Neuroimaging och droger i primater. (2011)

FULLSTUDIE

Psykofarmakologi (Berl). 2011 Jul; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

Abstrakt

Bakgrund

Neuroimaging tekniker har lett till betydande framsteg i vår förståelse för neurobiologin av läkemedelsbehandling och behandling av narkotikamissbruk hos människor. Neuroimaging-metoder ger ett kraftfullt översättningsförfarande som kan koppla fynd från människor och laboratoriedjur.

Mål

Denna översikt beskriver användningen av neuroimaging mot förståelse av den neurobiologiska grunden för läkemedelsupptagning och dokumenterar den nära konformansen som kan uppnås bland neuroimaging, neurokemiska och beteendemässiga ändpunkter.

Resultat

Studien av läkemedelsinteraktioner med dopamin och serotonintransportörer in vivo- har identifierat farmakologiska verkningsmekanismer förknippade med missbrukansvaret för stimulantia. Neuroimaging har identifierat det utvidgade limbiska systemet, inklusive prefrontal cortex och anterior cingulate, som en viktig neuronal krets som ligger till grund för droger. Förmågan att genomföra inom ämnes-, longitudinella bedömningar av hjärnkemi och neuronfunktion har förbättrat våra insatser för att dokumentera långsiktiga förändringar i dopamin D2-receptorer, monoamintransportörer och prefrontal metabolism på grund av kronisk drogexponering. Dysregulering av dopaminfunktion och metabolism hos hjärnan i områden som är involverade i belöningskretsar har kopplats till drogbeteende, kognitiv försämring och behandlingssvar.

Slutsatser

Experimentella konstruktioner som använder neuroimaging bör överväga väl dokumenterade determinanter av droger, inklusive farmakokinetiska överväganden, ämneshistoria och miljövariabler. Metodiska problem som ska övervägas inkluderar begränsade molekylärprober, brist på neurokemisk specificitet i hjärnaktiveringsstudier och det potentiella inflytandet av anestetika i djurstudier. Dessa integrerade tillvägagångssätt bör dock ha viktiga konsekvenser för förståelse av drogbeteendet och behandlingen av narkotikamissbruk.

Nyckelord: PET-bildbehandling, fMRI, självadministrering, cerebralt blodflöde, cerebral metabolism, dopamin, serotonin, stimulanser, kokain, nonhuman primater

Beskrivning

Det har varit känt för över 50 år att läkemedelsbeteende kan upprätthållas i laboratoriedjur. Tidiga studier undersökte effekterna av morfin i opiatberoende primater (Laties 1986; Spragg 1940; Thompson och Schuster 1964). Vid den tidpunkten antogs det att fysiskt beroende var nödvändigt för att upprätthålla drogen i laboratoriedjur, och att läkemedelsupptagningen upprätthölls genom lindring av aversiva abstinenssymptom. Men i en banbrytande studie, Deneau, Yanagita och Seevers (1969) dokumenterade att nondrugberoende rhesusapa skulle förvärva vedvarende självadministration av en mängd olika föreningar, inklusive morfin, kokain, etanol och kodin. Denna initiala demonstration har sedan bekräftats med en stor variation av läkemedel över ett brett spektrum av förhållanden. Dessutom revolutionerade den konceptualiseringen av läkemedelsbeteende hos laboratoriedjur, eftersom det visade att reduktion eller eliminering av aversiva abstinenssymptom inte var nödvändig för att upprätthålla läkemedlet. I samklang med resultaten av studier som undersöker underhållet av beteende genom matleverans eller upphörande av aversiva stimuli (Kelleher och Morse 1968), drog självförvaltning blev konceptualiserad som härledning från förstärkande effekter. Det är nu välkänt att läkemedelsbeteende bestäms av en uppsättning variabler inklusive dosen, farmakokinetiken och neurokemin för läkemedlet, organismens historia, miljövariabler och läkemedelsframkallade subjektiva effekter.

I kombination med beteendemakologi har icke-invasiva neuroimaging tekniker lett till betydande framsteg i vår förståelse för neurobiologin av drogbeteendebeteende och behandling av narkotikamissbruk hos människor. Neuroimaging-tillvägagångssätt har den tydliga och ovanliga styrkan att samma teknik kan tillämpas i laboratoriedjur och människor, vilket möjliggör en kraftfull translationsmetod som kan koppla fynd från människor och laboratoriedjur. Laboratoriedjurmodeller kompletterar mänsklig forskning genom att möjliggöra initialt läkemedelsnära ämnen och longitudinella mönster som stödjer karaktärisering av neurobiologiska förändringar inom ämnet inom ramen för kronisk drogbruk. Dessutom ger användningen av laboratoriedjur höga nivåer av experimentell kontroll och väl dokumenterade läkemedelshistorier, vilka båda kanske inte är lika allmänt tillgängliga i studier av mänskliga ämnen.

Betydande bevis tyder på att icke-humant primat neuroanatomi, läkemedelssvar och beteende ger olika fördelar för användningen av neuroimaging i studien av läkemedelsupptagning jämfört med andra laboratoriedjurmodeller. Den organisatoriska strukturen och kopplingarna i hjärnregioner med viktiga roller vid drogupptagning, såsom striatum och prefrontal cortex, kan ha egenskaper som är unika för primater (Haber 1986; Haber och Fudge 1997; Haber och Knutson 2010; Haber och McFarland 1999). Såsom kommer att beskrivas är dopamin en viktig neurotransmittor vid läkemedelsupptagning och det finns uttalade skillnader i kortikala innervationer genom dopaminprojektioner mellan gnagare och primater (Berger et al. 1988; Haber et al. 2006). Jämfört med gnagare liknar icke-humana primater liknar människor i farmakokinetiken och metabolismen av flera läkemedelsklasser, däribland 3,4-metylendioximetamfetamin (MDMA) (Banks et al. 2007; Weerts et al. 2007). Vidare uppvisar hjärnfördelningen av avbildningsprober viss heterogenitet även inom primater, vilket tyder på att större skillnader kan uppstå när jämförelser dras över order (Yokoyama et al. 2010). Slutligen uppvisar icke-humana primater komplexa sociala beteenden som ger unika möjligheter att undersöka miljöpåverkan på de förstärkande effekterna av droger (Morgan et al. 2002; Nader och Czoty 2005; Nader et al. 2008).

Med få undantag har neuroimagingstudier hos icke-humana primater använt positronemissionstomografi (PET), single photon emission tomography (SPECT) eller funktionell magnetisk resonansbildningsbildning (fMRI). Följaktligen kommer dessa tekniker att vara i fokus för den aktuella översynen. Forskare har använt nukleär bildbehandling med PET och SPECT för att definiera det beteendemässigt relevanta dosintervallet och farmakokinetiken för läkemedel med hög missbrukansvar i den mänskliga och icke-humana primathjärnan. Med utvecklingen av nya radiotracers och förbättrad upplösning av bildsystem har kärnmedicinstekniker också använts för att karakterisera in vivo- neurokemiska effekter av missbrukade droger, inklusive effekter vid neurotransmittorreceptorer och transportörer. Dessutom har dokumentation av de långsiktiga neurobiologiska konsekvenserna av välbehandlade läkemedelshistorier lett till nya insikter angående patologin och behandlingen av narkotikamissbruk. Betydande framsteg har uppnåtts vid studier av miljödeterminanter av läkemedelsbeteende med användning av kärnmedicin och fMRI-tekniker. Dessutom har dessa tekniker informerat vår förståelse för neurobiologin av läkemedelsrelaterade subjektiva effekter.

Farmakologisk bildbehandling

Neuroimaging tekniker ger ett minimalt invasivt tillvägagångssätt mot förståelse av läkemedelseffekter på centrala nervsystemet (CNS) -funktionen och de neurala mekanismerna som ligger bakom läkemedelsbeteendet. I PET-avbildning är ligander av intresse radiomärkta med instabila atomisotoper (se Fowler et al. 2007; Phelps och Mazziotta 1985; Senda et al. 2002). Detektorarrayer och datoralgoritmer kartlägger källa och koncentration av radiotraceraren. Många radiotracers har utvecklats för användning i PET-neuroimaging som möjliggör in vivo- mätning av effektiva dosintervall, hjärnfarmakokinetik och hjärnneurokemi. En viktig fördel med PET-avbildning över andra tillvägagångssätt är att de kemiska egenskaperna hos radiotracrarna inte väsentligen varierar från den omärkta liganden, vilket möjliggör studie av funktion med minimala förändringar i farmakologiska egenskaper. SPECT är ett relaterat tillvägagångssätt som använder olika radiotracers som avger en enda foton. På grund av metodiska skillnader har SPECT-bildbehandling lägre känslighet och upplösning jämfört med PET-bildbehandling och används mindre ofta.

I fMRI studeras funktionen typiskt med kraftfulla statiska magnetfält, starka och snabbt växande magnetiska gradienter och Fourier rekonstruktionstekniker. fMRI-studier med användning av blodsubstansberoende (BOLD) -kontrast är de mest använda och inferala förändringarna i neuronfunktionen genom fysiologiska förändringar i hemodynamik och syre metabolism (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). Jämfört med PET och SPECT, ger fMRI högre tidsmässig och rumslig upplösning för kartläggning av hjärnaktivitet, vilket möjliggör mer exakta mätningar av vissa neurobiologiska förändringar som uppstår genom droguppträdande. Farmakologisk bildbehandling definieras helt enkelt som användning av bildteknik i samband med läkemedelsadministration och har följaktligen använts för att studera akuta effekter av missbruksmedel. Den stora majoriteten av narkotikamissbruk som har använt neuroimaging i primater har fokuserat på kokain och besläktade stimulanser. Följaktligen kommer den nuvarande översynen att inriktas på missbrukade stimulanser.

Farmakokinetik

De farmakokinetiska egenskaperna hos ett läkemedel är en viktig determinant av läkemedelsupptagande beteende. På grund av den snabba farmakokinetiken för denna administreringsväg, undersöks läkemedelsbeteendet typiskt i laboratoriedjur genom intravenösa läkemedelsinfusioner beroende på organismernas beteende. Ett enkelt och okomplicerat sätt att reglera läkemedlets tidskurs är att ändra hastigheten vid vilken läkemedlet är infunderat. I sådana studier förändras infusionshastigheten dramatiskt med drogbeteendet. I ett mycket illustrerande exempel gavs rhesusapor tillgång till kokain självadministration vid olika infusionshastigheter över olika sessioner. Narkotikapreparat minskades monotonalt då infusionshastigheten avtog. Påfallande, vid den långsammaste infusionshastigheten gjorde en dos kokain som upprätthöll läkemedelsbeteende vid andra infusionshastigheter inte längre det. Med andra ord, vid denna infusionshastighet fungerade denna dos kokain inte längre som en förstärkare (Panlilio et al. 1998). Liknande resultat har rapporterats hos båda aporna (Woolverton och Wang 2004) och mänskliga ämnen (Abreu et al. 2001; Marsch et al. 2001; Nelson et al. 2006).

