Dissociated Gray Matter ändringar med långvarig beroende och förlängd avhållsamhet hos kokainanvändare (2013)

Citation: Connolly CG, Bell RP, Foxe JJ, Garavan H (2013) Dissocierad grå substansförändringar med långvarig beroende och förlängt abstinens hos kokainanvändare. PLOS ONE 8 (3): e59645. doi: 10.1371 / journal.pone.0059645

Redaktör: Fei Wang, Yale University School of Medicine, USA

Mottagen: Oktober 28, 2012; Accepterad: Februari 16, 2013; Publicerad: Mars 18, 2013

Upphovsrätt: © 2013 Connolly et al. Detta är en artikel med öppen åtkomst som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras.

finansiering: Detta arbete stöddes av NIMH bidragsnummer R01-DA014100 tilldelat HG. Fundrarna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera eller förbereda manuskriptet.

Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen existerar.

Beskrivning

Kokain är ett stort globalt folkhälsofråga där dagens behandlingar är otillfredsställande [1], [2]. Att förstå skillnaderna mellan hjärnorna hos kokainanvändare och nonusers är ett kritiskt steg för att identifiera neurobiologiska egenskaper hos missbruk som kan styra utvecklingen av terapeutiska ingrepp. Det är också av stor betydelse, men mycket mindre undersökt, att förstå vad som skiljer användare som avstår och framgångsrikt undviker återfall från dem som misslyckas med att upprätthålla avhållsamhet och upprepade gånger återfall. Som behandlingsprogram har vanligtvis mycket höga utfallshastigheter [3], [4] som återspeglar sjukdomens återfallande karaktär kan en förståelse för neurobiologin av framgångsrik avhållsamhet identifiera nyckelmål för terapeutiska ingrepp. En konsekvens av höga droppfrekvenser är emellertid att det är lite känt om neurobiologin av framgångsrik långvarig abstinens, eftersom höga nivåer av återfall och släckning från behandling gör det svårt att prospektera studier av långvarig abstinenseffekter.

Voxelbaserad morfometri [5] är en teknik som kan undersöka lokala vävnadsvolymskillnader. Med hjälp av denna metod, i förhållande till friska läkemedelsnaiva kontroller, har gråämneförändringar observerats i flera regioner i kokainmissbrukarnas hjärna. Utbredd minskad GM-koncentration har rapporterats i laterala och mediala aspekter av orbitofrontal cortex (OFC), främre cingulat (ACC), anteroventrala insulära kortikaler, lateral prefrontal cortex (LPFC), temporal cortices [6]-[11], cerebellum [12] och subkortiska regioner [13]-[15]. Kokainanvändning har kopplats till accelererade åldersrelaterade minskningar av gråämnen i de temporala lobesna [16]. Fein et al. [17] med användning av en relaterad metod observerades signifikant minskning av prefrontal grå materiavolym för kokainberoende (CD) och kombinerade kokain- och alkoholberoende individer. Det har föreslagits att dessa fokala minskningar i GM kan ligga till grund för funktionella hypoaktivitet och kognitiva underskott som observerats hos kokainanvändare [8]. Dessa regioner har varit olika inblandade i de verkställande funktionerna för konfliktövervakning [18], prestandaövervakning [19], avlyssning [20], beslutsfattande [21] och belöning bearbetning [22], som alla har visat sig äventyras hos kokainmissbrukare. Litteraturen är emellertid inte konsekvent eftersom andra har misslyckats med att observera skillnader i GM mellan CD och kontrolldeltagare [23].

Vår tidigare rapport som kännetecknar långvarig avhållsamhet undersökte den funktionella neuroanatomin för kognitiv kontroll med en GO / NOGO-uppgift [24]. De kort- och långsiktiga kvarstående CD-grupperna i denna studie uppvisade större aktiveringsnivåer för korrekta hämmningar och fel i förhållande till läkemedels-naiva kontroller. Mer specifikt föreslog resultaten att tidig abstinens (1-5 veckor) kan präglas av ökad aktivitet i regioner som underkastar inhiberande kontroll med ökad aktivitet underliggande beteendeövervakningsprocesser som spelar en mer framträdande roll senare i avhållande (40-102 veckor). Vår tidigare undersökning av vit materia med diffusionstensoravbildning avslöjade en uppsättning strukturella förändringar som differentierade långvariga abstinenta (44-102 veckor) från nyligen avlägsna användare (1-5 veckor) och en annan uppsättning som differentierade alla avstående personer från friska kontroller [25]. En tolkning är att den första uppsättningen av vita ämnen förändras kan uppstå under avhållande eller kan ha föregåtts och underlättat avhållsamhet medan den andra uppsättningen kan spegla förändringar som uppstod från eller föregick kokainanvändning. En implikation som härrör från denna tolkning är att avhållsamhet och återhämtning kan ha neurobiologiska stöd som skiljer sig från de som är associerade med sjukdomen.

