Neurocircuitry of Addiction (2010)

KOMMENTARER: En annan beroendeberättelse som beskriver missbruksmekanismerna av två av världens ledande experter. Observera att Nora Volkow är chef för NIDA och har uppgett att beteendemässiga missbruk involverar samma grundläggande mekanismer och hjärnans förändringar som narkotikamissbruk.


HELA STUDIEN - Neuropsykofarmakologi. 2010 januari; 35 (1): 217–238.

Publicerad online 2009 August 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110

George F Koob och Nora D Volkow

Abstrakt

Narkotikamissbruk är en kroniskt återfallssjukdom som har kännetecknats av (1) tvång att söka och ta läkemedlet, (2) förlust av kontroll när det gäller att begränsa intaget, och (3) uppkomst av ett negativt emotionellt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet) som återspeglar ett motiverande abstinenssyndrom när tillgång till läkemedlet förhindras. Narkotikamissbruk har begrepps som en störning som involverar element av både impulsivitet och tvångsmässighet som ger en sammansatt missbrukscykel som består av tre steg: 'binge / intoxication', 'abstinens / negativ påverkan' och 'upptagning / förväntan' (begär). Djur- och mänskliga avbildningsstudier har avslöjat diskreta kretsar som förmedlar de tre stadierna i missbrukscykeln med nyckelelement i det ventrala tegmentala området och ventrala striatum som en kontaktpunkt för binge / berusningsstadiet, en nyckelroll för den utökade amygdala i tillbakadragandet / negativ påverkansstadium och en nyckelroll i upptagnings- / förväntningsstadiet för ett allmänt distribuerat nätverk som involverar orbitofrontal cortex – dorsal striatum, prefrontal cortex, basolateral amygdala, hippocampus och insula involverad i begär och cingulate gyrus, dorsolateral prefrontal och underlägsna frontala cortices i störd hämmande kontroll. Övergången till missbruk involverar neuroplasticitet i alla dessa strukturer som kan börja med förändringar i det mesolimbiska dopaminsystemet och en kaskad av neuroadaptationer från ventralt striatum till dorsalt striatum och orbitofrontal cortex och så småningom dysreglering av prefrontal cortex, cingulate gyrus och utökad amygdala . Avgränsningen av neurokretsen av missbrukssyndromets utvecklingsstadier utgör en heuristisk grund för sökandet efter de molekylära, genetiska och neurofarmakologiska neuroanpassningarna som är nyckeln till sårbarhet för att utveckla och upprätthålla missbruk.

BEGREPPSRAM

Addiction Definitioner: Narkotikamissbruk, missbruk och beroendeberoende

Narkotikamissbruk är en kronisk återkommande sjukdom som har präglats av (1) tvång för att söka och ta drogen, (2) förlust av kontroll i begränsande intag och (3) framväxt av ett negativt känslomässigt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritation) som återspeglar ett motivationsuttagssyndrom när tillgången till läkemedlet förhindras (definieras som substansberoende av Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar [DSM] från American Psychiatric Association; Koob och Le Moal, 1997; Tabell 1). Den tillfälliga men begränsade användningen av ett missbrukbart läkemedel är kliniskt skillnad från ökad narkotikamissbruk, förlust av kontroll över begränsande läkemedelsintag och framväxten av kronisk tvångsmedicinssökande som karaktäriserar missbruk. Den kritiska karaktären hos skillnaden mellan narkotikamissbruk, missbruk och beroende har blivit upplyst av data som visar att ungefär 15.6% (29 miljoner) av den amerikanska vuxna befolkningen kommer att fortsätta att engagera sig i icke-medicinsk eller olaglig narkotikamissbruk någon gång i livet , med ungefär 2.9% (5.4 miljoner) på substansberoende av illegala droger (Grant och Dawson, 1998; Grant et al,, 2004). För alkohol var 51% (120 miljoner) av personer över 12s ålder aktuella användare, och av dessa nuvarande användare uppfyllde 7.7% (18 miljoner) kriterierna för Substance Abuse eller Dependence on Alcohol. För nikotin i 2007 var ungefär 28.6% (70.9 miljoner) amerikaner i åldrarna 12 eller äldre aktuella (tidigare månad) användare av en tobaksprodukt, och av dessa nuvarande användare var 24.2% (60.1 miljoner) nuvarande cigarettrökare. 5.4% (13.3 miljoner) rökt cigarrer; 3.2% (8.1 miljoner) använde rökfri tobak; och 0.8% (2.0 miljoner) rökt tobak i rör (Substansmissbruk och Mental Health Services Administration, 2008).

Tabell 1

Definitioner

Även om mycket av den inledande studien av neurobiologi av narkotikamissbruk inriktades på den akuta effekten av missbruksmedel (jämfört med att man inte jämförde narkotikamissbruk till narkotikamissbruk) växlar fokus nu till kronisk administrering och de akuta och långsiktiga neuroadaptiva förändringarna i hjärnan som resulterar i återfall. Syftet med den aktuella neurobiologiska drogmissbruksforskningen är att förstå de genetiska / epigenetiska, cellulära och molekylära mekanismerna som förmedlar övergången från tillfällig kontrollerad drogbruk till förlust av beteendeskontroll över läkemedelssökning och drogupptagning och till kronisk återfall även efter långvarig avhållsamhet som är ett kännetecken för missbruk.

En psykiatrisk-motiverande ram som ger källor till både positiv och negativ förstärkning för läkemedelsbehandling är konceptualiseringen att narkotikamissbruk har aspekter av både impulsstyrningsstörningar och tvångssyndrom (Tabell 1). Impulskontrollsjukdomar kännetecknas av en ökande känsla av spänning eller upphetsning innan man begår en impulsiv handling och nöje, tillfredsställelse eller lindring vid tidpunkten för att begå handlingen. Impulskontrollsjukdomar är i stor utsträckning förknippade med positiva förstärkningsmekanismer (American Psychiatric Association, 1994). Däremot kännetecknas tvångssyndrom av ångest och stress innan man begår ett tvångsmässigt repetitivt beteende och lättnad från stressen genom att utföra det tvångsmässiga beteendet. Kompulsiva störningar är i stor utsträckning förknippade med negativa förstärkningsmekanismer och automatiskitet.

Kollaps av impulsivitetscyklerna och kompulsiviteten ger en kompositmissbrukscykel som består av tre steg-binge / förgiftning, återtagande / negativ påverkan, preoccupation / anticipation-där impulsivitet dominerar ofta i de tidiga stadierna och impulsivitet i kombination med tvångsförmåga dominerar vid senare skeden. När en individ flyttar från impulsivitet till tvångsförmåga sker ett skift från positiv förstärkning som driver det motiverade beteendet till negativ förstärkning och automatisk körning av motiverat beteende (Koob, 2004; Tabell 1). Dessa tre etapper är konceptualiserade som interagerande med varandra, blir mer intensiva och leder slutligen till det patologiska tillståndet som kallas beroende (Koob och Le Moal, 1997; Tabell 2). Övergången från tillfällig narkotikamissbruk till missbruk inbegriper neuroplasticitet i alla dessa element och kan börja med första droganvändning hos sårbara individer eller individer vid särskilt utsatta utvecklingsperioder (t ex ungdomar; Koob et al,, 2008b). Den nuvarande översynen fokuserar på hjärnans neurokretsen som är förlovad vid varje stadium av missbrukscykeln, hur det förändras med ökat engagemang med missbruksmissbruk och hur det interagerar för att producera det patologiska tillståndet som kallas beroende.

Tabell 2

Djur- och mänskliga laboratoriemodeller av de olika stadierna i beroendecykeln

Källor för förstärkning: Motivation, Motståndsprocess, Incentiv Salience

Förändringar i motivationen för droger och naturliga belöningar är en viktig del av missbruk (Tabell 1). Tidigt arbete av Wikler (1952) betonade funktionen av förändringar i drivtillstånd associerade med beroende (häri kallad missbruk. Ämnen beskrev återkallningsförändringar som ett "hunger" eller primärt behov och effekterna av morfin på ett sådant tillstånd som "mättnad" eller tillfredsställelse av det primära behovet (Wikler, 1952). Även om Wikler hävdade att positiv förstärkning behölls även i starkt beroende ämnen (t.ex. spänning av den intravenösa opioidinjektionen), skapade missbruk en ny gratulationskälla, nämligen negativ förstärkning (Tabell 1).

Begreppet motivation kopplades oupplösligt med hedoniska, affektiva eller emotionella tillstånd i övergången till missbruk av Salomons motståndsprocesssteori om motivation. Solomon och Corbit (1974) postulerade att hedoniska, affektiva eller känslomässiga tillstånd, som en gång initierats, moduleras automatiskt av centrala nervsystemet med mekanismer som minskar intensiteten hos hedoniska känslor. Positiva hedoniska reaktioner vid narkotikabruk inträffar strax efter presentation av stimulans, korrelerar nära intensiteten, kvaliteten och varaktigheten av förstärkaren, och visar tolerans och affektivt eller hedoniskt avtagande (abstinens). Däremot följer negativa hedoniska svar de positiva hedoniska svaren, är tröga i början, långsamma att bygga upp till en asymptot, sakta att förfallna och blir större med upprepad exponering. Rollen av motståndsprocesser börjar tidigt i drogerna, återspeglar förändringar i hjärnbelöning och stresssystem och bildar senare en av de viktigaste motivationerna för tvångsförmåga vid droganvändning i form av ett motivationsuttagssyndrom.

I denna formulering definieras manifestation av ett abstinenssyndrom efter avlägsnande av kronisk läkemedelsadministration, antingen akut eller utdragen, i termer av motivationsaspekter av beroende, såsom uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet) när åtkomst till läkemedlet förhindras (Koob och Le Moal, 2001), snarare än på de fysiska tecken på beroende, som tenderar att vara av kort varaktighet. Faktum är att vissa har hävdat att utvecklingen av ett sådant negativt affektivt tillstånd kan definiera beroende beroende på missbruk (Russell, 1976; Baker et al,, 1987) och att ett sådant negativt affektivt tillstånd bidrar till kompulsivitet genom negativa förstärkningsmekanismer (Koob och Le Moal, 2005).

En annan konceptualisering av de motivationsförändringar som är förknippade med missbruk härrör från tidigt arbete med konditionerad förstärkning, incitamentmotivering, beteendessensibilisering och maladaptiv stimulus-responsinlärning, vilka alla ingår i motivationskonceptualiseringen av incitamentsalience. Narkotika är hypoteser för att införa system i hjärnan som sätts in för att leda djur till stimuli med salience för bevarande av arten. Hypotesen för incitamentsalience har ett betydande heuristiskt värde som ett vanligt element i narkotikamissbruk, eftersom det inskränker fokusen mot läkemedelssökande på bekostnad av naturliga belöningar. Den kliniska observationen att individer med substansanvändningsstörningar har ett ovanligt fokus på läkemedelssökande för att utesluta naturliga belöningar passar inriktningen på salience.

Ökningen av incitamentsalience producerad av psykostimulerande läkemedel har tidiga rötter i underlättande av konditionerad förstärkning och läkemedelssökande (Robbins, 1976; Hill, 1970). Här kontrolleras läkemedelssökande av en följd av läkemedelsrelaterade diskriminerande stimuli som också kan fungera som konditionerade förstärkare när de presenteras som en följd av instrumentella svar (Everitt et al,, 2008). Många har hävdat att det associerade lärandet, det förstärkta incitamentet, kommer att inriktas specifikt mot narkotikarelaterade stimuli, vilket leder till en eskalerande tvång för att söka och ta droger (Hyman et al,, 2006; Kalivas och Volkow, 2005). Den underliggande aktiveringen av neurala strukturer som är inblandade i upprätthållandet av incitamentet salience tillstånd kvarstår, vilket gör missbrukare sårbara för långsiktigt återfall.

En annan syn på incitamentskänslighet involverade beteendesensibilisering, vanligtvis mätt som ökad rörelsemässig respons vid upprepad administrering av ett läkemedel. Det beteendemässiga sensibiliseringsparadigmet har gett en stor drivkraft för att utforska inte bara neurokretsen av missbruk utan också en modell för neuroplasticiteten som kan uppstå under övergången från droganvändning till missbruk. Här antogs en förskjutning i ett incitamentsviktstillstånd, beskrivet som '' vill '' kopplat till tvångsmässig användning, i motsats till '' gillande '' kopplat till hedoniska svar, att den successivt ökades genom upprepad exponering för missbrukande droger (Robinson och Berridge, 1993).

Övergång till missbruk: Mönster av droger, djurmodeller

Olika droger producerar olika mönster av neuroadaptations med kronisk drogexponering. Till exempel uppfyller opioidmissbrukare de flesta DSM-kriterierna för missbruk, inklusive dramatisk tolerans och uttag (klassiska symtom som är förknippade med fysiskt beroende) och de flesta symptomen som är förknippade med motivationell återkallelse. Ett mönster av intravenöst eller rökt läkemedel utvecklas, inklusive förgiftning, tolerans, eskalering i intaget och djup dysforia, fysiskt obehag och somatiska tillbakadragande tecken under abstinens. Intensiv uppmärksamhet vid att erhålla opioider (begär) utvecklar sig som ofta föregår de somatiska tecknen på uttag och är inte bara kopplad till stimuli associerade med att erhålla läkemedlet utan också stimuli som är associerade med uttag och avrivande motivationstillstånd. Ett mönster utvecklas där läkemedlet måste erhållas för att undvika den allvarliga dysforia och obehag av abstinens. Andra missbruksmissbruk följer ett liknande mönster men kan innebära mer binge / berusningsstadiet (psykostimulanter) eller mindre binge / förgiftning och mer tillbakadragande / negativ påverkan och preoccupation / anticipationstadier (nikotin och cannabinoider).

Mycket av de senaste framstegen när det gäller att förstå missbrukens neurobiologi har härletts från studien av djurmodeller av beroende av specifika läkemedel, såsom stimulanser, opioider, alkohol, nikotin och Δ9-tetrahydrokannabinol (A9-THC). Även om ingen djurmodell av missbruk fullständigt emulerar det mänskliga tillståndet tillåter djurmodeller att undersöka specifika delar av processen med narkotikamissbruk. Sådana element kan definieras av modeller av olika stadier av missbrukscykeln (se ovan; Tabell 2).

En progressiv ökning av frekvensen och intensiteten av droganvändning är ett av de viktigaste beteendefenomen som kännetecknar utvecklingen av missbruk och har ansiktsgiltighet med DSM-kriterierna: 'Ämnet tas ofta i större mängder och över en längre period än vad som var avsett'. (American Psychiatric Association, 1994). Två djurmodeller, en som involverar administrerad läkemedel och den andra som involverar självadministrerad läkemedel, har använts för att utforska effekterna av upprepad läkemedelsadministration på neuroplasticitet i neurokretsen som identifierats ovan. Behavioral sensibilisering involverade vanligen upprepad administrering av experimentet av ett läkemedel, vanligtvis en psykostimulant, i ett specifikt miljö-sammanhang och den beroende åtgärden var vanligen lokomotorisk aktivitet. Här uppvisade djur som fick läkemedel en mycket mer dramatisk ökning av lokomotorisk aktivitet till en utmaningsdos av läkemedel (sensibilisering) än kontroller som hade mottagit endast upprepade mätningar av vehikelinjektioner.