Förutom studier som undersöker förändringar i infusionshastigheten har farmakokinetik som determinant för läkemedelsbeteende också fastställts genom att jämföra effekterna av läkemedel med egentligen olika tidsförloppskurser. För detta ändamål har flera fenyltropananaloger av kokain utvecklats som varierar med avseende på deras neurokemiska och farmakokinetiska effekter. När neurokemiska effekter matchades med kokain men farmakokinetiska variabler varierade, var apor självadministrerade läkemedel med långsammare start och längre verkningsfaktorer än kokain till lägre priser än de självstyrda kokainerna (Howell et al. 2007; Howell et al. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox et al. 2002). PET-neuroimaging av läkemedelsbiodistribution och kinetik har bidragit till att bättre förstå verkningsmekanismen för kokain och besläktade stimulanser. En tidig studie inriktad på fördelningen av kokainbindning i hjärnan hos bedövade bavianer med hjälp av [11C] -märkta kokain (Fowler et al. 1989). Kokainbindning var heterogen men visade viss selektivitet för dopamintransportör (DAT) rika striatala regioner. Striatal kokainbindning hämmades genom förbehandlingar med farmakologiska doser av kokain och DAT-hämmare men inte av noradrenalintransportör (NET) eller serotonintransporter (SERT) -hämmare. Direkta jämförelser hos människor visade en liknande fördelning av bindning med den högsta koncentrationen i striatumet. En efterföljande studie dokumenterade signifikant överlappning i fördelningen av bindning av [11C] -märkta kokain och metylfenidat (Volkow et al. 1995). Det är viktigt att ett direkt förhållande upprättades mellan självrapportering av "högt" på VAS som inducerats av kokain och tiden för striatalupptagning (Volkow et al. 1997a). En efterföljande studie jämförde nivåerna av DAT-beläggning med kokain som administrerades via olika vägar (Volkow et al. 2000). Även om liknande nivåer av DAT-beläggning erhölls över alla administreringsvägar, framkallade rökt kokain med den snabbast inledande åtgärden signifikant större självrapporter om "hög" på VAS än intranasalt kokain, vilket igen lyfter fram vikten av farmakokinetiska faktorer i det subjektiva effekter av kokain. Sammantaget visar dessa studier att hjärnans fördelning och kinetik för ett läkemedel starkt förutsäger viktiga determinanter för läkemedelsuppträdande, inklusive neurokemiska och subjektiva effekter.

Nyligen jämfördes hjärnfarmakokinetiken för metamfetamin med kokain hos bedövade bavianer med hjälp av [11C] -märkta d-metamfetamin och (-) kokain (Fowler et al. 2007). Resultaten visade att den långsammare clearance av metamfetamin jämfört med kokain sannolikt bidrog till dess långvariga stimulerande effekter. Slutligen jämfördes de förstärkande effekterna av flera kokainanaloger med tiden för upptaget av [11C] -märkta läkemedel i putamen av vakna rhesus apor (Kimmel et al. 2008). Kokainanalogerna var pålitligt självstyrda men svarshastigheten var lägre än de som behölls av kokain. Det var viktigt att det var en tydlig trend mot ett omvänt förhållande mellan tiden till toppupptagningen av [11C] -märkta läkemedel i putamen och det högsta antalet iv-infusioner som erhölls, så att de snabbare påbörjande läkemedlen gav högre nivåer av respons i förhållande till de långsammare läkemedlen. Det fanns också en nära korrespondens mellan tidsförloppet av läkemedelsupptagning i hjärnan och läkemedelsinducerad ökning av extracellulär dopamin i caudat (Czoty et al. 2002; Ginsburg et al. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). Dessa studier visar tydligt att PET-åtgärder av biodistribution och kinetik direkt förutsäger droger som tar över droger och tvärsöver ämnen. Eftersom dessa studier emellertid endast undersökt effekterna av stimulanter, är det fortfarande avgörande om dessa tekniker kommer att visa sig vara användbara när de tillämpas på andra läkarklasser.

neuro~~POS=TRUNC

En annan viktig determinant av läkemedelsbeteende är läkemedlets underliggande neurokemi under studien. I allmänhet har förstärkning av beteende med en mängd stimuli associerats med neurotransmittorn dopamin. I en av de mest omtalade studierna av effekterna av psykomotoriska stimulanser uppvisades en signifikant korrelation mellan styrkan hos en serie kokainanaloger som skulle administreras själv och deras affiniteter vid DAT (Ritz et al. 1989). Denna studie har fått stöd av annan forskning som visar att selektiva DAT-hämmare fungerar som positiva förstärkare (Wilcox et al. 2002). Viktigt är att dessa data ligger i stark kontrast till effekterna av selektiva hämmare av SERT eller NET, eftersom dessa föreningar inte har visat sig vara självadministrerade av laboratoriedjur eller uppvisar märkbart missbrukansvar (Howell 2008; Howell och Byrd 1995).

Hos människor, i överensstämmelse med data som härrör från icke-humana primater, har dopamin också kopplats till droger. Dessa studier har huvudsakligen genomförts med hjälp av neuroimaging, och många av resultaten är i nära överensstämmelse med prekliniska studier utförda i icke-humana primater. Till exempel är subjektiva effekter av kokain (Volkow et al. 1997a) eller metylfenidat (Volkow et al. 1999b) korrelerar med occupation av DAT. Följaktligen har det dopaminerga systemet i bägge icke-humana och humana primater nära kopplats till läkemedelsupptagande beteende. Det är emellertid viktigt att notera att andra system, i synnerhet de serotonerga och glutamatergiska systemen, också kan spela nyckelroller i drogbeteendet (Bubar och Cunningham 2006; Howell och Murnane 2008; Kalivas och O'Brien 2008; Kalivas och Volkow 2005).

PET-neuroimaging har använts oftast för att karakterisera läkemedelsinteraktioner med proteinmål som kan relateras till deras beteendeeffekter. Till exempel, PET-bildbehandling i rhesus apor som använder [18F] -FECNT, en DAT-selektiv radioligand, visade att FECNT mäter en kokainkänslig bindningsplats. Dessutom, i överensstämmelse med vikten av läkemedelsdos vid läkemedelsbehandling, krävdes doser av kokain som producerade höga DAT-beläggningar för att uppträdande av beteendeffekter skulle uppstå (Votaw et al. 2002). På samma sätt utvärderades sambandet mellan doser av lokalanestetika som orsakade signifikanta DAT-besättningar och förstärkande effekter i rhesusapar (Wilcox et al. 2005). Doser av dimetokain som upprätthöll toppresponshastigheter under ett andraordningsschema för iv-läkemedelsavgivning producerade DAT-besättningar mellan 66-82%. Dessa värden är starkt överensstämmande med resultaten från mänskliga PET-bildningsstudier, vilket visade att DAT-occupations var mellan 60-77% för kokaindoser som individer rapporterade som givande (Volkow et al., 1997). De är också överensstämmande med PET-avbildningsdata i rhesusapa, vilket visade att kokain DAT-besättningar mellan 65-76% upprätthåller toppresponsräntor (Wilcox et al. 2002).

Till skillnad från dimetokain, och i överensstämmelse med tidigare rapporter om marginala förstärkande effekter (Ford och Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995) var prokain ineffektivt för att upprätthålla självadministrering och resulterade i DAT-ockupationer mellan 10-41% (Wilcox et al. 2005). Men oberoende av drogen, in vivo- mikrodialys visade att förstärkande effekter och DAT-beläggning var nära besläktade med läkemedelsinducerad ökning av extracellulär dopamin. Dessa studier illustrerar kraften hos PET-bildbehandling för att avmaskera mekanismerna som ligger bakom läkemedelsbeteende, särskilt när det gäller monoamintransportörer, och de lyfter fram användningen av den translatoriska karaktären av PET-avbildning i icke-humana primater. För en illustration av förhållandet mellan kända determinanter av läkemedelsupptagning och resultaten av neuroimagingstudier, se Tabell 1. I överensstämmelse med dessa resultat har det nyligen visats att DAT-beläggning med metylfenidat är starkt överensstämmande mellan rhesusapar och människor när blodets nivåer av läkemedlet matchas (Wilcox et al. 2008).

Tabell 1

Förhållandet mellan kända determinanter av läkemedelsbeteende och resultaten av neuroimagingstudier hos icke-humana primater och människor

PET-neuroimaging har också använts för att studera proteinbeläggning med andra stimulanser. Till exempel, tills nyligen, var rollen för DAT i beteendemässiga effekterna av det kölviddande läkemedelsmodafinil inte väl dokumenterat. I överensstämmelse med vikten av subjektiva effekter vid drogen tar ett antal kliniska studier fram att modafinil kan förbättra kliniska resultat för behandling av kokainberoende genom att minska självrapporter av begär och kokaininducerad eufori (Anderson et al. 2009; Dackis et al. 2005; Dackis et al. 2003; Hart et al. 2008) genom en möjlig DAT-medierad mekanism (Volkow et al. 2009; Zolkowska et al. 2009). För detta ändamål visade en ny studie i rhesus apor att in vivo- effekterna av modafinil vid DAT liknar andra stimulanser, såsom kokain (Andersen et al. 2010). Modafinil inducerade nattliga lokomotoriska stimulerande effekter och återupptogs släckt svar som tidigare upprätthölls av kokain. En effektiv dos av modafinil resulterade i ungefär 60% DAT beläggning i striatumen och signifikant ökade extracellulära dopaminnivåer, jämförbara med effekter som observerades efter kokaindoser som på ett tillförlitligt sätt upprätthåller självadministrering (Ito et al. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). I överensstämmelse med dessa resultat, Madras och kollegor (2006) fann att modafinil (8.0 mg / kg) resulterade i ungefär 54% DAT beläggning i striatum av baboons. På samma sätt ökade kliniskt relevanta doser av modafinil signifikant extracellulära nivåer av dopamin genom blockering av DAT i den mänskliga hjärnan (Volkow et al. 2009).

Resultaten som erhållits med neuroimaging ger viktig information om verkningsmekanismen hos modafinil och visar DAT-relaterade effekter med låg potens i icke-humana primater som kan vara relevanta för dess missbruk hos människor. Faktum är att doser av modafinil som är betydligt högre än det kliniskt relevanta dosintervallet upprätthåller läkemedelsbehandling i rhesusapar (Guld och Balster 1996) och människor administrerar modafinil självmottagligt högre än placebo under vissa laboratoriebetingelser (Stoops et al. 2005). Däremot verkar dess låga potens vid DAT begränsa modafinil självadministration i icke-humana primater (Guld och Balster 1996) och dess missbruksansvar hos människor (Jasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Dessa studier visar kollektivt kraften i PET-avbildning för att karakterisera de transportörrelaterade effekterna av stimulantia och deras förhållande till drogupptagande beteende.