I en nyligen genomförd studie jämfördes grå och vita substansdensiteter i avstående (1-16 veckor) och nuvarande CD-individer och friska kontrolldeltagare och observerade att de nuvarande användarna, jämfört med kontroller och abstainers, hade lägre vävnadsdensitet i frontal, tidsmässig, cerebellär och subkortisk regioner. Den avstående gruppen hade mycket mindre uttalade underskott med lägre gråmaterialtäthet i caudat / putamen och bilateralt cerebellum jämfört med kontroller [13]. Det verkar som om GM-underskott reduceras hos avstående användare, men det är fortfarande oklart huruvida dessa skillnader skulle fortsätta med långvarig avhållsamhet, delvis beroende på den höga återfallshastigheten, vilket gör sådana framtidiga studier svåra.

Syftet med den föreliggande studien, med hjälp av en tvärsnittsdesign, var att undersöka volymskillnaderna i kortikalgråämnet i ett urval av tidigare kokainmissbrukare, som varierade i längd av avhållande och användbarhetstid. Vi antog att abstinensvaraktighet skulle associeras med en uppsättning GM-volymförändringar i regioner som är kritiska för verkställande funktion, särskilt främre cingulat och lateral prefrontal cortex. Vi antydde vidare att eventuella förändringar i GM-volymen som kan hänföras till användningsperioden skulle skilja sig från de som hänför sig till avhållande varaktighet. Jämförelse med ett icke-läkemedel som använde kontrollgruppen gjorde det möjligt för oss att bedöma hur förändringar av GM med abstinensvaraktighet avser volymer som är typiska för läkemedelsnaiva kontroller. Tvärsnittsdesignen som användes här lider av att den inte kan avgöra om effekter relaterade till abstinensvaraktighet uppstod från avhållande eller föregående avstående. Det är emellertid ändå värdefullt genom att det kan karakterisera individer med en demonstrerad förmåga att förbli abstinent över olika varaktigheter. Denna karakterisering kan vara av terapeutisk betydelse, eftersom observerade neurobiologiska skillnader kan tjäna som mål för terapi. Dessutom kan de vara användbara biomarkörer för eventuell undersökning i framtida longitudinella studier av abstinens.

Material och metoder

Etikförklaring

Denna studie godkändes av Nathan S. Klein institut för psykiatrisk forskning (NKI).

