Ungdom som en känslig period för hjärnutveckling (2015)

Publiceringssteg: In Press Corrected Proof

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tics.2015.07.008

Definiera plasticitet och känsliga perioder

I 1960 undersökte Wiesel och Hubel effekten av monokulärt berövande för 1 – 4 månader efter ögonöppning. Neuroner i motsvarande visuella cortex förlorade därefter responsen på stimuli riktade mot det tidigare berövade ögat och började svara företrädesvis på det icke-berövade ögat [1, 2]. Monocular deprivation under de första 3 månaderna i livet var också förknippat med atrofi i celler i thalamus som fick input från det berövade ögat. Återhämtningen från denna atrofi var mycket begränsad, även efter 5 år med exponering av ljus. Däremot producerade monokulärt berövande efter 3 månaders ålder praktiskt taget inga fysiologiska, morfologiska eller beteendeeffekter [3, 4]. Resultaten från dessa studier togs som bevis på att de första månaderna av livet utgör en känslig period för perceptuell utveckling, under vilken neuronal plasticitet ökar [5].

Plasticitet beskriver nervsystemets förmåga att anpassa dess struktur och funktion som svar på miljökrav, upplevelser och fysiologiska förändringar [6]. Den mänskliga hjärnan behåller en basnivå av plastisitet under hela livet - detta kallas erfarenhetsberoende plastisitet och ligger till grund för allt lärande [7]. Plastisitet under känsliga perioder är däremot erfarenhetsförväntande - en organisme "förväntar sig" att utsättas för en viss stimulans under denna tid [7].

Känsliga perioder kallades ursprungligen "kritiska perioder". Denna term används mindre ofta nu, eftersom det sedan har visat sig att viss återhämtning av funktion kan vara möjlig även utanför tidsfönstret med högsta känslighet. När det gäller visuell utveckling visade senare forskning om monokulär berövning hos kattungar att djur kan tränas att använda det ursprungligen berövade ögat efter att det har upptäckts, och detta kan åstadkomma en viss återhämtningsnivå [8].

Studier av känsliga perioder av det visuella systemet hos människor har förlitat sig på naturligt förekommande fall av visuell berövning hos individer födda med grå starr, som täcker ögat. Synen kan återupptas efter förfaranden för reversering av grå starr. Studier av reversering av grå starr indikerar skillnader mellan känsliga perioder för normal visuell utveckling, perioder med känslighet för berövning och perioder med återhämtning från berövning [9]. För synskärpa, till exempel, sträcker sig perioden med visuellt driven typisk utveckling under de första 7 levnadsåren, men individer förblir känsliga för berövande upp till 10 års ålder och viss återhämtning av funktion kan vara möjlig under hela livet [10].

Även språkutveckling visar i allmänhet ökad plasticitet i barndomen [11, 12], även om det inte finns en enda känslig period för språk. Olika språkliga förmågor förvärvas av delvis separerbara neurala system, och dessa kan skilja sig i deras svar på berövning och perioder med ökad plastisitet [13]. Medfødt dövhet, till exempel, är förknippat med förändrad bearbetning av grammatisk information medan semantisk behandling verkar vara okänslig för hörselbrist [14]. Detta belyser specificiteten för känsliga perioder.

Arbetet med molekylära mekanismer som ligger bakom tidiga känsliga perioder har visat att balansen mellan exciterande och hämmande neurotransmission är en triggare av ökad plasticitet och att molekylära "bromsar" vanligtvis begränsar plasticiteten i slutet av känsliga perioder [15]. Tidpunkten för början och förskjutningen av känsliga perioder är formbar. Studier med apor har visat att den ansiktskänsliga perioden i början av livet kan förlängas med 2 eller fler år om spädbarnapor inte utsätts för ansiktsstimulier under denna tid. Ansiktsberövande försenar därför början av den känsliga perioden [16]. Slutet på en känslig period kan i vissa fall vara självgenererad: inlärning kan driva åtagandet av neurala strukturer, vilket effektivt minskar plasticiteten [17, 18]. Ansiktsuppfattningen genomgår exempelvis försvagande av föreställningar, varvid individer blir bättre på att bearbeta den kategori ansikten som de är mest utsatta för på bekostnad av kategorier som de ser mindre ofta, vilket ger effekter som den egna ras-förspänningen i ansiktsuppfattningen [19]. En annan förklaring till slutet av känsliga perioder är att neuroplasticiteten egentligen inte reduceras utan istället finns det mindre, eller mindre varierad, miljöstimulering [18].

