotropa glutamatergiska receptorn ökar kokainen fortfarande dopamin i nukleäraccumbens; men mössen administrerar inte kokain själv eller visar ökad rörelseaktivitet (Chiamulera et al,, 2001).

Cannabinoider

Opioider och cannabinoider delar några farmakologiska egenskaper som producerar effekter som sedation, hypotermi och anti-nociception. Dessutom finns det ett ökande erkännande att opiat-cannabinoid interaktioner är viktiga vid narkotikamissbruk, även om deras exakta natur kvarstår att karakteriseras. Den mest potenta cannabinoiden i cannabis är Δ 9-tetrahydrokannabinol (A9-THC) (Ashton, 2001). Cannabinoider har visat sig öka opioidsyntesen och / eller frisättningen (Manzanares et al,, 1999). Detta kan förklara varför opiatantagonister blockerar några effekter av cannabis och inducerar uttag i Δ9-THC-beroende råttor eller omvänt, varför marijuana kan minska upptaget av opiat.

Det finns två cannabinoidreceptorer: CB1 i hjärnan, för vilken den endogena föreningen är anandamid och CB2 på immunceller. CB1 receptorer distribueras i stor utsträckning i hjärnan, men i synnerhet i cerebral cortex, hippocampus, cerebellum, thalamus och basala ganglier (Ameri, 1999). Hos möss som saknar CB1 receptor, belöning och återkallande svar på morfin och cannabinoider men inte till kokain minskar (Ledent et al,, 1999; Martin et al,, 2000). Detta föreslår att centralbanken1 receptorn är involverad i beroende av inte bara cannabinoider utan även opiater. Som ett resultat, CB1 agonister kan ha kliniskt användbarhet vid behandling av opiatberoende.

Utvecklingen av en centralbank1 receptorantagonist, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al,, 1995), inte bara påskyndad forskning kring cannabinoider utan också en möjlig behandling. Denna antagonist blockerar både de fysiologiska och psykologiska effekterna av rökt marijuana och därför kan det vara att cannabis vad naltrexon är för heroin.

Alkoholhaltig återvinning: GLUTAMATENS ROLL

Neurobiologi av alkoholism involverar många olika neurotransmittorer, men nyckeln är gamma-aminobutyrsyra (GABA) -ergiska systemet och det glutamatergiska systemet (Nutt, 1999). Vid alkoholavdrag är ökad glutamatergisk NMDA-funktion närvarande och anses vara involverad i anfall och celldöd, med hjälp av ökad Ca2+ tillströmning genom sin kanal och låg Mg2+. Hippocampus verkar vara en kritisk plats för sådan glutamatergisk hyperaktivitet. Acamprosat, ett taurinderivat, används alltmer för att upprätthålla abstinens från alkohol, eftersom det har visat sig dubbla abstinensprocenter. Hur acamprosat uppnår sin terapeutiska effekt har ännu inte blivit fullständigt karakteriserad. det motverkar NMDA-receptorn (eventuellt genom polyaminsiten). Acamprosat minskar även glutamatnivåerna och kan vara neuroprotektiva (Dahchour & De Witte, 2000). Om sådan neuroprotektion uppträder hos människor, skulle detta ha viktiga konsekvenser för behandling av alkoholism; För närvarande förespråkar några arbetare att starta acamprosat med avgiftning.

OPIOID AFHÅLLNING: VILKA ANDRA NEUROTRANSMITTER SYSTEMER INVOLVAS?

Såsom beskrivits ovan spelar mu-opiatreceptorn en nyckelroll i opiatbelöning, men många av de mekanismer som ligger bakom opiattolerans, beroende och tillbakadragande förblir oroväckande. Eftersom opiatreceptorn inte förändras med kronisk opiatexponering kan förändringar "nedströms" av receptorn vara mer kritiska. Till exempel ses noradrenerg överaktivitet vid uppiatupptagning och kan behandlas med a2 agonister såsom lofexidin eller klonidin (Strang et al,, 1999).

