En roll för synaptisk plasticitet i ungdomens utveckling av verkställande funktion (2013)

Abstrakt

Ungdomsutveckling av verkställande funktion

Ungdom är ganska oanständigt definierad som den period som börjar med puberteten och slutar med ansvarsfullt ansvar.¹ Det är en tid av ökad benägenhet att engagera sig i riskabla beteenden som innefattar experiment med alkohol, tobak, droger och sexuellt beteende. Dahl¹ har kallat den tonåriga hjärnan en '' naturlig tinderbox '' eftersom gonadhormoner aktivt stimulerar affektiva och aptitfulla beteenden, såsom sexuell drivkraft, ökad känslomässig intensitet och risktagande, men hjärnsystemen som reglerar och modererar dessa känslomässiga och aptitfulla uppmaningar är ännu inte mogna.

Prefrontal cortex (PFC) medierar verkställande funktioner, det vill säga internt styrd beteende, målplanering och impulskontroll, som utgör kärnan i rationellt tänkande och tjänar till att motverka appetitiva uppmaningar och kontrollera riskupptagande beteende.^{2, 3} PFC är den sista hjärnregionen att mogna,^{4, 5, 6, 7} och därför är inte förvånansvärt att frontalkapaciteten för internt styrd beteende, arbetsminne och organisatoriska färdigheter inte når full vuxen funktionell kapacitet fram till mitten till sen ungdom.^{8, 9, 10, 11, 12}

Crews et al.¹³ har ritat paralleller mellan ungdomar och tidiga sensoriska kritiska perioder, vilka är beroende av plasticitet att utveckla sensorisk anslutning och möjliggöra miljö (sensorisk) modulering av mogna sensoriska anslutningar. Specifikt har de föreslagit att PFC-kretsar i ungdomar kan vara utrustade med liknande plasticitet och lyhördhet för miljöfaktorer, och som en konsekvens med ökad sårbarhet för de skadliga effekterna av missbruk och stress.¹³

Denna granskning undersöker litteraturen om ungdomars utveckling över arter och fokuserar på den roll som glutamat-receptormedierad plasticitet kan spela vid mognad av PFC-kretsar i ungdomar. Det är postulerat att ungdomar representerar en fas av ökad aktivitet av långsiktiga depression (LTD) mekanismer som predisponerar för synaptisk eliminering och vidare att uppsägningen av denna LTD-permissiva fas markerar övergången till vuxen ålder.

Slutligen beaktas möjligheten att större sårbarhet mot substanser av missbruk och stress kan utgöra en växelverkan mellan dessa miljöfaktorer och de plastiska mekanismerna för plasticitet som accentueras under tonåren. Hypotesen som framläggs i denna översyn, medan spekulativ, är avsedd att gnista ytterligare forskning om möjliga molekylära mekanismer associerade med ungdomlig utveckling av PFC. Viss synaptisk plasticitet har studerats mycket mindre i PFC än i hippocampus; Icke desto mindre antyder ökande bevis att både långsiktig potentiering (LTP) och LTD spelar en viktig roll i kognitiv funktion medierad av PFC och kanske när störd i sjukdomar relaterade till fel i denna cortex.¹⁴

Preadolescent utveckling och sensoriska kritiska perioder

Thans specificitet och topografi av hjärnledningar är inte helt genetiskt förprogrammerade utan etableras istället via dynamiska processer som förekommer i den utvecklande hjärnan. Ungdom representerar den sista epoken i en serie utvecklingsstadier som förvandlar den omogna hjärnan till sin vuxna form. För att fullt ut förstå ungdomens utveckling är det viktigt att uppskatta hur det skiljer sig från tidigare förebyggande mognad.

De utvecklingsmekanismer som står för större ombyggnad av anslutning förekommer före ungdomstiden, dvs före postnatal dag 28 (PD28) hos gnagare, 9 månader i katter och 3 år i icke-mänskliga primater^{15, 16, 17} och inkluderar framstående degenerering av neuroner och axoner.^{18, 19} Verkligen, den omogna däggdjurshjärnan skiljer sig från sin vuxna motsvarighet genom närvaron av kopplingar mellan hjärnområden som inte är sammankopplade i den mogna hjärnan and genom överlappning av terminalfält som är segregerade i den vuxna hjärnan. Till exempel, i de nyfödda hamstrarna och råttorna uppträder inte korsade retinokollikulära utsprång, dvs från näthinnan till den ipsilaterala överlägsen colliculusen (SC), enbart ett mycket expanderat territorium i SC i förhållande till den vuxna hjärnans men också härrör från nasal som såväl som temporala retinala ganglionceller.^{20, 21, 22} Återföring av terminalprojektionerna är förknippad med förlust av dessa nasala, ipsilateralt utskjutande ganglionceller.²² Mmalm i allmänhet i centrala nervsystemet är överproduktion av neuroner med efterföljande neuronal död en vanlig mekanism som används av den utvecklande hjärnan för att säkerställa att den lämpliga balansen mellan projicering och receptiva neuroner uppnås.^{19, 23, 24, 25}

