Är tonåringar mer utsatta för narkotikamissbruk än vuxna? Bevis från djurmodeller (2009)

Psykofarmakologi (Berl). 2009 Sep; 206 (1): 1-21. Epub 2009 Jun 23.

Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM.

Källa

Duke University, Durham, NC, USA. [e-postskyddad]

Abstrakt

BAKGRUND OCH RATIONALE:

Epidemiologiska bevis tyder på att människor som börjar experimentera med missbruksmedel under tidig adolescent är mer benägna att utveckla substansanvändningsstörningar, men denna korrelation garanterar inte orsakssamband. Djurmodeller, i vilken ålder av början kan styras tätt, erbjuder en plattform för testning av orsakssamband. Många djurmodeller adresserar läkemedelseffekter som kan främja eller avskräcka från läkemedelsintag och läkemedelsinducerad neuroplasticitet.

METODER:

Vi har granskat den prekliniska litteraturen för att undersöka om ung gnagare är differentiellt känsliga för belöning, förstärkning, aversiv, lokomotorisk och uttagsinducerad verkan av missbruksmissbruk.

RESULTAT OCH SLUTSATSER:

Gnagmodelllitteraturen föreslår konsekvent att balansen av givande och aversiva effekter av missbruksmissbruk tippas mot belöning i ungdomar. Ökad belöning leder emellertid inte konsekvent till ökat frivilligt intag: ålderseffekter på frivilligt intag är läkemedel och metodspecifika. Å andra sidan är tonåren konsekvent mindre känsliga för uttagseffekter, vilket kan skydda mot tvångsmedicinssökande. Studier som undersöker neuronfunktionen har visat flera åldersrelaterade effekter men har ännu inte länkat dessa effekter till sårbarhet till SUDs. Sammantaget tyder resultaten på faktorer som kan främja rekreationsmissbruk hos ungdomar, men bevis som rör patologisk läkemedelssökning beteende saknar. Ett samtal görs för framtida studier för att åtgärda detta gap genom att använda beteendemodeller av patologisk läkemedelssökning och för neurobiologiska studier för att direkt koppla ålderseffekter till SUD sårbarhet.

Nyckelord: Addiction, Alkohol, Kokain, Amfetamin, Nikotin, Cannabinoider

Beskrivning

Läkemedel som kokain, amfetamin, nikotin, alkohol och marijuana används ofta för deras humör- och sinneändrande egenskaper. Dessa ämnen har också potential att vara beroendeframkallande. I vissa människor leder regelbunden användning till "missbruk" eller "beroende", dvs. tvångsmässigt och repetitivt drogsökande beteende trots negativa hälso- och sociala konsekvenser. Denna typ av beteende uppstår emellertid inte hos alla användare (se Fig 1). Många som experimenterar med droger finner inte effekterna givande och undviker dem i framtiden. Vissa människor njuter av drogernas effekter och använder dem rekreationsmässigt utan att någonsin bli beroende. För andra får drogerna emellertid kraftfull kontroll över sina liv och kan ersätta alla andra hälsosamma sysslor (se Fig 1). Majoriteten av människor som självförvaltar missbruksmissbruk börjar under ungdomar. Epidemiologiska studier har visat att tidigare intag av läkemedelsintag associeras med större sannolikhet för utveckling av problem med användning av substanser. Det är emellertid en debatt om huruvida tidig inverkan unikt påverkar hjärnans utveckling på ett sådant sätt att det främjar patologiskt beteende eller om samma genetiska och miljömässiga faktorer som gör en individ sannolikt att utveckla narkotikaproblem, gör det också troligt att de börjar tidigt. Denna översikt sammanfattar resultaten från djurmodeller där effekten av ålder av början har undersökts.

Procentandel av den amerikanska befolkningen över 12-åldern som någonsin har provat det angivna läkemedlet (topp nummer, ljusgrå cirkel); vem använde det angivna läkemedlet under den senaste månaden (mitt nummer, mörkare grå cirkel); som uppfyller kriterier för beroende av .

Begreppen "missbruk", "drogmissbruk" och "drogberoende" används utbytbart i vernacularen och har varierande definitioner i psykologisk, sociologisk och neurovetenskaplig litteratur. För tydlighetens skull kommer vi att hänvisa till de två substansanvändningsstörningarna (SUD), drogberoende och drogmissbruk, som de definieras av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders version IV (DSM-IV 1994).

För en diagnos av drogmissbruk måste en patient presentera minst en av följande fyra egenskaper:

Återkommande användning av substanser resulterar i misslyckande att fullgöra viktiga rollförpliktelser på jobbet, skolan eller hemmet
Återkommande användning av substanser i situationer där det är fysiskt farligt
Återkommande substansrelaterade juridiska problem
Fortsatt användning av substanser trots att de har kvarhållande eller återkommande sociala eller interpersonella problem som orsakats eller förvärrats av substansens effekter

För en diagnos av narkotikamissbruk måste en patient presentera tre av följande sju egenskaper:

Tolerans
Tillbakadragande
Ämnet tas i större mängder eller över en längre period än vad som var tänkt
Det finns en bestående önskan eller misslyckade ansträngningar att minska eller styra substansanvändning
Mycket tid spenderas i aktiviteter som är nödvändiga för att få substansen, använda ämnet eller återhämta sig från dess effekter
Viktiga sociala, yrkes- eller fritidsaktiviteter ges upp eller reduceras på grund av substansanvändning
Ämnesanvändningen fortsätter trots att det finns kännedom om att ha ett beständigt eller återkommande fysiskt eller psykiskt problem som sannolikt kommer att ha orsakats eller förvärrats av ämnet

Två av kriterierna för narkotikamissbruk, tillbakadragande och tolerans hänför sig till fysiologiska fenomen som följer av upprepade droger och är relativt lätta att mäta i djurmodeller. Nya beteendemetoder närmar sig framgång vid modellering ökat intag, intag trots negativa konsekvenser och valet mellan läkemedelsintag och andra aktiviteter, som beskrivs nedan.

DSM-IV-kriterierna ger en "ögonblicksbild" som kliniker kan använda när en patient behöver diagnos eller behandling. Narkotikamissbruk är emellertid faktiskt en progressiv sjukdom, med flera definierade steg som ofta överlappar ungdomar (Kreek et al. 2005; se Fig. 1 och and2).2). Narkotikamissbruk börjar nödvändigtvis som experimentell droganvändning; ingen person kan bli beroende utan att först ta ett läkemedel. De flesta försöker droger (åtminstone alkohol eller tobak) någon gång i sina liv, som typiskt experimenterar under sena tonåren och tidiga 20s (Chen och Kandel 1995). Vissa användare upprepar drogbruk under rekreationsförhållanden. Rekreationsmissbruk kan variera stort men definieras av det faktum att användaren har kontroll över det. Rekreationsbrukare söker läkemedel för sina givande egenskaper och inte ut av tvång (Kalivas och Volkow 2005). Drogmissbruk och beroendet börjar dyka upp när användningen blir tvångsmässig. Sannolikheten för progression från experiment till rekreationsbruk till beroende beror på läkemedel. Figur 1 ger en visuell tolkning av denna punkt genom att visa procentandelen av befolkningen i USA över ålder 12 som någonsin tagit ett visst läkemedel, använder regelbundet eller är beroende. Även om andelen som utvecklar beroende beror på läkemedel och sannolikt påverkas av kulturella och juridiska faktorer, utgör den beroende populationen en liten delmängd av dem som har experimenterat med ett läkemedel. En viktig forskningsfråga är därför varför vissa narkotikamissbrukare utvecklar SUDs, medan andra kan förbli rent rekreationsrelaterade?

Steg i progressionen mot narkotikamissbruk (rektanglar) och djurmodeller relaterade till varje steg (ovaler; själv-administration, självadministration)

Epidemiologiska studier har gett insikt om några faktorer som förklarar skillnaden mellan fritidsanvändare och dem med SUD. En ofta observerad korrelation är att personer som börjar använda sig i en ung ålder är mer benägna att utveckla SUDs (Robins och Przybeck 1985; Meyer och Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott och Kendler 1999; DeWit et al. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown et al. 2004; Patton et al. 2004) och tenderar att utvecklas snabbare från experiment till problemanvändning (Chen och Kandel 1995; Chen et al. 1997). Denna korrelation är fokus för den nuvarande översynen. Andra bidragande faktorer inkluderar familjehistoria av SUDs (Hoffmann och Su 1998; Hill et al. 2000) och psykopatologi som depression, ångest, uppmärksamhetsbriststörning, schizofreni och beteendestörning (Deykin et al. 1987; Russell et al. 1994; Burke et al. 1994; Abraham och Fava 1999; Compton et al. 2000; Shaffer och Eber 2002; Costello et al. 2003). Alla dessa faktorer är associerad med ökad risk för utveckling av SUD, men orsakssamband är svårt att ta itu med hos människor. I den här översynen kommer vi att undersöka försök i djurmodeller för att ta itu med frågan huruvida drogen tar ung ålder orsaks eller bara tillfälligt i SUD-utveckling.

Det är avgörande att definiera vad vi menar med "unga". Experimentering med alkohol, tobak och marijuana börjar vanligtvis under tonåren (SAMHSA 2008). Användning av alkoholtoppar runt åldern 18-20 och avtar till vuxen ålder (Chen och Kandel 1995). Marijuana och tobaksbruk tar toppar lite senare, mellan åldrarna 19 och 22 (Chen och Kandel 1995). Kokain använder toppar i början till mitten av 20 och minskar också till vuxen ålder (Chen och Kandel 1995). Det typiska åldersrelaterade mönstret av narkotikamissbruk innebär experiment i sena tonåren och tidiga 20, så de som experimenterar före dessa typiska tider (alkohol och cigaretter i sen barndom eller tidiga tonåren eller olagliga droger i tonåren) är de mest utsatta . Medan många studier använder en ålder av början före 15 år som avgränsning för "tidig start" finns det i allmänhet en invers korrelation: yngre användare är mer benägna att utveckla SUDs.

Även om den inverse korrelationen mellan ålder av uppkomst och SUD-ansvar är väl etablerad hos människor, berättar den inte om tidig användning är orsakssamband. Epidemiologiska studier för att testa orsakssambandet kräver tvär- eller longitudinella studier som är svåra och sällsynta. Två tvillingstudier har resulterat i motstridiga resultat, om än med olika ämnen. En stor studie som undersökte risken för alkoholmissbruk och beroende berodde på att åldern var korrelerad med men inte orsakssamband vid utveckling av alkoholhändelser (Prescott och Kendler 1999). I motsats härtill rapporterade en mindre studie av tvillingar som var diskordanta för tidig användning av marijuana användning att ålder av början var orsak till utveckling av senare användning av drog och missbruk (Lynskey et al. 2003). Det finns sålunda en sparsom bevisning och långvarig debatt inom den epidemiologiska litteraturen om orsakssambandet vid tidig användning av drogbruk, eftersom det rör sig om senare drogproblem. Mänskliga studier visar att familjehistoria och psykopatologi både ökar sannolikheten för tidig initiering (Tarter et al. 1999; Franken och Hendriks 2000; McGue et al. 2001a, b). Fungerar dessa biologiska och miljömässiga effekter därför genom tidig inledning för att öka sårbarheten för SUDs? Eller skulle användare med en familjhistoria och / eller psykopatologi utveckla SUDs oavsett när de initierar? Dessa frågor är svåra att ta itu med i mänskliga studier. För att fullständigt ta upp orsaket av tidig drogexponering vid senare SUD är djurmodeller nödvändiga.