Ett ramverk, kanske med mer ansiktsgiltighet för att modellera övergången från narkotikamissbruk till narkotikamissbruk, finns i djurmodeller av långvarig tillgång till självadministration av droger. Här, med hjälp av intravenös läkemedelsförvaltning, ökad tillgång till droger är förknippad med en eskalering i intaget över dagar (Koob, 2009a). En sådan ökad självadministrering har också observerats med alkohol, där råttor dricker alltför under akut och långvarig uttagning från beroendeinduktion med användning av antingen kronisk flytande diet eller kronisk ångexponering (Gilpin och Koob, 2008). Djur som är beroende av alkohol uppnår tillförlitligt blodalkoholnivåer i 100-150mg% -intervall, vilket motsvarar de nivåer som missbrukas av moderata till tunga alkoholmissbrukare. Förändringar i läkemedlets förstärkande och incitamentseffekter har observerats efter förlängd åtkomst och induktion av beroende och inkluderar ökat progressivt förhållande svarande (Koob, 2009a), ökad läkemedelsinducerad återinställning efter utrotning, minskad latens till måletid i en bana modell för läkemedelsbelöning (Deroche-Gamonet et al,, 2004) och ökat beständighet mot bestraffning, i vilket djuret kommer att bibehålla högre aversiv bestraffning för att erhålla läkemedel (Vanderschuren och Everitt, 2004). Huruvida det förbättrade läkemedlet med utvidgat tillträde speglar en sensibilisering av belöning (eller incitamentmotivering) eller ett belöningsunderskottstillstånd, eller båda, förblir diskuterat (Vezina, 2004).

NEUROCIRCUITRY OF ADDICTION: NEUROPSYCHOPHARMACOLOGISK BEVISNING FRÅN DJURSTUDIER

Binge / Intoxication Stage

Vår förståelse av de neurobiologiska substraten för de förstärkande effekterna av missbruksmedel kan spåras till tidigt arbete med identifiering av ett belöningssystem i hjärnan med upptäckten av elektrisk hjärnstimuleringsbelöning eller intrakranial självstimulering av Olds och Milner (1954). Hjärnstimuleringsbelöning involverar utbredd neurokränkning i hjärnan, men de mest känsliga ställena definierade av de lägsta tröskelvärdena innefattar banan av mediala förrådsknippen som förbinder det ventrala tegmentala området (VTA) med den basala forkanten (Olds och Milner, 1954). Alla missbruksmedel, när de administreras akut, minskar tröskelvärdet för hjärnstimulansbelöning (dvs. ökad belöning; Kornetsky och Esposito, 1979) och när det administreras kroniskt ökar belöningsbeloppet vid återkallande (dvs. minskad belöning, se nedan). Även om mycket tonvikt inledningsvis inriktades på rollen av de stigande monoaminsystemen i medial forebrain bundle i belöning, första norepinefrin (Stein, 1962) och sedan dopamin (Crow, 1973; Klokt, 1978), andra nondopaminerga system i det mediala förekomstbandet har tydligt en nyckelroll i att mediera hjärnsstimulansbelöning (Hernandez et al,, 2006). Faktum är att mycket arbete tyder på att aktivering av midhjärndopamin-systemet har flera roller för att ge incitament salience till stimuli i miljön (Robinson och Berridge, 1993) för att främja prestanda för målriktat beteende (Salamone et al,, 2007) eller aktivering i allmänhet (Le Moal och Simon, 1991). Mer nyligen har hypotesen höjts att tidsförloppet av dopamin-signaleringen är en nyckelfaktor, med den snabbaste tidskursen som övervägande har en företrädesroll i belöning och värdering av förutsagda resultat av beteende och stadig aktivering av dopaminfrisättning som har en företrädesroll i ger en möjliggörande effekt på specifika beteenderelaterade system (Schultz, 2007). Arbetet inom domänen för de akuta förstärkande effekterna av missbrukande läkemedel stöder denna hypotes där mesolimbiska dopaminsystemet är kritiskt för de akut givande effekterna av psykostimulanta läkemedel men har en mer möjlig funktion för alla droger.

De psykostimulerande läkemedlets akuta givande egenskaper har länge varit kända för att vara beroende av aktivering av mesolimbic dopaminsystemet, men aktivering av detta system är inte nödvändigtvis kritiskt för de akuta förstärkande effekterna av andra missbruksmissbruk (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al,, 2005). Neurotoxin-selektiva lesioner av det mesokortikolimbiska dopaminsystemet blockerar förstärkande effekterna av kokain och -amfetamin (McGregor och Roberts, 1993). Däremot misslyckades neurokemiskt specifika lesioner av dopamin i kärnan som följde med 6-hydroxydopamin att blockera heroin eller etanol självtillförsel, vilket stödde denna hypotes (Koob och Le Moal, 2006).

Använda tekniken för intrakraniell självadministration (Tabell 1) och intrakraniell platskonditionering (Tabell 1), opioider och alkohol har visat sig vara direkt självinförda i VTA. Opioider producerar också konditionerad platspreferens när de injiceras i VTA. Opioider, fencyklidin och psykostimulerande medel administreras direkt själv i kärnans accumbens, och psykostimulanter ger en konditionerad platspreferens när de injiceras i kärnans accumbens. Kokain och fencyklidin administreras direkt i den främre cortexen (McBride et al,, 1999). Det mesolimbiska dopaminsystemet aktiveras genom akut administrering av opioider, etanol, nikotin och A9-THC (Di Chiara och Imperato, 1988).

Intravenös nikotin-självadministration blockeras av neurotoxinspecifika lesioner av det mesokortikolimbiska dopaminsystemet och den neurofarmakologiska verkan har antagits för att vara genom nikotinreceptoraktivering av frisättning av dopamin huvudsakligen i VTA och även presynaptiskt i nukleinsubstansen (Watkins et al,, 2000). Nikotinbelöning uppmätt med konditionerad platspreferens verkar emellertid vara oberoende av det mesokortikolimbiska dopaminsystemet (Laviolette et al,, 2002). Andra substrat som är inblandade i nikotinbelöning inkluderar kolinerga ingångar till pedunculopontinkärnan (Yeomans och Baptista, 1997). I VTA aktiveras den β2-subenheten av nikotinreceptorer verkar vara kritisk för nikotinaktivering av dopaminneuroner (Mameli-Engvall et al,, 2006). Neurofarmakologiska studier av cannabinoider har inneburit både cannabinoid- och opioidmekanismer. Opioid och cannabinoid CB1 antagonister blockerar intravenös självadministrering av A9-THC i ekorreor (Justinova et al,, 2003). Liknande andra missbruksmedel, Δ9-THC-administrering aktiverar dopaminfrisättning i nukleinspaltskalet (Tanda et al,, 1997).

Således aktiverar alla missbrukande medel det mesolimbiska dopaminsystemet, men mycket bevis tyder på att dopaminoberoende förstärkning uppträder vid nivån hos nukleinsymbolerna, vilket föreslår flera ingångar till aktiveringen av kritisk förstärkningskrets i dessa hjärnregioner (Koob, 1992; Nestler, 2005).

Amygdala (CeA) centrala kärna har också en nyckelfunktion i de akuta förstärkande åtgärderna av missbruksmissbruk. Mikroinjektioner av dopamin D1 receptorantagonister i CeA-blocket kokain självadministration (Caine et al,, 1995; McGregor och Roberts, 1993). Den känsligaste platsen för γ-aminosmörsyra (GABA) och opioidantagonism vid oral alkoholhaltig administrering hos oavhängiga råttor var CeA (Hyytia och Koob, 1995; Heyser et al,, 1999). Lesioner av CeA-blocket oral självadministrering av alkohol (Moller et al,, 1997). Serotonin-3-antagonister injicerade i CeA-blocket oral etanol-självadministrering i oavhängiga råttor, en hypotetisk effekt som möjligen involverar förmågan hos serotonin-3-receptorantagonister att blockera läkemedelsinducerad dopaminfrisättning (Dyr och Kostowski, 1995).

En viktig utgång från kärnan accumbens är till ventral pallidum / substantia innominata. I överensstämmelse med kärnan accumbens som ett viktigt substrat för läkemedelsbelöning är lesioner av ventral pallidum särskilt effektiva för att blockera motivationen att arbeta för intravenös kokain och intravenös heroin (Hubner och Koob, 1990; Robledo och Koob, 1993). Dessutom blockering av dopamin och GABAA receptorer i ventral pallidum blockerar de förstärkande effekterna av alkohol (Melendez et al,, 2004; Juni et al,, 2003). Således kan element i det ventrala pallidum inte bara vara kritiskt för vidare bearbetning av läkemedelsbelöningssignalen, men kan också direkt moduleras av missbruksmedel.

Den dorsala striatumen verkar inte ha en viktig roll i de akuta förstärkande effekterna av missbruk av drog, men verkar rekryteras under utvecklingen av tvångssökande läkemedel (Everitt et al,, 2008). 6-Hydroxydopamin-lesioner av dorsalstriatum blockerar inte kokaininducerad lokomotorisk aktivitet eller kokain självadministration (Roberts, 1992) men blockerar amfetamininducerat stereotypt beteende (Kelly och Iversen, 1976; Creese och Iversen, 1974). Använda ett andra orderschema (Tabell 1), skadade lesioner av kärnan accumbens och basolateral amygdala förvärvet av kokain-sökande (Whitelaw et al,, 1996). På liknande sätt observerades inte någon effekt hos djur direkt efter förvärvet när kärnans accumbenskärna selekterades selektivt på ena sidan av hjärnan och kombinerades med dopaminreceptorblockad i kontralateral dorsalstriatum, men avsevärt minskad kokainsökning observerades hos råttor med stabil svarar på ett andra orderschema (Belin och Everitt, 2008). Dessa resultat tyder på att dorsalstriatum kan ha en mindre roll i de akut förstärkande effekterna av psykostimulerande läkemedel, men en nyckelroll vid övergången till tvångsmässig användning (Everitt et al,, 2008).

Data med knockout-möss ger också viktiga insikter om dopaminens roll i de givande effekterna av missbruksmissbruk. Genetiskt förändrade möss homozygot med brist på dopamin D1 receptor administrerar inte kokain (self-administration)Caine et al,, 2007). Även om den initiala rapporten att dopamintransporter (DAT) knockout-möss fortsatte att självadministrera kokain (Rocha et al,, 1998) ifrågasatte DAT: s funktion i kokainens förstärkande effekter, en ny studie visade att transgena djur som uttryckte DAT som inte binder kokain men som var funktionell som en dopaminåterupptagningsbärare inte visade kokainbelöning mätt med konditionerad platspreferens (Chen et al,, 2006a). Dessa resultat stöder hypotesen om en avgörande roll för DAT i kokainens förstärkande effekter.

På grundval av denna syntes föreslogs en tidig neurobiologisk krets för drogbelöning (Koob, 1992) som har utarbetats och utvidgats (Koob och Nestler, 1997; Figur 1). Utgångspunkten för belöningskretsen var den mediala förekomstknippen, bestående av myelinerade fibrer som förbinder tvåfärgligt tuberkel och kärnan accumbens med hypotalamus och VTA (Nauta och Haymaker, 1969) och inkluderande de stigande monoaminvägarna såsom det mesokortikolimbiska dopaminsystemet.

Figur 1

Sagittal sektion genom en representativ gnagarehjärna som illustrerar vägarna och receptorsystemen som är inblandade i de akuta förstärkande åtgärderna av missbruksmedel. Kokain och amfetamin aktiverar frisättningen av dopamin i kärnan accumbens och .

Den inledande åtgärden av läkemedelsbelöning antogs för att bero på dopaminfrisättning i kärnan accumbens för kokain, amfetamin och nikotin; opioidpeptidreceptoraktivering i VTA (dopaminaktivering) och kärnaccumulatorer (oberoende av dopaminaktivering) för opiater; och GABAA system i kärnan accumbens och amygdala för alkohol. Kärnan accumbens ligger strategiskt för att ta emot viktig limbisk information från amygdala, frontal cortex och hippocampus som kan omvandlas till motivationsåtgärder genom sina anslutningar med det extrapyramidala motorsystemet. Sålunda etablerades en tidig kritisk roll för nukleär accumbens för de akuta förstärkande effekterna av droger, med en stödjande roll för CeA och ventral pallidum (Figurer 1 och and2a2a).

Figur 2

Neurala kretsar associerade med de tre stadierna av missbrukscykeln. (a) Binge / berusningsstadiet. Förstärkningseffekter av läkemedel kan involvera belöningssurotransmittorer och associativa mekanismer i kärnans accumbens skal och kärna och sedan engagera .

Återkallande / negativ påverkan

Den neuroanatomiska enheten betecknades den förlängda amygdalaen (Heimer och Alheid, 1991) kan representera ett gemensamt anatomiskt substrat som integrerar hjärnuppvakningsspänningssystem med hedonbearbetningssystem för att producera de negativa känslomässiga tillstånd som främjar negativa förstärkningsmekanismer associerade med utvecklingen av missbruk. Den förlängda amygdalaen består av CeA, bed-kärnan i stria terminalis (BNST), och en övergångszon i medial (skal) subregionen hos kärnans accumbens (Figur 2b). Var och en av dessa regioner har cytoarkitektural och kretslikheter (Heimer och Alheid, 1991). Den förlängda amygdalen tar emot många afferenser från limbiska strukturer som den basolaterala amygdala och hippocampus och skickar efferents till den mediala delen av ventral pallidum och en stor projicering mot lateral hypotalamus, vilket därmed ytterligare definierar de specifika hjärnområdena som gränser klassisk limbisk (emotionell) strukturer med utmatning av extrapyramidala motorsystem (Alheid et al,, 1995). Den förlängda amygdala har länge varit hypotesen att ha en nyckelroll inte bara i rädslaskonditionering (Le Doux, 2000) men också i den känslomässiga komponenten av smärtbearbetning (Neugebauer et al,, 2004).

Inom-system-neuroadaptationer till kronisk drogexponering inkluderar minskningar i funktionen av neurotransmittorsystemen i neurokretsarna som är inblandade i de akuta förstärkande effekterna av missbruksmedel. En framträdande hypotes är att dopaminsystemen äventyras i viktiga faser av missbrukscykeln, såsom tillbakadragande, och leder till minskad motivation för nondrugrelaterade stimuli och ökad känslighet för det missbrukade läkemedlet (melis et al,, 2005; se hjärnbildningsstudier nedan). Psykostimulantuttag hos människor är förknippad med trötthet, nedsatt humör och psykomotorisk retardation, och hos djur är associerad med minskad motivation att arbeta för naturliga belöningar (Barr och Phillips, 1999) och minskad rörelseaktivitet (Pulvirenti och Koob, 1993), beteendemässiga effekter som kan innebära minskad dopamineraktiv funktion. Djur under amfetaminupptagningsshow visade sig reagera på ett progressivt förhållande schema för en söt lösning, och denna minskade svarande reverserades av dopamin partiell agonist-tergurid (Orsini et al,, 2001), vilket tyder på att låg dopaminton bidrar till de motivationsunderskott som är förknippade med psykostimulantuttag. Minskningar av aktiviteten hos mesolimbic dopamin-systemet och minskningar i serotonerg neurotransmission i kärnan accumbens uppträder vid akut drogupptagning från alla större droger av missbruk i djurstudier (Rossetti et al,, 1992; Vit et al,, 1992, 1996).