En andra, genomgripande form av degenerering i den utvecklande hjärnan är degenerering begränsad till axonala förbindelser som lämnar ursprungsnormerna intakta. Till exempel i centrala nervsystemet är kortikala callosalprojektioner som är utbredd i kattungar och unga råttor begränsade till den vuxna mönstret genom återdragning av callosala axoner utan cellförlust.^{26, 27, 28} Kvantitativ analys av axonnummer i större områden understryker storleken på denna form av degeneration, eftersom antalet axoner i den unga, icke-mänskliga primathjärnan varierar från två gånger (optisk kanal) till 3.5 gånger (corpus callosum) antalet i den vuxna hjärnan.^{29, 30, 31} Båda former av degenerering, som involverar förlust av neuroner eller förlust av axoner, är nödvändigtvis förenade med upplösning av etablerade synapser.³² Men dessa tidiga utvecklingshändelser förekommer i en tid då synapser ökar i densitet.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Det klassiska exemplet eller den tidiga anslutningsreformeringen, det vill säga minskningen av polyneuronal ingång på en enda muskelfiber till en enda axon, illustrerar hur synaptisk tal kan öka, eftersom den överlevande enda axonspiran groddar en mycket mer utarbetad terminal plexus.^{18, 39} På samma sätt, i centralnervsystemet är regression av olämpliga synapser mer än kompenseras av tillväxt och expansion av lämpliga terminalfält.⁴⁰

En mängd bevis har visat att omorganisationen av förbindelser i hela hjärnan är aktivitetsberoende och därför medieras av en hebreisk mekanism.^{41, 42, 43, 44, 45} Även om normal regression av anslutningar i det visuella systemet kan fortsätta i avsaknad av visuell ingång⁴¹ Det finns en period av plasticitet under postnatal utveckling som tillåter omkoppling som svar på förändrade sensoriska miljöer.^{43, 46, 47} Det är anmärkningsvärt att kritiska perioder för sensorisk plasticitet förekommer i samma preadolescentperiod där ombyggnad av anslutning sker.^{34, 48, 49}

Ungdom: synaptisk eliminering och excitatorisk / hämmande balans

Den mogna händelsen som mest konsekvent är kopplad till det tonåriga utvecklingsstadiet är minskning av synaptisk densitet eller 'synaptisk beskärning'. Kvantitativa analyser av synapser i den icke-mänskliga primaten avslöjade en synkron ökning av synaptisk densitet i flera kortikala områden som toppar under den postnatala tredje månaden, minskar långsamt (3%) tills∼10 år med en brantare nedgång (2%) mellan 40 och 2.7 år (vuxen ålder).^{35, 36, 37, 38} I den humana cortexen är timing av toppsynaptisk densitet förskjutet i olika regioner, men det grundläggande mönstret av toppsynaptisk densitet i tidig barndom följt av robust synapseliminering genom tidig (hörselcortex) eller mid-adolescenten (PFC) är i överenskommelse med icke-mänskliga primatstudier.^{4, 50} Nyare data har visat att synapseliminering hos människor inte slutar i ungdomar men fortsätter i lägre takt till tidig vuxen ålder.⁵¹ Dessutom visar de synaptiska besläktade proteinerna synaptofysin och postsynaptisk densitet protein-95 (PSD-95) i människacortex liknande mönster av topp i barndomen och nedgång genom ungdomar,⁵² även om det bör noteras att en nyligen genomförd studie fann ökande koncentrationer av synaptiska besläktade molekyler under hela den ungdomliga epoken.⁵³ Icke desto mindre pekar de flesta bevisen på synaptisk beskärning som signaturens sena mognationsprocess i samband med ungdomar. Andra arter har studerats mindre omfattande men uppvisar ett jämförbart mönster. Hög synaptisk densitet observerades vid 7th postnatalveckan i katten.³⁴ I råtta föreslår de senaste uppgifterna att toppspinaldensiteten i PFC är närvarande vid PD31 med ryggradsdensitet minskande därefter tills PD 57 eller PD60, dvs tidig vuxen ålder.³³