Djurmodeller har en distinkt fördel av experimentell kontroll. Experimentorer kan slumpmässigt fördela åldern för initial exponering, såväl som läkemedlet, dosen, varaktigheten och tidpunkten för exponering, medan i humana studier bestäms dessa villkor av användaren. Av denna anledning har djurmodeller givit mycket värdefull information. En nackdel med djuranvändning är emellertid att ingen modell helt recapitulates stadierna i utvecklingen av SUD. Av denna anledning måste vi integrera resultat från flera beteendemässiga och neurobiologiska modeller för att uppnå en fullständig förståelse.

Rodent beteendemodeller av substansanvändning störningar

Rodent beteendemässiga uppgifter modellera grundläggande processer som är komponenter i SUD patologi men kan inte fullständigt efterlikna sjukdomen. Flera modeller har använts som varierar i validitet och relevans för det mänskliga tillståndet och sammanfattas nedan och i Fig 2.

Villkorad platspreferens

Conditioned place preference (CPP) är utformad för att bedöma om ett läkemedel är givande. Djuret är utbildat för att associera en plats med de givande effekterna av försöksinsprutade läkemedelsinducerade känslor. Om djuret senare närmar sig den läkemedelsrelaterade platsen, anses läkemedlet som givande (Carr et al. 1989; Bardo och Bevins 2000). Belöning av droger antas, är mer sannolikt att sökas än icke-återgivande droger. Detta test är användbart vid mätning av nivån och persistensen av läkemedelsinducerad belöning. Det är inte en användbar modell för patologisk läkemedelssökning eller -tagande. Detta test är också högt doskänsligt: missbruk är vanligtvis givande vid låg till måttlig dos och aversiv vid höga doser.

Konditionerad plats och smak aversion

Dessa tester är utformade för att bedöma aversiva effekter av missbruksmedel. Det antas att aversiva effekter avskräcker intaget. I dessa uppgifter utbildas djuren för att associera en plats eller en annars smaklig smak med de känslor som följer av ett försöksinsprutat läkemedel (Welzl et al. 2001). Efterföljande undvikande av platsen eller smaken indikerar aversiva effekter. Dessa tester mäter de användningsbegränsande effekterna av missbruksmissbruk, men modellerar inte patologisk läkemedelssökning eller -tagande.

Tillbakadragande

Återkallelse är en konstellation av affektiva och fysiologiska förändringar som inträffar efter upphörande av intaget av vissa missbruksmedel. Symtomen varierar beroende på läkemedlets konsumtion, varaktighet och omfattning av exponeringen och återspeglar i allmänhet återförandet av de första läkemedelseffekterna. Många av dessa beteenden är lätt kvantifierade i djurmodeller. Exempelvis är etanoluttaget markerat med tecken på autonom upphetsning och beteendeaktivering såsom piloerektion, lokomotorisk aktivering, tremor och anfall (Majchrowicz 1975). Återkallande från opiater framkallar både beteendemässig och autonom aktivering som indikeras av ptos, tänder chatter, lacrimation, våthudshakningar och hoppning (Rasmussen et al. 1990). Återkallande från nikotin inkluderar autonoma och beteendemässiga tecken som kroppshakningar, tremor, writhing, escape-försök, tuggning, höjning, ptos, tänder chattering och gnissning (O'Dell et al. 2007b). Alla dessa tecken är analoga med effekter hos människor (DSM-IV 1994). För psykostimulanta medel som kokain och amfetamin observeras fysiologiska tillbakadragande tecken som dessa sällan (DSM-IV 1994). Återkallande från psykostimulantia och de flesta andra missbrukande läkemedel framkallar ett generaliserat "negativt motivationstillstånd" som kännetecknas av förhöjd belöningsgräns som kan bedömas med hjälp av intrakraniell självstimulering (O'Dell et al. 2007b). Återkallelse utlöser också ett ångestliknande tillstånd som kan bedömas med hjälp av flera modeller, såsom testet för social interaktion, förhöjd plus labyrint, ljusmålsuppgift och andra (se nedan).

Lokomotoriska beteenden

De flesta missbrukade droger stimulerar lokomotoriskt beteende genom aktivering av de dopaminerga kretsarna som bidrar till deras förstärkningseffekter (Wise 1987; Di Chiara 1995). Kokain och amfetamin ökar typiskt motoraktiviteten på två sätt. Vid lägre doser ökar den ambulatoriska aktiviteten, vilket oftast mäts som en ökning av matrisövergångar eller avstånd som reste. Vid högre doser faller rörelse och stereotypt beteende kan uppstå, vilket uppträder som en ökning av sniffing, grooming, head bobbing eller annan repetitiv beteende och en följd minskning av avståndet som reste. Etanol, hos människor, tenderar att aktiveras vid låga doser (vilket kan bero på minskad hämning) och sedering vid höga doser (DSM-IV 1994). Hos råttor har etanol rapporterats öka eller minska rörelsen, men doseffekter sträcker sig inte konsekvent parallellt med det mänskliga mönstret (se nedan). På liknande sätt kan nikotin antingen öka eller minska rörelsen hos gnagare (se nedan). Opiater kan också orsaka lokomotorisk aktivering (Buxbaum et al. 1973; Pert och Sivit 1977; Kalivas et al. 1983). Mu-opioidagonister orsakar lokomotorisk stimulering hos både möss och råttor, och upprepad behandling orsakar sensibilisering (Rethy et al. 1971; Babbini och Davis 1972; Stinus et al. 1980; Kalivas och Stewart 1991; Gaiardi et al. 1991). Sammanfattningsvis är akuta motorresponser en indikator på läkemedelskänslighet men är mycket varierande.

Upprepad exponering för något av dessa läkemedel kan leda till ett fenomen som kallas sensibilisering, där det ambulatoriska eller stereotypa svaret på en upprepad låg dos ökas (Shuster et al. 1975a, b, 1977, 1982; Aizenstein et al. 1990; Segal och Kuczenski 1992a, b). Sensibilisering är en manifestation av neuroplastiska förändringar som svar på upprepad exponering, och vissa forskare har hypoteserat att det är ett beteendekorrelat av ökat läkemedelsbehov och beroendeframkallande (Robinson och Berridge 1993, 2000, 2001, 2008), även om andra debatterar denna påstående (Di Chiara 1995). Givetvis representerar sensibilisering en varaktig neuroplastisk förändring som lätt kan mätas. Dess relevans för narkotikamissbruk diskuteras fortfarande.

Självadministrering

Eftersom människor som blir narkomaner frivilligt konsumerar droger är det viktigt att undersöka djurmodeller där droger frivilligt administreras (eller "självförvaltas") av djuret. För droger som kokain och nikotin uppnås självadministrering (SA) hos gnagare via intravenös administrering genom inbädda jugulära katetrar (eftersom gnagare inte på ett tillförlitligt sätt snör eller röker dessa föreningar). Självklart, medan de flesta ungdomar inte använder den intravenösa vägen för att administrera kokain och nikotin, använder de rutter som resulterar i snabb absorption av drogerna i blodet (insufflation av kokain, rökning av sprickkokain och nikotin). Etanol presenterar en mycket enklare modell eftersom oral intag görs enkelt hos gnagare, så länge som smak, kaloriintag och vätskebalans kontrolleras ordentligt. Både orala och intravenösa tillvägagångssätt har använts för att bedöma åldersberoende av frivilligt intag i djurmodeller.

Djur som förvärvar drogsökande beteenden snabbare eller utför det oftare menas att likna mänskliga drogmissbrukare. Drogeri, även när det förvärvas snabbt, motsvarar dock inte narkotikamissbruk. Experimentella djur kommer också att arbeta för att få mat och andra miljöförhållanden i avsaknad av missbruk. Beroende-liknande beteenden kräver mer komplicerad testning, och det finns flera mer sofistikerade operantkonditioneringsmetoder som för närvarande används, vilket ger bättre modeller av SUDs. Ett sådant exempel är ett progressivt förhållande som svarar, varvid varje successiv infusion kräver mer spakpress än den föregående. Detta schema är utformat för att bedöma motivation för att söka drogen (Hodos 1961; Roberts et al. 1989; Depoortere et al. 1993). Extinktions- och återinställningsparadigmer används för att modellera återfall (de Wit och Stewart 1981; Shaham et al. 2003). Timeout och straffet svarar används för att modellera tvångsmässig användning (Vanderschuren och Everitt 2004; Deroche-Gamonet et al. 2004). Utvidgad åtkomst eller långåtkomst (LgA) träningsplaner används för att modellera hög nivå eller binge användning (Knackstedt och Kalivas 2007; O'Dell et al. 2007a; George et al. 2008; Mantsch et al. 2008). I en omfattande självadministrationsmodell, Deroche-Gamonet et al. (2004) kombinerade flera av dessa åtgärder och observerade att en liten procentandel av självadministrerande råttor uppvisade flera beroendeberoende beteenden, liknande de resultat som erhölls i den humana populationen som visas i Fig 1. Dessa modeller börjar bara dyka upp i studier som jämför ungdomar och vuxna.

Placera beteendemodellerna

Relevansen av var och en av dessa gnagaremodeller till mänsklig SUD kan diskuteras. I analysen som följer lägger vi större vikt vid metoder som närmast modellerar mänsklig SUD och mindre vikt mot modeller som inte är tydligt kopplade till patologiskt läkemedelsintag. Därför är studier som använder de mer komplexa metoderna för självadministration (progressivt förhållande, utrotning, återinförande, bestraffning, LgA, etc.) troligen den mest informativa när det gäller sårbarhet mot SUD. Men dessa är de nyaste teknikerna, är de svåraste att använda i utvecklingsstudier, och är därför minst undersökta hos ungdomar vs. vuxna gnagare. Därefter tilldelar vi ungefär lika stor vikt till studier som undersöker de förstärkande, givande, aversiva och återkallande effekterna av dessa läkemedel (enkel självadministration, konditionerad platspreferens, konditionerad smak / platsavvikelse och respektive återkallande åtgärder). Alla dessa åtgärder är relaterade till fenomen som främjar eller avskräcker från droger och är därför användbara indirekta åtgärder för benägenhet för läkemedelsintag. Vi rangordnar lokomotoriska effekter av missbruksmedel som mindre övertygande i deras giltighet. Akuta lokomotoriska effekter är användbara indikatorer på läkemedelskänslighet, och sensibilisering används i stor utsträckning som en surrogat för förstärkning. Lokomotion och förstärkning involverar dock överlappande men oidentiska processer (Di Chiara 1995; Robinson och Berridge 2008; Vezina och Leyton 2009).

Förutom varierande relevans för mänsklig SUD varierar dessa modeller i utvecklingsfasen av SUD som de modellerar. Självförvaltning modellerar både tidiga och sena faser av sjukdomen. CPP, Konditionerad Aversion (CPA), Konditionerad smakaversion (CTA), och akut lokomotorisk effektmodell tidigt läkemedelsintag, sensibiliseringsmodeller upprepade intag, och tillbakadragande modell långvarig användning och försök till avhållande. Se Fig 2.