De flesta studier om känsliga perioder har koncentrerats till tidig barndom, medan erfarenhetsförväntad plastisitet i senare utvecklingsperioder har något försummats. Forskare har börjat överväga möjligheten att tonåren representerar en "andra period av ökad formbarhet" (Steinberg, 2014 [20], sid. 9; se också [21, 22]). Ungdom, den livstid som börjar i puberteten och slutar vid den punkt då en individ får en oberoende roll i samhället [23], kännetecknas av markerade förändringar i hjärnans struktur och funktion (Box 1). I denna åsiktsartikel utforskar vi tre områden i ungdomens utveckling som föreslås kännetecknas av ökad plasticitet: minne, social bearbetning och effekterna av droganvändning. Vi hävdar att framstegen i utvecklingsstudier har gett spännande data som överensstämmer med ökad plasticitet under tonåren. Trots de senaste framstegen saknas dock mest konkreta bevis för känsliga perioder.

+

Box 1

Neurokognitiv utveckling i tonåren

Vilka bevis skulle vara förenliga med att ungdomar är en känslig period?

Om tonåren verkligen var en känslig period, kan vissa mönster i utvecklingsdata förväntas. Först bör inverkan av en specifik stimulans på hjärnan och beteendet vara högre i tonåren än före eller efter. Av den anledningen behövs studier som jämför barn, ungdomar och vuxna. Endast om alla dessa åldersgrupper beaktas är det möjligt att bedöma om tonåren är en fristående period med ökad plasticitet (Figur 1, Modell A), en kontinuerlig känslig period med barndomen (Figur 1, Modell B) eller representerar inte en känslig period alls (Figur 1, Modell C).

Som ett resultat av skillnaderna i tidpunkten för mognad för olika hjärnregioner och kretsar [24], förväntas betydande variation i början och offset av känsliga perioder för olika stimuli. Precis som tidig utveckling kännetecknas av flera känsliga perioder [9, 13], tonåren föreslås inte vara en känslig period per se; istället föreslås att det finns vissa perioder i tonåren under vilka en specifik insats från miljön förväntas.

Om vissa miljöförstärkningar verkligen har en ökad påverkan under denna tid, kan vi förvänta oss att det kommer att förbättras lärande, särskilt av förseningsfärdigheter. Detta kommer att diskuteras i följande avsnitt om minne. En brist på stimulering eller avvikande stimulering förväntas också ha en oproportionerlig effekt under denna tid. Denna funktion av känsliga perioder kommer att diskuteras i avsnittet om effekterna av social stress.

Ungdomens plasticitet kan skilja sig från plasticitet tidigt i utvecklingen, till skillnad från spädbarn och små barn, ungdomar är mer benägna och kan aktivt välja de miljömässiga stimuli de upplever. Generellt sett är miljöer mer strukturerade av föräldrar eller vårdgivare under barndomen, medan ungdomar har mer självständighet att välja vad de ska uppleva och med vem [25]. Vi kan alltså förvänta oss en stor grad av individuella skillnader i känsliga perioder i tonåren och vissa känsliga perioder kanske bara upplevs av en delmängd av ungdomar. Detta kommer att diskuteras i avsnittet om effekterna av läkemedelsanvändning.

Ungdom som en känslig period för minne

Vid 35 ålder är det mer troligt att vi återkallar självbiografiska minnen från åldrarna 10 till 30 år än minnen före eller efter denna period, ett fenomen som kallas 'reminiscensbumpen' [26]. Påminnelsestumpen är anmärkningsvärt robust och visar ett liknande mönster när det testas med olika mnemoniska tester och i olika kulturer [26, 27]. Förutom självbiografiska händelser är återkallelsen av musik, böcker, filmer och offentliga händelser från tonåren också överlägsen jämfört med från andra perioder i livet [28, 29]. Även vardagliga händelser som inträffade i tonåren och tidigt vuxenålder verkar vara överrepresenterade i minnet, vilket antyder att mnemonisk kapacitet ökas under denna livstid30]. Till exempel visade en storskalig studie en topp av andra aspekter av minnet, såsom verbalt och visuospatialt minne mellan 14 och 26 ålder [31]. Medan dessa data tyder på känsliga perioder, behövs träningsstudier för att ge experimentella bevis för känsliga perioder för minne.