Deltagare

Åttiofem volontärer (9 kvinnlig, medelålder 38.1, intervall 20-55) (se Tabell 1) deltog i denna studie. Skriftligt informerat samtycke erhölls i enlighet med Helsingforsdeklarationen och deltagarna kompenseras för sin tid. Deltagarna delades in i två grupper: en grupp av 43-abstinenta kokainanvändare (2 female) och en andra 43-ålders-matchade kontroller (7 female). Kontrolldeltagare rekryterades från volontärrekryteringspoolen på NKI. CD-deltagare rekryterades från inpatient och outpatientbehandlingscentraler i New York State. Alla CD-deltagare fick en första diagnos av kokainberoende, vilket bedömdes av strukturell klinisk intervju för DSM-IV (SCID) [26]. Deltagarna tidigt i behandlingen befann sig i en patientanläggning som övervakades på en 24-timmarsbasis. De var föremål för periodiska Breathalyzer test för alkohol och slumpvis urin toxikologi skärmar för flera ämnen. Dessutom var det inte tillåtet för personer att lämna anläggningen utan eskort. De som senare var i behandling fick lämna anläggningen på egen regi men utvärderades av klinisk personal (inklusive urentoxikologi och Breathalyzer test) vid återkomsten. Fortsatt inskrivning i patientbehandlingar och utomhushållsbehandlingar baserades på negativa toxikologiska screeningar. CD-deltagare träffades minst en gång per vecka med en personlig rådgivare som är certifierad av staten New York i behandlingen av alkoholism och drogmissbruk. Längden av abstinens verifierades med rådgivaren vid vårdcentralerna. Uteslutningskriterier för både CD- och kontrolldeltagare var: (1) Varje DSM IV, Axis 1-diagnos exklusive beroende eller en tidigare diagnos av depression orsakad av CD baserat på SCID; (2) Huvudtrauma resulterar i förlust av medvetenhet under längre tid än 30 minuter; (3) Närvaro av någon tidigare eller nuvarande hjärnpatologi; (4) En hivdiagnos; (5) Kontraindikationer för MR; (6) Under 19 eller över 55 år; (7) Närvaron av hypertoni av vit materia (WM) (endast en patient uteslutes på grund av kliniskt signifikant WM-hyperintensitet). Med tanke på de höga halterna av ko-morbid alkohol- och drogmissbruk i målpatientpopulationen [27], deltagare var inte uteslutna för missbruk av andra droger eller alkohol före starten av CD (3 deltagare hade sammorbidt alkoholberoende och 7 hade medmorbid heroinberoende.) Således kan CD-gruppen anses vara missbrukare av polydrug med en primärt beroende av kokain. Ingen använde för närvarande någon mängd alkohol eller droger. År av narkotikamissbruk före abstinens erhölls under den första SCID-intervjun.

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (38KB)

• TIFF

  originalbild (97KB)

Tabell 1. Demografiska egenskaper för kontroll och avlägsna kokaingrupper.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.t001

MR Data Acquisition

All skanning utfördes på en 1.5T Siemens VISION-skanner (Erlangen, Tyskland) vid NKI, som var utrustad med en 30.5-cm ID treaxig lokal gradientspole och en radiokopplad fyrhjulspolare med ändkapacitet. Högupplösta T1-viktade MPRAGE-anatomiska bilder förvärvades med följande parametrar: TE = 4.9 ms, TR = 11.6 ms, flipvinkel 8 °, FOV 300 mm, 1.2 mm isotropa voxlar, matrix 256 × 256 och 172 sagittala skivor.

MR Data Analysis

De högupplösta T1-vägda bilderna utsattes för en voxelbaserad morfometrianalys (VBM) -analys [5], [28] utförs med FSL-verktyg [29]. Uppgifterna fick medianfiltrerad (3 × 3 voxels), hjärnekstraherad med användning av AFNIs 3dSkullStrip [30], och sedan segmenterade till grå och vit materia och cerebrospinalvätska [31]. Bilderna i gråmaterialet justerades sedan avfinitivt till MNI152-standardutrymmet [32], [33] följt av icke-linjär registrering [34], [35] för att ytterligare förfina inriktningen. Den resulterande data var medelvärdes för att skapa en studiespecifik mall, till vilken de naturliga gråmaterialbilderna sedan registre-rades icke-linjärt. De registrerade partiellvolymbilderna modulerades sedan genom att multiplicera med Jacobs av varpfältet [28]. Detta steg kompenserar för sammandragningen / förstoringen på grund av den icke-linjära komponenten av transformationen (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/segment​ation/modulation/), vilket gör korrigering för den totala intrakranala volymen av den individuella onödan [36]. Avlägsnande av globala hjärnvolymseffekter på detta sätt tillåter inferens på lokala GM-volymskillnader. De modulerade segmenterade bilderna smältes därefter med en isotrop Gaussisk kärna (σ = 2 mm ~ 4.7 mm FWHM).