Trots omfattande ansträngningar riktade mot utveckling av mediciner för att behandla kokainmissbruk används för närvarande ingen effektiv farmakoterapi kliniskt. Med tanke på DAT: s viktiga roll i läkemedelsintag, representerar utvecklingen av föreningar som riktar sig mot DAT en rimlig metod för farmakologisk behandling av kokainmissbruk. En serie studier genomfördes på icke-humana primater som utvärderade effektiviteten av DAT-hämmare för att minska kokain-självadministrering. PET-neuroimaging kvantifierad DAT-beläggning vid beteendemässigt relevanta doser, karakteriserade tidsförloppet av läkemedelsupptag i hjärnan och dokumenterade läkemedelsinducerade förändringar i hjärnblodflödet som en modell för hjärnaktivering. Selektiva DAT-hämmare var effektiva för att minska kokainintaget, men endast vid höga (> 70%) nivåer av DAT-beläggning. Exempelvis producerade effektiva doser av den DAT-selektiva hämmaren RTI-113, som dosberoende reducerade kokainbehandlat svar, DAT-ockupationer mellan 72-84% (Wilcox et al., 2002). Liknande resultat observerades med andra DAT-selektiva inhibitorer, inkluderande fenyltropan RTI-177 och fenylpiperazin GBR 12909 (Lindsey et al. 2004).

Selektiva serotonintransporter (SERT) -hämmare var också effektiva för att minska kokainintag och blockerad kokaininducerad hjärnaktivering och ökning av extracellulär dopamin (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002; Howell och Wilcox 2002). På liknande sätt reducerades en blandningsaktivitetshämmare av DAT och SERT, RTI-112, signifikant minskad kokain-självadministration av rhesusapar vid doser som producerar nivåer av DAT-beläggning under detektionsgränsen (Lindsey et al., 2004). Vidare gav co-administreringar av de selektiva SERT-hämmarna fluoxetin eller citalopram och den selektiva DAT-hämmaren RTI-336 mer robusta minskningar av självständig administrering av kokain än RTI-336 ensam, även vid jämförbara nivåer av DAT-beläggning av RTI-336 (Howell et al. 2007). I likhet med dess undertryckande av stimulantinducerade ökningar i operantreaktion och i överensstämmelse med betydelsen av neurokemi vid bestämning av läkemedelsbeteende verkar det som om serotonerga effekter ökar undertryckningen av kokain självadministration av DAT-hämmare.

Konkurrens mellan radiomärkta ligander och endogena neurotransmittorer tillhandahåller ett alternativt sätt att utvärdera neurokemiska determinanter för läkemedelsupptagning. Specifikt tillhandahåller denna teknik ett effektivt sätt att utvärdera läkemedelsinducerade förändringar i extracellulära neurotransmittorkoncentrationer in vivo- (Se Laruelle 2000). Exempelvis kan SPECT-bildbehandling med dopamin D2-receptorliganden [123I] -märkt jodbensamid (IBZM) hos babooner och rhesusapaer dokumenterad amfetamininducerad förskjutning av bindning, tydligen på grund av läkemedelsinducerade förhöjningar i extracelluär dopamin (Innis et al. 1992). Efter administrering av metamfetamin var positiva korrelationer mellan minskningar av D2-receptorbindning hos babianer och toppdopaminfrigöring uppmätt med mikrodialys i förlamade apor (Laruelle et al. 1997). Vidare förbehandling med dopaminsynteshämmaren, alfa-metylparatyrosin, dämpad amfetamininducerad ökning av extracellulär dopamin och förskjutning av D2-receptorbindning, vilket bekräftar att den senare effekten medierades genom dopaminfrisättning.

PET neuroimaging med [18F] -märkt fluorokleboprid (FCP) som en reversibel D2-receptorligand karakteriserad stimulantinducerad dopaminfrisättning i rhesusapar (Mach et al. 1997). Intravenös administrering av kokain, amfetamin, metylfenidat och metamfetamin ökade vardera frekvensen av FCP-washout från de basala ganglierna, i överensstämmelse med kapaciteten hos varje läkemedel för att höja extracellulär dopamin. [11C] -märkta raclopridstudier i babianer (Dewey et al. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow et al. 1999a) och [18F] -märkta fallypride-studier i rhesusapar (Mukherjee et al. 1997) dokumenterade att dessa effekter kan påvisas med flera radioligander och i flera primatarter. Som sådan är läkemedelsinducerad förskjutning av radioligandbindning ett viktigt verktyg för att studera rollen som in vivo- neurokemi i drogupptagande beteende. Det är emellertid viktigt att notera att läkemedelsmekanism för verkan, den relativa affiniteten hos radioliganden och den endogena neurotransmittorn, proteindensiteten i specifika hjärnregioner och direkta interaktioner mellan läkemedlet och dess metaboliter med proteinmålet är alla viktiga överväganden som kan påverka utfallet och tolkningen av in vivo- förskjutningsstudier.

PET-bildbehandling har också använts i nonhuman primater för att undersöka receptorfarmakologin som påverkar dopaminfrisättning. I en studie dämpades förbehandling med mGluR1-receptorantagonisten 2-metyl-6- (fenyletynyl) pyridin (MPEP) dopaminfrisättning med metamfetamin, mätt med [11C] -märkta MNPA (Tokunaga et al. 2009). På samma sätt förhöjde mGluR2-agonisten LY354740 amphetamin-framkallad dopaminfrisättning, mätt med [11C] -märkt räkloprid (van Berckel et al. 2006). På samma sätt som biologisk fördelningsstudier kan förskjutning av radiotracers genom läkemedelsinducerad ökning av neurotransmitternivåer användas för att studera tidsförloppet av läkemedelsverkan (Narendran et al. 2007). Dessutom har betydelsen av den inhemska effekten av PET-radioligander nyligen blivit igenkänd. Exempelvis är D2-receptoragonisten radioligand MNPA känsligare än D2-antagonisten radioligandracloprid till amfetamin-framkallade ökningar av dopaminnivåer (Seneca et al. 2006). Detta överensstämmer med tidigare vitro tävlingsbindande arbete som visar att agonister har en högre uppenbar affinitet för receptorer märkta med agonist-radioligander än antagonist-radioligander (Sleight et al. 1996). Förflyttning framåt, en förstärkt förståelse för dessa farmakodynamiska och farmakokinetiska faktorer kommer sannolikt att ge nya insikter i neurala mekanismer som medlar läkemedelsbeteende.

neurocircuitry

Den icke-invasiva mätningen av cerebralt blodflöde med PET-neuroimaging och [15O] vatten ger ett användbart sätt att karakterisera akuta läkemedelsinducerade förändringar i hjärnaktivitet. Till exempel har funktionella förändringar i cerebralt blodflöde med användning av PET-avbildning bestämts i vakna, narkotika-naiva rhesusapa efter akut iv-kokainadministration (Howell et al. 2001; Howell et al. 2002). I dessa studier visade hjärnaktiveringskartor normaliserade till globalt flöde framstående kokaininducerad aktivering av prefrontal cortex, särskilt dorsolateralt. Det är viktigt att samma dos av det selektiva SERT-inhibitoralaproklatet dämpade hjärnaktivitetseffekterna, läkemedelsinducerad ökning av striataldopamin och självadministrering av kokain (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002). Därför fanns det nära överensstämmelse mellan in vivo- åtgärder för läkemedelsupptagning, neurokemi och funktionell bildbehandling.

En senare studie var den första som använde PET-bildbehandling med [15O] vatten för att dokumentera akuta kokaininducerade förändringar i hjärnaktivitet under kokain självadministration i icke-humana primater (Howell et al. 2010). Området med större aktivering inkluderade främre cingulära cortex, en region associerad med det utvidgade limbiska systemet. Vidare, liknande studier som rapporterade konditionerade svar på läkemedelsrelaterade miljöstimuli hos människor, ökade läkemedelsrelaterade stimuli regionalt cerebralt blodflöde i dorsomedial prefrontal cortex, vilket indikerar robust kortikal aktivering. I överensstämmelse med en väl etablerad litteratur som rapporterar både kvantitativa och kvalitativa skillnader i svaret på kokain beroende på om läkemedlet administreras passivt eller självstyrt (Dworkin et al. 1995; Hemby et al. 1997), dessa resultat dokumenterar kvalitativa skillnader i mönstret för hjärnaktivering inducerad av kokain under kontingent kontra icke-kontingent läkemedelsadministration. Också i överensstämmelse med denna litteratur bestämdes hjärnans metaboliska effekter av självadministrerad kokain i rhesusapor bestämda med 2DG autoradiografi (Porrino et al. 2002) skiljer sig kvalitativt från resultat erhållna i tidigare experiment som utnyttjar icke-kontingent läkemedelsadministration i läkemedelsnaiva apor (Lyons et al. 1996). Dessa studier lyfter fram vikten av prekliniska modeller som innehåller frivilligt läkemedel och ger viktiga insikter i neurokretsen för läkemedelsbeteende.

Nyligen har det varit en del framgångar med att genomföra farmakologiskt fMRI för att studera neurokretsen för läkemedelsupptagning i icke-humana primater (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane och Howell 2010). Experiment i bedövade cynomolgusapar använde en järnoxid nanopartikel (IRON) -teknik för att mäta förändringar i relativ cerebral blodvolym (rCBV) efter akut intravenös administrering av amfetamin (Jenkins et al. 2004). Amfetamin orsakade markanta förändringar i rCBV i områden med hög dopaminreceptortäthet samt associerade kretsar. De största ökningarna av rCBV observerades i parafaskikulära thalamus, kärnan accumbens, putamen, caudate, substantia nigra och ventral tegmental area.

För att eliminera de bedövande effekterna av anestetika har andra ambitiösa arbeten försökt att utsträcka dessa fynd genom att bestämma neurocirkulationen av läkemedel som tas i vakna, icke-humana primater. Det finns emellertid stora utmaningar i samband med uppförandet av fMRI-avbildning i vakna djur, eftersom det i sig är mer känsligt för motivmotiv än PET-bildbehandling och kräver fasthållningsutrustning som är helt byggd av icke-järnmaterial. Trots dessa utmaningar bör fMRI visa sig vara mycket effektiv för att karakterisera läkemedelsinducerad förändring i hjärnaktiviteten på en systemnivå. I själva verket liknar dess neurokemiska effekter (Baumann et al. 2008; Murnane et al. 2010) en ny studie visade att MDMA-aktiverade hjärnregioner matchade innerveringsmönstren hos de mesolimbiska och mesokortiska dopaminvägarna och de raphe-ursprunget serotonerga vägarna (Brevard et al. 2006). Vid ytterligare stöd av dessa fynd visade preliminära data från vårt laboratorium som använde fMRI i rhesusapor en jämförbar komplex mönster av hjärnaktivitetseffekter som uppstod av MDMA, med element av dopaminerg och serotonerg aktivering (Figur 1). Sammantaget indikerar resultaten att stimulanter med olika virkningsmekanismer kan var och en inducera en unik profil av effekter på hjärnaktivitet. Att jämföra dessa unika profiler med skillnader i läkemedels självadministration skulle ge en bättre konceptualisering av neurokretsen för läkemedelsbeteende.

Figur 1

Den vänstra panelen visar regioner som mottar innervationer av både dopamin och serotonin (blå), regioner som mottar innervationer av serotonin men liten dopamininnervation (grön) och regioner som innehåller cellkroppar av dopamin och serotonin .