En andra komponent i uttags / negativa påverkningssteget är en nervsystemet mellan nervsystemet där olika neurokemiska system som är involverade i spänningsmodulering också kan vara involverade i neurokretsen hos hjärnspänningen och aversiva system i ett försök att övervinna den kroniska närvaron av störande läkemedel för att återställa normal funktion trots närvaron av läkemedel. Både hypotalamus-hypofysen-adrenalaxeln och hjärnspänningen / aversivsystemet som medieras av kortikotropinfrigörande faktor (CRF) aktiveras vid avdrag från kronisk administrering av alla större läkemedel med missbrukspotential, med ett gemensamt svar av förhöjt adrenokortikotropiskt hormon, kortikosteron, och amygdala CRF vid akut uttag (Koob, 2008; Koob och Kreek, 2007). Akut uttag från alla missbrukande droger producerar också ett aversivt eller ångestaktigt tillstånd där CRF och andra stressrelaterade system (inklusive noradrenerga vägar) har nyckelroller.

De aversiva stimulanseffekterna av läkemedelsuttag kan mätas med användning av platsaversion (Hand et al,, 1988) och den opioida partiella agonistbuprenorfin-dosen minskade beroende av avståndet från avståndet som producerades genom utfälld opioiduttag. Systemisk administrering av en CRF1 receptorantagonist och direkt intracerebral administrering av en peptid-CRF1/ CRF2 antagonist minskade också opioiduttag-inducerad avståndStinus et al,, 2005; Heinrichs et al,, 1995). Funktionella noradrenerga antagonister administrerade direkt i BNST-blockerad opioiduttaget inducerad avavstånd, vilket medför betydelsen av noradrenerg stimulering i de stressresponser som följer akut drogupptagning (Delfs et al,, 2000). Faktum är att klassiska läkemedel som används för att behandla fysiskt avbrott hos heroinmissbrukare och alkoholister inkluderar αadrenerga läkemedel (t ex klonidin) som hämmar noradrenerg frisättning och minskar vissa symtom på alkohol och heroinuttag.

En annan kandidat för aversiva effekter av drogavdrag är dynorfin. Mycket bevis visar att dynorfin ökas i kärnan accumbens som svar på dopaminerg aktivering och i sin tur kan överdrivenheten hos dynorfinsystemen minska dopaminergfunktionen. κ-Opioida agonister är aversiva, och kokain, opioid och etanoluttag är associerade med ökad dynorfin i nukleinsaccumbens och / eller amygdala (Koob, 2008). Ett undantag är salvidorin A, vilket är a κ-agonist som missbrukas av människor, men detta kan spegla dess hallucinogena effekter snarare än några behagliga egenskaper (Gonzalez et al,, 2006).

Ett annat gemensamt mellan-system svar på akut utslag och långvarig avhållande från alla större missbrukande droger är manifestationen av ångestliknande svar. Till exempel producerar uttag från upprepad administrering av kokain ett anxiogent-liknande svar i det förhöjda plus labyrint- och defensiva begravnings-testet, som båda reverseras av CRF-antagonister. På liknande sätt producerar etanolupptagning ångestliknande beteende som reverseras genom intracerebroventrikulär administrering av CRF1/ CRF2 peptiderga antagonister, systemisk administrering av en liten molekyl-CRF1 antagonist och mikroinjektion av en peptiderg CRF1/ CRF2 antagonist i amygdalaen (Funk et al,, 2006; Koob, 2008). CRF-antagonister injiceras intracerebroventrikulärt eller blockerar systemiskt även de potentierade ångestliknande responserna på stressorer observerade under långvarig avhållighet från kronisk etanol och effekterna av CRF-antagonister har lokaliserats till CeA (Koob, 2008). Utfällt uttag från nikotin producerar ångestliknande svar som också reverseras av CRF-antagonister (Tucci et al,, 2003; George et al,, 2007).

Sålunda är akut uttag associerat med förändringar inom systemet, vilket återspeglas i en minskning av dopaminergaktiviteten i mesolimbisk dopamin-systemet och med systemanvändning av neurotransmittorsystem som överför stress och ångestliknande effekter såsom CRF och dynorfin. Andra neurotransmittorsystem som är kända för att vara involverade i emotionell dysregulering av de motivativa effekterna av läkemedelsuttag innefattar norepinefrin, substans P, vasopressin, neuropeptid Y (NPY), endokannabinoider och nociceptin (Koob, 2008).

Preoccupation / Anticipation (Craving) Stage

Förebyggandet / förväntan eller längtan i missbrukscykeln har länge varit hypotesen att vara ett centralt element i återfall hos människor och definierar beroende som en kronisk återkommande sjukdom. Även om det ofta är kopplat till konstruktionen av begär, begär per se har varit svårt att mäta kliniskt (Tiffany et al,, 2000) och korrelerar ofta inte väl med återfall. Ändå är scenen för missbrukscykeln där individen återinför drogsökande beteenden efter avhållande, fortfarande ett utmanande fokus för neurobiologiska mekanismer och läkemedelsutveckling för behandling. Djurmodeller av begär kan delas in i två domäner: läkemedelssökning inducerad av läkemedel eller stimuli parat med läkemedelsupptagande och läkemedelssökning inducerad av en akut stressor eller ett kvarstående negativt känslomässigt tillstånd, ofta ett tillstånd av stress, benämnd långvarig avhållsamhet (se Övergång till missbruk: mönster för droger, avsnitt om djurmodeller).

Mycket bevis från djurstudier antyder att läkemedelsinducerad återinställning lokaliseras till den mediala prefrontala cortex / kärnan accumbens / ventral pallidum kretsen medierad av neurotransmittorns glutamat (McFarland och Kalivas, 2001). I motsats härtill verkar cue-inducerad återinställning involvera den basolaterala amygdalen som ett kritiskt substrat med en möjlig frammatnings-mekanism genom det prefrontala cortexsystemet involverat i läkemedelsinducerad återinställning (Everitt och Wolf, 2002; Vit et al,, 2001). Föreningen av tidigare neutrala stimuli parat med utfällt opioiduttag (konditionerat uttag) beror också kritiskt på den basolaterala amygdalaen (Schulteis et al,, 2000), och sådana stimuli kan ha motiverande betydelse (Kenny et al,, 2006). Neurokretsen förändringar i samband med läkemedels- och cue-inducerad återinställning efter utrotning har kopplats till en glutamatergisk väg från prefrontal cortex till kärnans accumbens kärna, dopaminprojektionen från VTA till den mediala prefrontala cortexen och GABA-projiceringen från kärnan accumbens till ventral pallidum (Kalivas och O'Brien, 2008).

I motsats härtill verkar stressinducerad återinställning av läkemedelsrelaterad respons i djurmodeller bero på aktiveringen av både CRF och norepinefrin i delar av den förlängda amygdalaen (både CeA och BNST; för recensioner, se Shaham et al,, 2003; Shalev et al,, 2002). Vidsträckt abstinens, som i stor utsträckning beskrivs i alkoholberoende modeller, verkar innebära överaktiva glutamatergiska och CRF-system, förmodligen i den förlängda amygdalaen, även om det i stor utsträckning återstår att undersökas (de Witte et al,, 2005; Valdez et al,, 2002).

Människor med kokainberoende visar nedsatt prestanda i uppgifter som innefattar uppmärksamhet, kognitiv flexibilitet och fördröjt belöningsrabatt som förmedlas av mediala och orbitala prefrontala kortikalerna samt rumsliga, verbala och igenkänningsminskningar som medieras av hippocampusen, och dessa underskott kan förutsäga dåliga behandlingsresultat (Aharonovich et al,, 2006; Bolla et al,, 2003). Parallella djurstudier av orbitofrontal, prefrontal cortex och hippocampus i beroende av djurmodeller har börjat visa några av de underskott som återspeglas i mänskliga studier. Experimentell administrerad kokain producerade försämringar i omvänt lärande (en orbitalt frontal uppgift) hos råttor och apor (Jentsch et al,, 2002; Schoenbaum et al,, 2004; Calu et al,, 2007). Kanske ännu mer övertygande gav djur ökad tillgång, men inte begränsad tillgång till kokain visade underskott i arbetsminnet (en prefrontal-cortexberoende uppgift), uppehållande uppmärksamhetsuppgift (en prefrontal-cortexberoende uppgift) och en objektigenkänningsuppgift (en hippocampusberoende uppgift; Briand et al,, 2008a, 2008b; George et al,, 2008). I en studie (Briand et al,, 2008a) var dessa underskott förenade med en signifikant minskning av dopamin D2 receptor mRNA i mediala och orbitala prefrontala kortikalerna, en observation som också överensstämmer med human imaging-studier. Djurstudier som använder modeller för kompulsiv stimulansadministration börjar således visa underskott i samband med mänsklig kokainmissbruk (se Mänskliga studier: bildbehandling och neuropsykofarmakologi).

MÄNNISKA STUDIER: IMAGING OCH NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY

Som påpekats ovan antyder bevis från prekliniska och kliniska studier att missbruk representerar sekventiella neuroadaptationer. Som ett resultat blir en initial impulsiv åtgärd tvångsmässig och blir (så småningom) kronisk och återfallande. Arbete från bildbehandling har visat att denna övergång innebär omprogrammering av neuronala kretsar som behandlar (1) belöning och motivation; (2) minne, konditionering och habituation; (3) verkställande funktion och hämmande kontroll; (4) avlyssning och självmedvetenhet; och (5) stressreaktivitet. Denna övergång påverkas starkt av genetiska, utvecklings- och miljöfaktorer och deras dynamiska interaktioner, som bestämmer beroende och svårighetsgrad av beroende.

På samma sätt som prekliniska undersökningar har det varit användbart att skilja de tre stegen i återkommande förloppsförloppet hos människor (förgiftning, återtagande och begär / återfall). Följande avsnitt beskriver dessa steg och några av de relevanta neuronalkretsarna som ligger till grund för dem.

Binge / Intoxication Stage

De flesta fall av missbruk initieras av missbruk av ämnen som sökes på grund av deras hedoniska egenskaper. Drogförsöket resulterar emellertid också av de förstärkande effekterna av att överensstämma med sociala grupper (grupptryck) med den eventuella efterföljande överföringen av motivation för att ta drogen för dess förstärkningseffekter. Sällan kan den första användningen av ett läkemedel vara relaterat till dess terapeutiska egenskaper (såsom opiatanalgetika för smärta eller stimulanser för uppmärksamhet-underskott hyperaktivitetsstörning). Som framgår av prekliniska studier accepteras en viktig del av de förstärkande effekterna av droger för att involvera deras förmåga att utlösa stora ökningar av extracellulär dopamin i limbiska områden (inklusive kärnan accumbens). Även om akut självbehandling av akut läkemedel är en bra djurmodell för drogförgiftning, är det svårt att använda djurmodeller för att bedöma de subjektiva korrelaten av läkemedelsinducerad dopaminökning. Brainbildningsstudier hos människor har bidragit till att de läkemedelsinducerade ökningarna av dopamin i striatumet (inklusive ventralstriatum där kärnan accumbens finns) är associerade med subjektiva beskrivare av belöning (t.ex. nöje, hög, eufori; Volkow et al,, 1996b). Vidare har dessa studier visat att snabba dopaminförändringar är associerade med den subjektiva uppfattningen av belöning, medan långsam och stabil dopaminökning inte inducerar dessa subjektiva reaktioner (Grace, 2000; Volkow och Swanson, 2003).

De farmakokinetiska egenskaperna hos droger, vilka påverkar leveranshastigheten i hjärnan, liksom hur lång tid de är, är viktiga inslag i deras missbrukspotential. Farmakokinetiska egenskaper bestämmer doserna, administreringsvägarna och frekvensen av läkemedelsanvändning inom en given binge-episod. Till exempel visar jämförelse av hjärnfarmakokinetiken för kokain och metamfetamin att båda når hjärnan väldigt snabbt (även om kokain är något snabbare än metamfetamin) men att kokain rinner ut ur hjärnan mycket snabbare än metamfetamin (Figur 3). Denna skillnad hjälper till att förklara varför kokain tas varje 30-60min under en binge, medan metamfetamin tas varje par timmar (Fowler et al,, 2008). Betydelsen av farmakokinetiken bidrar också till att förklara varför mest missbrukade droger (med undantag för alkohol) injiceras, röks eller snarkas. Dessa vägar möjliggör en mycket snabbare leverans av läkemedlet till hjärnan än när det tas oralt (Volkow et al,, 2000). Farmakokinetiken bidrar också till att förklara varför stimulerande läkemedel som metylfenidat eller amfetamin, vilket också ökar dopamin, inte uppfattas som förstärkning när de tas oralt som föreskrivet terapeutiskt (Chait, 1994; Volkow et al,, 2001b).

Figur 3

Hjärnbilder erhållna vid olika tider efter administrering för [11C] -metamfetamin och för [11C] kokain (n= 19 för varje läkemedel) som visar axiella plan på en nivå som transekverar de basala ganglierna. Notera det snabba upptaget av båda drogerna i hjärnan och .

Kliniska studier har också visat att förväntningarna på läkemedlets effekter signifikant påverkar de givande reaktionerna på läkemedel, så att beteendemässigt såväl som regionalt hjärnaktivering av hjärnan på läkemedlet tenderar att bli mer intensivt när ett givande läkemedel förväntas jämfört med när samma läkemedel oväntat tas emot (Volkow et al,, 2003). Beroendet av läkemedlets givande effekter på sammanhang och förväntningar antyder vikten av andra neurotransmittorer som glutamat, som modulerar reaktiviteten hos dopaminceller och dopaminfrisättning i nucleus accumbens, i de givande effekterna av missbruksdroger (Kalivas och Volkow, 2005).

Återkallande / negativ påverkan

Svaret som följer på läkemedelsförgiftningen skiljer sig markant mellan droger och påverkas av kroniskheten och frekvensen av dess missbruk. För vissa läkemedel, såsom opiater, alkohol och lugnande hypnotika, kan läkemedelsavbrott hos kroniska droganvändare utlösa ett intensivt akutt fysiskt tillbakadragningssyndrom som, om det inte hanteras korrekt och när det är svårt, ibland kan vara dödligt. Alla missbruksmedel är förknippade med ett motivationsåterkallningssyndrom som kännetecknas av dysfori, irritabilitet, känslomässig nöd och sömnstörningar som kvarstår även efter långvarig återkallelse. Neurobiologin vid akut utlagring skiljer sig från långvarig eller motivationell återkallande, och båda bidrar till återfall. Få avbildningsstudier har utförts under akut uttag. En sådan studie som uppmätta förändringar i dopamin under heroinuttaget misslyckades med att dokumentera dopaminminskningarna i nukleär accumbens som tidigare rapporterats med mikrodialys i gnagarehjärnan (Wang et al,, 1997). Från denna studie är det oklart huruvida resultaten speglar brist på involvering av striataldopamin vid akut uttag hos heroinmissbrukare eller den begränsade känsligheten hos positron-utsläppstomografi (PET) -tekniken.