I denna översikt kommer vi att summera resultat från djurmodeller där effekterna av ålder av uppkomsten av läkemedelsexponering har undersökts hos ungdomar vs. vuxna gnagare. Denna jämförelse är avgörande: många studier har endast undersökt effekter hos ungdomar eller hos vuxna som förekom som ungdomar, men sådana studier testar inte för åldersspecificiteten hos resultaten. Översynen fokuserar på nikotin, etanol, marijuana och psykostimulanter, eftersom det finns en signifikant litteratur som jämför effekterna av dessa läkemedel hos ungdomar och vuxna. Tyvärr finns det bara några få studier som undersöker narkotika hos ungdomar (till exempel, se Zhang et al. 2008). Översikten av granskningen följer vägen från första användningen genom missbruk. Vi börjar med att undersöka effekterna av enstaka eller några läkemedelsförvaltningar där de givande, aversiva och lokomotoriska effekterna har undersökts. Vi kommer då att diskutera effekterna av långsiktigt frivilligt intag via oral och intravenös självadministration. Slutligen kommer vi att diskutera bevis från uttagningsstudier som modellerar de troliga konsekvenserna av försök att sluta.

I allmänhet föreslår resultaten från gnagaremodeller att:

Ungdomar finner vissa beroendeframkallande läkemedel mer givande än vuxna
Adolescent gnagare är konsekvent mindre benägna att demonstrera aversiva effekter av missbruksmedel
Adolescenta gnagare kan själv administrera högre doser av vissa missbruksmedel under vissa omständigheter
Adolescent gnagare upplever konsekvent mindre allvarliga avdrags effekter

Dessa slutsatser, för vilka vi kommer att lägga fram bevis nedan, föreslår att utvecklingsstadiet av ungdomar i sig kan öka tidigt drogintag eftersom beroendeframkallande läkemedel är i balans mer givande och mindre aversiva. Dessa studier ger emellertid inget stöd för möjligheten att framsteg till tvångsmässig användning är mer sannolikt när narkotikamissbruk börjar i ungdomar: de kritiska studierna har inte gjorts.

Granskningen börjar med en beskrivning av ungdomars utveckling hos gnagare jämfört med människor. Vi ska sedan undersöka resultat från studier där varje modell har använts för att jämföra ungdomar och vuxnaxponering.

Adolescent gnagare som modeller av ungdomar

Vi har fokuserat på gnagare modeller av beroendeberoende beteende på grund av den omfattande data som publicerats med hjälp av dessa modeller och den relativa enkelheten att jämföra ungdomar och vuxna gnagare. Medan primatmodeller skulle vara mycket informativa fann vi bara en studie som direkt jämförde läkemedelseffekter hos ungdomar vs. vuxna primater (Schwandt et al. 2007). Baserat på data som granskas i stor utsträckning någon annanstans (Spjut 2000), kommer vi att överväga att åldersintervallet 28-42 dagar är "ungdom" hos gnagare. Med hormonella, fysiska och sociala mognningskriterier motsvarar denna utvecklingsfas 12-18-ålders ålder i människor (Spjut 2000). Det är kritiskt att nämna att djur inte är enhetliga genom denna tidsperiod. Faktum är att vissa beteendeåtgärder som diskuteras nedan skiljer sig markant mellan 28- och 42-daggamla gnagare, eftersom missbrukssårbarheten skiljer sig markant mellan 12- och 18-åriga människor.

Växande bevis tyder på att ungdomar och gnagare upplever många liknande strukturella och funktionella förändringar i hjärnan när de utvecklas till vuxen ålder. Till exempel förhindrar förekomstdopamin-innerveringen fortfarande hos båda människor (Seeman et al. 1987) och gnagare. Dopamin D1 och D2-receptornivåer når en topp och sedan sjunker över ungdomar (Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Andersen och Teicher 2000). Dessutom är kopplingar mellan amygdala och prefrontal cortex mogna under denna fas, vilket demonstreras av mikroskopi-studier hos gnagare (Cunningham et al. 2002, 2008) och funktionella magnetiska resonansbildningsstudier hos människor (Ernst et al. 2005; Eshel et al. 2007). Således är hjärnans utveckling under tonåren troligen liknande på många sätt mellan människor och gnagare.

Tidig drogexponering

Som visas i Fig 2Det nödvändiga första steget mot utveckling av narkotikamissbruk är läkemedelsintag. Kvaliteten på den första läkemedelsupplevelsen är avgörande när det gäller att bestämma det framtida intaget. För de flesta droger är människor som njuter av sina första erfarenheter mer benägna att upprepa drogintag (Haertzen et al. 1983). Narkotika av missbruk utövar både givande och aversiva effekter (Wise et al. 1976), och den övergripande balansen mellan dessa erfarenheter under tidig drogbruk bestämmer om en individ kommer att upprepa läkemedelsupptagning i framtiden. Hos gnagare används som CPP, CPA och CTA för att bedöma initial belöning och aversion och har givit värdefull inblick i åldersberoende av sådana effekter.

Belöningseffekter

Några har spekulerat att ökad narkotikamissbruk i ungdomar uppträder eftersom yngre användare hittar droger mer givande (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; O'Dell 2009). Det finns bevis för att yngre människor och gnagare får större belöning från naturliga ämnen (Vaidya et al. 2004), som kan generalisera till beroendeframkallande ämnen. Om så är fallet skulle yngre användare troligen ta ett läkemedel oftare eller i högre doser, vilket skulle kunna förklara den snabbare progressionen till beroende som ses hos ungdomar. Bevis för att ta itu med denna viktiga fråga är blandad men indikerar att ungdomar är känsligare för de givande effekterna av åtminstone vissa droger.

Nikotin är konsekvent mer givande hos ungdomar (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella et al. 2004; Shram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier et al. 2007; Torres et al. 2008). En studie har visat det etanol är mer givande hos ungdomar (Philpot et al. 2003). Studier av psykostimulant belöning (kokain, amfetamin, metamfetamin) är mer blandade men tenderar att indikera ökad känslighet hos ungdomar, särskilt vid lägre doser (Badanich et al. 2006; Brenhouse och Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zakharova et al. 2008a, b; men se Aberg et al. 2007; Adriani och Laviola 2003; Balda et al. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta et al. 2004; Torres et al. 2008). Tetrahydrocannabinol (THC) framkallar inte starka konditionerade platspreferenser hos gnagare. Se Tabell 1. Övergripande konditionerade prevalensstudier tyder på att ungdomar sannolikt kommer att finna många missbruksmedel mer givande, särskilt vid tröskeldoser. Mer litterära dos-effekt jämförelser behövs i litteraturen.

Åldersberoende av belöning, aversion, självadministration och återkallande

Avvikande effekter

Det finns ett tydligt samförstånd i litteraturen att ungdomsgnagare är mindre känsliga för aversiva effekter av varje missbrukat läkemedel som har testats. Detta gäller för nikotin (Wilmouth och Spear 2004; Shram et al. 2006), etanol (Philpot et al. 2003; och Schramm-Sapyta et al., opublicerade observationer), THC (Schramm-Sapyta et al. 2007; Quinn et al. 2008), amfetamin (Infurna och Spear 1979), Och kokain (Schramm-Sapyta et al. 2006); se Tabell 1. Faktum är att konditionerad smakaversion för en icke-addictiv substans, litiumklorid, reduceras även hos ungdomar råttor (Schramm-Sapyta et al. 2006), vilket tyder på att okänslighet mot aversiva effekter kan vara en generaliserad egenskap av ungdomar. Förutom dessa direkta test av aversiva effekter minskar andra potentiella användningsbegränsande effekter av många missbruksmedel hos ungdomar jämfört med vuxna. Till exempel, nikotin är anxiolytisk hos tonåriga råttor men anxiogen hos vuxna (Elliott et al. 2004). Adolescenta råttor är mindre känsliga för etanol s sociala hämmande effekter (Varlinskaya och Spear 2004b), baksmälla-inducerad ångest (Doremus et al. 2003; Varlinskaya och Spear 2004a) och lugnande effekter (Little et al. 1996; Swartzwelder et al. 1998). De anxiogena och sedativa effekterna av THC minskas även i ungdomar (Schramm-Sapyta et al. 2007). Sammantaget minskar allvaret av aversiva effekter eller förmågan att lära sig av en aversiv erfarenhet globalt i ungdomar, vilket kan underlätta högre eller frekventare läkemedelsintag hos ungdomar jämfört med vuxna.

Lokomotoriska effekter

Som beskrivits ovan kan de lokomotoriska effekterna av missbruksmedel användas för att undersöka åldersrelaterade effekter på läkemedelskänslighet och läkemedelsinducerad neuroplasticitet. Ett stort antal publicerade studier har undersökt dessa fenomen, som vi nu ska sammanfatta.

Akut rörelse

De akuta lokomotoriska effekterna av missbruksmissbruk är mycket varierande och ålder, läkemedel och laboratoriespecifika. Nikotin kan antingen öka eller minska rörelsen. Det finns en diskussion i litteraturen om vad som bestämmer riktningen av nikotinens rörelseffekter (Jerome och Sanberg 1987), så det är inte förvånande att åldersrollen också diskuteras. Två studier observerade ökad rörelse hos ungdomar men minskad rörelse hos vuxna (Vastola et al. 2002; Cao et al. 2007a). En annan studie observerade minskad rörelse hos vuxna och midadolescenter (45 dagar gamla) men ingen effekt hos unga ungdomar (28 dagar gamla; Belluzzi et al. 2004). Två studier observerade minskad rörelse i båda åldrarna, med större effekter hos ungdomar (Lopez et al. 2003; Rezvani och Levin 2004). Fyra andra studier har observerat ökad rörelse i båda åldrarna i lika stor utsträckning (Faraday et al. 2003; Schochet et al. 2004; Collins et al. 2004; Cruz et al. 2005). En studie rapporterade större akut rörelse hos ungdomar (Collins och Izenwasser 2004). Dessa motstridiga resultat erhölls trots ett liknande antal nikotindoser över studierna. Rapporter för etanol är likartade otillräckliga trots att samma doser undersöktes över studier. En studie rapporterade större motorreduktion hos vuxna möss (Lopez et al. 2003), medan en annan studie rapporterade lika stor rörelsehöjning under de två åldrarna (Rezvani och Levin 2004). En annan studie rapporterade lokomotorisk aktivering i båda åldrarna, med större effekt på ungdomar (Stevenson et al. 2008). Vid primater minskar etanolens ataxiska effekter med ålder, medan nedsatt hoppförmåga och motorstimulering ökar med ålder över tonåren (Schwandt et al. 2007). Amfetamin och kokain båda ökar lokomotion. Ungdomar är konsekvent hyporesponsiva (vad gäller både ambulatorisk och stereotyp aktivitet) till amfetamin och metamfetamin jämfört med vuxna (Lanier och Isaacson 1977; Bolanos et al. 1998; Laviola et al. 1999; Zombeck et al. 2009). Men som svar på kokain, studier som jämför råttor i den tredje eller fjärde veckan i livet (preadolescence till tidig adolescent) till råttor i femte eller sjätte veckan i livet (mellantoning till sen ungdom) rapporterar generellt mer ambulation och stereotypi hos ungdomar i början (Spjut och Brick 1979; Snyder et al. 1998; Caster et al. 2005; Parylak et al. 2008). De flesta utredare observerar då ingen förändring från sen ungdom till vuxen ålder (Laviola et al. 1995; Maldonado och Kirstein 2005; Caster et al. 2005; Parylak et al. 2008), medan andra har observerat en liten trend mot minskad ambulation och stereotypi hos ungdomar jämfört med vuxna (Laviola et al. 1995; Frantz et al. 2007), särskilt hos kvinnor (Laviola et al. 1995). Morfin stimulerar ökad rörelseaktivitet hos ungdomar än vuxna (Spear m.fl. 1982). Sammantaget finns det ingen konsensus i litteraturen om förhållandet mellan ålder och akuta lokomotoriska effekter av missbruksmissbruk.

sensibilisering

Många rapporter har undersökt effekten av ålder på lokomotorisk sensibilisering för psykostimulantia. Sensibilisering förändras tydligt utvecklingsmässigt. Det är frånvarande i tidig neonatal period och framträder som djur mogna (Kolta et al. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995). För kokain, amfetamin, metamfetamin och fencyklidin upptäcks detekterbara sensibiliseringsnivåer vid sen neonatal utveckling och tidig adolescent mellan tredje och fjärde postnatala veckan (Tirelli et al. 2003). När sensibiliseringen är detekterbar, diskuteras huruvida det förändras i tonåren.