De resulterande gråmaterialbilderna från den kvarstående CD-gruppen utsattes sedan för Voxelwise Huber robust regression [37], [38] i statistikanalyspaketet R [39]. De två variablerna av intresse, veckor av avhållsamhet och användningsår före avhållande ingick i en enda helhjärtans regressionsmodell. Eftersom många års användning kan vara en proxy för ålder och givet det väletablerade förhållandet mellan ålder och GM-volym [28], [40], ålder ingick också som en överordnad covariate i regressionsmodellen. Voxelwise-regressionskoefficienterna och associerad T-statistik för varje regressionsperiod delades sedan in i kartor över positiva och negativa koefficienter. Väsentliga voxels passerade ett statistiskt tröskelvärde för volymen (t (39) = 2.97, p = 0.005, okorrigerad) och för att kontrollera för multipla jämförelser krävdes att ingå i ett kluster av inte mindre än 360 μl. Volymgränsen bestämdes av en Monte-Carlo-simulering som tillsammans med tröskelvärdet för voxelvis resulterade i en 5% sannolikhet för ett kluster som överlevde till följd av en slump. Regioner av intresse (ROI) identifierades på detta sätt och den gråmängdsvolymen för varje region extraherades för var och en av CD och, för jämförelse, kontrolldeltagarna. För att bestämma vid vilken tidpunkt GM-volymen i varje region av intresse överstiger kontrollen, var en robust regressionslinje mot varaktighet av abstinens och användningsår för CD-individerna lämpliga för dessa värden för varje region av intresse och korsningen av detta linje med medelvärdet av de kontrollerade reglagen. Emellertid tenderar detta tillvägagångssätt att blåsa upp korrelationsvärden [41] så bryr sig om att tolka resultaten är berättigad.

Resultat

Demografi

CD-deltagarna skilde sig inte från kontrollerna i ålder (Welch t (77.5) = -0.6, p> 0.05 eller kön (χ² = 1.98, p = 0.15), men skilde sig från år till utbildning (Welch t (82.6) = −5.1, p <0.001; se Tabell 1 för demografisk information). År med utbildning korrelerade negativt med abstinensvaraktighet (Pearson's ρ = −0.43, t (41) = −3.1, p <0.005) men inte med år av användning (Pearsons ρ = −0.02, t (41) = −0.12, p> 0.1) för CD-gruppen. År med användning korrelerade inte med längden på avhållsamhet (Pearson's ρ = -0.17, t (41) = -1.2, p> 0.05).

VBM-regressionsresultat

År av användning.

Fyra regioner (Tabell 2) visade positiva korrelationer med år av användning, det vill säga volymen gråmassa ökade i dessa regioner med längre användningsvillkor. Dessa regioner var placerade bilateralt i precentral gyrus och en region i vardera vänster medial frontal gyrus och höger knutpunkt i cerebellum. Flera regioner (Tabell 2) visade negativa korrelationer med år av användning. Dessa var placerade i rätt cerebellär tonsil, bilateralt i överlägsen temporal och underlägsen frontal gyri, i den högra främre insulaen och en i varje höger subkollasal gyrus och höger främre cingulär gyrus visad i Figur 1 (vänster).

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (387KB)

• TIFF

  originalbild (532KB)

Figur 1. Regioner i vänster och höger främre cingulat som visar respektive höjningar i GM med veckors avhållsamhet och minskningar i GM med många års användning.

Den solida linjen är den robusta regressionslinjen för CD-individer. Den streckade linjen är den genomsnittliga GM i samma avkastning för kontrolldeltagarna.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.g001

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (126KB)

• TIFF

  originalbild (536KB)

Tabell 2. Regioner identifierade i regressionsanalysen.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.t002

Veckor av abstinens.

Ett antal regioner (Tabell 2) observerades för att visa positiva korrelationer med veckor av abstinens, det är den gråa volymen i dessa regioner ökade med abstinens. Dessa inkluderade vänster insula, vänster och höger cingulate gyri, vänster cuneus, vänster och höger överlägsen frontal gyri, vänster culmen av cerebellum, och rätt mellantimoral gyrus. Som kan ses i Figurer 1 och 2, i alla dessa regioner visar de CD-användare med kortare perioder av abstinens mindre GM än kontroller. De som var avstående längre visar större volymer än GM. Övergångspunkten från relativt mindre till relativt större volymer var ganska konsekvent över alla regioner, i genomsnitt 35.6 veckor avhållande (intervall 26.4-44.9, sd 6.2). Tre regioner (se Tabell 2) observerades för att visa negativa korrelationer med längden av abstinens. Dessa inkluderade regioner i bilateral cuneus och en i vänster precuneus. I dessa regioner gick i genomsnitt 24.2 veckor av abstinens (intervall 18.5-27.6, sd 5.0) innan GM-nivån motsvarade kontrollen och sjönk därefter ytterligare med ökade abstinensperioder.