De mekanismer som ligger till grund för akut uttagning är sannolikt läkemedelsspecifika och återspeglar anpassningar i de molekylära målen för dessa läkemedel. Till exempel sker under de första dagarna av kokainuttagning ökad känslighet hos hjärnan till effekterna av GABA-förstärkande läkemedel som kan återspegla nedreglering av denna neurotransmittor med kronisk kokainanvändning (Volkow et al,, 1998). På liknande sätt har hjärnbildningsstudier också visat minskningar av endogena opioider under kokainuttagning, vilket kan bidra till irritabilitet, sjukdom och dysfori som uppträder under denna fas av motivationsuttag (Zubieta et al,, 1996).

Under långvarig tillbakadragning, när tecken och symptom på akut utslag har sjunkit, har avbildningsstudier dokumenterat hypofunktion i dopaminvägar, uppvisade av minskningar i D2 receptoruttryck och minskningar av dopaminfrisättning, vilket kan bidra till anhedonien (dvs. minskad känslighet för givande stimuli) och amotivation rapporterad av läkemedelsmissbrukare under långvarig uttagning (Volkow et al,, 1997b, 2007; Martinez et al,, 2004, 2005). Den minskade reaktiviteten hos dopamin till förstärkande stimuli är också närvarande efter långvarig återtagning från alkohol när akut fysisk avstängning har sjunkit. I motsats till minskad känslighet för belöningar (inklusive läkemedelsförmåner) har bildningsstudier rapporterat att vid avgiftning även ökad känslighet för konditionerade indikeringar uppträder. Avhållande från rökning kan till exempel dramatiskt förstärka neurala reaktioner på rökningrelaterade signaler (McClernon et al,, 2009). Dessa konditionerade svar bibehåller cykeln av abstinens och återfall som kännetecknar substansanvändningsstörningar (Childress et al,, 1988).

Dessutom har avbildningsstudier som utvärderar markörer av hjärnfunktion visat att narkotikamissbrukare som testats under långvarig avgiftning visar tecken på störd aktivitet hos frontala regioner, inklusive dorsolaterala prefrontala regioner, cingulate gyrus och orbitofrontal cortex, som antas att underbygga deras nedsatta hämmande kontroll och impulsivitet och bidra till återfall (se följande avsnitt för diskussion).

Preoccupation / Anticipation (Craving) Stage

Den ökade känsligheten för konditionerade signaler, som inkluderar känslomässiga tillstånd, utlöser latent preoccupation / anticipation (craving) scenen, vilket kännetecknas av en ökning av läkemedelsbehov. Faktum är att stress är en kraftfull utlösare av återfall till läkemedelsupptagande beteenden genom aktivering av hjärnkretsar som är inblandade i behandling av belöning och i attentional och mnemonic bias för läkemedelsanvändning påminnelser (Duncan et al,, 2007). Detta kroniska återfall fenomen är allmänt erkänt som ett av de mest utmanande problemen i kampen mot narkotikamissbruk. Missbrukade ämnen kan återgå till tvångsmedicinering långt efter att ha upplevt akuta abstinenssymptom (Langleben et al,, 2008). Den gradvisa omorganisationen av belöning och minneskretsar, som orsakas av kronisk drogmissbruk, antas vara avgörande för montering av dessa svar. Både dopamin och glutamat har identifierats i prekliniska studier som bidrar till de neuroplastiska förändringarna förknippade med konditionerade svar. Vidare deltar plastförändringar i CRF- och glukokortikoidreceptorer sannolikt i ökad känslighet för stressorer. Hos människor har bristen på lämpliga radiotracrar för att bedöma glutamatneurotransmission och avsaknaden av ligander för CRF- eller glukokortikoidreceptorer begränsat studierna av begär mest till dopamin-systemet.

NEUROCIRCUITRY DYNAMICS I ÖVERGÅNGEN TILL ADDICTION

Neurokretsen som skisseras ovan bildar grunden för neuroplasticiteten i samband med utvecklingen av missbruk. Sammanfattningsvis nedan är neuroadaptiva förändringar involverade i kretsarna som representerar stadierna av missbrukscykeln som skisseras ovan. Fem kretsar är hypoteserade för att vara förlovade i följd, inklusive (1) mesolimbisk dopamin-system, (2) ventralstriatum, (3) ventralstriatum / dorsalstriatum / talamuskretsar, (4) dorsolateral frontal cortex / inferior frontal cortex / hippocampus kretsar, och (5) förlängd amygdala (Figur 4). Den relativa vikten och riktningen för dessa neuroadaptiva förändringar illustreras i kretsschemat för det beroende tillståndet (Figur 5).

Figur 4

Schematisk ritning som beskriver de sekventiella och kumulativa effekterna av neuroadaptiva förändringar som antyds för att bidra till neuroplasticiteten som främjar tvångssökande läkemedel. En tidig neuroadaptation, som är gemensam för alla droger och efterlevs .
Figur 5

Neurokretsschemat som illustrerar kombinationen av neuroadaptationer i hjärnkretsen för de tre stadierna i beroendecykeln som främjar läkemedelssökande beteende i det beroende tillståndet. Observera aktiveringen av ventralstriatum / dorsalstriatum / förlängd .

Mesolimbisk dopaminsystem: Incentive Salience Pathways, Salience Attribution

En huvudhypotes som styr neuroplasticiteten i samband med beroende är inriktad på mesolimbic dopaminsystemet. Hypotesen är att missbruksmedel, särskilt kokain och amfetamin, ökar dopaminfrisättningen på ett längre och oreglerat sätt än naturliga stimuli, vilket resulterar i förändringar i synaptisk plasticitet både inom dopaminsystemet och i dopamin-receptiva neuroner (Wolf, 2002). Dessa förändringar utnyttjar i slutändan normala inlärningsmekanismer för att flytta neurokretsen till föreningar eller en form av vana-lärande som kvarstår i ansiktet av signifikanta negativa följder (en kompulsivitetskomponent; Everitt och Wolf, 2002; Hyman et al,, 2006).

Djurmodeller av beteendessensibilisering har i stor utsträckning fokuserat på de ökade lokomotoriska aktiviserande effekterna av psykomotoriska stimulerande läkemedel hos djur med en historia av stimulantsexponering. Sådana studier har visat en rik neuroplasticitet i samband med mesolimbiska dopaminsystem och dess projiceringsprojektion mot ventralstriatumet (där kärnan accumbens finns). Misbruk av droger inducerar korta och långsiktiga modifieringar av avfyrning av dopaminneuroner i VTA (Bonci et al,, 2003). Studier har visat att bristning av dopaminneuroner i VTA verkar vara korrelerad med ett orienterande svar på en sensorisk stimulans (Freeman et al,, 1985). En enda in vivo- exponering för kokain eller amfetamin inducerar långsiktig potentiering (LTP) av AMPA-medierad excitatorisk neurotransmission i dopaminneuroner (Ungless et al,, 2001). Förstärkning av synaptiska AMPA-reaktioner har antagits för att öka förekomsten av bristning av brist (Jones och Bonci, 2005). Persistent LTP som varar för 3-månader av abstinens inducerades i VTA hos råttor som aktivt självadministrerat kokain men inte i passivt injicerade råttor (Chen et al,, 2008). Liknande effekter av induktion av LTP av glutamatöverföring på dopaminneuroner har observerats med morfin och nikotin (Saal et al,, 2003).

Mer kronisk upprepad administrering av psykostimulanter misslyckades emellertid att ge sensibilisering av mesolimbisk dopaminaktivitet, mätt genom in vivo- mikrodialys (Maisonneuve et al,, 1995). Dessutom ökar den utökade tillgången till kokain att producera lokomotorisk sensibilisering (Ben-Shahar et al,, 2004) men producerar ett sensibiliserat stereotypt beteenderespons (Ferrario et al,, 2005). Dessutom uppvisade humana kokainmissbrukare dämpade dopaminreaktioner när de utmanades med ett stimulerande läkemedel, vilket är motsatt det som förutses av den ökade sensibiliseringen av mesolimbisk dopaminaktivitet (Volkow et al,, 1997b; Martinez et al,, 2007).

Ventral Striatum: Incentive Salience Pathways, Salience Attribution

En annan plasticitet i samband med beteendets sensibilisering är en beständig förstärkning av kärnan accumbens excitatoriska synapser som observeras efter upprepad drogexponering följt av en förlängd läkemedelsfri period (Kourrich et al,, 2007). Upprepad kokainadministration ökar endast glutamatneurotransmission endast hos råttor som visade beteendets sensibilisering (Pierce et al,, 1996). Dessutom visade kokain-sensibiliserade möss en förbättring av LTP i nukleinsubstansskivor under uttagning, antagligen antydande ökad aktivitet av glutamatergisk aktivitet (Yao et al,, 2004). Ett ökat yt-till-intracellulärt förhållande av glutamat-1-receptorer (GluR1) har observerats 21 dagar efter den senaste injektionen av kokain, vilket föreslår en långsamt utvecklad omfördelning av AMPA-receptorer till ytan av nukleinsubstansens neuroner, särskilt hos de som saknar GluR2 (Boudreau och Wolf, 2005; Conrad et al,, 2008). Ökningarna i AMPA-receptorer i cellytan beror på aktivering av dopamin D1 receptorer och efterföljande proteinkinas A-signalering (Chao et al,, 2002). Funktionellt underlättades överuttryck av GluR1 i nukleinsymbolerna utrotning av kokainsökande svar (Sutton et al,, 2003) och ökade trösklar för hjärnstimulansbelöning, vilket återspeglar minskad belöning och eventuellt minskat motiverat beteende (Todtenkopf et al,, 2006). En enda återexponering av kokain under förlängd uttag gav emellertid synaptisk depression, vilket kan återspegla den förbättrade glutamatfrisättningen vid kokainreexponering (Kourrich et al,, 2007). Kärleksfullt uppträder inte ökningen av AMPA-receptoruttryck observerad med kokain i amfetamin-sensibiliserade råttor, vilket leder till hypotesen av olika funktionella effekter av glutamatprognoser mot kärnan accumbens under kokain vs amfetaminupptagning (nelson et al,, 2009).

I överensstämmelse med resultaten av förändrad glutamatneurotransmission i kokain-sensibiliserade råttor har mikrodialys och mikroinjektionsstudier visat att följande kronisk kokain, minskad basal frisättning av glutamat inträffar men sensibiliserad synaptisk glutamatfrisättning under återinförandet av släckt läkemedelssökning hos råttor (Kalivas och O'Brien, 2008; McFarland et al,, 2003). Denna glutamatdysregulering har antagits för att orsakas av minskad funktion av cystin-glutamatväxlaren (Baker et al,, 2003) och desensibilisering av den metabotropa glutamatmGlu2 / 3-receptorn. Lägre basala nivåer av glutamat, kombinerat med ökad frisättning av synaptisk glutamat från aktivering av prefrontala cortex-avferenter till kärnans accumbens, är hypoteserade för att resultera i en drivning för att engagera sig i läkemedelssökande (Kalivas, 2004).

Dessa långvariga synaptiska effekter ger både en minskning av glutamat-neurotransmission under kronisk administrering av läkemedlet och en fortsatt ökning av effekten av glutamatergisk synaptisk neurotransmission vid återinställning efter återtagande. Dessa dynamiska förändringar kan främja cellulär excitation, vilket har antagits vara ett viktigt substrat för sensibilisering och läkemedelsrelaterat lärande i beroendeframkallande tillstånd (Kauer och Malenka, 2007; Varg et al,, 2004).

Som tidigare föreslagits av djurmodeller korrelerar magneten av striataldopaminfrisättning (särskilt i sin ventrala aspekt) hos människor positivt med det hedonala svaret mot de flesta missbrukande läkemedel, inklusive amfetamin (Drevets et al,, 2001), kokain (Volkow et al,, 1997a), metylfenidat (Volkow et al,, 2002) och nikotin (Sharma och Brody, 2009). De läkemedelsberoende, snabba och suprafysiologiska ökningarna av dopamin kommer sannolikt att efterlikna de dopaminförändringar som induceras av den fasiska dopamincellsändningen som uppträder som svar på framträdande stimuli, vilket därmed kategoriserar läkemedelsupplevelsen som en som är mycket framträdande, ett erfarenhetsresultat som uppmanar uppmärksamhet och främjar upphetsning, konditionerat lärande och motivation (Volkow et al,, 2004b). På grundval av fynd i laboratoriedjur postuleras den frekventa exponeringen för dessa läkemedelsreaktioner hos drogmissbrukare för att resultera i omkalibrering av dopaminaktiverande (belönings) trösklar för naturliga förstärkare.

Således kan man förutse utvecklingen av en förändring i avfyrning i mesolimbiska dopaminneuroner som börjar med en administrering av läkemedlet, utvecklas till LTP först i VTA då kärnan accumbens och via återkopplingsslingor engagerar därefter dorsalstriatumet. Vidare kan långsiktiga förändringar i CeA och medial prefrontal cortex följas, och i kombination med dysregulering av hjärnspänningssystemen (se nedan) kan ge en kraftfull drivning för läkemedelssökande beteende, även månader efter drogmissbruk (Figur 4 och and55).

Ventral Striatum / Dorsal Striatum / Thalamus: Frivillig till Vanlig Drogsökning

Hypotesen att dorsalstriatalkretsar har en nyckelroll i utvecklingen av vanligt tvångsmässig kokainanvändning stöds av data som visar vikten för dorsalstriatum i stimulus-respons vana lärande (Yin et al,, 2005) och mikrodialysstudier som visar att långvarig kokainsökande ökad dopaminfrisättning i dorsalstriatum men inte ventralstriatum (Ito et al,, 2002). Frånkoppling av ventralt striatum från dorsalt striatum hos råttor som själv administrerar kokain i en andra ordningens schema visade bara ett underskott hos djur med väletablerat 'tvångsmässigt intag men inte hos djur som nyligen förvärvade andra ordningens schema (Belin och Everitt, 2008). Således är hypotesen att narkotikamissbruk representerar förändringar i associativa strukturer för att bli automatiska eller vanliga och involverar ett gradvis ingrepp av dorsala striatalmekanismer.

Djurstudier har starkt föreslagit att med upprepad drogexponering kan neutrala stimuli som är associerade med läkemedlet i slutändan förvärva förmågan att öka dopaminen i sig. Hjärnbildningsstudier bekräftade detta hos missbrukare (Volkow et al,, 2008a; Heinz et al,, 2004). Dessa studier visade att läkemedelsrelaterade signaler inducerade dopaminförhöjningar i dorsalstriatumet (caudat och putamen), en effekt som korrelerade med självrapporter av begär. Det faktum att magneten av dopaminet ökar utlöses av indikatorerna var förknippad med graden av missbrukstränghet framhäver betydelsen av dessa konditionerade dopaminreaktioner i processen med narkotikamissbruk hos människor.

Kliniska studier har också visat att striatala långsamma dopaminförhöjningar som induceras av akut administrering av oralt metylfenidat inte framkallar begär hos missbrukare av kokain om de inte är kopplade till läkemedelsrelaterade signaler (Volkow et al,, 2008a). Detta återspeglar sannolikt det faktum att begäret från snabb dopamin ökar uppnås med fasisk dopaminbränning, i motsats till långsamma dopaminförhöjningar uppnådda med tonisk dopaminbränning och i experimentet med oralt metylfenidat. Faktum är att intravenös administrering av metylfenidat, vilket resulterar i snabba dopaminförhöjningar, inducerar intensivt begär.