För nikotin, några experter har observerat minskad sensibilisering hos ungdomar (Schochet et al. 2004; Collins et al. 2004; Collins och Izenwasser 2004; Cruz et al. 2005); vissa har observerat större sensibilisering hos ungdomar (Belluzzi et al. 2004; Adriani et al. 2006); och andra har observerat ingen ålderseffekt (Faraday et al. 2003), särskilt hos kvinnor (Collins et al. 2004; Collins och Izenwasser 2004). Därför indikerar litteraturen att nikotin inte globalt är mer sensibiliserande hos ungdomar än vuxna. En studie har undersökt sensibilisering som svar på etanol och fann att ungdomss möss är mindre känsliga (Stevenson et al. 2008).

För amfetamin, har två rapporter dragit slutsatsen att ungdomar sensibiliserar mer än vuxna (Adriani et al. 1998; Laviola et al. 2001). För kokain, tre studier har rapporterat minskad sensibilisering hos ungdomar råttor (Laviola et al. 1995; Collins och Izenwasser 2002; Frantz et al. 2007). Andra studier har rapporterat större sensibilisering hos ungdomar råttor (Caster et al. 2005, 2007) och möss (Schramm-Sapyta et al. 2004). Två av studierna som rapporterade ökad sensibilisering av kokain hos ungdomar (Caster et al. 2005, 2007) använde snabba bedömningar av sensibilisering (inom en upprepad dosering och 24 h efter en enda hög dos). Således kan ungdomar utveckla sensibilisering snabbare.

Behavioral plasticitet för dessa läkemedel är tydligt möjligt hos både ungdomar och vuxna gnagare, men den relativa storleken i de två åldrarna kan bero på läkemedel, dos och exponeringstid. Sammantaget visar vikten av bevis att ungdomar inte är mer utsatta än vuxna för neuroplastiska förändringar i den lokomotoriska beteendeskretsen som svar på intermittenta upprepade exponeringar mot dessa läkemedel.

Långvarig läkemedelsexponering

Självadministrering

SA av psykostimulerande medel, nikotin och etanol har potential att vara en utmärkt modell för humant läkemedelsupptagande och progressionen till beroende (THC är inte tillförlitligt självförvaltat av gnagare). Mycket av den forskning som hittills publicerats har fokuserat på det första förvärvet av SA, vilket är en indikation på de förstärkta effekterna av de undersökta läkemedlen. Några studier har undersökt långtids-SA och permutationerna, såsom progressivt förhållande, LgA, utrotning och återinställning, som är mest informativa om framstegen till beroende.

Frekvensen av nikotin Självadministration kan vara större vid tonåren, även om resultaten varierar. Levin et al. (2003, 2007) har visat att ungdomar råttor tar mer nikotin (mer infusioner per timme) under ett kontinuerligt förstärkningsprogram (en infusion per tryck på armen) än vuxna råttor. Denna effekt är högt beroende av åldern av grundutbildningen inom ungdomar. Det genomsnittliga antalet infusioner per session minskar med ökande ålder av början inom ungdomss ålder och i början av vuxen ålder. Med flera veckor av självadministrering som djuren mognar uppstår könsskillnader. Manliga ungdoms-råttor uppvisar initialt högre nikotinadministrationsnivåer, men minskar deras intag till vuxenutbredningsnivåer när de fyller (Levin et al. 2007). Däremot uppvisar ungdomsrottor med ungdomar högre nivåer av självförvaltning av nikotin som upprätthålls när de blir vuxna (Levin et al. 2003). En annan grupp har också visat att ungdomliga råttor förvärvar nikotin självadministration snabbare än vuxna kvinnor (Chen et al. 2007). I motsats till detta, Shram et al. har visat att vid ett högt responskvot (fem hävstryck per infusion) administrerar tonåriga råttor själv mindre nikotin än vuxna (Shram et al. 2007b). De tonåriga råttorna i denna studie uppvisade också mindre motivation för att söka läkemedlet under ett progressivt förhållande schema och var mindre resistenta mot utrotning när saltlösning ersattes av nikotin. Sammantaget tyder dessa studier på att ungdomar kan vara mer benägna att engagera sig i höga initialnivåer men är mindre benägna att uppvisa nikotinberoende-liknande beteenden. Se Tabell 1.

För etanol, det finns ett antal studier jämförande frivilligt drickande hos ungdomar vs. vuxna gnagare. Det finns några bevis på att tonåringarna äter mer etanol (Doremus et al. 2005; Brunell och Spear 2005; Vetter et al. 2007), men detta är inte uppenbart i alla studier (Siegmund et al. 2005; Bell et al. 2006; Truxell et al. 2007) eller hos möss (Tambour et al. 2008). Två studier undersökte effekten av ålder vid återfall och fann att ungdomsuppträdande drinkare är mer mottagliga för stressinducerad återinställning av dricks när de undersöktes vid vuxenlivet efter långvarig dricka (Siegmund et al. 2005; Fullgrabe et al. 2007), beroende på den använda stressorn (Siegmund et al. 2005). Till skillnad från nikotin kan etanol orsaka mer beroendeframträdande beteenden hos tonåriga råttor, oavsett intaget. Se Tabell 1.

De flesta studier har inte observerat några skillnader mellan ungdomar och vuxna i nivåer av kokain självadministration (Leslie et al. 2004; Belluzzi et al. 2005; Kantak et al. 2007; Kerstetter och Kantak 2007; Frantz et al. 2007). En studie visade emellertid att åldersskillnader kan vara beroende av genetik. Perry et al. (2007) observerade att ungdomar som uppföddes för lågsackarinintag förvärvade självadministrering snabbare än vuxna uppfödda för lågsackarinintag. Däremot uppfödde ungdomar och vuxna för högt sackarinintag, självstyrt kokain, med motsvarande hastigheter. Vid denna tidpunkt föreslår beviset att kokain inte administreras på högre nivåer av ungdomar än vuxna men att genetiska skillnader kan interagera med ålder för att bestämma nivån av kokain självadministration. Se Tabell 1. Preliminära studier från vårt laboratorium föreslår att progressivt förhållande, utrotning och återinförande av kokainsökande inte skiljer sig mellan ungdomar och vuxna råttor.

Dessa motstridiga rapporter om självadministration av kokain, nikotin och etanol tyder på att nivån på frivilligt intag av dessa läkemedel inte är konsekvent åldersberoende. Beroende på undersökta läkemedel kan ungdomar vara mer (etanol) eller mindre (nikotin, kokain) mottagliga för beroendeframkallande beteenden. Detaljerade studier av beroende-liknande självadministrationsbeteende är nyckeln till att förstå huruvida ungdomar fortskrider till kompulsiva mönster av läkemedelsintag. Framtida arbete bör lägga större tonvikt på progressivt förhållande, LgA, motstånd mot utrotning och straffad eller kompulsiv läkemedelssökning. Sådana tekniker har potential att avslöja huruvida ungdomar är mer benägna att missbrukarliknande beteenden, skiljer sig från deras benägenhet att ta läkemedel.

Tillbakadragande

Återkallande är en konstellation av beteendemässiga och fysiologiska förändringar som inträffar efter att intaget av många missbrukade läkemedel har upphört. Som beskrivits ovan kännetecknas det av fysiologiska (diarré, anfall, etc.) och psykologiska reaktioner (ångest, dysfori, begär, etc.) som kan innefatta både läkemedelsspecifika svar och beteenden som kan återspegla ett "kärn" aversivt svar (Koob 2009). Effekten av tillbakadragande vid efterföljande läkemedelsbehandling och progressionen till SUD varierar med varaktigheten av läkemedelsintaget och användarens erfarenhet. Efter en enda episod av droger kan uttag antingen minska eller öka framtida användning. En dålig baksmälla får vissa människor att tillfälligt undvika alkohol (Prat et al. 2008), men människor som konsekvent har svårare överdrag och dricker för att lindra baksmälla symtom är mer benägna att utvecklas till alkoholberoende (Earleywine 1993a, b). Efter upprepad intag av många olika missbruksmedel misslyckas symtom som negativ påverkan, tröskel för höjda belöningar och begär och fortsätter drogupptagning (Koob 1996; Koob och Le Moal 1997). Flera studier tyder på att ungdomsgnagare upplever reducerade abstinenssymptom för nikotin och etanol jämfört med vuxna, som sammanfattas nedan. Uttagning från kokain, amfetamin och THC har inte jämförts hos ungdomar vs. vuxna gnagare.

Många symptom på nikotin uttag minskas hos tonåriga råttor, såsom tillbakadragande associerad konditionerad avavstånd (O'Dell et al. 2007b), ångestliknande beteende (Wilmouth och Spear 2006; men se Kota et al. 2007) och minskningar i belöning (O'Dell et al. 2006). Ungdomar visar också färre somatiska symtom vid nikotinuttagning (O'Dell et al. 2006; Kota et al. 2007). Se Tabell 1. Mest etanol abstinenssymptom reduceras även hos ungdomar jämfört med vuxna gnagare. Dessa inkluderar uttagsinducerad social inhibering (Varlinskaya och Spear 2004a, b), ångestliknande beteende (Doremus et al. 2003) och anfall (Acheson et al. 1999). I motsats härtill, åtminstone två åtgärdsåtgärder, kortikal elektroencefalogramaktivitet (Slawecki et al. 2006) och hypotermi (Ristuccia och Spear 2005) är mer uttalade hos ungdomar om etanol levereras genom inandning av ångor. Se Tabell 1.