Det finns utbildningsstudier för arbetsminne (WM), förmågan att lagra och manipulera information [32]. Enkla aspekter av WM, såsom försenad rumslig återkallelse, kan uppnå mognad i barndomen [33]. Mer komplexa WM-förmågor, såsom strategisk självstyrd rumslig sökning, fortsätter att förbättras under tidig ungdom [33]. Sådana komplexa WM-uppgifter rekryterar frontala regioner som visar särskilt utdragen utveckling under tonåren [34] (Box 1).

Det finns vissa bevis för att plasticitet i WM är under utveckling. För barn och unga ungdomar överfördes vinster i n-back-typ WM-utbildning, men inte kunskapsbaserad utbildning, till förbättringar i fluidintelligens [35]. Förbättringar fortsatte under en 3-månadersperiod under vilken tid ingen ytterligare utbildning genomfördes. WM-utbildning kan vara effektiva hos ungdomar med dålig verkställande funktion, liksom i typiskt utvecklande kontroller [36]. Men vi vet ännu inte hur effekterna av träning skiljer sig åt ungdomar jämfört med barn eller vuxna. Studier där barn, ungdomar och vuxna genomgår kognitiv träning och effekterna jämförs med aktiva kontrollgrupper som får placebo-utbildning kommer att vara särskilt informativa för att avgöra om ungdomar representerar en känslig period för WM-utveckling [37]. Sådana studier kan direkt informera utbildningsinsatser och policyer (Box 2).

+

Box 2

Utbildning i ungdom

Ungdom som en känslig period för effekterna av stress på mental hälsa

Många psykiska sjukdomar har börjat i tonåren och tidigt vuxen ålder [38, 39]. En longitudinell studie visade att 73.9% av vuxna med en psykisk störning fick en diagnos före 18 års ålder och 50.0% före 15 års ålder [40]. Man tror att psykiatriska störningar delvis kan utlöses av stress exponering i barndom eller ungdomar [41]. Särskilt social stress anses ha en oproportionerlig inverkan under denna tid [41]. Upplevelsen av ackulturationsstress som kan hänföras till migration förutspår till exempel longitudinellt internaliserande symtom som depression och ångest i tonåren [42]. Det finns emellertid också bevis för att mobbning i barndomen (ålder 7 eller 11) också har bestående effekter på fysisk och mental hälsa i vuxen ålder [43].

Gnagerstudier ger möjlighet att manipulera exponering för social stress och har erbjudit värdefull insikt om de skadliga effekterna av stress i tonåren. Ungdom hos kvinnliga råttor varar ungefär från postnatal dag (PND) 30 till 60 och från PND 40 till 80 hos män. Hos kvinnliga möss varar tonåren från PND 20 till 40 och från PND 25 till 55 hos män [44]. Det bör noteras att det finns stor variation i åldern för gnagare klassificerade som tonåringar eller vuxna i litteraturen [44]. Ungdområttor som utsatts för upprepade nederlag av en dominerande individ har visat sig ha olika beteendemönster (mer undvikande snarare än aggression) och återhämtar sig mindre från förnyad stress jämfört med vuxna råttor. Exponering för stress i tonåren (jämfört med vuxen ålder) hos råttor var också förknippad med mindre neuronal aktivering i områden i prefrontala cortex, cingulat och talamus [45]. Denna studie inkluderade inte ungdomar, vilket begränsade slutsatser för känsliga perioder.