Vid behandling av opiatmissbruk är metadon det vanligaste läkemedlet, även om användningen av buprenorfin ökar. Metadon (som heroin) är en fullständig agonist vid mu-receptorn, medan buprenorfin är en mu partiell agonist. Partiella agonister ger lägre nivåer av respons vid maximal receptorbeläggning. När en partiell agonist upptar receptorer är färre också tillgängliga för en fullständig agonist (t.ex. heroin). Den partiella agonisten verkar därför som en antagonist. Följaktligen kommer buprenorfin att stimulera mu opioidreceptorn, men inte maximalt (det finns därmed mindre risk för respirationsdepression vid överdosering) och kommer också att förhindra att heroinens effekter tas "på toppen". Dessutom tillåter dess längre halveringstid mindre än daglig dosering, en fördel vid övervakad konsumtion.

ECSTASY: 5-HT-SYSTEMET OCH NEUROTOXICITET

Ecstasy (3,4-metylendioximetamfetamin eller MDMA) och dess derivat MDA (Adam) och MDEA (Eve) har både stimulerande och hallucinogena egenskaper. Akut ökar MDMA 5-hydroxytryptamin (5-HT eller serotonin) nivåer, och i mindre utsträckning dopaminnivåer, genom att stimulera frisättning och hämmande upptag.

Djurstudier har visat att extas och dess derivat är neurotoxiska för serotonerga nervceller (MDA> MDMA> MDEA), men det är kontroversiellt om och i vilken utsträckning detsamma förekommer hos människa (boot et al,, 2000). Neuroimagingstudier med användning av PET och single photon emission tomography (SPET) för att mäta 5-HT transporter nivåer hos personer som är vanliga tunga ecstasy användare rapporterar reducerade nivåer. Metodiska frågor om spårämnen, blodflödesbidrag och val av ämnen begränsar emellertid nödvändigtvis dessa slutsatser (Semple et al,, 1999; Reneman et al,, 2001). Det finns några bevis för kognitiva funktionsnedsättningar hos individer som använder extas, vilket kan kvarstå efter en period av kronisk användning, och det är inte klart hur reversibel dessa är med tiden. I djurmodeller har fluoxetin visat sig vara neuroprotektiv, tydligen genom att blockera ecstasyupptag i 5-HT-neuroner, men det är inte känt om denna skyddande effekt uppträder hos människor.

GABAERGISYSTEMET: MÅL FÖR SEDATIV

Den mest missbrukade gruppen droger som verkar på detta system är bensodiazepinerna. Dessa modulerar GABA-bensodiazepinreceptorn, vilket ökar verkan av GABA och resulterar således i ökad hämmande aktivitet i hjärnan (Nutt & Malizia, 2001). I motsats till andra droger av missbruk ökar bensodiazepinerna inte dopaminfrisättning i mesolimbic-systemet. Misbruk av dessa droger förmodligen drivs av utvecklingen av tolerans som leder till uttag om dessa läkemedel inte tas. Benzodiazepinberoende i samband med narkotikamissbruk, där stora doser bensodiazepiner tas, skiljer sig från beroende i samband med långvarig användning av en föreskriven bensodiazepin för ångest.

Gamma-hydroxibutyrat (GHB) är en kortkedjig fettsyra som bland annat ökar GABAergic-funktionen. GHB hämmar centrala nervsystemet aktiviteten och är lugnande men är också euforigenisk, förmodligen kopplad till en ökning av dopamin (Nicholson & Balster, 2001). Det används alltmer som ett "fritidsklubbdroger" och det finns växande oro för säkerheten, särskilt i kombination med alkohol för att göra kvinnor utsatta för sexuella övergrepp.

SLUTSATS

Detta är en spännande tid i beroende eftersom neurobiologi av missbruksstörningar blir tydligare. Sådan karakterisering ger inte bara en större förståelse för varför människor blir beroende och vad som händer med hjärnan efter en period av missbruk av substansen, men möjliggör också bättre förståelse av nuvarande farmakoterapier och vi hoppas utvecklingen av nya behandlingar.

  • Mottagna Januari 22, 2002.
  • Revision mottagen Kan 22, 2002.
  • Godkända Kan 29, 2002.

referenser

Artiklar som citerar denna artikel