Brainbildningsstudier har också visat att dessa behandlingsprocesser involverar de orbitofrontala cortexen, en hjärnregion som är involverad i tillskrivning och motivation av salience, störning som resulterar i kompulsivitet och är en hjärnregion med kraftiga utsprång på dorsalstriatumet . Den cingulära gyrus är också inblandad och är en hjärnregion som är inblandad i hämmande kontroll och konfliktlösning, störning som resulterar i impulsivitet (Volkow et al,, 2004b). Vidare aktiveras intravenös administrering av metylfenidat i kokainavhengiga ämnen, vilket rapporterar att kokainmissbruk har liknande effekter som kokain, de orbitala och mediala prefrontala kortikonen, och denna aktivering var associerad med kokainbehov (Volkow et al,, 2005). På liknande sätt, hos marijuanaberoende personer, men inte hos icke-tillsatta individer, akut administrering av A9-THC aktiverade den obitofrontala cortexen (Volkow et al,, 1996a). Aktivering av obitofrontal cortex och cingulate gyrus utlöses också av konditionerade indikatorer som förutsäger belöning och utlösande begär (McClernon et al,, 2009). Intressant är dessa områden som reglerar dopamincellsändning och frisättning, som har postulerats för att vara nödvändiga för de ökade incitament motiverande värdena av droger hos beroende personer (speglar en hypotes baserad på djurstudier; Volkow et al,, 1999). När de kombineras, tyder dessa observationer starkt på att dopaminförhöjningen associerad med konditionerade signaler inte är primära svar, utan snarare resultatet av återkopplingsstimulering av dopaminceller, troligen glutamatergiska afferenter från prefrontal cortex och / eller amygdala. På grundval av dessa resultat har aktiveringen av den obitofrontala cortexen med samtidiga ökningar av dopamin som framställts av läkemedlet antagits för att bidra till den kompulsiva läkemedelskonsumtionen som karakteriserar läkemedelsbingeing hos beroende personer (Volkow et al,, 2007).

Faktum är att mänskliga neuroimagingstudier visar att prefrontal cortex (orbitofrontal, medial prefrontal, prelimbic / cingulate) och den basolaterala amygdalaen är kritiska i drog- och cue-inducerad längtan hos människor (Franklin et al,, 2007). I prefrontala regioner (t.ex. cingulera gyrus och obitofrontal cortex) har dessa förändringar varit associerade med en minskning av striataldopamin D2 receptortillgänglighet observerad hos missbrukare (Heinz et al,, 2004; Volkow et al,, 1993, 2001, 2007). Dessa föreningar kan antingen återspegla en störning av frontala hjärnregioner som är sekundära för förändringar i striatal dopaminaktivitet, eller alternativt kan de återspegla en primär störning av frontala regioner som reglerar dopamincellaktivitet. Faktum är att en ny PET-studie gav bevis för att prefrontala hjärnregioner reglera värdet av belöningar genom att modulera dopaminförhöjningar i ventralstriatumen, en reglerande mekanism som blir dysfunktionell hos missbrukare (Volkow et al,, 2007).

Således är samtidig dopamin och glutamat-neurotransmission i dorsalstriatumet, en region som är inblandad i vana-lärande och initiering av handlingar, involverad i cue / kontextberoende begär. Som sådan kan dorsalstriatumet vara en grundläggande del av missbruk (Volkow et al,, 2006). Forskning om nya strategier för att hämma cue-konditionerade dopamin- och glutamatreaktioner är ett viktigt fokus för dagens utvecklingsinsatser för läkemedel.

Thalamus har inte studerats så omfattande i samband med beroende. På grund av dess integrationsfunktion i reglering av upphetsning och uppmärksam modulering har emellertid denna region blivit alltmer involverad i missbruksprocessen. Exempelvis ökade intravenös administrering av ett stimulerande läkemedel i missbruk av kokain, men inte i kontroller, dopamin-neurotransmission i thalamus, en effekt associerad med begär (Volkow et al,, 1997a). Däremot visar kokainmissbrukare hypoaktivering av talamus, vilket möjligen återspeglar noradrenerga och / eller dopaminerga underskott, när man utför en kognitiv uppgift (Tomasi et al,, 2007b). På liknande sätt rapporterades thalamus för att visa dämpad aktivering samtidigt som man utför en visuell kognitiv uppgift hos rökare utsatta för nikotin (Sharma och Brody, 2009). Dessa resultat tyder på att thalaminsavvikelser hos missbrukare av kokain kan bidra inte bara till försämringar i sensorisk bearbetning och uppmärksamhet utan också till begär. Intressant är att förändringar i dopaminöverföring i thalamus och striatum tycks vara inblandade i försämringen av kognitiv prestanda (t.ex. visuell uppmärksamhet och arbetsminne) som oupphörligt följer en period av sömnstabilitet (Volkow et al,, 2008b). Således är mer forskning som bygger på tillgängliga preliminära data motiverat.

Dorsolateral Frontal Cortex, Inferior Frontal Cortex, Hippocampus: Kognitiv Kontroll, Fördröjd Gratifikation och Minne

Addiction inbegriper också störningar i kortiskt reglerade kognitiva och känslomässiga processer, vilket medför övervärdering av läkemedelsförstärkare på bekostnad av undervärdering av naturliga förstärkare och underskott i hämmande kontroll av läkemedelsresponser (Goldstein och Volkow, 2002). Som ett resultat tros ett underpresterande prefrontal system allmänt vara avgörande för missbruksprocessen.

En av komponenterna i ett sådant system är impulskontroll, som är bland de mest robusta kognitiva riskfaktorerna för substansanvändningstörningar. Kokain verkar ha en direkt effekt på den neurobiologiska underliggande impulskontrollen. Efter en intravenös injektion av kokain visade kokainanvändare faktiskt en förbättring av en reaktionshämningsuppgift mot motorrespons och samtidig ökad aktivering i sina rätt dorsolaterala och underlägsna frontalkorticeller (Garavan et al,, 2008). Eftersom dessa områden anses vara viktiga vid impulskontrollen, tyder den här observationen på att några av de akuta effekterna av kokain faktiskt kan förmedla en övergående reversering av den kroniska hypofunktionen i impulskontrollkretsen.

En annan viktig funktion som finns i frontokortiska områden är förmågan att välja mellan små och omedelbara belöningar jämfört med stora men uppskjutna belöningar, vilket kan mätas med en försenad diskonteringsuppgift. En ny studie visade att både de dorsolaterala och inferolaterala främre cortexgråämnena invändigt korrelerade med preferensen för omedelbar tillfredsställelse under beslutsfattandet (Bjork et al,, 2009). Detta resultat tyder på att avvikelser i frontokortiska regioner kan ligga till grund för oförmåga att fördröja tillfredsställelse, ett drag som kännetecknar missbruk och andra psykiatriska störningar.

De neurala substraten av minne och konditionerat lärande är bland de större kretsarna som genomgår avvikande neuroadaptationer som svar på kronisk drogexponering (Volkow et al,, 2004a). Olika minnessystem har föreslagits att vara involverade i narkotikamissbruk, däribland konditionerad incitament, lärande (via nukleär accumbens och amygdala), vana lärande (via caudate och putamen) och declarative minne (via hippocampus; Vit, 1996), vilket är fokus för detta avsnitt.

Under det senaste decenniet har många provokativa djurstudier föreslagit att beroendeframkallande läkemedel kan störa neurogenes i vuxna hippocampus (Kanaler, 2007). Skada på hippocampus ventral subikulum visade sig påverka självhantering av kokain hos råtta (Caine et al,, 2001). Sådana observationer har givit insikter om möjlig inblandning av en dysreglerad hippocampus vid mänsklig missbruk. Denna hypotes är en förlängning av nuvarande kunskap eftersom hippocampus i stort sett betraktas som viktigt vid kontextuell konditionering, nämligen vid bearbetning av kontextuella signaler genom vilka minnen kan nås och hämtas. Faktum är att det förklarande minnet länge har erkänts att vara involverat i inlärning och koppling av affektiva tillstånd eller omständigheter med läkemedelsupplevelser. Studier med PET och funktionell magnetisk resonansavbildning har visat att cue-elicited craving, såväl som akut berusning, aktiverar hippocampus och amygdala (Volkow et al,, 2004a). Till exempel leds de begär som kokainanvändare upplever när de utsätts för läkemedelsrelaterade stimuli åtföljas av blodflödesökningar i en distribuerad region som är inblandade i flera former av minne, inklusive amygdala (Childress et al,, 1999; Grant et al,, 1996; kiltar et al,, 2001) och hippocampus (kiltar et al,, 2001).

Därför kan nya metoder för att störa minnesåterkonsolidering hjälpa till att erodera de starka sammanslutningarna mellan kontext och drog (Lee, 2008; Lee et al,, 2005). Intressant, β-blockers har redan visat en lovande förmåga att hämma konditionerade svar på både naturliga förstärkare och aversiva stimuli (Miranda et al,, 2003). Dessutom visar resultat från en senare studie att läkemedelsinducerade konditionerade svar också kan vara känsliga för β-blockadbehandling (Milton et al,, 2008). På samma sätt verkar ytterligare forskning på GABA-förstärkande läkemedel också motiveras. GABAergisk stimulering, som kan dämpa Pavlovian-konditionering, tycks störa svaret på droger av missbruk hos djur (Volkow et al,, 2004a) och kan vara en användbar strategi för att behandla missbruk hos människor (Dewey et al,, 1998).

Utvidgad Amygdala: Negativa förstärkningsvägar

Kompulsiv narkotikamissbruk definierad av ökat intag av läkemedel med förlängd åtkomst åtföljs av en kronisk störning i hjärnbelöningshomostas med hjälp av åtgärder för tröskelvärden för stimulering av hjärnstimulering. Differentiell exponering för självhantering av läkemedel har dramatiska effekter på belöningsgränser som gradvis ökar (dvs. minskad belöning) vid utökad åtkomst, men inte i begränsad åtkomst, råttor över successiva självadministrationssessioner (ahmed et al,, 2002; Kenny et al,, 2006; Wee et al,, opublicerade resultat). Djur med förlängd tillgång till kokain är känsligare för blockaden av självadministration av dopaminantagonister och partiella agonister (Ahmed och Koob, 2004; Wee et al,, 2007) och den opioida partiella agonisten buprenorfindosen beror på minskad självhinnan av heroin i förlängda åtkomst, opioidberoende råttor (Chen et al,, 2006b), vilket tyder på att återföring av belöningsunderskott kan störa motivationsdrivningarna av narkotikamissbruk. Denna mekanism kan ligga till grund för metadon och buprenorfinbehandling vid heroinmissbruk.

Såsom noterats ovan blockerade CRF-antagonister de anxiogena och aversiva-liknande effekterna av läkemedelsuttag och uttag från alla läkemedel av missbruk aktiverad CRF i CeA. Dessa observationer ledde till hypotesen att aktivering av CRF, specifikt extrahypotalamisk CRF i CeA, bidrog till motivationstillståndets körnings-kompulsivitet från det negativa förstärkningsperspektivet (Koob och Le Moal, 2008). Således skulle man kunna förutsäga att blockad av hjärnspänningssystemen i djurmodeller med ökad tillgång till droger kan blockera motivationen för överdriven läkemedelsintag. CRF-antagonister blockerade selektivt ökad självadministrering av läkemedel associerade med ökad tillgång till intravenös självadministrering av kokain, nikotin (Koob, 2008), heroin (Greenwell et al,, 2009) och alkohol (Koob, 2008). Ett särskilt dramatiskt exempel på de motivativa effekterna av CRF i den förlängda amygdalen i beroende kan observeras i djurmodeller av etanol-självadministrering i beroende djur där en CRF1 / 2 peptidantagonist injicerad i amygdala blockerade ökningen av etanolens självadministrering under uttagning (Funk et al,, 2006; Koob, 2008).

Även om det är mindre välutvecklat, tyder på att involvering av norepinefrinsystem i den förlängda amygdalaen i det negativa motivationstillståndet och ökad självadministration i samband med beroende (Koob, 2009b). I överensstämmelse med rollen av dynorfin-κ opioidsystem i aversiva effekter av läkemedelsuttag, a κ-opioida antagonisten blockerade det överdrivna dricksförhållandet associerat med etanoluttag i beroende råttor och selektivt blockerade det ökade progressiva förhållandet hos råttor med ökad tillgång till kokain (Koob, 2009b; Wee et al,, 2009).

Neuropeptid Y har dramatiska anxiolytiska egenskaper som är lokaliserade till amygdala och har antagits ha effekter motsatt CRF i det negativa motivationsläget för att dra tillbaka från missbrukande läkemedel (Heilig et al,, 1994; Heilig och Koob, 2007). NPY administrerad intracerebroventricularly blockerade det ökade läkemedelsintaget associerat med etanolberoende (Thorsell et al,, 2005a, 2005b). Injektion av NPY i CeA (Gilpin et al,, 2008) och viralt vektorhöjt uttryck av NPY i CeA blockerade också det ökade läkemedelsintaget associerat med etanolberoende (Thorsell et al,, 2007).

Således ökar CRF-höjningen i CeA som uppträder vid akut uttag från läkemedel, har motivationell betydelse inte bara för de ångest / aversive-liknande effekterna av akut uttag, men också för det ökade läkemedelsintaget associerat med beroende. Akut uttag kan också öka frisättningen av norepinefrin i BNST och dynorfin i nukleär accumbens, vilka båda kan bidra till det negativa känslomässiga tillståndet som är beroende av beroende. Minskade aktiviteten hos NPY i CeA kan också bidra till det ångestlika tillståndet som är förknippat med etanolberoende. Aktivering av hjärnspänningssystem (CRF, norepinefrin, dynorfin), kombinerat med inaktivering av hjärnans antistresssystem (NPY) i den förlängda amygdalaen, kan framkalla kraftfull känslomässig dysregulering med motiverande betydelse för missbruk. Ett antal andra neurotransmittorsystem har antagits för att modulera den förlängda amygdala både från stressinduktionsdomänen (vasopressin, substans P, orexin) och antistress-domänen (nociceptin, endocannabinoider, för översyn, se Koob, 2008). Sådan dysregulering kan vara ett signifikant bidrag till processerna mellan systemets motståndare som hjälper till att upprätthålla beroende och också sätter scenen för mer långvariga tillståndsförändringar i känslighet, såsom långvarig avhållsamhet.

Forskning om negativa förstärkningsmekanismer i mänsklig missbruk har varit mycket begränsad. Med kokain visade sig exempelvis amygdala och lateral orbitofrontal cortex vara aktiverad av oväntade men inte förväntade kokaininfusioner hos aktiva missbrukare av kokain (Kufahl et al,, 2008), men kokainavhängighet var associerad med stora minskningar av aktiviteten hos dopaminprojektionsregioner, inklusive amygdala (Tomasi et al,, 2007a). I uppenbar kontrast associerades rökningstabenhet med ökat cerebralt blodflöde i den förlängda amygdala, bland andra regioner (Wang et al,, 2007), medan en nasal nikotinspray minskar det regionala cerebrala blodflödet i rätt amygdala och vänster främre temporal cortex av vanliga rökare utsatta för 12h av rökningstrivande (Zubieta et al,, 2001).