Frånvaron av någon social stimulering kan också ha skadliga effekter. Social isolering hos hanråttor och kvinnliga råttor har visat sig ha irreversibla effekter på vissa aspekter av utforskande beteende, men endast om isoleringen inträffade mellan PND 25 och 45, men inte före eller efter [46]. Detta verkar därför vara en sårbar period för socialt berövande hos råttor. Även om detta paradigm inte har direkt översatts till människor, har studier visat att mänskliga ungdomar visar större ångestnivåer som svar på social utslagning än vuxna [47, 48]. Social utslagning är också kopplad till utvecklingen av social ångest i mänsklig ungdom [49]. Att tillhandahålla bevis för effekterna av social isolering över utvecklingen hos människor är inte bara viktigt ur ett teoretiskt perspektiv utan kan också hjälpa till att utveckla och tida mentala hälsoinsatser som syftar till att stärka motståndskraften mot social utslagning.

Ungdom kan också vara en känslig period för återhämtning från upplevelsen av social stress [50]. Lärande med rädslautrotning är nyckeln för ett hälsosamt svar på stress, till exempel [51]. Vid psykiatriska tillstånd som posttraumatisk stressstörning (PTSD), kvarstår stress även om stressorn inte längre är närvarande. Det har visat sig att utlärning av rädslautrotning dämpades i tonåren jämfört med barndom och vuxen ålder - både hos människor och hos möss (Figur 2) [50]. Gnagardata i studien indikerade att en brist på synaptisk plasticitet i det ventromediala prefrontala cortex under tonåren är förknippat med minskad rädslautrotning. Detta innebär att desensitationsbehandlingar, som är baserade på principerna för lärande av räddutrotning, kan vara mindre effektiva i tonåren och belyser behovet av att utveckla alternativa behandlingsmetoder för denna åldersgrupp. Den särskilda styrkan i denna studie ligger i det faktum att den inkluderade åldersgrupper för barn, ungdomar och vuxna, samt att ge neurala bevis på gnagare. Resultaten tyder på att tonåren kan vara en känslig eller sårbar period för återhämtning från stress.

Ungdom som en känslig period för effekterna av narkotikamissbruk

Ungdom är en tid med ökat engagemang i riskabelt hälsobeteende, som osäker sexuellt beteende, farlig körning och experimentera med alkohol och andra droger [52, 53]. Denna ökning av risktagande beteende kan delvis förmedlas av ökningen i tid tillbringade med vänner snarare än familj [54]. När ungdomar tillsammans med sina vänner är mer benägna att delta i riskabelt beteende än när de är ensamma [55]. Unga ungdomar verkar vara särskilt mottagliga för gruppinflytande på riskuppfattning jämfört med andra åldersgrupper (Figur 3) [56]. Denna studie mätte graden av socialt inflytande på riskuppfattningen i olika åldersgrupper och fann att medan barn, unga vuxna och vuxna var mer påverkade av vuxnas åsikter om risk, var unga ungdomar mer påverkade av tonåringarnas åsikter jämfört med vuxnas åsikter. Mellan ungdomar visade ingen skillnad i påverkan av vuxnas och tonåringers åsikter om risker, vilket tyder på att detta är en övergångsfas i utvecklingen.

När man är med kamrater är det mer benägna att ungdomar deltar i riskabelt beteende som droganvändning [57]. Ungdomar vars vänner regelbundet konsumerar tobak, alkohol och cannabis är mer benägna att använda droger själva, till exempel [58]. Cannabis är ett av de mest använda drogerna bland ungdomar och vuxna i USA och Storbritannien [59, 60]. Det har uppskattats att 15.2% av européerna i åldern 15 till 24 har använt cannabis under det senaste året och 8% under den senaste månaden [61]. Cannabinoid-exponering under tidig ungdomstid tros leda till varaktiga förändringar i hjärnans struktur och kognitiva brister, vilket möjligen gör ungdomar till en sårbar period för dess effekter [62, 63].