Det är svårt att utgå från dessa data hur effekterna skulle generalisera för human droger. Den relativa frånvaron av tillbakadragande tecken efter långvarig exponering skulle förväntas sakta ned progressionen till tvångsmässig användning. I motsats härtill kan frånvaron av abstinenssymptom efter initialt experiment motivera ökad användning på grund av uppfattningen att läkemedlet inte är skadligt.

Kognitiva effekter

Det finns många effekter av droger som kan ha ett starkt förhållande till deras missbrukspotential som ännu inte har utforskats fullständigt. Till exempel är missbrukare kända för att ha kognitiva funktionsnedsättningar som påverkar deras framgång vid läkemedelsbehandling (Volkow och Fowler 2000; Kalivas och Volkow 2005; Moghaddam och Homayoun 2008). Det är för närvarande oklart huruvida de kognitiva funktionsnedsättningarna föregår eller är resultatet av droger. Dessutom tyder kliniska data på att den verkställande funktionen kan försämras hos både ungdomar och drogmissbrukare, vilket underlättar utseendet på länken mellan de två (Chambers et al. 2003; Volkow et al. 2007; Beveridge et al. 2008; Pattij et al. 2008). Några av dessa effekter har undersökts hos ungdomar vs. vuxna gnagare, som vi nu ska sammanfatta.

Lärande och minne

Narkotika av missbruk kan påverka inlärning och minne akut och kan också orsaka långlivade effekter som är uppenbara i det läkemedelsfria tillståndet. Denna försämring är viktig av flera orsaker som kan påverka ungdomar och vuxna olika. För det första, medan människor påverkas av depressiva medel som alkohol och THC, kan deras reaktionstid och bedömning försämras (DSM-IV 1994), vilket kan ge upphov till personer och andra i närheten av dem. I motsats till detta kan stimulanter som nikotin och amfetamin öka akut minne (Martinez et al. 1980; Provost och Woodward 1991; Levin 1992; Soetens et al. 1993, 1995; Le Houezec et al. 1994; Lee och Ma 1995; Levin och Simon 1998). Efter långvarig användning kan beroendeframkallande läkemedel minska kognitiv förmåga, vilket gör återhämtnings- och behandlingsarbetet svårare (även om det också är möjligt att personer med tidigare existerande minskad kognitiv förmåga kan vara svårast att behandla. Aharonovich et al. 2006; Teichner et al. 2001). Flera studier på gnagare har jämfört ungdomar och vuxna i kognitiva uppgifter, både akut och efter långvarig exponering och abstinens. Akut tycks depressiva droger försvåra tonåringar mer än vuxna. Efter långvarig exponering är effekten av ålder av utbrott läkemedel och uppgiftsspecifik.

Akut berusning med etanol or THC försvårar spatialt lärande i Morris Water Maze i större utsträckning hos ungdomar (Acheson et al. 1998, 2001; Cha et al. 2006, 2007; Markwiese et al. 1998; Obernier et al. 2002; Sircar och Sircar 2005; White et al. 2000; Vit och Swartzwelder 2005; men se Rajendran och Spear 2004). Ungdomar är också mer försämrade än vuxna med etanol i aptit motiverad luktdiskriminering (Land och Spjut 2004). Långsiktig försämring verkar också vara större efter ungdomspreexponering än vuxitidsexponering. En studie visade att nedsättning inducerad av etanol kvarstod hos ungdomar men inte vuxna i upp till 25 dagar efter upphörande av etanolexponering (Sircar och Sircar 2005). På samma sätt är prestanda i objektigenkänning mer försämrad efter ungdomens förexponering för THC (Quinn et al. 2008) och syntetiska cannabinoider (Schneider och Koch 2003; O'Shea et al. 2004) än vuxenxponering. Det finns en kontrasterande studie som visar att de nedskrivningar som orsakas av THC i rumslig inlärning spridas vid 4-veckor av avhållsamhet i båda åldrarna (Cha et al. 2007).

Långtidseffekter av ungdomsexponering har undersökts som svar på vissa psykostimulerande medel. Efter förlängd kokain självadministration och abstinens, är amygdalaberoende inlärning försämrad i mindre utsträckning vid ungdomstopp än vuxna råttor (vuxna)Kerstetter och Kantak 2007), vilket tyder på att ungdomar kan skyddas från vissa långsiktiga kognitiva effekter. I en separat studie, administrering av kokain i tidiga ungdomar producerade underskott i Morris Water Maze-lärande som reverserades vid långvarig kokainavhållande (Santucci et al. 2004). Denna studie jämförde emellertid inte effekterna av vuxenexponering. Däremot är neurotoxiska doser av metamfetamin producerar små men långvariga underskott i rumsligt lärande i både Morris Water Maze och Cincinnati Water Maze om de administreras mellan 41 och 50 dagar (sen ungdom). Administrering vid 51-60 dagar hade ingen effekt (Vorhees et al. 2005).

Sammanfattningsvis är depressiva läkemedel etanol och THC akut försvårar ungdomar mer än vuxna. Detta kan påverka beslutsfattandet medan användarna påverkas av drogerna. Studier av stimulansers akuta effekter på kognitiv förmåga skulle vara informativa. Lång-bestående Effekter verkar vara läkemedelsspecifika: Persistenta effekter av alkohol, THC och neurotoxiska doser metamfetamin har beskrivits, även om det finns motstridiga rapporter. Dessa studier ger upphov till oroen om att långvarig kognitiv försämring från ungdomstillverkning, särskilt depressiva, kan öka risken för framtida narkotikamissbruk.

Impulsivitet och verkställande funktion

SUDs är ofta konceptualiserade som ett misslyckande av impulskontroll eller verkställande funktion: missbrukare misslyckas med att kontrollera impulsen för att ta droger trots negativa konsekvenser. De misslyckas också med att planera framåt och fatta beslut i deras bästa (Kalivas och Volkow 2005). Förlusten av verkställande kontroll i beroende beräknas resultera från minskad glutamatergisk enhet från prefrontal cortex till kärnan accumbens som svar på naturliga belöningar och en överdriven körning som svar på läkemedelsrelaterade stimuli (Kalivas och Volkow 2005). Ungdomar är kända för att ha minskad aktivitet i "övervakningssystemet", den prefrontala cortexen (Ernst et al. 2006) och ungdomar har omogna prefrontala kortikala kretsar (Lenroot och Giedd 2006). I den meningen kan ungdomar ha bristfällig verkställande funktion, även utan läkemedelsexponering. THC har visat sig försämra verkställande funktion (Egerton et al. 2005, 2006) i uppgifter som är beroende av prefrontal cortex (McAlonan och Brown 2003), men inga experiment publicerade hittills har undersökt om denna effekt är åldersspecifik.

Impulsivitet är ett komplext begrepp, och de flesta forskare delar upp det i flera domäner (Evenden 1999). I gnagare modelleras impulsiviteten oftast med tre typer av uppgifter. För det första kräver fördröjning av diskonteringsförfaranden att djuret ska välja mellan en liten omedelbar förstärkare och en större fördröjd. I sådana modeller, kokain och amfetamin öka impulsivt val (Paine et al. 2003; Helms et al. 2006; Roesch et al. 2007), och råttor uppfödas för höga alkohol konsumtionen tenderar att uppvisa större impulsivitet (Wilhelm och Mitchell 2008). Ungdomar är mer impulsiva i sådana uppgifter vid baslinjen (Adriani och Laviola 2003). Nikotin exponering under tonåren påverkar inte prestanda i den här uppgiften när den testas vid vuxen ålder (Counotte et al. 2009). En annan aspekt av impulsivitet modelleras av det uppdrag som är fast i följd (FCN) och Go / No-go-uppgiften. Dessa uppgifter bedömer förmågan att hämma ett felaktigt svar medan du utför en lämplig. Etanol och amfetamin öka impulsiviteten i FCN-uppgiften (Evenden och Ko 2005; Bardo et al. 2006). Kokain påverkar inte beteendet i Go / No-go-uppgiften (Paine et al. 2003). Mössen odlas för höga alkohol konsumtionen uppvisar större impulsivitet i Go / No-go-uppgiften (Wilhelm et al. 2007). En tredje typ av impulsivitet modelleras i differentialförstärkning av låg responsrespons (DRL) -uppgift. Det modellerar möjligheten att vänta innan man söker förstärkning. Kokain (Wenger och Wright 1990; Cheng et al. 2006), amfetamin (Wenger och Wright 1990), Och etanol (Popke et al. 2000; Arizzi et al. 2003) öka impulsiviteten i DRL-uppgiften. Effekten av ungdomar på svaret på läkemedel i alla dessa uppgifter är ett kritiskt område för framtida studier, eftersom utvecklingsstadiet i sig kan vara ett betydande sårbarhet på den här domänen.

Farmakokinetikens roll vid beteendeåtgärder

Flera farmakokinetiska egenskaper av missbruksmissbruk kan bidra till att utveckla beroende. Utsläppshastigheter och clearance av läkemedlet i hjärnan (och vid dess molekylära mål), toppkoncentrationen och exponeringstiden kan påverka de beroendeframkallande effekterna av droger (Säljare m.fl. 1989; de Wit et al. 1992; Gossop et al. 1992). Euphorigena effekter av läkemedel förbättras genom snabb ackumulering i hjärnan (de Wit et al. 1992; Abreu et al. 2001; Nelson et al. 2006). Även om mindre studerade, kan de aversiva, förstärkande och kognitiva effekterna av missbruksmedel på samma sätt påverkas av dessa farmakokinetiska variabler. Läkemedelsavgiften bestäms av själva läkemedlet, formuleringen och den valda administreringssättet. Studier som jämför vuxna och adolescenta farmakokinetik för vanliga missbruksmissbruk är glesa och ännu inte omfattande med avseende på dos, administreringsväg och timing. De mest informativa studierna har parallellt undersökt beteendeeffekter och farmakokinetik och visat generellt att åldersskillnader i beteende inte är relaterade till varierande läkemedelsnivåer.

Nikotin och dess metabolit, kotinin, som också kan vara biologiskt aktiv (Terry et al. 2005) metaboliseras snabbare hos ungdomar än hos vuxna råttor (Slotkin 2002). I två studier där nikotindosering justerades för att uppnå jämförbara plasmanivåer uppvisade dock ungdomar fortfarande minskat tecken på tillbakadragande (O'Dell et al. 2006, b). Etanol verkar komma in i hjärnan och blodet i samma takt och omfattning hos ungdomar och vuxna (över en rad 5-30 min; Varlinskaya och Spear 2006) men det rensas snabbare från ungdomar än från vuxna gnagare, över ett intervall av 2-18 h (Doremus et al. 2003). Skillnader i sedation är emellertid inte hänförliga till skillnaden i clearance. Little et al. (1996) visade att ungdomar råttor förlorar sin rättvisa reflex under kortare tid än vuxna men vid uppvaknande har högre alkoholhalt i blodet. På samma sätt är åldersskillnader i lokomotorisk sensibilisering till etanol oberoende av blodalkoholnivåer (Stevenson et al. 2008). metamfetamin stimulerar lokomotorisk aktivitet i mindre utsträckning hos ungdomar än vuxna möss trots att man uppnår jämförbar hjärnkoncentration (Zombeck et al. 2009). För kokain, en grupp har observerat att ungdomss möss har lägre nivåer i blod och hjärna vid 15 min postinjektion än vuxna (McCarthy et al. 2004). Däremot har en annan grupp visat högre nivåer vid 5 min (Zombeck et al. 2009) trots att man observerade minskad rörelseaktivitet. Vår grupp har uppmätt ekvivalenta nivåer i hjärnvävnad och lägre nivåer i blod hos ungdomar jämfört med vuxna trots det faktum att vi observerade ökade lokomotoriska reaktioner hos tonåriga råttor (Caster et al. 2005). Sammanfattningsvis finns det rapporter om olika farmakokinetiska profiler hos ungdomar mot vuxna gnagare, men de tar inte hänsyn till åldersrelaterade beteendemässiga skillnader.