Synaptisk eliminering vid ungdomar antas allmänt att beräkna minskningen av den gråmängdsvolym som detekteras genom longitudinell magnetisk resonansbildning (MRI) hos människor. Fastän reduktion av synaptisk anslutning kan åtföljas av retraktioner av glial- och neuronprocesser sker eliminering av neuroncellceller mycket tidigare under utveckling.⁵⁴ En av de första longitudinella MR-studierna av humana individer upptäckte divergerande utvecklingsmönster i grått och vitt ämnesvolymer: volymen av vit materia ökade linjärt till ungefär ålder 22 medan kortikalgråmaterialvolymen i front- och parietalloberna nådde precis före ungdomar (~10 -12 år) och sänktes sedan till vuxna volymer.⁵ Tvärsnittsstudier av barn och ungdomar, inklusive en ny stor multicenterstudie, visar också motstridiga mönster för grå och vit materia.^{55, 56, 57} Intressant är att förändring av kortikala volymer över detta åldersintervall är mest framträdande i front- och parietalloberna.^{8, 58, 59} Faktum är att en nyligen genomförd studie tyder på att det finns en progression där högre kortikala associeringsområden som PFC senast visar minskning av gråmaterialvolymen.⁷

Den funktionella betydelsen av synaptisk eliminering under ungdomar, men fortfarande gåtfull, innebär förmodligen justering av excitatorisk / hämmande balans på enskilda neuroner och inom nätverk. Huvudargumentet till stöd för denna hypotes beror på förlustens specificitet: excitatoriska synapser selekteras selektivt medan hämmande synapser sparas.^{35, 37} Även förlust av ljuskrona axon boutons i PFC, en upptäckt som ursprungligen tolkades som förlust av hämmande synapser,⁶⁰ stöder nu eliminering av excitatorisk inmatning mot bakgrund av nya fysiologiska data.⁶¹ Vidare har nya bevis visat att D2 dopaminreceptorer på internuroner genomgår en djupgående moderskapsförändring under tonåren.^{62, 63, 64} Före ungdomar framkallar D2-stimulering antingen ingen effekt eller endast svag hämning på interneuroner. Men hos vuxna djur är stimulering av D2-receptorer starkt excitatorisk och resulterar därför i robust avfyring av interneuroner och potent inhibering av deras pyramidala cellmål. Som ett resultat erhåller inhiberingen en position av ascendens i ungdomar genom ökad dopaminmedierad avfyrning av interneuroner såväl som en relativ förstärkning i hämmande / excitatorisk synapsförhållande. I PFC har neurofysiologiska studier upprättat en kritisk roll för hämmande synapser i förmedlande informationsflöde genom lokala nätverk.^{65, 66} Vidare medierar snabbspikande internuroner gamma-oscillationer som är väsentliga för kortikal beräkning på många områden av cortex och kognitiv behandling i PFC.^{67, 68} Således verkar det rätta balansen mellan hämning och excitation vara kritisk för normativ verkställande funktion, och omvänt anses störning av denna balans vara en grundläggande komponent i psykiatrisk sjukdom.^{69, 70}

Molekylära mekanismer associerade med synaptisk stabilisering och synaptisk beskärning