De akuta effekterna av stimulantia på cerebralt blodflöde och metabolism har undersökts hos människor, ofta av dem som försöker definiera neuronbaser för läkemedelsinducerad eufori som en determinant för läkemedelsupptagning. Aktivering av det främre cingulatet har observerats som svar på akut administrering av kokain och besläktade stimulanser (Breiter et al. 1997; Volkow et al. 1999c) och kokainrelaterade miljöanvisningar (Childress et al. 1999; Kilts et al. 2001; Maas et al. 1998; Wexler et al. 2001). Vidare har aktivering av dorsolateral prefrontal cortex också observerats som svar på kokain (Kufahl et al. 2005) och kokainanordningar (Grant et al. 1996; Maas et al. 1998). Intravenös administrering av metylfenidat hos normala patienter orsakade varierande förändringar i hjärnmetabolism (Volkow et al. 1997b). Ämnen med högre tillgänglighet av dopamin D2-receptor tenderade att visa ökad metabolism, medan de med lägre D2-tillgänglighet tenderade att visa minskad metabolism. Liknande resultat observerades hos kokainanvändare, i vilka metylfenidatinducerad ökning av metabolism i den högra orbitofrontala cortexen och höger striatum var associerad med läkemedelsbehov (Volkow et al. 1999c). Andra utredare har rapporterat att akut kokainadministration ökar cerebralt blodflöde, främst i de främre och parietala regionerna (Mathew et al. 1996).

Dessa regionala effekter lyfter fram den viktiga rollen som en integrerad krets i samband med kokainberoende. Det främre cingulatet, en del av det utvidgade limbiska systemet, är anatomiskt kopplat till prefrontal cortex och kärnan accumbens, och tjänar olika funktioner inklusive integration av humör och kognition (Devinsky et al. 1995; Vogt et al. 1992). De dorsolaterala och dorsomediella prefrontala corticesna aktiveras under utförandet av en mängd olika kognitiva uppgifter som kräver arbetsminne eller målriktat beteende (Fuster 1997). Det är således uppenbart att effekterna av kokain sträcker sig bortom det limbiska systemet för att engagera hjärnområden som ligger till grund för komplexa kognitiva processer.

Det är väl dokumenterat att miljövariabler som kokainrelaterade signaler effektivt kan framkalla fysiologiska svar och självrapporter om kokainbehov och tillbakadragande (Ehrman et al. 1992). En potentiell mekanism för detta resultat är cue-inducerad dopaminfrisättning i dorsalstriatumet (Volkow et al. 2006). Till stöd för detta påstående har andra rapporterat konditionerat dopaminfrisättning i ventralstriatum som svar på amfetamin-signaler (Boileau et al. 2007). Intressant ökade oral administrering av metylfenidat vid missbruk av dopamin signifikant dopamin i striatumen, mätt genom förskjutning av C11 racloprid, men misslyckades med att framkalla begär utan att personerna samtidigt utsattes för kokainanordningar (Volkow et al. 2008). På liknande sätt har läkemedelsrelaterade signaler visat sig modulera de metaboliska effekterna hos stimulantia hos kokainmissbrukare. I en studie förbättrades de metaboliska effekterna av metylfenidat i kokainmissbrukare när metylfenidat administrerades i närvaro av metylfenidatassocierade signaler (Volkow et al. 2003). Läkemedelsinducerade ökningar i självrapporter om läkemedel "hög" var också större när personer fick metylfenidat i närvaro av metylfenidatassocierade signaler, och självrapporteringsåtgärder var signifikant korrelerade med hjärnans metaboliska effekter. Liknande resultat har rapporterats för personer som hade minimal erfarenhet av stimulerande läkemedel (Volkow et al. 2006). Följaktligen tillhandahåller neuroimaging ett viktigt sätt att utvärdera mekanismerna som förmedlar moduleringen av läkemedelsupptagning genom miljöstimuli.

I andra arbeten som utvärderar rollen av miljövariabler vid droger har forskare använt fMRI för att jämföra neurala kretsar som aktiveras genom presentation av kokainrelaterad kontra neutral stimuli hos människor med en historia av missbruk av kokainmissbruk. Kokainrelaterade stimuli aktiverade den främre cingulära och prefrontala cortexen och aktivitetsnivåerna i dessa regioner förutspådde självrapporter av begär (Maas et al. 1998). En mer noggrant kontrollerad studie jämförde effekterna av att titta på kokainrelaterade stimuli, utomhus natur scener och sexuellt explicit innehåll hos både kokainmissbrukare och normala kontrollämnen (Garavan et al. 2000). Hjärnområden som är specifikt relevanta för att mediera läkemedelsbehandling och cue-elicited craving definierades operativt som de som uppvisar signifikant större aktivering när kokainmissbrukare betraktade kokainrelaterade stimuli än när de betraktade natur scener eller sexuellt exakta scener och signifikant större aktivering när kokainmissbrukare betraktades kokainrelaterade stimuli än när normala kontrollpersoner såg kokainrelaterade stimuli. Över hela hjärnan var den främre cingulaten, parietalloben och caudatet de enda regioner som identifierades med användning av dessa kriterier som specifikt involverade i behandling av kokainrelaterade signaler och möjligen medierad cue-elicited craving. Viktigt är att främre cingulatet har blivit implicerat i kognition, inklusive beslutsfattande (Walton et al. 2007). Senare arbete undersökte sambandet mellan cue-inducerad hjärnaktivering i kokainberoende men avstående ämnen och efterföljande återfall till kokainmissbruk (Kosten et al. 2006). I denna studie var hjärnaktivering i sensoriska, motoriska och kognitiva känslomässiga behandlingsområden mycket förutsägande för efterföljande återfall och var signifikant mer förutsägande för återfall än subjektiva rapporter av begär, vilket stödde användningen av funktionell neuroimaging som ett verktyg för utveckling av läkemedel.

Långsiktiga konsekvenser av läkemedelsupptagning

neuro~~POS=TRUNC

En stor fördel med funktionell neuroimaging är möjligheten att använda longitudinella konstruktioner som innefattar upprepade åtgärder under längre perioder. Detta tillvägagångssätt har använts effektivt i icke-humana primater för att karakterisera både övergående och långvariga förändringar i hjärnkemi som är förknippade med droger. Exempelvis har PET-bildningsstudier utförts i socialt inrymda cynomolgus apor för att karakterisera effekterna av kronisk kokainexponering hos dominerande och underordnade individer. Fastän dominerande apor initialt uppvisar högre D2-receptor tillgänglighet (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002), resulterade kronisk exponering för självadministrerad kokain i D2-nivåer som inte skilde sig signifikant från de som finns i underordnade apor (Czoty et al. 2004). Författarna drog slutsatsen att kronisk exponering för kokain minskade tillgången på dopaminreceptor. En efterföljande studie undersökte tillgängligheten av D2-receptorn under förlängd abstinens från kokain (Nader et al. 2006). I tre ämnen utsatta för kokain i en vecka återvände D2-receptorns tillgänglighet till baslinjen, före läkemedelsnivåer inom tre veckor. Fem ämnen som självstyrd kokain i tolv månader studerades under kokainavhållande. Tre av de fem individerna visade fullständig återhämtning av D2-receptorns tillgänglighet inom tre månader av abstinens, medan de andra två subjekten inte återhämtade sig efter ett år av abstinens. Återhämtningsgraden var inte relaterad till det totala läkemedelsintaget under de tolv månaderna av kokain självadministration. Det är intressant att notera att individuella skillnader i återhämtningsgraden av D2-receptortillgänglighet också har observerats efter läkemedelsinducerad ökning med D2-receptorantagonisten racloprid (Czoty et al. 2005). Trots eventuella skillnader visar dessa studier att apor med långsiktiga historier av kokainanvändning på ett tillförlitligt vis visar lägre D2-receptordensiteter på sätt som korrelerar med kokaindos och exponeringstid (Moore et al. 1998; Nader et al. 2002).

Det har blivit väl accepterat att läkemedelsbeteende lätt kan påverkas av miljöförhållanden samt läkemedelshistoria. Neuroimaging-metoder har använts för att identifiera neurobiologiska mekanismer som ligger till grund för påverkan av miljökonsekvenser av läkemedelsbeteende. Som tidigare beskrivits kan kokain på ett tillförlitligt sätt fungera som förstärkare i underordnade apor men misslyckas med att upprätthålla självadministration i dominerande apor. På samma sätt var underordnade djur känsligare för de förstärkande effekterna av kokain utvärderas med ett valprocedur, så att de skulle välja en lägre dos kokain jämfört med livsmedel jämfört med dominerande djur (Czoty et al. 2005). Dessa skillnader i dominansrankningen bland socialt inrymda icke-humana primater har förknippats med differentialnivåer av dopamin D2-receptorer mätt med [18F] -märkt FCP (se Nader och Czoty 2005). Socialt boende hos manliga cynomolgusapor ökade tillgängligheten av D2-receptorer hos dominerande djur utan att producera några förändringar i underordnade gruppmedlemmar, och dessa förändringar tycktes utöva betydande effekter på kokain självadministrering (Morgan et al., 2002).

Viktigt är att de skyddande effekterna som är förknippade med hög D2-receptordensitet hos dominerande djur kan dämpas med långvarig exponering för kokain (Czoty et al. 2004), vilket tyder på att det finns en uttalad växelverkan mellan miljö- och narkotikaprocessen om droger. Vidare visar observationen att kvinnliga cynomolgusapar visar signifikanta förändringar i D2-bindningspotentialen i samband med menstruationscykelfasen, vilket tyder på att könsskillnaderna garanterar studier som en ytterligare determinant för läkemedelsbeteende (Czoty et al. 2009). För en översikt över den anatomiska lokaliseringen av förändringar som har uppmätts i primater som en följd av läkemedelshistoria se Figur 2. Sammantaget demonstrerar dessa studier läkemedelshistoria som en determinant av läkemedelsbeteende kan i vissa fall förmedlas av plastiska monoaminsystem.

Figur 2

Anatomisk lokalisering av långsiktiga förändringar som har uppmätts i icke-humana primater som en följd av exponering för missbruksmissbruk. Bilden på toppen är en sagittal sektion från en representativ rhesus apa hjärna med överlagda tvärsnitt .

Kliniska studier som har använt funktionell bildbehandling för att karakterisera effekterna av läkemedelshistoria har främst fokuserat på långsiktiga förändringar hos individer med en komplex historia av multidrugsanvändning. På liknande sätt som icke-humana primater kan kronisk exponering för stimulerande läkemedel hos människor också leda till signifikanta minskningar av neuronmarkörer av dopaminerg funktion. PET-studier som karakteriserar dopamin D2-receptorer har pålideligt dokumenterat långvariga minskningar i D2-receptorensitet i stimulansmissbrukare (Volkow och Fowler 2000). Minskningen av D2-receptorfunktionen kan ytterligare minska känsligheten hos belöningskretsar för stimulering av naturliga belöningar och öka risken för droger (Volkow et al. 2004). Intressant nog observerades ingen skillnad i D1-receptordensitet mellan kokainberoende ämnen och matchade kontroller som bestämdes med [11C] -märkt NNC 112 (Martinez et al. 2009).