Neurobiologiska överväganden

De beteendestudier som sammanfattas ovan pekar på att ungdomar kan tolerera högre och mer frekventa läkemedelsexponeringar, men det finns inte tillräckligt med data för att visa om de är mer benägna att utveckla kompulsiva mönster för droger och beroendeframträdande beteende. Ytterligare studier med mer omfattande modeller av narkotikamissbruk är nödvändiga för att bekräfta eller motbevisa denna spekulation. Dessutom är en förståelse för den molekylära och neurofysiologiska grunden för narkotikamissbruk avgörande för huruvida processen sker snabbare eller i stor utsträckning hos ungdomar. En stor del av forskningen syftar till att förstå den fysiologiska grunden för narkotikamissbruk. Dessa fynd har granskats i stor utsträckning någon annanstans (Robinson och Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald och Nestler 1995; Nestler et al. 1996; Volkow och Fowler 2000; Koob och Le Moal 2001; Hyman och Malenka 2001; Shalev et al. 2002; Winder et al. 2002; Goldstein och Volkow 2002; Kalivas och Volkow 2005; Yuferov et al. 2005; Grueter et al. 2007; Kalivas och O'Brien 2008). De tillhandahåller en ram för utvärdering av molekylära och neurofysiologiska mekanismer som kan medföra missbruk sårbarhet hos ungdomar.

Flera studier har testat om det finns molekylära och fysiologiska skillnader mellan ungdomar och vuxna som kan ligga till grund för olika sårbarhet för narkotikamissbruk (se (Schepis et al. 2008) för granskning). I allmänhet har molekylära och fysiologiska studier visat mekanismer som kan relateras till åldersskillnader i känslighet för läkemedelsbelöning, men bevis för neuroplastiska händelser som är relaterade till övergången till tvångsmedelsbruk finns ännu inte. De initiala belöningseffekterna av missbrukande droger är beroende av dopaminerg signalering. Ungdomar mognar snabbt dopaminerga neurokretsen i de områden som är relaterade till läkemedelsbelöning, när det gäller presynaptisk och postsynaptisk funktion, såsom dopamintransportör och receptoruttryck (Seeman et al. 1987; Palacios et al. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi et al. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague et al. 1999; Andersen et al. 2002; Andersen 2003, 2005) och dopamininnehåll i hjärnvävnad (Andersen 2003, 2005). Dessa studier har visat att förfädernas innervation fortsätter genom ungdomar, med nivåer av terminala markörer som dopaminhalt, transportörer och syntetiska enzymer som når en topp i sen ungdom. Postsynaptiska receptorns nummertoppar och sänker sedan till vuxna nivåer när innerveringen blir fullständig. De flesta studier visar att basala nivåer av synaptisk dopamin är lägre under denna utvecklingsfas (Andersen och Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; men se Camarini et al. 2008; Cao et al. 2007b; Frantz et al. 2007) som överensstämmer med ofullständig innervation. Ungdomar skiljer sig också från vuxna i den mängd dopamin som frigörs som svar på amfetamin och kokain: den procentuella förändringen i extracellulär dopaminnivå är större hos ungdomar än vuxna (Laviola et al. 2001; Walker och Kuhn 2008; men se Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007) och ökningstakten kan bli snabbare hos ungdomar (Badanich et al. 2006; Camarini et al. 2008). I dessa studier är en kritisk determinant av experimentella resultat den ålder vid vilken experimentet genomfördes: dopaminsystem i tidig adolescent (dag 28) är mycket olika än i sen ungdomstid (dag 42) och i början av vuxen ålder (dag 60).

Dessa neurobiologiska skillnader mellan ungdomar och vuxna är ofta inte överensstämmande med beteendeåtgärder. Psykostimulerande sensibilisering reduceras till exempel hos ungdomar trots större ökning av dopamin (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), medan konditionerad platspreferens är större hos ungdomar trots jämförbara ökningar av dopamin (Badanich et al. 2006). En studie som observerade överensstämmelse mellan dopaminfrisättning och intravenös självadministration rapporterade ingen åldersskillnad i någon av åtgärderna (Frantz et al. 2007).

På liknande sätt har otillräckliga fynd rapporterats om molekylära och fysiologiska reaktioner på långvarigt läkemedel. Långvarig exponering leder till en minskning av induktionen av omedelbara tidiga gener (såsom c-fos), uppreglering av andra gener och ackumulering av långlivade proteiner som delta Fos B, som kvarstår i dagar eller veckor (Kalivas och O'Brien 2008). Dessa förändringar åtföljer och kan medla synaptisk omarrangemang i kortikala kretsar och dysregulerad glutamatergisk signalering som anses vara baserad på patologisk läkemedelssökning. Några studier har undersökt induktion av c-fos som svar på missbruksmedel hos ungdomar vs. vuxna, och resultaten är mycket varierbara och beroende av den undersökta hjärnregionen, använd stimulans och dos. Shram et al. observerade att efter lågdos (0.4 mg / kg) men inte hög dos (0.8 mg / kg) nikotinungdomar uttryckte större c-fos i medialkärnan accumbens skalet (Shram et al. 2007a). Liknande dosspecificitet av ålderseffekter har rapporterats för kokain. Tre studier har visat att vuxna genererar mer c-fos uttryck än ungdomar i några striatala subregioner efter högdos (30-40 mg / kg) kokain (Kosofsky et al. 1995; Cao et al. 2007b; Caster och Kuhn 2009). I motsats härtill har ungdomar större responser i hela dorsalstriatumet och medialskalet av kärnan accumbens som svar på lägre dos kokain (10 mg / kg; Caster och Kuhn 2009). I många hjärnregioner är fosinduktion likartad mellan de två åldrarna (för nikotin amygdala, locus coeruleus, lateral septum, överlägsen colliculus (Cao et al. 2007a; Shram et al. 2007a) och för kokain sängkärnan från stria terminalis (Cao et al. 2007b), cortex och cerebellum (Kosofsky et al. 1995)). Den stabila proteinprodukten från fosgenen, delta Fos B, regleras även på ett läkemedels- och regionspecifikt sätt. Vid behandling med nikotin, en grupp har rapporterat ingen ålderseffekt (Soderstrom et al. 2007). Efter kokain or amfetamin, tonåringar uttrycker mer delta Fos B i kärnan accumbens och caudate putamen (Ehrlich et al. 2002). I allmänhet är de aktuella studierna otvivelaktiga om huruvida de molekylära förändringarna som anses vara viktiga för övergången till tvångsmedicin övertas hos ungdomar.

De långsiktiga beteendeeffekterna av upprepade läkemedelstillfällen förmedlas sannolikt av förändrad synaptisk effekt orsakad av strukturella och biokemiska mekanismer. Dendritiska arbors i kärnan accumbens och prefrontal cortex förändras efter lång sikt kokain och amfetamin exponering (Robinson och Kolb 2004), men dessa förändringar har ännu inte jämförts hos ungdomar vs. vuxna. Efter exponering för nikotin, dendritisk längd påverkas differentiellt hos ungdomar mot vuxna råttor i den prelimbiska cortexen (Bergstrom et al. 2008) och kärnan accumbens (McDonald et al. 2007). Den funktionella betydelsen av dessa skillnader återstår att belysas.

Elektrofysiologiska svar kan också förändras av missbruk. Till exempel har studier hos vuxna gnagare visat att upprepad självadministration eller experimentell administrering av kokain reducerar glutamatergisk synaptisk hållfasthet i kärnblocken (Thomas et al. 2001; Schramm-Sapyta et al. 2005) och reducerar långsiktig depression i strängterminalens sängkärna (Grueter et al. 2006). Dessa förändringar parallellt förändrade expressionsnivåerna av α-amino-3-hydroxyl-5-metyl-4-iso-xazol-propionat och N-metyl-D-asparaginsyra-receptorer (Lu et al. 1997, 1999; Lu och Wolf 1999). Adolescenta råttor är i allmänhet mer mottagliga för plasticitet i nukleäraccumbenserna (Schramm et al. 2002) och i många andra hjärnregioner (Kirkwood et al. 1995; Izumi och Zorumski 1995; Crair och Malenka 1995; Liao och Malinow 1996; Partridge et al. 2000) som svar på elektrisk stimulering och kan därför vara mer mottaglig för effekterna av kokain. Det elektrofysiologiska svaret på denna krets mot missbruksmissbruk presenterar en potentiell mekanism för att öka ungdomars mottaglighet för SUD men har inte jämförts direkt i ungdomar vs. vuxna djur. Många andra potentiella mekanismer förblir outexplored hos ungdomar vs. vuxna vid denna tidpunkt, såsom glutamatreceptoruttryck (Lu et al. 1999; Lu och Wolf 1999) och kromatinomvandling (Kumar et al. 2005). Om beteendestudier slutgiltigt avslöjar att ungdomssjukdom är orsakssamband i progression till tvångssökande läkemedel, bör dessa mekanismer undersökas.

Framtida studier bör fokusera på att länka molekylära och fysiologiska studier med relevanta beteendemodeller för att ta itu med vilka molekylära förändringar som är mest relevanta för narkotikamissbruk och fråga om de för närvarande identifierade skillnaderna mellan ungdomar och vuxna kan orsaka skillnader i beteenden relaterade till SUD.

Sammanfattning

I den här översynen har vi tagit upp frågan huruvida ungdomar är mer utsatta för narkotikamissbruk än vuxna genom att sammanfatta resultaten från djurstudier. Dessa studier tyder på fyra slutsatser:

Balanserna av givande mot aversiva effekter av missbruksmissbruk tippas mot belöning hos ungdomar, vilket visas i stället för preferens, ställning aversion och smak aversionstudier. Detta kan öka konsumtionen av droger av missbruk av ungdomar.
Ungdomar är konsekvent mindre känsliga för uttagseffekter. Detta kan både främja narkotikamissbruk i tidiga skeden och skydda mot utveckling av tvångsmedel efter långvarig användning.
Ungdomar är inte konsekvent känsligare för förstärkning eller lokomotoriska effekter av missbruksmissbruk, vilket framgår av självstudier och sensibiliseringsstudier.
Ungdomar genomgår förändringar i neuronstrukturen och funktionen i hjärnområden som är relaterade till belöning och vanaformning, vilket kan påverka mottagligheten för narkotikamissbruk, även om studier som visar orsakssamband saknas för närvarande.