Synapse stabilisering och synapse eliminering är primära aktörer i maturationsprocesserna i samband med preadolescent och ungdomar utveckling. Övergången av stigande synapser till mogna synapser representerar det första steget i synapsstabilisering. N-metyl-D-aspartatreceptorer (NMDAR) är lokaliserade mycket tidigt till det postsynaptiska membranet, men övergången till ett mer moget synapstillstånd kännetecknas av rekrytering av alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra receptorer (AMPAR) till synaps.^{71, 72, 73, 74} Uttryck av AMPAR på det postsynaptiska membranet induceras av NMDAR-medierad långsiktig potentiering (LTP), samma mekanism som ursprungligen beskrivits i hippocampus för inlärning och minne.^{73, 74, 75, 76} En andra NMDAR-medierad process, LTD, resulterar när afferent stimulering misslyckas med att aktivera en målneuron.⁷⁶ I många avseenden är LTP och LTD motsatta processer även om de engagerar distinkta intracellulära signalmekanismer.^{77, 78, 79, 80} Väsentlig stimulering av NMDAR kan inducera aktivitetsberoende förstärkning av synapser via LTP eller försvagning via LTD, och AMPAR-införing eller avlägsnande från det postsynaptiska membranet är ledningen för denna förändring i synaptisk styrka.^{81, 82} Viktigt är att LTP och LTD inte bara förstärker eller försvagar synaptiska förbindelser (kortvarig plasticitet) men faktiskt utlöser tillägget eller förlusten av synapser (långvarig plasticitet) även i vuxenhjärnan.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Tja innan rollen som NMDAR-medierad LTP vid upprättandet av mogna synaptiska anslutningar erkändes, Konstantin-Paton et al.⁴⁴ postulerade den aktivitetsberoende ombyggnaden av anslutning i den utvecklande hjärnan kan förmedlas av NMDARs eftersom dessa receptorer är perfekt lämpade för detektering av synkroniserad pre- och postsynaptisk aktivering. Vuxna bevis stöder nu idén om att LTP och LTD krävs för att generera whiskerfatfältkartor i den primära somatosensoriska cortexen och okulära dominanskolumnerna i den primära visuella cortexen, både med omorganisering av talamindata till lager 4.^{49, 93, 94, 95, 96} I utveckling, som vid inlärning och minne, är plasticiteten dubbelriktad, dvs synkroniserad aktivitet av afferenta ingångar kan utlösa LTP och resulterande synapsmognad och stabilisering; omvänt kan asynkron aktivitet minska synaptisk styrka via LTD och predisponera synaps till eliminering.⁹⁷

Nyligen har förändringar i NMDAR kopplats till kritiska perioder av tidig utvecklingsplasticitet. NMDAR-subenhetskompositionen skiftar från NR2B som dominerar NR2A-förebyggande former vid tidig utveckling i de visuella och somatosensoriska kortikonen.^{98, 99, 100} Dessutom visar skiftet i NR2B till NR2A en grov korrespondens med kritiska perioder för sensorisk plasticitet: början av den kritiska perioden är markerad av en ökning av NR2A-uttryck och slutet av den kritiska perioden är associerad med en minskning av NR2B-uttryck.^{100, 101} Viktigt är att omkopplaren inte är låst till en viss ålder men i själva verket kan försenas av sensorisk deprivation, vilket tyder på att den styrs av aktivitet.^{93, 102, 103, 104, 105} I sin tur reglerar övergången från NR2B till NR2A-receptorsubtyper känsligheten hos dessa anslutningar till stimulering av NMDAR. I exempelvis frittens primära visuella cortex är NR2B-nivåerna redan höga vid ögonöppning och nedgång i skikt 4 vid slutet av den kritiska perioden för plastiskhet av okulära dominanskolumner men förblir hög i skikt 2 / 3.¹⁰⁶ På motsvarande sätt har fysiologiska studier i kattvisuell cortex visat att kortikala skikt 4-neuroner, men inte skikt 2 / 3-celler, uppvisar minskad känslighet av visuell och spontan aktivitet mot en NMDAR-antagonist vid slutet av den kritiska perioden.¹⁰⁷ Tillsammans föreslår dessa resultat att omkopplaren från NR2B till NR2A-dominerade receptorer avslutar den kritiska perioden av erfarenhetsberoende plasticitet för etablering av okulära dominans-kolumner i visuell cortex.