DATENS densitet har också utvärderats med PET-bildningsstudier. Vid kokainmissbruk verkar dopamintransportörens täthet vara förhöjd strax efter kokainavhållande men sedan normalisera med långvarig avgiftning (Malison et al. 1998). På liknande sätt har metamfetamininducerade reduktioner i densiteten hos hjärndopaminmarkörer observerats hos humana användare (McCann et al., 1998; Sekine et al., 2001; Volkow et al., 2001b; Volkow et al., 2001d; Johanson et al., 2006). Den reducerade tillgängligheten av DAT korrelerade med varaktigheten av läkemedelsanvändning och svårighetsgraden av ihållande psykiatriska symtom. Nedsatt psykomotorisk och episodisk minnesfunktion var förknippad med en minskning av DAT-tillgängligheten i striatum och prefrontal cortex hos metamfetaminanvändare (Volkow et al., 2001d). PET-bildbehandling med [11C] märkt d-treo-metylfenidat för att kvantifiera DAT-tillgänglighet identifierad partiell återhämtning av DAT-bindning hos metamfetaminmissbrukare under långvarig abstinens (Volkow et al. 2001). Korrelationen kvarstod i abstinens, vilket framgår av en nyligen genomförd studie, som fann att underskott i minnet hos kvarstående metamfetaminanvändare associerades med minskningar i striatal DAT-bindningspotentialer (McCann et al., 2008).

I överensstämmelse med akut aktivering av det främre cingulatet av kokain (Henry et al. 2010; Howell et al. 2010; Murnane och Howell 2010), försvinner den långsiktiga konsumtionen av kokain vit substansintegritet i denna hjärnregion (Lane et al. 2010). Dessutom har underskott i vitaktighetsintegritet ett invers samband med längden av avhållande från kokainmissbruk hos kokainberoende patienter (Xu et al. 2010). Sammantaget visar dessa studier att en historia av läkemedelsbehandling kan påverka dopaminerga system hos människor och eventuellt associerade vita materiaanslutningar. För en jämförelse av de långsiktiga konsekvenserna av exponering för missbruksmissbruk hos icke-humana primater och människor ser Tabell 2.

Tabell 2

Långsiktiga konsekvenser av exponering för missbruksmedel i icke-humana primater och människor, mätt genom mikrodialys, autoradiografi eller neuroimaging

Läkemedelshistoria har också föreslagits för att kompromissa CNS-funktionen på ett sätt som är förenligt med "neurotoxiska" effekter. I detta sammanhang har läkemedelshistoriska effekter huvudsakligen associerats med amfetaminderivat, såsom metamfetamin och MDMA. Under olika förhållanden har MDMA selektiva och varaktiga effekter på markörer av hjärnserotoninsystem. Faktum är att en av de mest citerade studierna av dessa neurotoxiska effekter visade MDMA-utarmat vävnadsinnehåll av serotonin i ekorrean (Ricaurte et al. 1988). Tidiga studier begränsades emellertid av biokemiska och histologiska analyser som krävde jämförelser mellan subjekt. En tidig PET-bildstudie i en baboon präglade effekterna av MDMA på in vivo- SERT tillgänglighet med [11C] -märkta McN5652 (Scheffel et al. 1998). Efter behandling med MDMA två gånger dagligen i fyra på varandra följande dagar visade PET-scanningar minskningar av SERT-tillgängligheten i alla hjärnområdena analyserade vid 13-40-dagar efter behandling av läkemedel men regionala skillnader i dess uppenbara återhämtning vid 9 och 13 månader. På liknande sätt har metamfetamin visat sig minska DAT-tillgängligheten hos babianer (Villemagne et al. 1998) och rhesus apor (Hashimoto et al. 2007). Andra studier gav emellertid fler tvetydiga resultat (Melega et al. 2008), inklusive små och transienta förändringar i D1-receptorns tillgänglighet med användning av [11C] -märkta SCH23390 (Hashimoto et al. 2007). Vidare har beteendeminskningar som härrör från neurokemiska förändringar som inducerats genom exponering för amfetaminderivat varit mycket svårare att fastställa (Saadat et al. 2006; Winsauer et al. 2002).

Det är kritiskt att notera att studier som rapporterar neurotoxiska effekter av amfetaminderivat i laboratoriedjur har åberopat icke-kontingent läkemedelsadministration snarare än modeller som innehåller droguppträdande och har vanligtvis administrerat stora och upprepade doser. I en av de första studierna för att karakterisera de neurokemiska effekterna av självadministrerad MDMA i icke-humana primater, rhesus apor självadministrerad MDMA i ungefär 18 månader. PET neuroimaging med [11C] -märkt DTBZ användes för att kvantifiera tillgänglighet av vesikulär monoamintransportör (VMAT) efter minst två månader av drogmissbruk (Fantegrossi et al. 2004). De förstärkande effekterna av MDMA dämpades selektivt genom kronisk MDMA-självadministrering, kanske genom neurotoxiska effekter av MDMA. Det fanns emellertid ingen signifikant förändring i VMAT-bindningspotentialen och inga signifikanta förändringar i serotonin- eller dopaminnivåer i postmortem-hjärnor.

En senare studie fann en liknande brist på signifikanta SERT-tillgänglighetsändringar efter MDMA-självadministration i rhesusapa med användning av [11C] -märkt DASB (Banks et al. 2008). Följaktligen har icke-kontingent läkemedelsadministration resulterat i neurokemiska förändringar i frånvaro av beteendekorrelater, medan läkemedels-självadministrering har avkastningsbeteendeförändringar i frånvaro av några signifikanta neurokemiska korrelater. Som sådan, med tanke på de viktiga folkhälsoeffekterna av läkemedelsinducerad neurotoxicitet, är ytterligare studier tydligt motiverade. I detta avseende har PET-bildbehandling i rhesusapa visat att behandling före och efter exponering med den antibiotiska minocyklinen förhindrar metamfetamin-framkallade minskningar av DAT-tillgängligheten (Hashimoto et al. 2007). Tillvägagångssätt som dessa kommer sannolikt att vara mycket fördelaktiga vid förebyggande eller behandling av några neurotoxiska effekter av amfetaminderivat.

Studier hos humana MDMA-användare har rapporterat varaktiga minskningar i den globala hjärn-SERT-bindningen som korrelerades med omfattningen av tidigare MDMA-användning (Ricaurte et al. 2000). Dessa humana studier överensstämmer med fynd hos icke-humana primater som rapporterats av samma forskargrupp. På samma sätt visade människor med historier om metamfetamin som avbildades efter cirka tre års abstinens minskad DAT-tillgänglighet i caudatet och putamen, baserat på C-11 WIN-35,428 PET-studier (McCann et al. 1998). En preliminär studie av användning av amfetamin av rekreationsanvändare av MDMA rapporterade också minskad striatal DAT-bindning, bestämd genom SPECT-imaging med användning av [123I] -märkt B-CIT (Reneman et al. 2002). Men i likhet med studier i laboratoriedjur har mänskliga studier ibland frambringat ojämnliga fynd. Exempelvis hittade nyligen studier som använde longitudinella mönster ingen signifikant samband mellan minskningar av SERT-tillgänglighet och omfattning av MDMA-missbruk. Vidare fanns inga förbättringar i markörer för SERT under perioder av drogmissbruk (Buchert et al. 2006; Thomasius et al. 2006).

Förutom PET-och SPECT-neuroimaging har magnetisk resonansspektroskopi (MRS) applicerats effektivt på studien av patienter med en historia av exponering för amfetaminderivat. Denna teknik möjliggör kvantifiering av neurokemikalier och deras metaboliter och förmodade biokemiska markörer för glios och celldöd i diskreta hjärnregioner in vivo- (Se Minati et al. 2007 för en grundläggande beskrivning). På liknande sätt som PET-bildbehandling har detta tillvägagångssätt tillhandahållit blandade resultat i humana MDMA-missbrukare. I en studie var nedsatta förhållanden för N-acetyl-aspartat till kreatin associerade med minnesunderskott hos MDMA-användare (Reneman et al. 2001). Andra studier har emellertid inte rapporterat några skillnader i biokemiska markörer mellan MDMA-användare och kontrollpersoner (Cowan et al. 2007; Daumann et al. 2004). Det bör inses att låg magnetfältstyrka eller ett begränsat antal neuroanatomiska regioner av intresse kan leda till minskad känslighet och potentiella falsk-negativa resultat. Nonhuman primatforskning med hjälp av mer tätt kontrollerade subjektpopulationer, högfältstyrka och tillräcklig tillgång till ämnen för att ge replikation över många hjärnregioner bör tillåta oss att ta itu med dessa problem.

neurocircuitry

Droghistoriens inflytande på förändringar i proteinbindning in vivo- kompletteras av en nyligen genomförd studie som dokumenterade kokaininducerade förändringar i metabolismens hjärna som en funktion av historien om kokain självadministrering (Henry et al. 2010). Experimentellt naiva rhesus apor fick ökad tillgång till kokain självadministration. PET neuroimaging med [18F] -märkt FDG användes för att mäta akuta kokaininducerade förändringar i hjärnmetabolism i kokain-naiv staten och efter begränsade och utvidgade villkor. I kokain-naiv staten begränsades kokaininducerad ökning av hjärnmetabolism till den främre cingulära och mediala prefrontala cortexen. Ökad kokainexponering från begränsad genom utvidgad tillgång rekryterad kokaininducerad metabolisk effekt i ytterligare frontala kortikala områden och inom striatum. I uppenbar kontrast observerades tolerans mot kokaininducerad höjning av dopamin i striatumen hos dessa samma djur under båda accessbetingelserna (Kirkland Henry et al. 2009).

Den progressiva inblandningen av kortikala och striatala domäner som en funktion av kokainexponering har också visats i makaque apor som använder 2- [14C] deoxiglukos (2-DG) -metoden (Lyons et al. 1996; Porrino et al. 2004; Porrino et al. 2002). I en serie studier utvärderades olika grupper av ämnen för förändringar i neurobiologiska reaktioner på kokain som bedömts av autoradiografi efter olika varaktigheter av kokain självadministration (Porrino et al. 2002; Porrino et al. 2004). Initial exponering för kokain resulterade i metaboliska effekter av kokain som huvudsakligen fanns i de ventrala mediala regionerna i prefrontal cortex jämfört med saltlösningsbehandlade patienter. Aktivitetsändringar noterades också i ventralstriatum och små områden av dorsalstriatumet. Efter kronisk exponering för kokain självadministration utvidgades aktiviteten inom striatumen för att omfatta både dorsala och ventrala regioner.

Den gradvisa expansionen av de metaboliska effekterna av kokain liknar de rapporter som rapporterats av Henry och kollegor (2010), som också visade rekrytering av metabolisk aktivitet i cortex och striatum som svar på kokain, efter en historia av att ta kokain. Huvudskillnaden mellan dessa studier är att en historia av att ta kokain utvidgade ett mönster av läkemedelsökande minskningar i glukosutnyttjandet mätt med användning av 2-DG-metoden medan en historia av att ta kokain utvidgade ett mönster av kokain-framkallade ökar i glukosutnyttjande mätt med användning FDG-metoden. Denna skillnad kan hänföras till ett antal procedurskillnader, inklusive självadministrering kontra icke-kontingent läkemedelsadministration, flera intra-session doser kontra en enstaka dos, administrerad totaldos och skillnader mellan autoradiografi och FDG-PET-neuroimaging. Vidare är det viktigt att notera att jämförelsevillkoren i 2-DG-studien var glukosutnyttjande när separata ämnen svarade under ett operantschema som resulterade i matleverans, medan jämförelsevillkoren i glukosutnyttjandet var i FDG-studien när samma individer administrerades saltlösning. Det är möjligt att en historia av matförstärkt svar kan ge upphov till tydliga och oberoende effekter eller det finns skillnader i hjärnaktivering när kokaineffekter jämförs med matförstärkt eller saltlösning. Trots skillnaderna i riktning mot kokaininducerade effekter på hjärnaktivitet finns det emellertid ett uppenbart mönster vid rekrytering av kortikala och subkortiska regioner som en följd av en läkemedelshistoria. För en sammanfattning av detta utvidgade hjärnaktiveringsmönster framkallat av akut bolus av kokain, se Figur 3. Detta resultat kan förklara varför en historia av läkemedelsupptagning generellt ökar känsligheten hos individer till de förstärkande effekterna av missbruksmedel.