Dessa studier tyder på att ungdomar upplever en annan "balans" av givande och aversiva effekter av missbruksmedel. Denna balans kan utgöra en potentiell sårbarhet för ökat experiment. Emellertid saknas ett kritiskt element i vår förmåga att utvärdera risken för ungdomssårbarhet mot SUD. Det finns få data om progression till kompulsiv läkemedelssökning, kännetecknet för narkotikamissbruk. Det är absolut nödvändigt att undersöka djurmodellerna för progression mot narkotikamissbruk för att ta itu med om ungdomar utvecklar tvångsmässig användning oftare eller snabbt än vuxna och om ungdomar är mer eller mindre resistenta mot utrotning och återinförande av läkemedelsupptagning. För det andra motiveras fler studier av effekterna av ungdomsexponering på kognitiv funktion, särskilt relaterad till verkställande kontroll. För det tredje är studier av molekylära förändringar som svar på missbruksmedel hos ungdomar vuxna ofullständiga och otillräckliga. Eftersom djurmodeller från progressionen till missbruk blir bättre förstådda och utvecklade, kan molekylära förändringar som ligger till grund för denna övergång undersökas på större djup och de funktionella konsekvenserna av dessa effekter kan bestämmas.

Slutligen är en nyckelriktning för framtida forskning korsningen mellan åldersrelaterade och individuella skillnader. Mänskliga studier (Dawes et al. 2000) och några djurstudier (Barr et al. 2004; Perry et al. 2007) föreslår att genetik, miljö och psykopatologi bidrar till tidigt droger och utveckling av missbruk. En bättre förståelse för detta förhållande kommer i hög grad att gynna förebyggande och behandlingsinsatser: när vi kan avgöra vem som är mest sannolikt att bli beroende och varför kan vi förebygga och behandla narkotikaproblem hos de individerna mest framgångsrika, oavsett när de börjar använda drogen.

Bidragsgivare Information

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke University, Durham, NC, USA.

Q. David Walker, Duke University, Durham, NC, USA.

Joseph M. Caster, Duke University, Durham, NC, USA.

Edward D. Levin, Duke University, Durham, NC, USA.

Cynthia M. Kuhn, Duke University, Durham, NC, USA.