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (824KB)

• TIFF

  originalbild (1.1MB)

Figur 2. Regioner i rätt bakre cingulat, vänster isolering och vänster och höger överlägsen frontal gyrii som visar ökad GM med veckors avhållsamhet.

Den solida linjen är den robusta regressionslinjen för CD-individer. Den streckade linjen är den genomsnittliga GM i samma avkastning för kontrolldeltagarna.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.g002

Som abstinensvaraktighet korrelerad med åren av utbildning genomförde vi klusternivårelationer mellan GM-volymer och veckans avhållsamhet med både ålder och år av utbildning inkluderad som överbelastningsregressorer. De ovan angivna effekterna var fortfarande signifikanta för alla regioner.

Vi genomförde en serie Welch T-tester för att avgöra om GM-volymerna för användare som var avhållna längre än överkorsningspunkten var signifikant större än volymerna för kontrollerna. Dessa tester utfördes separat för varje ROI med korsningspunkterna för varje ROI identifierade från de linjära regressionerna. Alla dessa tester var signifikant olika (alla p <0.05).

Oberoende mellan användning och avhållande effekter.

Vi testade om de områden som visade sig ha förändrade volymer i samband med användningsår observerades också att förändras med avhållande. Vi utförde korrelationer för abstinenseffekter i de områden som visade år av användningseffekter (och vice versa). För alla kluster visade endast två, höger precuneus och vänstra cuneuskluster som ursprungligen visade positiva korrelationer med avhållsamhet (p <0.05) också signifikanta negativa korrelationer med år av användning (p <0.05).

Diskussion

De nuvarande resultaten är några av de första som undersöker gråämnesvolymer relaterade till hur länge kokainanvändningen och avhållandet i en befolkning av tidigare kokainmissbrukare är. Vi observerade flera regioner som visade minskat GM med ökande år av användning. Även om dessa resultat är nödvändigtvis korrelativa, föreslår de en kumulativ effekt av kokainanvändning, varvid ju längre ämnets period använder desto lägre gråmängden [22]. Att dessa effekter observerades hos avhängiga användare överensstämmer med tidigare rapporter om GM-underskott i alkoholism som varar från 6-9 månader till mer än ett år eller i vissa rapporter upp till åtminstone 6 år efter abstinens [42]-[44]. På liknande sätt minskade GM som en funktion av år av användning av heroin [6], [45], [46] och kokain [15] har tidigare rapporterats. Omvänt observerades ökad GM som en funktion av år av användning i cerebellum, bilateral precentral gyrus (båda effekterna diskuteras nedan) och även i perigenuala regionen av cingulära gyrus associerade med affektiv bearbetning [47]. Detta kan vara en följd av upprepade kokainanvändningsblåsningar i regioner som är viktiga för emotionell reglering [48]. Alternativt, med tanke på att känslomässig reaktivitet har blivit implicerad som en faktormodulerande sårbarhet mot drogmissbruk [49], detta kan ha varit en föregångande faktor som tjänade till att öka sannolikheten för utveckling och förlängning av drogmissbruk.