Amygdala kan vara lika viktigt för behandling av positiv belöning (Murray, 2007) och belöning förväntad (Holland och Gallagher, 2004), som liknar behandlingen negativ belöning. Särskilt intressant i samband med hjärnbildningsforskning kommer att vara att förstå amygdalafunktionen i att generera ångest och negativa känslor som ofta ses under avhållsamhet.

En ny rapport betonade vikten av beroende av den interceptiva kretsen som sannolikt gränsar till den förlängda amygdala- och ventralstriatumen. Studien visade att rökare med skador på deras insula (men inte rökare med extrainsulära lesioner) kunde sluta röka enkelt och utan att uppleva antingen begär eller återfall (Naqvi et al,, 2007). Insulaen, i synnerhet dess främre regioner, är ömsesidigt kopplad till flera limbiska områden (t.ex. ventromedial prefrontal cortex, amygdala och ventral striatum) och verkar ha en interceptiv funktion som integrerar den autonoma och viscerala informationen med känslor och motivation och ger medvetenhet medvetenhet om dessa uppmaningar (Naqvi och Bechara, 2009). Faktum är att hjärnskadestudier tyder på att den ventromediala prefrontala cortexen och insula är nödvändiga komponenter i de distribuerade kretsarna som stöder emotionellt beslutsfattande (Clark et al,, 2008). I överensstämmelse med denna hypotese visar många avbildningsstudier differentiell aktivering i insula under begär (Naqvi och Bechara, 2009). Reaktiviteten i denna hjärnregion har föreslagits att fungera som en biomarkör för att bidra till att förutse återfall.

MOLEKULÄRA MÅL FÖR NEUROPLASTICITET: BINGE / INTOXICERING, INTRÄKNING / NEGATIV AFFEKT OCH FÖRDELNING / ANTIKIPATION (KRÄVNING)

Fokusen på den nuvarande översynen är på missbrukets neurokränssnitt. Parallellt med neurokretsens neuroplasticitet är molekylära förändringar som uppträder i samma strukturer. Kronisk exponering för opiater och kokain leder till aktivering av cykliskt adenosinmonofosfatresponselementbindande protein (CREB) i nucleus accumbens och CeA (Shaw-Lutchman et al,, 2002; Edwards et al,, 2007). CREB kan fosforyleras av proteinkinas A och genom proteinkinas som regleras av tillväxtfaktorer, sätter den vid en konvergenspunkt för flera intracellulära budbärarvägar som kan reglera genuttryck. Aktivering av CREB i kärnan accumbens med psykostimulerande läkemedel är kopplad till motivationssymptomen av psykostimulantuttag, såsom dysfori, möjligen genom induktion av opioidpeptiddynorfinet, som binder till κ-opioida receptorer och har antagits för att representera en mekanism av motiverande tolerans och beroende (Nestler, 2005). Upprepad CREB-aktivering främjar dynorfinuttryck i nukleinsymbolerna, vilket i sin tur minskar dopaminergaktiviteten, vilka båda kan bidra till negativa känslomässiga tillstånd. Extracellulärt signalreglerat kinas är ett annat viktigt element i intracellulär signalering som anses vara en nyckelkomponent i plasticiteten i samband med upprepad administrering av kokain, specifikt beteendssensibilisering, kokainbelöning och tidsberoende ökningar av kokainsökande efter återkallande (dvs. inkubationseffekt; Lu et al,, 2006; Li et al,, 2008).

Ett annat molekylärt mål för att reglera den plasticitet som leder till missbruk är dysregulering av cystin-glutamatutbyte, vilket är hypoteserat för att främja patologisk glutamatsignalering relaterad till flera komponenter i beroendecykeln. Här upprepas upprepad administrering av cystinblunts cystin-glutamatutbyte, vilket leder till minskat basalt och ökat kokaininducerat glutamat i kärnblocken som kvarstår i minst 3 veckor efter den senaste kokainbehandlingen (Baker et al,, 2003). Mest övertygande är den observation som behandling med Nacetylcystein, genom att aktivera cystin-glutamatutbyte, förebyggde kokaininducerad eskalering och beteendets sensibilisering, återställde förmågan att framkalla LTP och långsiktig depression i kärnans accumbens och trubbig återinställning hos djur och konditionerad reaktivitet gentemot läkemedelskanaler hos människor (Moussawi et al,, 2009; LaRowe et al,, 2007; Madayag et al,, 2007).

CREB och andra intracellulära budbärare kan aktivera transkriptionsfaktorer, som kan förändra genuttryck och producera långsiktiga förändringar i proteinuttryck, och som följd neuronal funktion. Även om akut administrering av missbrukande läkemedel kan leda till en snabb aktivering (inom timmar) av medlemmar av Fos-proteinfamiljen, såsom c-fos, FosB, Fra-1 och Fra-2 i nukleär accumbens, andra transkriptionsfaktorer, isoformer av ΔFosB, en starkt stabil form av FosB, har visat sig ackumulera över längre tidsperioder (dagar) med upprepad administrering av läkemedel (Nestler, 2005). Djur med aktiverad ΔFosB har överdriven känslighet för de givande effekterna av missbrukande droger, och ΔFosB kan vara en ihållande molekylär "switch" som hjälper till att initiera och upprätthålla ett tillstånd av missbruk (McClung et al,, 2004). Huruvida (och hur) sådana transkriptionsfaktorer påverkar funktionen hos hjärnspänningssystemen, såsom CRF och de som beskrivits ovan, återstår att bestämmas.

SAMMANFATTNING OCH SLUTSATSER

Sammanfattningsvis störs flera hjärnregioner och kretsar i narkotikamissbruk och kommer sannolikt att bidra olika till den komplexa fenotyp som observeras hos beroende personer (Figur 5). Även om vissa av dessa funktionella abnormiteter kan vara närvarande i större eller mindre utsträckning över alla klasser av narkotikamissbruk, kan vissa av förändringarna vara specifika för vissa typer av läkemedel. Till exempel observeras långvariga minskningar i DAT i striatumen i metamfetamin men inte i alkohol- eller kokainmissbruk. Omvänt minskningar i dopamin D2 receptorer i striatum observeras hos försökspersoner som är beroende av alla droger av missbruk som har undersökts, och ökad aktivering av hjärnspänningssystem såsom CRF har observerats i djurmodeller under akut abstinens för alla typer av läkemedel. Viktigt är att de neuronala abnormiteterna som manifesterar sig i en beroende person och som kan avtäckas genom avbildning och / eller neuropsykofarmakologiska studier är en återspegling av inte bara en given kronisk läkemedelsexponeringsbana utan också individens specifika konstellationer av genetiska, utvecklingsmässiga och egenskaper.

FRAMTIDA FORSKNINGSREDOVISNINGER

Framsteg som beskrivs ovan pekar vägen till framtida anvisningar för forskning i missbrukets neurokränssnitt i samma begreppsmässiga ramverk av binge / berusning, återkallande / negativ påverkan och uppskov / förväntan. De rika resurserna i modern neurovetenskap som tillämpas på missbrukets neurobiologi erbjuder en möjlighet att inte bara förstå missbruksprocessens neurokränkning utan också att ge nycklarna till att förstå sårbarheten och ge behandling för denna förödande sjukdom.

I missbrukningscykelns binge / berusningsstadium, hur neuroplasticitet som börjar med en förändring i skjutning i mesolimbiska dopaminneuroner under första drogexponeringen, översätts till ingrepp av dorsalstriatum, störning av frontalfunktion och rekrytering av hjärnspänningssystem och resulterar i en återstående kraftfull drivning för läkemedelssökande beteende, även månader efter det att uttagningen är kvar. Till exempel, vad är förhållandet mellan sårbarhet mot impulsivitet och efterföljande kompulsivitet i neuroplasticiteten hos de kretsar som beskrivs ovan? Sådana framtida studier kan involvera molekylärgenetiska tillvägagångssätt som sträcker sig från selektiv uppfödning till uppreglering eller knockdown av molekylära mekanismer inom specifika hjärnkretsar med användning av kort hårnål RNA-teknik.

I tillbakadragande / negativa påverkan, måste involvering av hjärnspänningssystem, såsom CRF, i djurmodeller utvidgas till andra interaktiva hjärnspänningssystem och utforas i humanstudier. Många andra neurotransmittorsystem som interagerar med hjärnspänningssystemet undersöks nu bara som dynorfin, NPY, substans P, nociceptin och orexin. Praktiskt taget oförutsedda på detta stadium är mänskliga avbildningsstudier av denna komponent i beroendecykeln och mänsklig avbildning av neurotransmittorsystem i hjärnan inblandade i motivationsaspekter av läkemedelsuttag. Utvecklingen av nya radioaktiva ligander för human imaging-studier som binder till receptorerna i de ovan nämnda neurotransmittorsystemen skulle vara en stor boost för fältet.

I preoccupation / anticipation-scenen visar humana neuroimagingstudier att prefrontal cortex (orbitofrontal, medial prefrontal, prelimbic / cingulate) och den basolaterala amygdalaen är kritiska i drog- och cue-inducerad längtan. Huruvida sådana föreningar reflekterar en störning av frontala hjärnregioner som är sekundära för förändringar i striatal dopaminaktivitet eller alternativt speglar en primär störning av frontala regioner som reglerar dopamincellaktivitet, återstår att bestämmas. Nya tillvägagångssätt för studien av minnesåterkonsolidering kan bidra till att belysa de starka sammanslutningarna mellan kontext och drog. Betydelsen i beroende av den interceptiva kretsen som involverar insula och andra regioner som mest sannolikt gränsar till den förlängda amygdala och ventralstriatum återstår att bestämmas. Reaktiviteten hos dessa hjärnkretsar kan fungera som en biomarkör för att bidra till att förutse återfall och bidra till att förutsäga behandlingseffektivitet. Mänskliga post mortemstudier, mänskliga laboratorieundersökningar och neurokretsenstudier i parallella djurmodeller kommer sannolikt att ge lovande resultat på den här domänen.

Slutligen beskrivs nu bara molekylära och genetiska förändringar som förmedlar neurokretsarnas förändringar i alla tre steg av beroendecykeln som beskrivs ovan. Förändringar i sändarens regleringssystem, transkriptionsfaktorer och jämn genreglering vid epigenetisk nivå kan förklara hur kretsarna dysreguleras, stanna dysreglerad och ge sårbarhet mot dysregulering initialt eller länge i avhållande. I slutändan kommer neurobiologiska mål som klargörs genom ramverket av missbrukets neurokränssnitt att ge mål för att identifiera genetisk sårbarhet i den mänskliga befolkningen och genetisk sårbarhet i mänskliga studier kan identifiera nya mål som ska undersökas på mekanistnivå i djurstudier.

Erkännanden

Detta är publikationsnummer 20084 från The Scripps Research Institute. Förberedelsen av detta arbete stöddes av Pearson Center for Alkoholism och Addiction Research och National Institutes of Health beviljar AA12602, AA08459 och AA06420 från National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism; DA04043, DA04398 och DA10072 från National Institute on Drug Abuse; DK26741 från National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; och 17RT-0095 från programmet Tobaksrelaterat sjukdom från staten Kalifornien. Vi tackar Michael Arends och Ruben Baler för deras hjälp med pappersberedning.

fotnoter

AVSLÖJANDE

Författarna förklarar inga intressekonflikter.