NMDAR-medierad LTP och LTD kan också utgöra den molekylära grunden för ungdomssynaptisk beskärning, om än med större betoning på LTD och synaptisk eliminering. Hur kan samma mekanism stå för två väldigt olika utvecklingsprocesser? Kanske årstiden för ungdomar motsvarar ett utbrett förändring i balansen mellan LTP / LTD-mekanismerna och en motsvarande förekomst av synaptisk eliminering över synaptisk tillsats. I råttahippocampala skivor har ett ökat NR2A / NR2B-förhållande kopplats till minskad ryggradsmotilitet och ökad synaptisk stabilisering, vilket föreslår en roll i NMDAR-underenhetskompositionen vid stoppande av synaptogenes.¹⁰⁸ Vidare är NR2A-tillståndet mindre förmånligt för LTP. Detta beror på att kalcium / kalmodulinberoende proteinkinas II (CaMKII), som har en väletablerad roll i LTP,^{109, 110} binder företrädesvis till NR2B-subenheten.^{110, 111, 112} Följaktligen har NR2B-uttryck på det postsynaptiska membranet visat sig vara nödvändigt för LTP-induktion, medan en roll för NR2A i LTP inte är väl etablerad.^{113, 114, 115} Vidare förbättras NR2A-uttryck genom ligandbindning till NMDAR och är därför aktivitetsmodulerat medan NR2B-uttryck inte är beroende av tidigare aktivitet.¹¹⁶ NR2A-subenheten anses därför vara ansvarig för metaplasticiteten hos synapser, dvs en förändring i sannolikheten för efterföljande synaptisk plasticitet.^{117, 118} Med ålder och aktivitet blir NR2A-subenheter införlivade i det postsynaptiska membranet, som ersätter NR2B-subenheter.¹¹⁶ Det resulterande ökade NR2A / NR2B-förhållandet omvandlas till en högre tröskel för induktion av LTP och omvänt ett tillstånd som är mer gynnsamt för induktion av LTD.^{118, 119}

Plastikens roll i neocortex är inte lika väl etablerad som i hippocampus. Emellertid har NMDAR-medierad LTP och LTD beskrivits i den visuella neocortexen¹²⁰ och vid flera synapser i PFC.^{121, 122, 123} I synnerhet har LTD medierats genom metabotropa glutamatreceptorer (mGluRs) uppstått som ett viktigt alternativ till NMDAR-medierad LTD i utbredda områden i hjärnan^{124, 125, 126} och därför förtjänar övervägande som en möjlig molekylär grund för synaptisk beskärning i PFC. I detta avseende har mGluR-plasticitet beskrivits vid thalamokortisk synaps i den somatosensoriska cortexen,¹²⁷ vilket kanske indikerar att denna form av plasticitet också är närvarande vid mediodorsal-thalaminsynapserna i PFC. Vid den thalamokortiska synapsen verkar emellertid mGluR LTD presynaptiskt för att minska sändarens frisättning och sänka synaptisk aktivitet.¹²⁷ En sådan mekanism skulle osannolikt leda till synapsförlust och ryggradsinvolution och skulle därför inte vara en stark kandidat för LTD-underlättad synaptisk beskärning under ungdomar. Vidare har mGluR LTD vid postsynaptiska ställen i hippocampus associerats med stora ryggraden som innehåller en överflöd av AMPAR.¹²⁸ Till skillnad från hippocampus där stora svampspinor är i flertalet, dominerar tunna filopodialpinnar i PFC.¹²⁹ Således saknas starkt bevis för mGluR i plasticitet relaterat till PFC-synaptisk beskärning. emellertid kan eventuellt engagemang av mGLuR-medierad LTD i prefrontal ungdomsmognad inte diskonteras.

Många frågor kvarstår att besvara om metaplasticitets roll i PFC också. Eftersom NR2A-subtypen främjar ett LTD-mottagande tillstånd i synaps och LTD är associerat med synaptisk eliminering, skulle det vara intressant att veta om och när NR2B till NR2A-omkopplaren uppträder i PFC och hur det hänför sig till den synaptiska beskärningen som förbättrar anslutningsförmågan associerad med kognitiv kontroll av beteende. Om det LTD-receptiva tillståndet är ett kännetecken för ungdomens utveckling är en rimlig presumtion att det finns en ytterligare molekyläromkopplare som kraftigt begränsar det receptfria receptet i adolescenten till det mycket mindre mottagliga tillståndet för vuxenlivet. Denna omkopplare, om än för närvarande oidentifierad, skulle omvandla synaps till ett tillstånd som är mindre mottagligt för förändringar i AMPAR-uttryck på det postsynaptiska membranet. Med tanke på att synaptisk beskärning fortsätter till tidig vuxen ålder, om än på lägre nivå än ungdomar,^{33, 51} Det verkar troligt att övergångsfasen är gradvis snarare än abrupt vilket resulterar i ett mycket mindre plasttillstånd vid slutet av det tredje decenniet hos människor.