Om missbruk kan karakteriseras som en förlust av självstyrd volymkontroll [22], abstinens och dess underhåll kan präglas av en reassertion av dessa aspekter av verkställande funktion [24]. Nuvarande kokainanvändare visar minskat genetiskt modifierat gen i hjärnområdena som är kritiska för den verkställande funktionen, såsom den främre cingulaten, laterala prefrontala, orbitofrontala och insulära cortices [6]-[11]. Däremot rapporterade gruppen av avstående CD-användare här höjningar i GM som en funktion av abstinensvaraktighet som överstiger kontrollnivåer efter 36-veckor, i genomsnitt av abstinens. En möjlig förklaring till detta är att abstinens kan kräva återupptagande av kognitiv kontroll och beteendeövervakning som minskar under pågående kokainberoende [11], [50], [51]. Vi och andra har tidigare hypoteser att narkotikamissbrukare kan utveckla ökad cerebellär aktivitet för att kompensera för minskad prefrontal aktivitet i uppgifter som kräver högre nivåer av kognitiv kontroll [52], [53] och att detta kan spela en roll för att upprätthålla avhållsamhet [24]. Återupptagande av beteendekontroll kan ge en praktikrelaterad expansion [54] i GM-regioner som främre insula, främre cingulat, cerebellum och dorsolateral prefrontal cortex och överensstämmer med våra tidigare rapporter om förhöjda aktivitetsnivåer jämfört med kontroller hos långvariga abstinenta substansanvändare [24], [55]. Ett livskraftigt alternativ, med tanke på dataens tvärsnittsegenskaper, är att skillnaderna i GM-volymer föregår avhållande och förhållandet med avhållande varaktighet indikerar att de med större volymer i dessa regioner är mer benägna att upprätthålla avhållsamhet längre. En liten men växande litteraturkultur har börjat undersöka denna möjlighet hos användare av flera ämnen som att bedöma baselineprediktorer, såsom gråämnesvolymen, kan ge en indikation på vad som kan skilja sig från uppkomsten av avhållande hos dem som upprätthåller abstinens . När det gäller alkohol, gråämnesvolymen i parietal-occipital sulcus, medial och höger lateral prefrontal cortex [56] och hjärnregioner kritiska till beteendekontroll och belöning bearbetning [57], [58] har visat sig förutsäga sannolikhet för återfall och framgångsrikt avhållande. På samma sätt har den gråmängdsvolymen i kortikala och subkortiska regioner som uppmätts före stoppet visat sig vara förutsägbar för behandlingsresultat hos rökare [59]. Enligt vår kunskap har inga liknande morfometriska analyser av grå substans hos användare av stimulanter, såsom kokain, utförts. En rad funktionella aktiveringsstudier har emellertid visat att aktiveringsnivåer i hjärnregioner associerade med beteendekontroll, interception och belöningsvärdering visar löftet som prediktorer av behandlingsresultat i metamfetamin [60] och kokainanvändare [61]-[64]. Vi har tidigare undersökt integriteten av vit materia i samma kohort av CD-användare som rapporterats här [25]. Den studien identifierade en dissociation av sjukdomar och avstängningseffekter som överensstämmer med resultaten rapporterade häri. Till exempel kan de prefrontala förändringar som rapporteras här komplementera vita substansförändringar som vi tidigare observerat i den längsgående fasciculusen [25]. Det bör dock noteras att vår tidigare DTI-studie inte omfattade traktografiska analyser, så vi kan inte vara säkra på att de gråämnesförändringar som rapporteras här är kopplade till de vita substansförändringar som vi tidigare rapporterat. Framtida studier som undersöker både gråmaterial och traktografiska skillnader som kan relateras till varaktighet av avhållande och längd för användning är nödvändiga för att lösa denna tvetydighet. I slutändan avgörande mellan dessa alternativ, nämligen att volymproblemen som rapporteras häri uppstod som en följd av abstinens eller fördjupad och underlättad abstinens, kräver storskaliga longitudinella studier. Icke desto mindre identifierar båda tolkningarna av föreliggande data förhöjda volymer i regioner som ligger till grund för kognitiv kontroll som kännetecknar framgångsrikt avhållande.

Impulsivitet har identifierats som en riskfaktor för utveckling av substansanvändningsstörningar där individer som uppvisar högre impulsivitetsnivåer är benägna att både experimentera med och missbruk av olagliga droger [65], [66]. Dessutom kan substansanvändning påverka maladaptiv beteende genom antingen akuta effekter (t.ex. genom åtgärder på midhjärndopaminsystemet [67], [68]) eller som en följd av långvarig drogbruk. Till exempel kan läkemedel leda till nedsatt hämning [50] och förändrat riskabelt valbeteende [51], [69]-[71]. Fortsatt användning kan leda till eskalering av användning och efterföljande beroende, eventuellt genom att förändra det neurala substratet i prestandamätningen [72] och stimulansbelöning för behandling av hjärnans system [73], bland andra. En vanlig observation i egenskapsimpulsiviteten är förhöjd motoraktivitet [74]. Observationen av förhöjt GM som rapporterats i bilateralt precentral gyrus med flera års användning kan vara betydelsefullt, eftersom det kan spegla förhöjd miljöutredning från missbrukarens sida att skaffa det missbrukade ämnet [75]. Faktum är att en sådan hypotes är förenlig med rapporter om ökat GM i motorcortex med förvärv av komplexa motoriska färdigheter [76].