referenser

  • Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Kognitiva underskott förutsäger låg retention hos patienter som är beroende av kokain. Drogalkohol Beroende. 2006;81: 313-322. [PubMed]
  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiska bevis för hedonisk allostas i samband med eskalerande användning av kokain. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. 1998. Övergång från måttligt till alltför stort läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde Vetenskap 282298-300.300Denna studie visade att råttor gav ökad tillgång till kokain eskalerat intag och visningsbeteende i överensstämmelse med en ökning av hedonisk börvärde (lägre belöning) för läkemedlet. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Förändringar som svar på en dopaminantagonist hos råttor med ökande kokainintag. Psychopharmacology. 2004;172: 450-454. [PubMed]
  • Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Ständig ökning av motivationen att ta heroin hos råttor med en historia av läkemedelsupptrappning. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
  • Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amygdala och förlängd amygdalaI: Paxinos G (ed).Råtta nervsystemet Academic Press: San Diego; 495-578.578.
  • Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsivitet och historia av drogberoende. Drogalkohol Beroende. 1998;50: 137-145. [PubMed]
  • American Psychiatric Association 1994. Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar4th edn.American Psychiatric Press: Washington, DC.
  • American Psychiatric Association 2000. Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar4th edn, textrevisionAmerican Psychiatric Press: Washington, DC.
  • Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Förvärv, underhåll och återinförande av intravenös kokain självadministration under en andra ordning för förstärkning av råttor: effekter av konditionerade indikeringar och kontinuerlig tillgång till kokain. Psychopharmacology. 1998;140: 331-344. [PubMed]
  • Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S, et al. Neuroadaptationer vid cystin-glutamatutbyte ligger till grund för kokainrelapse. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
  • Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. Motiveringen att använda droger: en psykobiologisk analys av uppmaningarI: River PC (ed).Alkohol och beroendeframkallande beteende(serietitel: Nebraska Symposium on Motivation, vol. 34) .University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 257-323.323.
  • Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonist vänder det 'ängsliga' svaret på etanoluttag hos råtta. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
  • Barr AM, Phillips AG. Återkallande efter upprepad exponering för d-amfetamin minskar svara på en sackaroslösning som uppmätt genom ett progressivt förhållandeskema för förstärkning. Psychopharmacology. 1999;141: 99-106. [PubMed]
  • Belin D, Everitt BJ. 2008. Kokainsökande vanor beror på dopaminberoende seriell anslutning som förbinder ventral med dorsalstriatum Neuron 57432-441.441Denna studie visade att interaktionerna mellan ventral och dorsalstriatum är kritiska för utvecklingen av tvångsliknande kokainsökande beteende. [PubMed]
  • Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Övergången från kontrollerad till tvångsmedicin används i samband med en förlust av sensibilisering. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
  • Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Fördröjningsrabattning korrelerar med proportionella laterala frontala cortexvolymer. Biolpsykiatri. 2009;65: 710-713. [PubMed]
  • Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Orbitofrontal cortex dysfunktion hos misstänkta kokainmissbrukare som utför en beslutsfattande uppgift. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Den dopamininnehållande neuronen: maestro eller enkel musiker i orkestern av beroende. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
  • Boudreau AC, Wolf ME. Behavioral sensibilisering mot kokain är associerad med ökat AMPA-receptor ytauttryck i kärnan accumbens. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Hållbara förändringar i kognitiv funktion och prefrontala dopamin D2 receptorer efter utvidgad men inte begränsad tillgång till självadministrerad kokain. Neuropsychopharmacology. 2008a;33: 2969-2980. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Nedsatt objektigenkänning efter långvarig återkallelse från utökad kokain självadministration. Neuroscience. 2008b;155: 1-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Caine SB, Heinrichs SC, Kista VL, Koob GF. Effekterna av dopamin D-1-antagonisten SCH 23390 mikroinjicerades i accumbens, amygdala eller striatum på kokain självadministration i råttan. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
  • Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Beteendeeffekter av psykomotoriska stimulansmedel hos råttor med dorsala eller ventrala subikulära lesioner: lokomotion, kokain självadministrering och prepulseinhibering av startle. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
  • Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. Brist på självadministration av kokain i dopamin D1 receptor-knock-out-möss. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Återkallande från kokain självadministration ger långvariga underskott i orbitofrontalberoende omvänt lärande hos råttor. Lär Mem. 2007;14: 325-328. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kanaler JJ. Vuxen neurogenes och minnena av narkotikamissbruk. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
  • Chait LD. Förstärkning och subjektiva effekter av metylfenidat hos människor. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
  • Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 dopaminreceptorstimulering ökar GluR1-ytuttrycket i nukleinsymboler neuroner. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
  • Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. Kokain men inte naturlig belöning självadministration eller passiv kokaininfusion producerar bestående LTP i VTA. Neuron. 2008;59: 288-297. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, et al. Avskaffad kokainbelöning hos möss med en kokain-okänslig dopamintransportör. Proc Natl Acad Sci USA. 2006a;103: 9333-9338.
  • Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Obegränsad tillgång till självhantering av heroin: oberoende motivativa markörer för opiatberoende Neuropsychopharmacology 312692-2707.2707 (rättelse: 31: 2802). [PubMed]
  • Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988. Klassiskt konditionerade svar på opioid- och kokainberoende: en roll vid återfallI: Ray BA (ed).Inlärningsfaktorer i substansmissbruk(Serietitel: NIDA Research Monograph, vol. 84). Nationellt institut på narkotikamissbruk: Rockville, MD; 25-43.43.
  • Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am J Psykiatri. 1999;156: 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Differentiella effekter av insulär och ventromedial prefrontal cortex skador på riskabelt beslutsfattande. Hjärnan. 2008;131: 1311-1322. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Collins RJ, veckor JR, Cooper MM, Bra PI, Russell RR. Förutsägelse av missbruksansvar för droger som använder IV-självadministration av råttor. Psychopharmacology. 1984;82: 6-13. [PubMed]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, et al. Bildning av accumulationer GluR2-bristande AMPA-receptorer medierar inkubation av kokainbehov. Nature. 2008;454: 118-121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Creese I, Iversen SD. Rollen av förekomstdopaminsystem i amfetamininducerat stereotypt beteende hos råtta. Psychopharmacology. 1974;39: 345-357.
  • Crow TJ. Katekolamininnehållande neuroner och elektrisk självstimulering: 2. En teoretisk tolkning och några psykiatriska konsekvenser. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
  • de Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neoprotektiva och abstinensfrämjande effekter av akamprosat: belysande verkningsmekanism. CNS-läkemedel. 2005;19: 517-537. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin i den ventrala forkanten är avgörande för avvikande inducerad aversion. Nature. 2000;403: 430-434. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroendeframkallande beteende hos råtta. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, et al. En ny strategi för behandling av kokainberoende. Synapse. 1998;30: 119-129. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-5278.
  • Drevets WC, Gautier C, Pris JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. Amfetamininducerad dopaminfrisättning i humant ventralstriatum korrelerar med eufori. Biolpsykiatri. 2001;49: 81-96. [PubMed]
  • Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T, et al. En fMRI-studie av interaktionen mellan stress och kokain cues på kokainbehov hos kokainberoende män. Är j addict 2007;16: 174-182. [PubMed]
  • Dyr W, Kostowski W. Bevis för att amygdala är involverad i de inhiberande effekterna av 5-HT3 receptorantagonister på alkoholdryck hos råttor. Alkohol. 1995;12: 387-391. [PubMed]
  • Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Regionspecifik tolerans mot kokainreglerad cAMP-beroende proteinfosforylering efter kronisk självadministrering. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
  • Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Recension. Neurala mekanismer som ligger bakom sårbarheten för att utveckla tvångsmedicinssökande vanor och missbruk. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
  • Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
  • Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Psykomotorisk stimulansberoende: ett neuralt systemperspektiv J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurala och beteendemässiga plasticitet i samband med övergången från kontrollerad till eskalerad kokainanvändning. Biolpsykiatri. 2005;58: 751-759. [PubMed]
  • Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ, et al. Snabb upptagning och långvarig bindning av metamfetamin i människans hjärna: jämförelse med kokain. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, et al. Limbisk aktivering till cigarettrökningsanordningar oberoende av nikotinuttag: en perfusion fMRI-studie. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
  • Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Firande egenskaper hos substantia nigra dopaminerga neuroner i fritt rörliga råttor. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006. Cortikotropinfrigörande faktor inom amygdalans centrala kärna medierar ökad etanol självadministrering i uttagna, etanolberoende råttor J Neurosci 2611324-11332.11332Detta studie visade att blockad av CRF-receptorer i området för amygdalas centrala kärna blockerar det ökade alkoholintaget associerat med beroende men inte alkoholintag i oavhängiga djur. [PubMed]
  • Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Akuta effekter av kokain på neurobiologi av kognitiv kontroll. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
  • George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 systemaktivering medierar uttagsinducerad ökning av nikotin-självadministration i nikotinberoende råttor. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 17198-17203.
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Utökad tillgång till kokain självadministration ger långvarig prefrontal cortexberoende arbetsminskning. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gilpin NW, Koob GF. Översikt: Neurobiologi av alkoholberoende med fokus på motivationsmekanismer. Alkohol Res hälsa. 2008;31: 185-195. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptid Y i amygdalaens centrala kärna undertrycker beroendeframkallade ökningar av alkoholdryck. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am J Psykiatri. 2002;159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Användningsmönster och subjektiva effekter av Salvia divinorum bland rekreationsanvändare. Drogalkohol Beroende. 2006;85: 157-162. [PubMed]
  • Grace AA. Tonik / fasform av dopaminsystemreglering och dess konsekvenser för att förstå alkohol och psykostimulerande begär. Missbruk. 2000;95 (Suppl 2: S119-S128. [PubMed]
  • Grant BF, Dawson DA. Ålder för inkomsterna av drogbruk och dess förening med drogmissbruk och beroende av DSM-IV: resultat från National Longitudinal Alcohol Epidemiological Survey. J Subst Abuse. 1998;10: 163-173. [PubMed]
  • Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. 12-månadens prevalens och trender i DSM-IV alkoholmissbruk och beroende: USA, 1991-1992 och 2001-2002. Drogalkohol Beroende. 2004;74: 223-234. [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Aktivering av minneskretsar under cue-framkallad kokainbehov. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 12040-12045.
  • Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K et al. Cortikotropin-frisättande faktor-1-receptorantagonister minskar självhantering av heroin hos långa, men inte korta råttor. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Växlingsegenskaper hos opiatreceptorblockad: Bevis för uteslutande central mediering hos naiva och morfinberoende råttor. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
  • Hebb DO. 1972. Lärobok av psykologi3rd edn.WB Saunders: Philadelphia.
  • Heilig M, Koob GF. En nyckelroll för kortikotropinfrisättande faktor i alkoholberoende. Trender Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Cortikotropinfrisättande faktor och neuropeptid Y: Roll i emotionell integration. Trender Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
  • Heimer L, Alheid G. 1991. Sammanslagning av pussel av basal förankringsanatomiI: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (eds).Basalforebrain: Anatomi till funktion(Serietitel: Förskott i Experimentell Medicin och Biologi, Volym 295) .Plenum Press: New York; 1-42.42.
  • Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Suppression av kortikotropinfrisättande faktor i amygdala dämpar aversiva konsekvenser av morfinavtagning. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
  • Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, et al. 2004. Korrelation mellan dopamin D (2) receptorer i ventralstriatum och central behandling av alkoholvaror och begär Am J Psykiatri 1611783-1789.1789 (erratum: 161: 2344). [PubMed]
  • Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, et al. Långvarig givande stimulering av råttmedial forebyggande bunt: neurokemiska och beteendemässiga konsekvenser. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
  • Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Central administrering av en opiatantagonist minskar oral självhantering av oral etanol hos råtta. Alkoholklin Exp Exp. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
  • Hill RT. 1970. Underlättande av konditionerad förstärkning som en mekanism för psykomotorisk stimuleringI: Kostnad E, Garattini S (eds).Amfetaminer och besläktade föreningar Raven Press: New York; 781-795.795.
  • Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfinbelöning hos dopamin-bristande möss. Nature. 2005;438: 854-857. [PubMed]
  • Holland PC, Gallagher M. Amygdala-frontal interaktioner och belöning förväntan. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
  • Hubner CB, Koob GF. Ventral pallidum spelar en roll för att förmedla kokain och heroin självadministration i råtta. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterad inlärning och minne. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Hyytia P, Koob GF. GABA-A-receptorantagonism i den förlängda amygdala minskar etanolens självadministrering hos råtta. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
  • Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopaminfrisättning i dorsalstriatum under kokainsökande beteende under kontroll av en läkemedelsrelaterad cue. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
  • Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Taylor JR. Nedsättning av återkommande inlärning och responsförlängning efter upprepade, intermittenta kokainförfaranden till apor. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
  • Jones S, Bonci A. Synaptisk plasticitet och narkotikamissbruk. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
  • June HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC, et al. Alkoholens förstärkande egenskaper medieras av GABA (A1) receptorer i ventral pallidum. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
  • Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Självadministrering av delta9-tetrahydrocannabinol (THC) av läkemedelsnaiva ekorre. Psychopharmacology. 2003;169: 135-140. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamatsystem i kokainberoende. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Drogmissbruk som patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kauer JA, Malenka RC. Synaptisk plasticitet och beroende. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
  • Kelly PH, Iversen SD. Selektiv 6-OHDA-inducerad förstöring av mesolimbiska dopaminneuroner: avskaffande av psykostimulantinducerad lokomotorisk aktivitet hos råttor. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
  • Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Konditionerad återkörning driver heroinförbrukningen och minskar belöningens känslighet. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
  • Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, et al. Neural aktivitet relaterad till läkemedelsbehov i kokainberoende. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
  • Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Ökning av metamfetamin-självadministration hos råttor: en dos-effektfunktion. Psychopharmacology. 2006;186: 48-53. [PubMed]
  • Koob GF. Misbruk av droger: anatomi, farmakologi och funktion av belöningsbanor. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
  • Koob GF. 2004. Allostatisk syn på motivation: konsekvenser för psykopatologiI: Bevins RA, Bardo MT (eds).Motivationsfaktorer i drogmissbrukets etiologi(serietitel: Nebraska Symposium on Motivation, vol. 50) .University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 1-18.18.
  • Koob GF. Neurokretsen för beroende: konsekvenser för behandling. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
  • Koob GF. En roll för hjärnspänningssystem i beroende. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF. Neurobiologiska substrat för den mörka sidan av kompulsivitet i beroende. Neuro. 2009a;56 (Suppl 1: 18-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF. 2009b. Hjärnspänningssystem i amygdala och beroende Brain Res(i pressen).
  • Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Belöning, motivation och missbrukI: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds).Grundläggande neurovetenskap3rd edn.Academic Press: Amsterdam; 987-1016.1016.
  • Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. Patofysiologi av missbrukI: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, Första MB, Maj M (eds).Psykiatri3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354-378.378.
  • Koob GF, Kreek MJ. Stress, dysregulering av läkemedelsbelöningsbanor och övergången till narkotikamissbruk. Am J Psykiatri. 2007;164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. 1997. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulation Vetenskap 27852-58.58Denna teoretiska granskning hävdade att narkotikamissbruk inneburit minskad hedonisk homeostatisk dysregulation (dysregulering av belöningsfunktionen) som drivs av både minskad aktivitet i belöningssökningar och rekrytering av hjärnspänningssystem. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Plasticity of belöning neurokredsläge och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Neurobiologi av missbruk. Academic Press: London; 2006.
  • Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward system. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
  • Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Utveckling av farmakoterapier för narkotikamissbruk: ett Rosetta Stone-tillvägagångssätt. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF, Nestler EJ. Neurobiologi av narkotikamissbruk. J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
  • Kornetsky C, Bain G. 1990. Hjärnstimuleringsbelöning: en modell för läkemedelsinducerad euforiI: Adler MW, Cowan A (eds).Testning och utvärdering av missbrukande droger(serietitel: Moderna metoder i farmakologi, volym 6) .Wiley-Liss: New York; 211-231.231.
  • Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigeniska droger: effekter på hjärnans belöningssätt. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
  • Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Kokainerfarenhet kontrollerar dubbelriktad synaptisk plastisitet i kärnans accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
  • Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G, et al. Förväntningen modulerar mänskliga hjärnans svar på akut kokain: en funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Biolpsykiatri. 2008;63: 222-230. [PubMed]
  • Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J, et al. Akut effekt av metadon underhållsdos på hjärnans FMRI-svar på heroinrelaterade signaler. Am J Psykiatri. 2008;165: 390-394. [PubMed]
  • LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A, et al. Är kokainbegäran minskad med N-acetylcysteine. Am J Psykiatri. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
  • Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Lesioner av tegmental pedunculopontin-kärnan blockerar de givande effekterna och avslöjar aversiva effekter av nikotin i det ventrala tegmentala området. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
  • Le Doux JE. Känslor i hjärnan. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
  • Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic dopaminerge nätverk: funktionella och regulatoriska roller. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
  • Lee JL. Minneskonsolidering medierar förstärkning av minnen genom ytterligare lärande. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
  • Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Förstörande rekonsolidering av läkemedelsminnen minskar kokainsökande beteende. Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
  • Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM, et al. Central amygdala extracellulär signalreglerad kinas signalväg är kritisk för inkubation av opiatbehov. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
  • Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsivitet och hämmande kontroll. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
  • Lu L, Koya E, Zhai H, Hopp BT, Shaham Y. Roll av ERK i kokainberoende. Trender Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
  • Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, et al. upprepade N-acetylcysteinadministration förändrar plasticitetsberoende effekter av kokain. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Kronisk administrering av en kokain "binge" förändrar basala extracellulära nivåer hos hanråttor: an in vivo- mikrodialysstudie. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272: 652-657. [PubMed]
  • Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Hierarkisk kontroll av dopaminneuron-bränningsmönster med nikotinreceptorer. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
  • Markou A, Kosten TR, Koob GF. Neurobiologiska likheter i depression och drogberoende: en självmedicinsk hypotes. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. 2004. Kokainberoende och tillgång till d2-receptorer i de funktionella delavdelningarna av striatum: förhållande till kokainsökande beteende Neuropsychopharmacology 291190-1202.1202 (erratum: 29: 1763). [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, et al. Alkoholberoende är förknippat med trubbig dopaminöverföring i ventralstriatumet. Biolpsykiatri. 2005;58: 779-786. [PubMed]
  • Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, et al. Amfetamininducerad dopaminfrigöring: markant störd av kokainberoende och förutsägande för valet att själv administrera kokain. Am J Psykiatri. 2007;164: 622-629. [PubMed]
  • McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalisering av hjärnförstärkningsmekanismer: Intrakraniell självadministrering och intrakraniala konditioneringsstudier. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
  • McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-h-rökningstanken potentierar fMRI-BOLD-aktivering till rökningstrådar i cerebral cortex och dorsalstriatum. Psychopharmacology. 2009;204: 25-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: en molekylär växel för långsiktig anpassning i hjärnan. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
  • McFarland K, Kalivas PW. 2001. Kretsen medierar kokaininducerad återinställning av läkemedelssökande beteende J Neurosci 218655-8663.8663Denna studie fastställde en nyckelroll för den dorsala frontala cortex-kärnan accumbens-ventral pallidala kretsen i kokaininducerad återinställning. [PubMed]
  • McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontal glutamat frisättning i kärnan av kärnan accumbens medierar kokain-inducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
  • McGregor A, Roberts DCS. Dopaminerg antagonism inom kärnan accumbens eller amygdala producerar differentialeffekter på intravenös kokain självadministration under fasta och progressiva förhållandeskeman för förstärkning. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
  • Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Inblandning av mesopallidalt dopaminsystem i etanolförstärkning. Alkohol. 2004;32: 137-144. [PubMed]
  • Melis M, Spiga S, Diana M. Dopaminhypotesen av drogmissbruk: hypodopaminerat tillstånd. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
  • Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Rekonsolidering av appetitiva minnen för både naturlig och läkemedelsförstärkning är beroende av p-adrenerga receptorer. Lär Mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
  • Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blockad av noradrenerga receptorer i den basolaterala amygdalen påverkar smakminnet. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
  • Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psykiatriska aspekter av impulsivitet. Am J Psykiatri. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
  • Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Minskad experimentell ångest och frivillig etanolförbrukning hos råttor efter centrala men inte basolaterala amygdala-skador. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
  • Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A, et al. N-acetylcystein reverserar kokaininducerad metaplasticitet. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Murray EA. Amygdala, belöning och känslor. Trender Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
  • Naqvi NH, Bechara A. Den dolda ön av missbruk: insula. Trender Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
  • Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. 2007. Skador på insula störar beroende av cigarettrökning Vetenskap 315531-534.534Denna studie visade att skada på insula hos människor som rökare var associerad med att röka upphörde, vilket skapade en länk mellan insula och nikotinberoende. [PubMed]
  • Nauta JH, Haymaker W. 1969. Hypotalamiska kärnor och fiberanslutningarI: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (eds).Hypothalamus Charles C Thomas: Springfield, IL; 136-209.209.
  • Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Behavioral sensibilisering för amfetamin åtföljs inte av förändringar i glutamatreceptorytuttryck i råttkärnans accumbens. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nestler EJ. 2005. Finns det en vanlig molekylväg för missbruk Nat Neurosci 81445-1449.1449Denne översikten sammanfattar en kropp av arbete som karakteriserar rollen av molekylära förändringar som medierar övergången från drogen till missbruk med särskild tonvikt på ackumuleringen av transkriptionsfaktorn ΔFosB i kärnan accumbens efter kronisk drogexponering. [PubMed]
  • Neugebauer V, Li W, Fågel GC, Han JS. Amygdala och långvarig smärta. Hjärnforskare. 2004;10: 221-234. [PubMed]
  • O'Dell LE, Koob GF. Nikotinberövningseffekt hos råttor med intermittent 23-timmars tillgång till intravenös självadministrering av nikotin. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Positiv förstärkning producerad genom elektrisk stimulering av septal-området och andra områden av råtthjärna. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamin partiell agonist reverserar amfetaminuttaget hos råtta. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
  • Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Upprepad kokain ökar excitatorisk aminosyraöverföring i kärnan accumbens endast hos råttor som har utvecklat beteendssensibilisering. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
  • Pulvirenti L, Koob GF. Lisurid minskar psykomotorisk retardation vid avdrag från kronisk intravenös amfetaminadministrering hos råtta. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
  • Rachlin H, Green L. Engagemang, val och självkontroll. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Robbins TW. Förhållande mellan belöningssökande och stereotypa effekter av psykomotoriska stimulansmedel. Nature. 1976;264: 57-59. [PubMed]
  • Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Överdriven etanoldryck efter en historia av beroende: djurmodell av allostas. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
  • Roberts DCS. 1992. Neurala substrat förmedlande kokainförstärkning: monoaminsystemens rollI: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (eds).Kokain: Farmakologi, fysiologi och kliniska strategier CRC Press: Boca Raton, FL; 73-90.90.
  • Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Rev. 1993;18: 247-291.
  • Robledo P, Koob GF. Två diskreta kärnan accumbens projiceringsområden förmedlar differentiellt kokain självadministration i råttan. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
  • Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, et al. Kokain självadministration i knockout-möss med dopamin-transporter. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
  • Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Markerad hämning av mesolimbisk dopaminfrigöring: En vanlig egenskap hos etanol, morfin, kokain och amfetaminavstamning hos råttor. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
  • Russell MAH. 1976. Vad är beroendeI: Edwards G (ed).Läkemedel och drogberoende Lexington böcker: Lexington, MA; 182-187.187.
  • Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Narkotika av missbruk och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner Neuron 37577-582.582 (erratum: 38: 359). [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Insatsrelaterade funktioner hos kärnan accumbens dopamin och associerade förebyggande kretsar. Psychopharmacology. 2007;191: 461-482. [PubMed]
  • Sanchis-Segura C, Spanagel R. Behavioral bedömning av läkemedelsförstärkning och beroendeframkallande egenskaper hos gnagare: en översikt. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
  • Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Hjärnkortikotropinfrisättande faktor medierar 'ångestliknande' beteende inducerat av kokainuttag hos råttor. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Kokainerfarna råttor uppvisar lärande underskott i en uppgift som är känslig för orbitofrontala kortvärdsskador. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
  • Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Konditionering och opiatupptagning: Amygdala kopplar neutrala stimuli med ångest att övervinna drogmissbruk. Nature. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
  • Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidin blockerar förvärv men inte uttryck för konditionerad opiatupptagning hos råtta. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
  • Schultz W. Multipla dopaminfunktioner vid olika tidskurser. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
  • Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Återställningsmodellen för återfall av droger: historia, metodik och viktiga resultat. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. 2002. Neurobiologi av återfall till heroin och kokain söker: en recension Pharmacol Rev 541-42.42Denna översikten sammanfattar neurokretsen som är förknippad med läkemedels-, cue- och stress-inducerat återfall som bestäms av omfattande arbete med djurmodeller. [PubMed]
  • Sharma A, Brody AL. In vivo hjärnbildning av mänsklig exponering för nikotin och tobak. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, et al. Regional och cellulär kartläggning av cAMP-responselement-medierad transkription under naltrexon-utfälld morfinuttagning. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
  • Solomon RL, Corbit JD. En motstånd-processteori om motivation: 1. Temporal dynamik av påverkan. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
  • Stein L. Effekter och interaktioner av imipramin, klorpromazin, reserpin och amfetamin på självstimulering: möjlig neurofysiologisk bas av depression. Senaste Adv Biolpsykiatri. 1962;4: 288-309. [PubMed]
  • Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfin och en CRF1 antagonist blockerar förvärvandet av opiatutlösningsinducerad konditionerad platsavvikelse hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
  • Substansmissbruk och psykiatrisk hälso- och sjukvård Administration 2008. Resultat från 2007 National Survey on Drug Use and Health: National Findings(Office of Applied Statistics, NSDUH Series H-34, DHHS Publication No. SMA 08-4343). Rockville, MD.
  • Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, et al. Extinktionsinducerad uppreglering i AMPA-receptorer minskar kokainsökande beteende. Nature. 2003;421: 70-75. [PubMed]
  • Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoid och heroinaktivering av mesolimbisk dopaminöverföring med en gemensam μ1 opioidreceptormekanism. Science. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
  • Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, et al. Viralvektorinducerad amygdala NPY-överuttryck reverserar ökat alkoholintag orsakat av upprepade deprivationer hos Wistar-råttor. Hjärnan. 2007;130: 1330-1337. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekter av neuropeptid Y och kortikotropinfrisättande faktor på etanolintag i Wistar-råttor: interaktion med kronisk etanolexponering. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
  • Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekter av neuropeptid Y på aptitliga och konsumtiva beteenden i samband med alkoholdryck i Wistar-råttor med en historia av etanolexponering. Alkoholklin Exp Exp. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
  • Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Utmaningar i manipulering, bedömning och tolkning av krävande relevanta variabler. Missbruk. 2000;95 (Suppl 2: s177-s187. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Brain-belöning reglerad av AMPA-receptorsubenheter i nukleins accumbens skal. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Utbredd störning i hjärnaktiveringsmönster till en arbetsminneuppgift under kokainavhållandet. Brain Res. 2007a;1171: 83-92. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-kortikal dysfunktion hos missbrukare av kocaine: konsekvenser i uppmärksamhet och uppfattning. Psykiatrisk Res. 2007b;155: 189-201. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tornatzky W, Miczek KA. Självadministration av kokain 'binges': övergång från beteendemässig och autonom reglering mot homeostatisk dysregulering hos råttor. Psychopharmacology. 2000;148: 289-298. [PubMed]
  • Tucci S, Cheeta S, Seth P, Fil SE. Cortikotropinfrigörande faktorantagonist, α-helisk CRF9-41, reverserar nikotininducerad konditionerad, men ej okonditionerad, ångest. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Mäta belöning med det konditionerade platspreferensparadigmet: en omfattande översyn av läkemedelseffekter, senaste framsteg och nya problem. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • Unglös MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Enkelt kokainexponering in vivo- inducerar långsiktig potentiering i dopaminneuroner. Nature. 2001;411: 583-587. [PubMed]
  • Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Ökad självständig etanoladministration och ångestliknande beteende vid akut avstängning och långvarig abstinens: Reglering av kortikotropinfrisättande faktor. Alkoholklin Exp Exp. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig kokain självadministration. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
  • Vezina P. Sensibilisering av dopamin-neuronreaktivitet i midjen och självbehandling av psykomotoriska stimulerande läkemedel. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. 2001a. Låg nivå av hjärndopamin D2-receptorer hos metamfetaminmissbrukare: association med metabolism i orbitofrontal cortex Am J Psykiatri 1582015-2021.2021Denna studie visar en koppling mellan minskningarna av dopaminfunktionen i beroende och nedsatt funktion av orbitofrontal cortex, vilket skapar en nyckellänk mellan komprometterad striatalaktivitet och orbitofrontal dysfunktion i beroende. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Dopaminens roll i terapeutiska och förstärkande effekterna av metylfenidat hos människor: Resultat från bildbehandlingar. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorn är förknippad med minskad frontalmetabolism hos missbrukare av kokain. Synapse. 1993;14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Den beroende mänskliga hjärnan ses i ljuset av bildhanteringsstudier: hjärnkretsar och behandlingsstrategier. Neuro. 2004a;47 (Suppl 1: 3-13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin i drogmissbruk och missbruk: Resultat från bildbehandling och behandlingsimplikationer. Mol psykiatri. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
  • Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A, et al. Hjärnglukosmetabolism hos kroniska marijuanaanvändare vid baslinjen och under marijuanaförgiftning. Psykiatrisk Res. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Variabler som påverkar klinisk användning och missbruk av metylfenidat vid behandling av ADHD. Am J Psykiatri. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, et al. Terapeutiska doser av oralt metylfenidat ökar signifikant extracellulär dopamin i den mänskliga hjärnan. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, et al. Förhållande mellan subjektiva effekter av besättning av kokain och dopamintransporter. Nature. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C, et al. Kokainmissbrukare visar ett trubbigt svar på alkoholförgiftning i limbiska hjärnregioner. Life Sci. 2000;66: PL161-PL167. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J, et al. Förhållandet mellan psykostimulerande inducerad 'hög' och dopamintransportbeläggning. Proc Natl Acad Sci USA. 1996b;93: 10388-10392.
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, et al. Förening av metylfenidatinducerad längtan med förändringar i rätt striato-orbitofrontal metabolism hos kokainmissbrukare: konsekvenser i missbruk. Am J Psykiatri. 1999;156: 19-26. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Förhöjd känslighet för bensodiazepiner hos aktiva kokainmissbrukande ämnen: en PET-studie. Am J Psykiatri. 1998;155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. 1997b. Minskad striatal dopaminerg responsivitet hos avgifta kokainberoende personer Natur 386830–833.833 Denna studie med PET visade minskad frisättning av dopamin i striatum och en minskad "hög" producerad av metylfenidat, vilket tyder på ett komprometterat striatalt dopaminsystem i beroende. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS, et al. Aktivering av orbital och medial prefrontal cortex av metylfenidat hos kokainmissbrukare men inte i kontroller: Relevans för missbruk. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. Förväntan förbättrar den regionala hjärnan metaboliska och förstärkande effekterna av stimulantia hos missbrukare av kokain. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Kokainstrålar och dopamin i dorsalstriatum: Maskinsmak i kokainberoende. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Dopaminförhöjningar i striatum framkallar inte begär i missbruk av kokain såvida de inte är kopplade till kokainanordningar. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Dämpande minskningar av dopaminfrisättning i striatum i avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C, et al. Sömnbrist minskar bindningen av [11C] rakloprid till dopamin D2/D3 receptorer i den mänskliga hjärnan. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. Tillgänglighet av dopamin D2-receptor hos opiatberoende patienter före och efter naloxonutfälld uttagning. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
  • Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, et al. Neurala substrat av abstinensinducerade cigarettbegärningar hos kroniska rökare. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Belöning och somatiska förändringar under utfälld nikotinutdragning hos råttor: centralt och perifert medierade effekter. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
  • Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Effekt av aripiprazol, en partiell D2 receptoragonist, på ökad hastighet av metamfetamin självadministration hos råttor med långvarig åtkomst. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Hämning av kappa-opioidreceptorer dämpar den ökade motivationen för kokain hos råttor med ökad tillgång till kokain Psychopharmacology(i pressen).
  • Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, et al. 2001. Kompulsivt läkemedelssökande beteende och återfall: neuroadaptation, stress och konditioneringsfaktorerI: Quinones-Jenab V (ed).Den biologiska grunden för kokainmissbruk(serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, volym 937) New York Academy of Sciences: New York; 1-26.26.
  • Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basala extracellulära dopaminnivåer i nukleinsymbolerna minskar vid kokainuttagning efter självbegränsad åtkomst. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
  • Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, et al. Ethanol-självadministration ger återhämtningsrelaterade brister vid ackumbal dopamin och 5-hydroxytryptaminfrisättning i beroende råttor. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
  • Vit NM. Addictive Drugs som förstärkare: flera partiella åtgärder på minnesystem. Missbruk. 1996;91: 921-949. [PubMed]
  • Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Excitotoxiska lesioner av den basolaterala amygdalen försämrar förvärvet av kokainsökande beteende under en andra ordningens förstärkningsschema. Psychopharmacology. 1996;127: 213-224. [PubMed]
  • Wikler A. En psykodynamisk studie av en patient under experimentell självreglerad återanslutning till morfin. Psykiatr Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
  • Wise RA. Katecholaminteorier om belöning: en kritisk granskning. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Wolf ME. Addiction: Förbindelsen mellan beteendemässiga förändringar och neuronal plasticitet i specifika vägar. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
  • Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psykomotoriska stimulanser och neuronal plasticitet. Neuro. 2004;47 (Suppl 1: 61-79. [PubMed]
  • Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, et al. Identifiering av PSD-95 som en regulator av dopaminmedierad synaptisk och beteendetsplasticitet. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
  • Yeomans J, Baptista M. Både nikotiniska och muskarinreceptorer i ventral tegmental area bidrar till hjärnstimuleringsbelöning. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
  • Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. Rollen av dorsomedial striatum i instrumental konditionering. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
  • Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Ökad mu opioidreceptorbindning som detekteras av PET hos kokainberoende män är förknippad med kokainbehov. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
  • Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE, et al. Regionala cerebrala blodflödeseffekter av nikotin hos överstående rökare. Biolpsykiatri. 2001;49: 906-913. [PubMed]