Ungdomens utveckling av kognitiv funktion och synaptisk plasticitet

Verkställande funktioner som regleras av PFC uppvisar en långvarig mognadstid som uppnår uppfyllelse endast i sen ungdom.^{11, 130} Volymetriska förändringar som uppstår under tonåren har korrelerats med förbättrad kognitiv prestanda, till exempel är verbal och rumslig minnesprestation positivt korrelerad med gråämnesförtunning i frontalloberna.⁶ Allmän intelligens har också visat sig bära ett förhållande till banan av frontal kortikal grå substansuttyngning, så att ämnen med överlägsen intelligens visar en robust tidig ungdomstaktökning i gråmassevolymen följt av lika robust uttunning vid senare ungdomar.¹³¹ Emellertid har för mycket kortikal uttunning under ungdomar associerats med sjuka tillstånd, såsom Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD).¹³² Det finns således en optimal nivå av synaptisk beskärning som är väsentlig för normal utveckling av den vuxna kognitiva funktionen.

En ny studie studerade rollen som AMPAR-uttryck och LTD vid utvecklingen av PFC-funktionen i musen. Vazdarjanova et al.¹³³ utnyttjade en transgen mus som överuttrycker kalcium, ett protein som medierar aktivitetsberoende AMPAR-internalisering och fann att överuttryck av kalcyon över musens livstid resulterade i markant försämring av kontextuell rädslautryckning (CFE) och arbetsminneskapacitet, båda beroende på normal PFC-funktion. Mest relevant för denna diskussion var ungdomar den kritiska perioden för produktion av dessa underskott. När överuttryck tystades specifikt under ungdomens epok, räddades normal CFE-funktion.¹³³ En möjlig förklaring till dessa resultat är att AMPAR-internalisering och tillhörande funktioner som LTD är mer känsliga för reglering under tonåren och denna reglering är avstängd eller åtminstone kraftigt minskad i den vuxna hjärnan. Huruvida överaktiv LTD under ungdomar översätts till ändrad synaptisk tal i PFC eller någon annanstans är för närvarande inte känd. Det är emellertid intressant att uppreglerade calcyonuttryck har funnits i schizofreni, en neurodevelopmental sjukdom där PFC-gråämnesunderskott är framträdande.^{134, 135, 136}

I PFC är synaptisk plasticitet starkt modulerad av dopaminreceptor, speciellt D1-receptorn.^{14, 122, 137} Detta är inte förvånande eftersom D1-receptorstimulering har visat sig utlösa fosforylering av AMPAR, vilket i sin tur främjar handel med dessa receptorer till det yttre membranet.^{138, 139} D1-receptorn är därför strategiskt placerad för att åstadkomma förändringar i AMPAR-synaptisk expression och slutligen i synaptisk styrka och / eller antal. I den vuxna icke-mänskliga primaten minskar långsiktiga sensibiliserande regimer av amfetamin ryggradens densitet på pyramidala celler i PFC och har skadliga effekter på arbetsminneprestanda.¹⁴⁰ Dessutom verkar dessa effekter vara beroende av förändringar vid D1-receptorn, eftersom både kognitiva och morfologiska effekter på PFC-pyramidala neuroner kan reverseras genom långtidsbehandling med en D1-antagonist.¹⁴¹ Om AMPAR-medierad LTD-uttryck är i ett tillstånd av högre känslighet för modulering vid ungdomar, kan D1-receptorstimulerad störning med denna mekanism förstoras under tonåren vilket resulterar i överdrivna konsekvenser vid synaps. Andra kända modulatorer av synaptisk plasticitet, t ex D2,¹³⁹ muskarin,¹⁴² och cannabinoid¹⁴³ receptorer, kan ha liknande ökad potens under ungdomstiden.

Ungdomssårbarhet för miljöfaktorer

Ungdom har beskrivits som en period av accentuerad möjlighet och ökad sårbarhet.¹ Det har länge varit känt att en tidig uppkomst av missbruk är associerad med ökad benägenhet för problemmissbruk av läkemedel senare i livet.^{144, 145, 146, 147} Under de senaste åren har perioden med ungdomsplasticitet visat sig temporärt korrelera med tiden för störst sårbarhet mot missbruk.¹⁴⁸ Några har postulerat att beroende beror på inlärnings- och minnesvägarna på ett maladaptivt sätt,^{149, 150} men frågan om varför missbruk är mer förödande i tonåren än i vuxenlivet är fortfarande obesvarad. Ungdom är också associerad med psykisk sjukdom, som till exempel fördjupningstakten ökar i tonåren, särskilt för kvinnor,¹⁵¹ och den prodromala fasen av psykos, inklusive tidig inledande schizofreni, ytor under ungdomsfönstret.¹⁵² Trots att ungdomar är större och starkare än yngre barn, ökar dödligheten mer än 200% från barndomen, främst beroende på olyckor, självmord, missbruk och ätstörningar.¹