Vänster och höger inferior frontal gyrus och right anterior cingulate har identifierats som nyckelposi underliggande responsinhibering [77]-[81] och är associerade med nedsatt kognitiv kontroll hos nuvarande missbrukare [82] och tyngre, långvarig drogmissbruk [83]. Såsom noterats ovan är nedsatt beteendehämning ett av de definierande egenskaperna hos narkotikamissbruk. Observationen av reducerad GM med flera års användning i dessa regioner kan spegla den kumulativa effekten av skador som orsakas av långvarig användning. Tidigare VBM-studier av kokainmissbrukare har observerat minskat GM i cerebellum [12] och har föreslagit att detta kan spegla den kumulativa effekten av kokaininducerad oxidativ stress och vasokonstriktion [12]. Dessutom är regionen av reducerad GM placerad i en lobule av cerebellum med många ömsesidiga anslutningar till prefrontal cortex [84], [85]. Detta kan bidra till en oförmåga att måttligt bete sig, trots eventuell negativ konsekvens det kan ha [22], [86], [87], och bidrar därmed till fortsatt missbruk av drog. Alternativt kan dessa effekter ha varit existerande och utgör en endofenotyp för nedsatt beteendekontroll som kan ha bidragit till utvecklingen av drogmissbruk [11]. Det bör noteras att vi också observerade regioner som visar ökad GM med abstinens i bilateral cingulate gyri som inte överlappade med de som visar minskad GM med många års användning. Detta föreslår att hjärnan kan kompensera som svar på förändringar i krav, såsom upprätthållande av avhållsamhet [54], [76].

Nuvarande resultat tempereras av vissa begränsningar. En mer omfattande karaktärisering av ämnena skulle vara av värde för att kunna bedöma de psykologiska följderna av de observerade strukturella förändringarna. Dessutom inkluderade den här CD-gruppen personer som var beroende av alkohol och heroin. Medan polydruganvändning av detta slag är representativ för CD-populationen, ökar risken för att effekterna som rapporteras här kan påverkas av dessa andra läkemedelsberoende. Framtida studier kan sträva efter att lösa denna tvetydighet genom att rekrytera en rent kokainberoende kohort eller ett större urval av missbrukare av polydrug som skulle underlätta analyser för att utforska oberoende och interaktiva narkotikamissbrukseffekter. Vidare bör framtida studier sträva efter att avgöra huruvida antalet försök till avhållande har någon betydelse för GM-förändring. Slutligen, i överensstämmelse med de flesta mänskliga kliniska studier, är det inte möjligt att behandla etiologin av de förändringar som rapporteras här. Det betyder att vi inte med säkerhet kan säga att de uppstod som en följd av konsumtionen av kokain eller predaterade den. Trots denna tvetydighet visar de nuvarande resultaten en dissociation mellan effekterna av långvarig beroende och förlängd abstinens. Dissociationen mellan regioner som visar förändringar i grå materia med ökad år av användning och de som förändras med ökad abstinens antyder att återhämtning inte bara är en omvändning av sjukdomsprocessen. Snarare föreslår det en asymmetri mellan de två där kortikala regioner som är kritiska för beteendekontroll kan fungera som en biomarkör med framgångsrik avhållsamhet. Vidare kan dessa system vara lämpliga för inriktning under behandling, såsom med mindfulness-baserade tillvägagångssätt [88] som har visat sig modulera både funktion och struktur i några av de regioner som rapporteras här [89]-[91]. Detta kan i slutändan leda till minskat återfall och öka sannolikheten för långvarig, framgångsrik avhållsamhet.

Erkännanden

Dataanalys stöddes av åtkomst till IITACs högpresterande datorkluster, finansierat av Högskolestyrelsen, National Development Plan och Trinity Center for High Performance Computing.

Författarbidrag

Upptäckt och utformat experimenten: HG JJF. Utförde experimenten: RPB. Analyserade data: CGC. Bidragande reagens / material / analysverktyg: CGC RPB. Skrev papperet: CGC RPB JJF HG.