Figur 3

Ökad fördelning av metabolisk aktivering med en akut bolus av kokain som en följd av kokain självadministrationshistoria. Koronalbilden på toppen designerar hjärnregioner vid nivån av prefrontal cortex (vänster) och striatumen (höger). .

PET-bildbehandling har dokumenterat minskat blodflöde i de prefrontala corticesna hos kroniska kokainanvändare (Volkow et al. 1988). Ytterligare studier med PET- och SPECT-bildbehandling har bekräftat dessa resultat, vilket visar att hjärnp perfusionsunderskott uppträder med hög frekvens (Holman et al. 1991; Holman et al. 1993; Levin et al. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow et al. 1991). Lokala perfusionsunderskott har varit nära kopplade till förändringar i cerebral metabolism. Åtgärder för glukosmetabolism i hjärnan med FDG hos kroniska användare dokumenterade övergående ökningar av metabolisk aktivitet i dopaminrelaterade hjärnregioner under kokainuttagning (Volkow et al. 1991). Minskningar i frontal hjärn metabolism kvarstod efter månader av avgiftning. Samma mönster av minskad glukosmetabolism (Reivich et al. 1985) och perfusionsunderskott (Volkow et al. 1988) observerades i prefrontal cortices av en delmängd av kokainanvändare som avbildades vid flera tillfällen. På senare tid har stämningsstörningar kopplats till regionala cerebrala metaboliska abnormiteter hos missbrukare av metamfetamin. Dessutom hade avgiftade kokainmissbrukare en markant minskning av dopaminfrisättning, mätt med metylfenidatinducerad minskning i striatal [11C] raklopridbindning (Volkow et al., 1997). Självrapporter om "hög" på VAS inducerad av metylfenidat var också mindre intensiva hos missbrukare av kokain. I överensstämmelse med nedsatt dopaminfunktion, är amfetamininducerad frisättning av striataldopamin störd i kokainberoende ämnen och denna stupade effekt är förutsägbar för valet att själv administrera kokain (Martinez et al. 2007). En nyligen genomförd studie med användning av fMRI under en arbetsminneuppgift i kokainberoende ämnen visade nedsatt aktivering i frontala, striatala och talamiska hjärnregioner (Moeller et al. 2010). Det är viktigt att talamidaktivering korreleras signifikant med behandlingssvaret. Slutligen har den regionala hjärnens glukosmetabolism uppmätt genom FDG-upptagning karakteriserats i samband med dopamin D2-receptorer (Volkow et al., 1993, 2001). Reduktioner av striatal D2-receptorer associerades med minskad metabolisk aktivitet i den orbitala frontala cortexen och den främre cingulära cortexen i avgifta individer. I motsats härtill var den orbitala frontala cortex hypermetabolisk hos aktiva missbrukare av kokain (Volkow et al. 1991). Dessutom visade kroniska metamfetaminanvändare minskad striatal D2-receptorer, vars förlust var relaterad till den orbitofrontala cortexfunktionen (Volkow et al., 2001a), en region som är viktig för verkställande funktioner. Metamfetaminanvändare uppvisade också onormal hjärnaktivitet som bestämd av PET-studier för att mäta cerebral glukosmetabolism med högre aktivitet i parietalcortex och lägre aktivitet i thalamus och striatum (Volkow et al., 2001c). Sammantaget dokumenterar dessa upptäckter hos stimulantmissbrukare signifikant dysregulering av dopamin-system som återspeglas i metabolismens hjärnans förändringar i områden som är involverade i belöningskretsar.

Slutsatser

Icke-invasiva neuroimaging tekniker har lett till betydande framsteg i vår nuvarande förståelse av neurobiologin av drogbeteendebeteende och behandling av narkotikamissbruk hos människor. Möjligheten att studera interaktioner med specifika proteinmål in vivo- har identifierat farmakologiska handlingsmekanismer förknippade med missbrukansvaret för droger och stödda utvecklingsinsatser för mediciner som främst har fokuserat på beteendemodeller av drogmissbruk. De förstärkande effekterna av missbrukade stimulanser är nära kopplade till DAT-beläggning och DAT har identifierats som ett potentiellt mål för utveckling av läkemedel. Neuroimaging av cerebral blodflödesförändringar kopplad till cerebral metabolism mätt med PET och fMRI är särskilt väl lämpad för att definiera neuron-kretsloppet som ligger till grund för läkemedelseffekter på beteende. Det är uppenbart att de förstärkande effekterna av missbrukade stimulanser sträcker sig bortom det limbiska systemet och innefattar prefrontal cortex och integrerade kretsar. Förmågan att genomföra inom ämnes-, longitudinella bedömningar av hjärnkemi och neuronfunktion bör stärka våra insatser för att dokumentera långsiktiga förändringar på grund av kronisk drogexponering och för att belysa återhämtning under långvarig avhållsamhet eller under behandlingsinterventioner. Specifikt har dysregulering av dopaminfunktion och metabolismförändringar hos de områden som är involverade i belöningskretsar kopplats till drogbeteende, kognitiv försämring och behandlingssvar. Denna översyn dokumenterar den nära konformansen som kan uppnås bland funktionella åtgärder för neuroimaging, neurokemi och beteende. Viktigt är att den kliniska relevansen av information som härrör från icke-humana primater har fastställts i flera fall, jämfört med resultatet av funktionella bildningsstudier hos människor.

Det finns ett tydligt behov av att tillämpa neuroimaging tekniker för att utvärdera klasser av missbrukade droger andra än psykostimulanter. Även om betydelsen av dopamin vid narkotikamissbruk är välkänt, har andra neurotransmittorsystem som är kända för att spela en kritisk roll i de farmakologiska effekterna av missbrukade läkemedel i stor utsträckning ignorerats vid primat neuroimaging. Nuvarande teknik med PET- och SPECT-radiokemi bör innehålla kvantifiering av ytterligare proteinmål andra än dopaminreceptorer och transportörer. Dessa inkluderar serotonin, GABA, glutamat och andra neurotransmittorer som spelar viktiga roller i narkotikamissbruk. Det har gjorts vissa framsteg i utvecklingen av tekniker för att studera serotonerga och glutamatergiska system, och en övergripande förståelse för neurobiologin bakom drogmissbruk kommer sannolikt att bero på fortsatt utveckling av sådana nya tillvägagångssätt. In vivo PET-åtgärder av neurotransmittorfrisättning i icke-humana primater har begränsats till dopaminförskjutning av D2-receptorbindning i striatumet. Det är emellertid kvar att bestämma huruvida andra neurotransmittorer än dopamin förskjuter PET-ligandbindningen tillförlitligt vid alternativa mål hos icke-humana primater och det kommer att vara viktigt att validera dessa förskjutningsstudier med direkta åtgärder av neurotransmitternivåer härledda från in vivo- mikrodialys.

Studien av hjärnaktivering genom PET-avbildning med [15O] vatten och FDG har för det mesta ersatts hos människa med fMRI på grund av den högre tidsmässiga och rumsliga upplösningen och bristen på strålningsexponering med denna bildmodalitet. Nyligen har det varit en del framgångar med att genomföra farmakologiskt fMRI i vakna icke-humana primater (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane och Howell 2010). Det finns dock betydande utmaningar i samband med uppförandet av fMRI-bildbehandling i vakna icke-humana primater, eftersom det i sig är mer känsligt för motivmotiv än PET-bildbehandling och kräver fasthållningsutrustning som är helt byggd av icke-järnmaterial. Trots dessa utmaningar bör fMRI vara mycket effektiv för att karakterisera läkemedelsinducerade förändringar i hjärnaktivitet på en systemnivå, men lämpliga kontrastmedel behöver utvecklas som tillräckligt kan kvantifiera specifika proteinmål i hjärnan. Slutligen bör experimentella konstruktioner som utnyttjar neuroimaging överväga väl dokumenterade determinanter av droger, inklusive farmakokinetiska överväganden, ämneshistoria och miljövariabler. Sammantaget borde dessa komplementära och integrerade tillvägagångssätt ytterligare förstå vår förståelse för drogbeteenden och behandlingen av drogmissbruk och missbruk.

Erkännanden

Forskning från författarens laboratorium och förberedelse av manuskriptet stöddes delvis av US Public Health Service Grants DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 och RR00165 (Division of Research Resources, National Institutes of Health).