En av de mest studerade miljöeffekterna i tonåren är alkoholmissbruk. Hos vuxna har hjärntoxicitet dokumenterats som en följd av kronisk alkoholmissbruk: utbrytning av kortikalgråmaterial är mest framträdande i PFC¹⁵³ och associerad med förändringar i neuronal och glia densitet i både orbitofrontalen¹⁵⁴ och överlägsen frontalkorticer.¹⁵⁵ Alarmerande verkar de skadliga effekterna av alkoholkonsumtion förstoras i tonåren. Studier hos individer har visat att försämring av minnesfunktionen är mer uttalad efter även akut exponering för alkohol hos yngre (åldrar 21-24) än hos äldre (åldrar 25-29).¹⁵⁶ Hos adolescenta råttor försämrar etanoladministrationen selektivt rumsligt minne medan vuxna råttor inte påverkas av samma doser.¹⁵⁷ Dessutom innebär etanolförbrukning hos råttor som simulerar binge-dricks resulterat i mer utbredd patologi hos ungdomar än hos vuxna.¹⁵⁸

Grunden för den ökade sårbarheten för alkohol i ungdomar är utan tvekan komplex och involverar interaktion med flera neurotransmittorsystem.¹⁵⁹ När det gäller neuroplasticitet finns det väl dokumenterade effekter av alkohol på glutamatsystemet. Akut, hämmar etanol NMDAR-neurotransmission medan långvarig exponering resulterar i homeostatisk uppreglering av NMDAR-signalering.^{159, 160} Det finns också ökande bevis för att etanol har en större effekt på glutamat-neurotransmission under tonåren än i senare liv. Etanolexponering vid låga doser hos tonåringar är associerad med hämning av NMDAR-medierade EPSC i CA1-regionen i hippocampus, medan höga doser krävs för att hämma EPSC hos vuxna.¹⁶¹ Etanol blockerar också LTP i CA1-neuroner i hippocampus hos ungdomar men inte vuxna råttor.¹⁶² Således kan även akut alkoholkonsumtion i ungdomar störa mekanismer med hebreisk plasticitet och mer kronisk alkoholkonsumtion i ungdomar kan ge upphov till homeostatisk uppreglering av glutamat-neurotransmission som kan leda till långvariga förändringar i synapsnummer och dendritisk ryggradsmorfologi.¹⁶⁰ Hemostatisk reglering av synaptisk aktivitet, det vill säga ökar eller minskar synaptisk skalning över hela populationen av synapser, antas också vara medierad av ökat eller minskat uttryck av AMPAR-receptorer på det postsynaptiska membranet.¹⁶³ Detta föreslår en potentiell plats för interaktion mellan utvecklingsplasticitet och homeostatisk plasticitet eftersom båda handlar om handel med AMPAR. Vidare korrelerar sidor av homeostatisk plasticitet med laminat som uppvisar plasticitet under kritiska perioder i de visuella och somatosensoriska corticesna, vilket föreslår en möjlig mekanism för ökad sårbarhet hos valda kretsar under olika utvecklingsfaser.¹⁶³ Om synaptisk plasticitet i ungdomar förekommer främst i neuralkretsen som medverkar verkställande bearbetning, kan störning av synaptisk plasticitet vid denna tid resultera i varaktiga underskott i kontroll av känslor, logiskt tänkande och inhibering av impulsivitet. Denna brist på verkställande kontroll kan i sin tur förvärra de beroendeframkallande tendenser och resultera i mer allvarlig alkoholism.