Rekreationsanvändning av cannabis före 18-åldern (men inte i vuxen ålder) eller tung användning under någon ålder har kopplats till gråmaterialatrofi i den vuxna temporala polen, parahippocampal gyrus och insula [64]. Longitudinella data har indikerat att självrapporterad persistent cannabisanvändning mellan 13 och 15 år är associerad med en signifikant minskning av IQ [65]. Ju längre tid cannabiskonsumtion har, desto större är minskningen av IQ [65]. Denna minskning av IQ visade sig vara mer uttalad hos deltagare som använde cannabis före 18-åldern jämfört med dem som började använda cannabis efter 18. Dessa resultat tyder på att utvecklingen av hjärnan hos ungdomar kan vara särskilt känslig för de negativa konsekvenserna av cannabisbruk. Det bör emellertid noteras att alternativa förklaringar, såsom befintlig humör eller ångeststörningar som medierar både cannabisbruk och kognitiva problem, inte kan uteslutas i denna studie [66]. Dessa studier inkluderade inte heller yngre åldersgrupper, och det är möjligt att den utvecklande hjärnan under barndomen skulle visa en liknande eller ännu större känslighet för cannabis än i tonåren. Även om så var fallet skulle sådana känsligheter emellertid vanligtvis inte uttryckas hos människor eftersom ungdomar eller vuxen ålder vanligtvis kommer att vara den första potentiella kontaktpunkten med narkotika.

Molekylära och cellulära data om effekterna av cannabis i tonåren är glesa men det finns vissa indirekta bevis för ökad känslighet. Det har visats att cannabis påverkar endocannabinoidsystemet, som tillsammans med andra neurotransmitter-system (t.ex. glutamatergiska och dopaminergiska system) genomgår omfattande omstrukturering under tonåren [67]. Medan de två viktiga cannabinoidreceptorerna CB1 och CB2 redan finns i gnagareembryot (graviditetsdag 11 – 14 [68]), neuroanatomisk distribution och antalet receptorer förändras under utvecklingen. CB1-receptoruttryck i flera hjärnregioner visade sig toppa början av puberteten hos kvinnliga och manliga gnagare [69]. All störning som orsakas av exponering för cannabis under tonåren kan ha varaktiga effekter på endocannabinoidsystemet, vilket påverkar neuro-utvecklingsprocesser inklusive neuronal genesis, nervspecifikation, neuronal migration, axonal förlängning och glia bildning [70, 71, 72]. Exempelvis resulterade exponering för D9-tetrahydrocannabinol (THC), den huvudsakliga psykoaktiva ingrediensen i cannabis, under puberteten hos kvinnliga råttor (PND 35 – 45) i en minskning av CB1-receptordensitet och funktionalitet i flera hjärnregioner [73]. Jämförande data från andra åldersgrupper saknas emellertid.

Starka bevis för en ungdomskänslig period för droganvändning kommer från en uppsättning studier som undersöker kronisk cannabinoidexponering hos gnagare. Cannabinoidexponering i tonåren (PND 40-65) förutsagde långvariga kognitiva underskott i vuxen ålder (objektigenkänningsminne), medan liknande exponering i prepubescent (PND 15-40) och unga vuxna gnagare (> PND 70) var inte kopplat till sådan ihållande underskott [74, 75]. Det är emellertid inte klart om detta bevis direkt översätter till människor. Det bör också noteras att endast en undergrupp av mänskliga ungdomar experimenterar med droger som cannabis. Framtida studier behövs för att undersöka individuella skillnader, särskilt i relation till gruppinflytande och risktagande beteende, för att förstå när och för vem tonåren kan vara en sårbar period för droganvändning.

Slutliga anmärkningar

Bevis för plasticitet i minnet och effekterna av social stress och droganvändning överensstämmer med förslaget om att tonåren är en känslig period för vissa utvecklingsområden. Det starkaste beviset för känsliga perioder hittills kommer från gnagareundersökningar som visar en ökad sårbarhet för de störande effekterna av social isolering och cannabisanvändning samt minskat lärande för rädslautrotning. Det finns dock lite avgörande bevis för mänsklig ungdomstid. Studier behövs om effekterna av träning eller stress i människors barndom, ungdomar och vuxen ålder (se Utestående frågor).

+

Utestående frågor

Erkännanden

Vi vill tacka Kathryn Mills för hjälpsamma kommentarer till manuskriptet. DF finansieras av UCL: s psykologi- och språkvetenskapsavdelning. SJB finansieras av ett Royal Society University Research Fellowship. Vår forskning finansieras av Nuffield Foundation och Wellcome Trust.

Publicerad online: september 23, 2015