Litteratur citerad

  • Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Effekt av intravenös injektionshastighet på svar på kokain och hydromorfon hos människor. Psykofarmakologi (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
  • Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Dopamintransportörsrelaterade effekter av modafinil hos rhesusapar. Psykofarmakologi (Berl) 2010;210: 439-48. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, 3rd, Elkashef AM. Modafinil för behandling av kokainberoende. Drogalkohol Beroende. 2009;104: 133-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Banker ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Effekter av kokain och MDMA självadministration på tillgänglighet av serotonintransportörer hos apor. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 219-25. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Banker ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Omgivningstemperatureffekter på 3,4-metylendioximetamfetamininducerad termodysregulering och farmakokinetik hos manliga apor. Drug Metab Dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
  • Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Tolerans mot 3,4-metylendioximetamfetamin hos råttor utsatta för enskilda högdos-bingar. Neuroscience. 2008;152: 773-84. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Berger B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. Regional och laminär fördelning av dopamin och serotonin innervation i den macaque cerebrala cortexen: en radioautografisk studie. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Konditionerad dopaminfrisättning hos människor: en positron-emissionstomografi [11C] raclopridstudie med amfetamin. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
  • Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Vänner DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akuta effekter av kokain på mänsklig hjärnaktivitet och känslor. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
  • Brevard ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Avbilda hjärnaktivitet hos medvetna apor efter oral MDMA (“ecstasy”) Magn Reson Imaging. 2006;24: 707-14. [PubMed]
  • Bubar MJ, Cunningham KA. Serotonin 5-HT2A och 5-HT2C-receptorer som potentiella mål för modulering av psykostimulant användning och beroende. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
  • Buchert R, Thomasius R, Petersen K, Wilke F, Obrocki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P, Clausen M. Reversibilitet av ecstasy-inducerad reduktion hos serotonintransportörstillgänglighet hos användare med polydrugs-extas. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
  • Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am J Psykiatri. 1999;156: 11-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Occipital cortical proton MRS hos 4 Tesla hos humana måttliga MDMA-polydrug-användare. Psykiatrisk Res. 2007;155: 179-88. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Czoty PW, Gage HD, Nader MA. PET-bildbehandling av striataldopamin D2-receptorer hos icke-humana primater: ökning av tillgänglighet som produceras genom kronisk raclopridbehandling. Synapse. 2005;58: 215-9. [PubMed]
  • Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL. Serotonerg dämpning av de förstärkande och neurokemiska effekterna av kokain i ekorreor. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300: 831-7. [PubMed]
  • Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Karakterisering av dopamin D1- och D2-receptorfunktionen hos socialt inrymda cynomolgus apor som självförvaltar kokain. Psykofarmakologi (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
  • Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Effekt av menstruationscykelfasen på tillgänglighet av dopamin D2-receptor hos kvinnliga cynomolgus apor. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 548-54. [PubMed]
  • Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. En dubbelblind, placebokontrollerad studie av modafinil för kokainberoende. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 205-11. [PubMed]
  • Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinil och kokain: en dubbelblind, placebokontrollerad läkemedelsinteraktionsstudie. Drogalkohol Beroende. 2003;70: 29-37. [PubMed]
  • Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Proton magnetisk resonansspektroskopi hos användare i ecstasy (MDMA). Neurosci Lett. 2004;362: 113-6. [PubMed]
  • Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Självadministration av psykoaktiva ämnen av apan. Psychopharmacologia. 1969;16: 30-48. [PubMed]
  • Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Bidrag från främre cingulära cortex till beteende. Hjärnan. 1995;118 (Pt 1): 279-306. [PubMed]
  • Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP, et al. GABAerg inhibering av endogent dopaminfrisättning uppmätt in vivo med 11C-racloprid och positron-emissionstomografi. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
  • Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Svarberoende mot reaktionsoberoende presentation av kokain: skillnader i dödsverkets dödliga effekter. Psykofarmakologi (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
  • Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Konditionerade svar på kokainrelaterade stimuli hos patienter med kokainmissbruk. Psykofarmakologi (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
  • Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Behaviorala och neurokemiska konsekvenser av långvarig intravenös självadministration av MDMA och dess enantiomerer av rhesusapa. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
  • Ford RD, Balster RL. Förstärkande egenskaper hos intravenöst prokain i rhesusapar. Pharmacol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
  • Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. PET-studier av d-metamfetamins farmakokinetik hos primater: jämförelse med l-metamfetamin och (-) - kokain. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Kartläggning av kokainbindningsställen i human och baboon hjärna in vivo. Synapse. 1989;4: 371-7. [PubMed]
  • Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Tight C. Nonoxidativ glukosförbrukning under fokal fysiologisk neural aktivitet. Science. 1988;241: 462-464. [PubMed]
  • Fuster JM. Nätverksminne. Trender Neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Cue-inducerad kokainbehov: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och läkemedelsstimuler. Am J Psykiatri. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
  • Ginsburg BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Interaktion av kokain- och dopamintransporthämmare på beteende och neurokemi hos apor. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
  • Guld LH, Balster RL. Utvärdering av de cocaineliknande diskriminerande stimulanseffekterna och förstärkningseffekterna av modafinil. Psykofarmakologi (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
  • Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Linje SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Effekt av social status på striatal dopamin D2-receptorbindningskarakteristika hos cynomolgusapar bedömda med positronemissionstomografi. Synapse. 1998;29: 80-3. [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivering av minneskretsar under cue-framkallad kokainbehov. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Haber SN. Neurotransmittorer i de mänskliga och icke-humana primatbasala ganglierna. Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
  • Haber SN, Fudge JL. Primate substantia nigra och VTA: integrerande kretsar och funktion. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
  • Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Belöningsrelaterade kortikala ingångar definierar en stor striatal region i primater som gränsar till associativa kortikala förbindelser, vilket ger ett underlag för incitamentsbaserat lärande. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
  • Haber SN, Knutson B. Belöningskretsen: kopplar primatanatomi och mänsklig bildbehandling. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 4-26. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Haber SN, McFarland NR. Konceptet av ventralstriatum i icke-humana primater. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
  • Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. Rökt kokain självadministration minskar med modafinil. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 761-8. [PubMed]
  • Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. Skyddande effekter av minocyklin på reduktionen av dopamintransportörer i striatumet efter administrering av metamfetamin: en positron-emissionstomografistudie i medvetna apor. Biolpsykiatri. 2007;61: 577-81. [PubMed]
  • Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Skillnader i extracellulära dopaminkoncentrationer i kärnan accumbens under responsberoende och responsoberoende kokainadministration i råttan. Psykofarmakologi (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
  • Henry PK, Murnane KS, Votaw JR, Howell LL. Akut hjärnans metaboliska effekter av kokain i rhesus apor med en historia av användning av kokain. Brain Imaging Behav 2010
  • Holman BL, Carvalho PA, Mendelson J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Hjärnp perfusion är onormal hos kokainberoende polydruganvändare: en studie med användning av technetium-99m-HMPAO och ASPECT. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
  • Holman BL, Mendelson J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Johnson KA, Mello NK. Det regionala cerebrala blodflödet förbättras med behandling hos kroniska polydrug-användare. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
  • Howell LL. Nonhuman primat neuroimaging och kokainmedicin utveckling. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Howell LL, Byrd LD. Serotonerg modulering av beteendeeffekterna av kokain i ekorreaben. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
  • Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. Effekter av kombinerade dopamin- och serotonintransporthämmare på kokain självadministration i rhesusapa. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320: 757-65. [PubMed]
  • Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Jämförande beteendemässig farmakologi av kokain och den selektiva dopaminupptagningshämmaren RTI-113 i ekorreaben. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 521-9. [PubMed]
  • Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Jordan JF. En apparat och beteendesträdande protokoll för att genomföra positronemissionstomografi (PET) neuroimaging i medvetna rhesusapa. J Neurosci Metoder. 2001;106: 161-9. [PubMed]
  • Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. Kokaininducerad hjärnaktivering bestämd genom positronemissionstomografi neuroimaging i medvetna rhesusapa. Psykofarmakologi (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
  • Howell LL, Murnane KS. Nonhuman primate neuroimaging och neurobiology av psykostimulant beroende. Ann NY Acad Sci. 2008;1141: 176-94. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Howell LL, Votaw JR, Goodman MM, Lindsey KP. Kortikal aktivering vid kokainanvändning och utrotning i rhesusapa. Psykofarmakologi (Berl) 2010;208: 191-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Howell LL, Wilcox KM. Funktionell bildbehandling och neurokemiska korrelater av stimulans självadministration i primater. Psykofarmakologi (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
  • Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M, Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zoghbi SS, Baldwin RM, Laruelle M, Smith EO, et al. Amfetaminstimulerat dopaminfrisättning konkurrerar in vivo för [123I] IBZM-bindning till D2-receptorn i icke-humana primater. Synapse. 1992;10: 177-84. [PubMed]
  • Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopaminfrisättning i dorsalstriatum under kokainsökande beteende under kontroll av en läkemedelsrelaterad cue. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
  • Jasinski DR. En utvärdering av modafinils missbrukspotential med användning av metylfenidat som referens. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
  • Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Kartläggning av dopaminfunktion i primater med användning av farmakologisk magnetisk resonansbildning. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Johanson CE. De armerande egenskaperna hos prokain, kloroprokain och proparakain i rhesusapar. Psykofarmakologi (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Drogmissbruk som patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-80. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kelleher RT, Morse WH. Bestämning av specifika beteendemässiga effekter av droger. Ergeb Physiol. 1968;60: 1-56. [PubMed]
  • Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Neural aktivitet relaterad till läkemedelsbehov i kokainberoende. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]
  • Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Förhållande mellan graden av läkemedelsupptagning i hjärnan och beteendemakologin hos monoamintransportörshämmare i rhesusapa. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL. Snabbare debut och dopamintransportörselektivitet förutsäger stimulerande och förstärkande effekter av kokainanaloger hos ekorrapa. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Effekter av kokain självadministrationshistoria under begränsade och förlängda tillträdesförhållanden på in vivo striataldopaminneurokemi och akustisk start i rhesusapa. Psykofarmakologi (Berl) 2009;205: 237-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Cue-inducerad hjärnaktivitet förändras och återfall hos kokainberoende patienter. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 644-50. [PubMed]
  • Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. Neurala svar på akut kokainadministration i den mänskliga hjärnan detekteras av fMRI. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
  • Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Dynamisk magnetisk resonansavbildning av mänsklig hjärnaktivitet under primär sensorisk stimulering. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lane SD, Steinberg JL, MaL, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Diffusion tensor avbildning och beslutsfattande i kokainberoende. PLoS One. 2010;5: e11591. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Laruelle M. Imaging synaptic neurotransmission med in vivo bindande konkurrens tekniker: en kritisk granskning. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
  • Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Mikrodialys och SPECT-mätningar av amfetamininducerad dopaminfrisättning i icke-humana primater. Synapse. 1997;25: 1-14. [PubMed]
  • Laties VG. Lärdomar från historien om beteendemässig farmakologi. I: Krasnegor NA, Grey DB, Thompson T, redaktörer. Förskott i beteendemässig farmakologi. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1986.
  • Levin JM, Holman BL, Mendelson JH, Teoh SK, Garada B, Johnson KA, Springer S. Könsmässiga skillnader i cerebral perfusion vid kokainmissbruk: technetium-99m-HMPAO SPECT-studien av narkotikamissbrukande kvinnor. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
  • Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. Effekter av dopamintransporthämmare på kokain självadministration i rhesusapa: förhållande till transportörbeläggning bestämd genom positron-emissionstomografi neuroimaging. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309: 959-69. [PubMed]
  • Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ. Kokain förändrar cerebral metabolism inom ventral striatum och limbic cortex av apor. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
  • Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funktionell magnetisk resonansavbildning av humant hjärnaktivering under cueinducerad kokainbehov. Am J Psykiatri. 1998;155: 124-6. [PubMed]
  • Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Linje SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Användning av positronemissionstomografi för att studera dynamiken hos psykostimulerande inducerad dopaminfrisättning. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
  • Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. Modafinil upptar dopamin- och noradrenalintransportörer in vivo och modulerar transportörerna och spår aminaktiviteten in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319: 561-9. [PubMed]
  • Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, Pris LH, Kostost TR, Innis RB. Förhöjda striataldopamintransportörer under akut kokainavhållighet, mätt av [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psykiatri. 1998;155: 832-4. [PubMed]
  • Marsch LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Effekter av infusionshastigheten av intravenöst administrerad morfin på fysiologiska, psykomotoriska och självrapporterade åtgärder hos människor. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
  • Martinez D, Slifstein M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Dargham A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Dopamin D1 receptorer i kokainberoende mätt med PET och valet att själv- administrera kokain. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 1774-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Akuta förändringar i kranialt blodflöde efter kokainhydroklorid. Biolpsykiatri. 1996;40: 609-16. [PubMed]
  • McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Positronemission tomografiska bevis på toxisk effekt av MDMA (“Ecstasy”) på hjärn serotonin neuroner hos människor. Lansett. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
  • Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, väg BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Långvarig metamfetaminadministration i förlossningsabben modellerar aspekter av exponering hos människor: hjärnanototoxicitet och beteendemässiga profiler. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
  • Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. MR-spektroskopi, funktionell MRI och diffusion-tensor avbildning i åldringshjärnan: en konceptuell granskning. J Geriatr Psykiatri Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
  • Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. FMRI-aktivering av arbetsminne hos kokainberoende personer: associering med behandlingssvar. Psykiatrisk Res. 2010;181: 174-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effekt av kokain självadministration på dopamin D2 receptorer i rhesus apor. Synapse. 1998;30: 88-96. [PubMed]
  • Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Social dominans hos apor: Dopamin D2 receptorer och självständig kokain. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
  • Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. Utvärdering av d-amfetamineffekter på bindning av dopamin D-2-receptor-radioligand, 18F-fallypride i icke-humana primater med användning av positron-emissionstomografi. Synapse. 1997;27: 1-13. [PubMed]
  • Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banker ML, Howell LL. Endokrina och neurokemiska effekter av 3,4-metylendioximetamfetamin och dess stereoisomerer i rhesusapa. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334: 642-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Murnane KS, Howell LL. Utveckling av en apparat och metod för att genomföra funktionell magnetisk resonansbildning (fMRI) med farmakologiska stimuli i medvetna rhesusapa. J Neurosci Metoder. 2010;191: 11-20. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nader MA, Czoty PW. PET-bildbehandling av dopamin D2-receptorer i apa-modeller av kokainmissbruk: genetisk predisposition mot miljömodulering. Am J Psykiatri. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
  • Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Recension. Positron-emissionstomografi avbildningsstudier av dopaminreceptorer i primatmodeller av beroende. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. Effekter av kokain självadministration på striatala dopaminsystem i rhesusapa: initial och kronisk exponering. Neuropsychopharmacology. 2002;27: 35-46. [PubMed]
  • Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET-bildbehandling av dopamin D2-receptorer under kronisk kokain självadministration hos apor. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
  • Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. Amfetamininducerad dopaminfrisättning: verkningsverkan som bedömts med D2 / 3-receptoragonistradiotraceraren (-) - N- [ (11) C] propyl-norapomorfin ([11C] NPA) i ett bedövat icke-humant primat. Synapse. 2007;61: 106-9. [PubMed]
  • Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Effekt av administreringshastighet på subjektiva och fysiologiska effekter av intravenös kokain hos människor. Drogalkohol Beroende. 2006;82: 19-24. [PubMed]
  • Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Intrinsic Signal Changes medföljande sensorisk stimulering: Funktionell hjärnkartning med magnetisk resonansbildningsproc. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
  • Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. Effekter av leveranshastighet och icke-kontingent infusion av kokain på kokain självadministration i rhesusapa. Psykofarmakologi (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
  • Phelps ME, Mazziotta JC. Positronutsläppstomografi: mänsklig hjärnans funktion och biokemi. Science. 1985;228: 799-809. [PubMed]
  • Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. De expanderande effekterna av kokain: studier i en icke-human primatmodell av kokain självadministration. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
  • Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Metabolisk kartläggning av effekterna av kokain under de initiala faserna av självadministration i det icke-humana primatet. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
  • Reivich M, Alavi A, Wolf A, Fowler J, Russell J, Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A, et al. Metod för bestämning av glukosmetabolismen av kinetisk modell hos människor: de klumpade konstanterna och hastighetskonstanterna för [18F] fluorodeoxyglukos och [11C] deoxyglukos. J Cereb Blood Flow Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
  • Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Användning av amfetamin av fritidsanvändare av extas (MDMA) är associerad med minskad striatal dopamintransporttäthet: a [ 123I] beta-CIT SPECT-studie - preliminär rapport. Psykofarmakologi (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
  • Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, den Heeten GJ. Prefrontal N-acetylaspartat är starkt associerad med minnesprestanda hos (avstående) ecstasy-användare: preliminär rapport. Biolpsykiatri. 2001;50: 550-4. [PubMed]
  • Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-metylendioximetamfetamin skadar selektivt centrala serotonerga neuroner i icke-humana primater. Jama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
  • Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U.Toxikodynamik och långvarig toxicitet av fritidsmedicin, 3, 4-metylendioxymetamfetamin (MDMA, 'Ecstasy') Toxicol Lett. 2000;Entreprenörsvägen 112: 143-6. [PubMed]
  • Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. Kokainbindningsställen relaterade till självbehandling av droger. NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
  • Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. Högdos MDMA resulterar inte i långvariga förändringar i impulsiviteten hos råtta. Psykofarmakologi (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
  • Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. In vivo upptäckt av kort- och långvarig MDMA-neurotoxicitet - en positronemissionstomografistudie i den levande babianhjärnan. Synapse. 1998;29: 183-92. [PubMed]
  • Senda M, Kimura Y, Herscovitch P. Brain Imaging med hjälp av PET. Academic Press; 2002.
  • Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Effekt av amfetamin på dopamin D2-receptorbindning i icke-humant primathjärna: en jämförelse mellan agonist-radioligand [11C] MNPA och antagonist [11C] racloprid. Synapse. 2006;59: 260-9. [PubMed]
  • Sleight AJ, stam NJ, Mutel V, Vanderheyden PM. Radiomärkning av den humana 5-HT2A-receptorn med en agonist, en partiell agonist och en antagonist: effekter på uppenbara agonistaffiniteter. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
  • Spragg SDS. Morfinmissbruk i schimpanser. Jämförande psykologiska monografier. 1940;15: 1-132.
  • Stoppar WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush CR. Förstärkande effekter av modafinil: påverkan av dos och beteendebehov efter administrering av läkemedel. Psykofarmakologi (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Cerebral perfusion och neuropsykologiska följder av kronisk kokainanvändning. J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
  • Thomasius R, Zapletalova P, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Mood, kognition och serotonintransportör tillgänglighet hos nuvarande och tidigare ecstasy (MDMA) användare: det longitudinella perspektivet. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
  • Thompson T, Schuster CR. Morfin självförvaltning, matförstärkt och undvikande beteenden hos rhesus apor. Psychopharmacologia. 1964;5: 87-94. [PubMed]
  • Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T. Neuroimaging och fysiologiska bevis för involvering av glutamatergisk överföring vid reglering av det striatala dopaminerge systemet. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Guo N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. Modulering av amfetamininducerad dopaminfrisättning genom grupp II metabotrop glutamatreceptoragonist LY354740 i icke-humana primater studerade med positronemissionstomografi. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 967-77. [PubMed]
  • Villemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Hjärndopaminneurotoxicitet hos babooner behandlade med doser metamfetamin jämförbara med människor som rekreationsmässigt missbrukas av människor: Bevis från [11C] WIN-35,428 positronemissionstomografi och direkta in vitro-bestämningar. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
  • Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funktionell heterogenitet i cingulär cortex: de främre verkställande och bakre utvärderande regionerna. Cereb Cortex. 1992;2: 435-43. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Förlust av dopamintransportörer hos metamfetaminmissbrukare återhämtar sig med långvarig abstinens. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
  • Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J, Hitzemann R, et al. Är metylfenidat som kokain? Studier av deras farmakokinetik och fördelning i den mänskliga hjärnan. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Jämförbara förändringar i synaptisk dopamin inducerad av metylfenidat och av kokain i bavianen hjärna. Synapse. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. Effekter av modafinil på dopamin- och dopamintransportörer i den mänskliga människans hjärna: kliniska konsekvenser. Jama. 2009;301: 1148-54. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin i drogmissbruk och missbruk: Resultat från bildbehandling och behandlingsimplikationer. Mol psykiatri. 2004;9: 557-69. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Förändringar i glukosmetabolism i kokainberoende och tillbakadragande. Am J Psykiatri. 1991;148: 621-6. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Cerebralt blodflöde hos kroniska kokainanvändare: en studie med positronemissionstomografi. Br J Psykiatri. 1988;152: 641-8. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Effekter av administreringsväg på kokaininducerad dopamintransportörblod i människans hjärna. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Förhållande mellan subjektiva effekter av besättning av kokain och dopamintransporter. Nature. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Hitzemann R, Gifford AN, Pappas NR. Blockering av striatala dopamintransportörer av intravenöst metylfenidat är inte tillräckligt för att framkalla självrapporter om "hög". J Pharmacol Exp Ther. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. Förening av metylfenidatinducerat begär med förändringar i rätt striato-orbitofrontal metabolism hos kokainmissbrukare: konsekvenser i missbruk. Am J Psykiatri. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Effekter av metylfenidat på regional hjärn glukosmetabolism hos människor: förhållande till dopamin D2-receptorer. Am J Psykiatri. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Effekter av förväntningar på hjärnans metaboliska respons på metylfenidat och till dess placebo hos missbrukande ämnen som inte är läkemedel. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Förväntan förbättrar den regionala hjärnan metaboliska och förstärkande effekterna av stimulantia hos missbrukare av kokain. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Dopaminförhöjningar i striatum framkallar inte begär i missbruk av kokain såvida de inte är kopplade till kokainanordningar. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. Modafinil fungerar inte som en förstärkare i missbrukare av kokain. Drogalkohol Beroende. 2010;106: 233-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, Kilts CD, Lindsey KP, Goodman MM. Mätning av dopamintransportörens besättning för flera injektioner av kokain med en enda injektion av [F-18] FECNT. Synapse. 2002;44: 203-10. [PubMed]
  • Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Adaptiv beslutsfattande och värde i den främre cingulära cortexen. Neuroimage. 2007;36(Suppl 2): T142-54. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. Värdet av icke-humana primater i drogmissbruk. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
  • Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Funktionell magnetisk resonansavbildning av kokainbehov. Am J Psykiatri. 2001;158: 86-95. [PubMed]
  • Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. In vivo jämförelse av armerings- och dopamintransportörernas effekter av lokalanestetika hos rhesusapar. Synapse. 2005;58: 220-8. [PubMed]
  • Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Självadministration av kokain och kokainanalogen RTI-113: förhållande till dopamintransporterbeläggning bestämd genom PET-neuroimaging i rhesusapar. Synapse. 2002;43: 78-85. [PubMed]
  • Wilcox KM, Paul IA, Woolverton WL. Jämförelse mellan dopamintransportörens affinitet och egenadministrationsstyrkan hos lokalanestetika i rhesusapa. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
  • Wilcox KM, Zhou Y, Wong DF, Alexander M, Rahmim A, Hilton J, Weed MR. Blodnivåer och DA transportörbeläggning av oralt administrerat metylfenidat i juvenil rhesusabsorbent mätt med PET med hög upplösning. Synapse. 2008;62: 950-2. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Effekter av fenfluramin, m-CPP och triazolam vid upprepad förvärv hos ekorrar före och efter neurotoxisk MDMA-administrering. Psykofarmakologi (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
  • Woolverton WL. Jämförelse av den förstärkande effekten av kokain och prokain i rhesusapor under ett progressivt förhållande schema. Psykofarmakologi (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
  • Woolverton WL, Wang Z. Förhållandet mellan injektionsvaraktighet, transportörbeläggning och styrka av kokain. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
  • Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Vit substansintegritet är förknippat med behandlingsresultatåtgärder vid kokainberoende. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 1541-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Yokoyama C, Yamanaka H, ​​Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe H. Kartläggning av serotonintransportörer med positronemissionstomografi med [(11) C] DASB i medvetna vanliga marmoset: jämförelse med rhesusapar. Synapse. 2010;64: 594-601. [PubMed]
  • Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Bevis för involvering av dopamintransportörer i modafinils beteendestimulerande effekter. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329: 738-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]