Den adolescenta hjärnan är också mer mottaglig för stress än den vuxna hjärnan¹⁶⁴ och som följd kan vara mer utsatt för depression.¹⁵¹ Analogt med det sätt på vilket alkohol har åldersspecifika effekter som kan bero på vilka regioner i hjärnan som är mest plastiska har en nyligen genomförd studie visat att effekterna av sexuellt övergrepp, förmodligen den stress som är förknippad med missbruket, ger upphov till olika hjärnpatologi i barndom och ungdomar.¹⁶⁵ Speciellt var volymunderskott i frontalgråmaterial mest uttalade hos vuxna personer som upplevde sexuella övergrepp vid åldrarna 14-16.¹⁶⁵

De neurala vägarna som förmedlar och modulerar de stressiga effekterna på kognitiv funktion i PFC innefattar monoaminsignalering.¹⁶⁴ Med tanke på framträdandet av dopamin-neurotransmission vid förmedlingsstress kan utvecklingen av dopamininnervation av PFC under senmognad ge insikt i ökad känslighet för stress vid denna ålder. I den icke-mänskliga primaten toppar dopamininnervationen av de mellersta PFC-skikten i närheten av puberteten, och minskar sedan snabbt till vuxna nivåer, medan innervation av andra skikt är stabilt under postnataltiden.¹⁶⁶ D1-receptornivåerna toppar och avtar också till vuxna nivåer runt pubertets början.¹⁶⁷ Dessa fynd som tyder på att vuxna D1-receptormönstret uppnås tidigt förefaller inte som att stödja en roll för dopamin vid ungdomsförhöjning av plasticitet. Vid prefrontal cortex i gnagare har cellspecifikitet observerats vid fördelningen av D1-receptorer med pyramidala cellneuroner, men inte interuroner, som uttrycker högre nivåer av D1-receptorer i ungdomar än i vuxen ålder.¹⁶⁸ Dessa data från gnagare tyder på att förändringar i D1-receptoruttrycket kan accentuera dopamin-signalering i ungdomar och därigenom stå för större plasticitet under denna kritiska period. En trovärdig alternativ förklaring är emellertid att LTD-receptiva tillståndet för tonåren är känsligare för modulatorer som dopamin och att kritiska skillnader kan hittas i mekanismerna för glutamatreceptormedierad synaptisk plasticitet hos ungdomar i jämförelse med sin vuxna motsvarighet.

Kliniska överväganden

Att identifiera den molekylära grunden för synaptisk beskärning i ungdomar kan ha omfattande kliniska konsekvenser. Om NMDA-medierad LTD visades ligga till grund för reduktion av anslutningsförmåga, skulle de intracellulära vägarna associerade med LTD-processer, inklusive de som medlar AMPAR-internalisering, kunna inriktas på att begränsa överdriven synaptisk beskärning i sjukdomar som schizofreni och ADHD. Eftersom D1-receptorn är en nyckelmodulator av synaptisk plasticitet i PFC och kan även bestämma polaritet av plasticitet, dvs höga dopaminnivåer kan predisponera prefrontala synapser till LTD över LTP,¹³⁷ behandling med dopaminerga antagonister eller läkemedel som riktar sig mot intracellulär dopamin-signalering kan också vara användbar vid minskande överaktiva LTD-mekanismer. Längs samma linjer kan läkemedel som påverkar D1-receptorn eller dess signaleringsvägar förbättra lindringens påverkan på den unga hjärnan hos personer med risk för depression. Likaså involverar glutamatreceptorer, inklusive mGluRs,¹²⁶ i drog- och alkoholberoende ökar möjligheten att farmakologisk inriktning på glutamatsignaler kan ha potential att minska de långsiktiga följderna av missbruk av däggdjur i tonåren. På samma sätt som upptäckten av avvikande mGluR5-mekanismer i Fragile X-syndrom har gett nya terapeutiska metoder för behandling av denna sjukdom,^{169, 170, 171} större inblick i molekylära substrat av ungdomsmognad av prefrontal cortex kan leda till liknande ny läkemedelsutveckling för störningar och miljöexponeringar kopplade till onormal ungdomlig utveckling.

Slutsatser

Den tonåriga epoken är en tid då förfining av anslutning etablerar det lämpliga excitatoriska / hämmande balansen i PFC, och det är en kritisk period för normal mognad av verkställande funktion. Ungdomar postuleras som en tid då LTD-driven synaptisk beskärning sker i hög grad i regioner som styr högre kognitiv funktion som PFC. Vidare är övergången till vuxen ålder hypotetiserad för att markeras av förändringar i synaps som gör att den mogna neuronen är mindre känslig för AMPAR-internalisering, mindre sannolikt att genomgå LTD och därmed mindre sannolikt att genomgå synaptiska kontakter.

Erkännanden

Anmärkningar

Författaren förklarar ingen intressekonflikt.

Referensprojekt