Referensprojekt

Aberg M, Wade D, Wall E, Izenwasser S. Effekt av MDMA (ecstasy) på aktivitet och kokain konditionerad platsprevention hos vuxna och ungdomar. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 37-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Abraham HD, Fava M. Order av början av substansmissbruk och depression i ett urval av deprimerade polikliniker. Compr Psykiatri. 1999;40: 44-50. [PubMed]
Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Effekt av intravenös injektionshastighet på svar på kokain och hydromorfon hos människor. Psykofarmakologi (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Acheson SK, Stein RM, Swartzwelder HS. Nedsättning av semantiskt och figurminnet med akut etanol: åldersberoende effekter. Alkoholklin Exp Exp. 1998;22: 1437-1442. [PubMed]
Acheson SK, Richardson R, Swartzwelder HS. Utvecklingsförändringar i känslig mottagning vid etanoluttagning. Alkohol. 1999;18: 23-26. [PubMed]
Acheson SK, Ross EL, Swartzwelder HS. Åldersoberoende och dosresponseffekter av etanol på rumsligt minne hos råttor. Alkohol. 2001;23: 167-175. [PubMed]
Adriani W, Laviola G. Förhöjda nivåer av impulsivitet och reducerad platskonditionering med d-amfetamin: två beteendemässiga egenskaper hos ungdomar hos möss. Behav Neurosci. 2003;117: 695-703. [PubMed]
Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Förhöjd nyhet som söker och märklig d-amfetamin sensibilisering hos periadolescenta möss jämfört med vuxna möss. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
Adriani W, Deroche-Gamonet V, Le Moal M, Laviola G, Piazza PV. Förexponering under eller efter tonåren påverkar på olika sätt nikotinbelöningsegenskaper hos vuxna råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2006;184: 382-390. [PubMed]
Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Kognitiva underskott förutsäger låg retention hos patienter som är beroende av kokain. Drogalkohol Beroende. 2006;81: 313-322. [PubMed]
Aizenstein ML, Segal DS, Kuczenski R. Upprepad amfetamin och fenkamfamin: sensibilisering och ömsesidig kors-sensibilisering. Neuropsychopharmacology. 1990;3: 283-290. [PubMed]
American Psychiatric Association. Diagnostisk och statistisk manual för psykiska störningar (DSM-IV) American Psychiatric Association; Philadelphia: 1994.
Andersen SL. Banor av hjärnans utveckling: Sårbarhetspunkt eller möjlighetsfönster? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3-18. [PubMed]
Andersen SL. Stimulerande medel och utvecklingshjärnan. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237-243. [PubMed]
Andersen SL, Gazzara RA. Den ontogeni av apomorfininducerade förändringar av neostriatal dopaminfrisättning: effekter på spontan frisättning. J Neurochem. 1993;61: 2247-2255. [PubMed]
Andersen SL, Teicher MH. Sexskillnader i dopaminreceptorer och deras relevans för ADHD. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 137-141. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertal förändringar i gonadala hormoner ligger inte bakom adolescent dopaminreceptors överproduktion. Psychon. 2002;27: 683-691. [PubMed]
Arizzi MN, Correa M, Betz AJ, Wisniecki A, Salamone JD. Beteendeeffekter av intraventrikulära injektioner av låga doser etanol, acetaldehyd och acetat hos råttor: studier med låga och höga operativa tidsplaner. Behav Brain Res. 2003;147: 203-210. [PubMed]
Babbini M, Davis WM. Tidsdosrelationer för lokomotoriska aktivitetseffekter av morfin efter akut eller upprepad behandling. Br J Pharmacol. 1972;46: 213-224. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Ungdomar skiljer sig från vuxna i kokainkonditionerad platspreferens och kokaininducerad dopamin i kärnan accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Adolescent och vuxen responsivitet till incitamentvärdet av kokainbelöning hos möss: NNOS-genens neuronella kväveoxidsyntasgen. Neuro. 2006;51: 341-349. [PubMed]
Bardo MT, Bevins RA. Villkorad platspreferens: vad lägger den till vår prekliniska förståelse av läkemedelsbelöning? Psykofarmakologi (Berl) 2000;153: 31-43. [PubMed]
Bardo MT, Cain ME, Bylica KE. Effekt av amfetamin på responsinhibering hos råttor som visar hög eller låg respons på nyhet. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 98-104. [PubMed]
Barr CS, Schwandt ML, Newman TK, Higley JD. Användningen av tonåriga nonhuman primater för att modellera humant alkoholintag: neurobiologiska, genetiska och psykologiska variabler. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 221-233. [PubMed]
Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Dagliga mönster av etanoldryck hos peri-adolescent och vuxna alkoholpreferent (P) råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 35-46. [PubMed]
Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Ålderberoende effekter av nikotin på lokomotorisk aktivitet och konditionerad platsprevention hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2004;174: 389-395. [PubMed]
Belluzzi JD, Wang R, Leslie FM. Acetaldehyd ökar förvärv av nikotin självadministration hos ungdomar. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 705-712. [PubMed]
Bergstrom HC, McDonald CG, franska HT, Smith RF. Kontinuerlig nikotinadministration ger selektiv, åldersberoende strukturell förändring av pyramidala neuroner från prelimbisk cortex. Synapse. 2008;62: 31-39. [PubMed]
Beveridge TJ, Gill KE, Hanlon CA, Porrino LJ. Recension. Parallella studier av kokainrelaterad neural och kognitiv försämring hos människor och apor. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3257-3266. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bolanos CA, Glatt SJ, Jackson D. Underkänslighet mot dopaminergiska läkemedel i periadoljande råttor: En beteendemässig och neurokemisk analys. Brain Res Dev Brain Res. 1998;111: 25-33.
Brenhouse HC, Andersen SL. Fördröjd utrotning och starkare återinställning av kokainkonditionerad platspreferens hos ungdomar, jämfört med vuxna. Behav Neurosci. 2008;122: 460-465. [PubMed]
Brenhouse HC, Sonntag KC, Andersen SL. Transient D1-dopaminreceptoruttryck på prefrontala cortexprojektionsneuroner: förhållande till ökad motivativ salighet av läkemedelssignaler i ungdomar. J Neurosci. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
Brielmaier JM, McDonald CG, Smith RF. Omedelbara och långsiktiga beteendeffekter av en enda nikotininjektion hos ungdomar och vuxna råttor. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 74-80. [PubMed]
Brown TL, Flory K, Lynam DR, Leukefeld C, Clayton RR. Att jämföra utvecklingsbanorna för marijuanaanvändning av afroamerikanska och kaukasiska tonåringar: mönster, antecedents och konsekvenser. Exp Clin Psychopharmacol. 2004;12: 47-56. [PubMed]
Brunell SC, Spear LP. Effekt av stress på frivilligt intag av en sötad etanollösning hos parhuserade ungdomar och vuxna råttor. Alkoholklin Exp Exp. 2005;29: 1641-1653. [PubMed]
Burke JD, Jr, Burke KC, Rae DS. Ökad nivå av drogmissbruk och beroende efter uppkomsten av humör eller ångestsjukdomar i tonåren. Hosp Community Psychiatry. 1994;45: 451-455. [PubMed]
Buxbaum DM, Yarbrough GG, Carter ME. Biogena aminer och narkotiska effekter. I. Modifiering av morfininducerad analgesi och motorisk aktivitet efter förändring av cerebralaminnivåer. J Pharmacol Exp Ther. 1973;185: 317-327. [PubMed]
Camarini R, Griffin WC, 3rd, Yanke AB, Rosalina dos Santos B, Olive MF. Effekter av ungdomars exponering för kokain på lokomotorisk aktivitet och extracellulär dopamin och glutamatnivåer i nukleobatterier av DBA / 2J-möss. Brain Res. 2008;1193: 34-42. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Kokain och morfininducerad konditionering hos ungdomar och vuxna råttor. Physiol Behav. 2000;68: 487-493. [PubMed]
Cao J, Belluzzi JD, Loughlin SE, Keyler DE, Pentel PR, Leslie FM. Acetaldehyd, en viktig beståndsdel i tobaksrök, ökar beteendets, endokrina och neuronala reaktioner på nikotin hos ungdomar och vuxna råttor. Neuropsychopharmacology. 2007a;32: 2025-2035. [PubMed]
Cao J, Lotfipour S, Loughlin SE, Leslie FM. Adolescent mognad av kokain-känsliga neurala mekanismer. Neuropsychopharmacology. 2007b;32: 2279-2289. [PubMed]
Carr GD, Fibiger HC, Phillips AC. Konditionerad platspreferens som ett mått på läkemedelsbelöning. I: Liebman JM, Cooper SJ, redaktörer. Den neurofarmakologiska grunden för belöning. Clarendon; Oxford: 1989. pp. 264-319.
Caster JM, Kuhn CM. Mognad av samordnat omedelbart tidigt genuttryck av kokain under ungdomar. Neuroscience. 2009;160: 13-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Förhöjt beteenderespons på kokain med upprepade doser hos ungdomar. Psykofarmakologi (Berl) 2005;183: 218-225.
Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. En enda hög dos kokain inducerar differentiell sensibilisering för specifika beteenden över tonåren. Psykofarmakologi (Berl) 2007;193: 247-260. [PubMed]
Cha YM, White AM, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Differentiella effekter av delta9-THC vid inlärning hos ungdomar och vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 448-455. [PubMed]
Cha YM, Jones KH, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Sexskillnader i effekterna av delta9-tetrahydrocannabinol på rumslig inlärning hos ungdomar och vuxna råttor. Behav Pharmacol. 2007;18: 563-569. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Utvecklingsneurokretsen av motivation i ungdomar: En kritisk period av missbrukssårbarhet. Am J Psykiatri. 2003;160: 1041-1052. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Chen K, Kandel DB. Den naturhistoriska narkotikamissbruk från ungdomar till mitten av trettiotalet i ett allmänt populationsprov. Är J Folkhälsa. 1995;85: 41-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Chen K, Kandel DB, Davies M. Förhållandet mellan frekvens och mängd marihuana användning och förra året beroende av proxy bland ungdomar och vuxna i USA. Drogalkohol Beroende. 1997;46: 53-67. [PubMed]
Chen H, Matta SG, Sharp BM. Förvärv av nikotin självadministration hos ungdomar som fått långvarig tillgång till läkemedlet. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 700-709. [PubMed]
Cheng RK, MacDonald CJ, Meck WH. Differentiella effekter av kokain och ketamin vid tidestimering: konsekvenser för neurobiologiska modeller av intervalltiming. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 114-122. [PubMed]
Collins SL, Izenwasser S. Cocaine förändrar differentiellt beteende och neurokemi hos periadolescent vuxna råttor. Brain Res Dev Brain Res. 2002;138: 27-34.
Collins SL, Izenwasser S. Kronisk nikotin förändrar differentiellt kokaininducerad lokomotorisk aktivitet hos ungdomar vuxna han- och honrotter. Neuro. 2004;46: 349-362. [PubMed]
Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Nikotinbehandling ger vidhängande ökning av amfetaminstimulerad lokomotorisk aktivitet hos periadoljande hanar men inte honungar eller vuxna hanrotter. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153: 175-187.
Compton WM, 3rd, Cottler LB, Phelps DL, Ben Abdallah A, Spitznagel EL. Psykiska störningar bland läkemedelsberoende personer: är de primära eller sekundära? Är j addict 2000;9: 126-134. [PubMed]
Costello EJ, Mustillo S, Erkanli A, Keeler G, Angold A. Förekomst och utveckling av psykiatriska störningar i barndomen och ungdomar. Arch Gen Psychiatry. 2003;60: 837-844. [PubMed]
Counotte DS, Spijker S, Van de Burgwal LH, Hogenboom F, Schoffelmeer AN, De Vries TJ, Smit AB, Pattij T. Långvariga kognitiva underskott som orsakas av ungdoms nikotinexponering hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 299-306. [PubMed]
Crair MC, Malenka RC. En kritisk period för långsiktig potentiering vid thalamokortiska synapser. Nature. 1995;375: 325-328. [PubMed]
Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Differentiella beteendemässiga och neuroendokrina effekter av upprepad nikotin hos ungdomar och vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 411-417. [PubMed]
Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Amygdalo-cortical sprouting fortsätter till tidig vuxen ålder: konsekvenser för utvecklingen av normal och abnorm funktion under tonåren. J Comp Neurol. 2002;453: 116-130. [PubMed]
Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Ökad interaktion av amygdalar afferenter med GABAergic interneuroner mellan födsel och vuxen ålder. Cereb Cortex. 2008;18: 1529-1535. [PubMed]
Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Utvecklingskällor för variation i ansvar för ungdomar i substansanvändning. Drogalkohol Beroende. 2000;61: 3-14. [PubMed]
de Wit H, Stewart J. Återupptagande av kokainförstärkt respons i råttan. Psykofarmakologi (Berl) 1981;75: 134-143. [PubMed]
de Wit H, Bodker B, Ambre J. Andelen ökning av plasmanivåer på läkemedel påverkar subjektivt respons hos människor. Psykofarmakologi (Berl) 1992;107: 352-358. [PubMed]
Depoortere RY, Li DH, Lane JD, Emmett-Oglesby MW. Parametrar för självadministration av kokain hos råttor under ett progressivt förhållande schema. Pharmacol Biochem Behav. 1993;45: 539-548. [PubMed]
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroendeframkallande beteende hos råtta. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
DeWit DJ, Hance J, Offord DR, Ogborne A. Inverkan av tidig och frekvent användning av marijuana på risken för avstånd och progression till marijuana-relaterad skada. Föregående Med. 2000;31: 455-464. [PubMed]
Deykin EY, Levy JC, Wells V. Adolescent depression, alkohol och drogmissbruk. Är J Folkhälsa. 1987;77: 178-182. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Di Chiara G. Dopaminens roll vid drogmissbruk ses ur perspektivet av sin roll i motivation. Drogalkohol Beroende. 1995;38: 95-137. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, Varlinskaya EI, Spjut LP. Anxiogena effekter vid avlägsnande från akut etanol hos ungdomar och vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75: 411-418. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spjut LP. Faktorer som påverkar ökad etanolförbrukning hos ungdomar i förhållande till vuxna råttor. Alkoholklin Exp Exp. 2005;29: 1796-1808. [PubMed]
Earleywine M. Hangover modererar föreningen mellan personlighet och dricksproblem. Addict Behav. 1993a;18: 291-297. [PubMed]
Earleywine M. Personlighet risk för alkoholism covaries med baksmälla symptom. Addict Behav. 1993b;18: 415-420. [PubMed]
Egerton A, Brett RR, Pratt JA. Akut delta9-tetrahydrocannabinol-inducerad underskott i reverseringsinlärning: neurala korrelater av affektiv inflexibilitet. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1895-1905. [PubMed]
Egerton A, Allison C, Brett RR, Pratt JA. Cannabinoider och prefrontal cortical funktion: insikter från prekliniska studier. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 680-695. [PubMed]
Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Periadolescenta möss visar förbättrad DeltaFosB-uppreglering som svar på kokain och amfetamin. J Neurosci. 2002;22: 9155-9159. [PubMed]
Elliott BM, Faraday MM, Phillips JM, Grunberg NE. Effekter av nikotin på förhöjd plus labyrint och lokomotorisk aktivitet hos manliga och kvinnliga ungdomar och vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 21-28. [PubMed]
Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monk CS, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Amygdala och kärnan accumbens i svar på mottagande och bortfall av vinster hos vuxna och ungdomar. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadic modell av neurobiologin av motiverat beteende i ungdomar. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Eshel N, Nelson EE, Blair RJ, Pine DS, Ernst M. Neurala substrat av valval hos vuxna och ungdomar: utveckling av de ventrolaterala prefrontala och främre cingulära kortikonen. Neuropsychologia. 2007;45: 1270-1279. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Evenden JL. Varianter av impulsivitet. Psykofarmakologi (Berl) 1999;146: 348-361. [PubMed]
Evenden J, Ko T. Psykofarmakologin för impulsivt beteende hos råttor VIII: Effekter av amfetamin, metylfenidat och andra läkemedel som svarar vid en fast följd av ett fast sammanhängande antal undvikande schema. Psykofarmakologi (Berl) 2005;180: 294-305. [PubMed]
Faraday MM, Elliott BM, Phillips JM, Grunberg NE. Adolescent och vuxna hanrotter skiljer sig i känslighet för nikotins aktivitetseffekter. Pharmacol Biochem Behav. 2003;74: 917-931. [PubMed]
Fitzgerald LW, Nestler EJ. Molekylära och cellulära anpassningar i signaltransduktionsvägar som följer etanolexponering. Clin Neurosci. 1995;3: 165-173. [PubMed]
Franken IH, Hendriks VM. Tidig inledande av olaglig substansanvändning är associerad med ökad axel-II-comorbiditet, inte med axel-I-comorbiditet. Drogalkohol Beroende. 2000;59: 305-308. [PubMed]
Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Beteende- och neurokemiska reaktioner på kokain hos periadolescenta och vuxna råttor. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 625-637. [PubMed]
Fullgrabe MW, Vengeliene V, Spanagel R. Påverkan av ålder vid drickande start på alkoholberoende effekt och stressinducerat dricks hos kvinnliga råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 320-326. [PubMed]
Gaiardi M, Bartoletti M, Bacchi A, Gubellini C, Costa M, Babbini M. Roll av upprepad exponering för morfin vid bestämning av dess affectiva egenskaper: Placera och smaka konditioneringsstudier hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1991;103: 183-186. [PubMed]
Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Postnatal utveckling av dopamin D1- och D2-receptorställen i råttstriatum. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49: 123-130.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Utökad tillgång till kokain självadministration ger långvarig prefrontal cortexberoende arbetsminskning. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am J Psykiatri. 2002;159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Gossop M, Griffiths P, Powis B, Strang J. Beroende på beroende och administreringssätt för heroin, kokain och amfetamin. Br J Addict. 1992;87: 1527-1536. [PubMed]
Grueter BA, Gosnell HB, Olsen CM, Schramm-Sapyta NL, Nekrasova T, Landreth GE, Winder DG. Extracellulär signalreglerad kinas 1-beroende metabotrop glutamatreceptor 5-inducerad långsiktig depression i strängterminalens bäddkärna avbryts genom kokainadministration. J Neurosci. 2006;26: 3210-3219. [PubMed]
Grueter BA, McElligott ZA, Winder DG. Grupp I mGluRs och långsiktig depression: potentiella roller i missbruk? Mol Neurobiol. 2007;36: 232-244. [PubMed]
Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Förstärkningar från den första läkemedelsupplevelsen kan förutsäga senare läkemedelsvanor och / eller missbruk: resultat med kaffe, cigaretter, alkohol, barbiturater, mindre och stora lugnande medel, stimulanser, marijuana, hallucinogener, heroin, opiater och kokain. Drogalkohol Beroende. 1983;11: 147-165. [PubMed]
Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Påverkan av stam och D-amfetamin på impulsivitet (fördröjning av diskontering) hos inavlade möss. Psykofarmakologi (Berl) 2006;188: 144-151. [PubMed]
Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Faktorer som förutsäger uppkomsten av tonårsdrickande i familjer med hög risk för att utveckla alkoholism. Biolpsykiatri. 2000;48: 265-275. [PubMed]
Hodos W. Progressivt förhållande som ett mått på belöningsstyrka. Science. 1961;134: 943-944. [PubMed]
Hoffmann JP, Su SS. Användningsstörning för föräldrakänslig substans, förmedlande variabler och ungdomsanvändning: en icke-rekursiv modell. Missbruk. 1998;93: 1351-1364. [PubMed]
Hyman SE, Malenka RC. Addiction och hjärnan: Neurobiologi av tvång och dess uthållighet. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 695-703. [PubMed]
Infurna RN, Spear LP. Utvecklingsändringar i amfetamininducerad smakaversion. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 31-35. [PubMed]
Izumi Y, Zorumski CF. Utvecklingsförändringar i långsiktig potentiering i CA1 av råtthippocampala skivor. Synapse. 1995;20: 19-23. [PubMed]
Jerome A, Sanberg PR. Effekterna av nikotin på lokomotoriskt beteende hos icke toleranta råttor: en multivariabel bedömning. Psykofarmakologi (Berl) 1987;93: 397-400. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Drogmissbruk som patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
Kalivas PW, Stewart J. Dopaminöverföring vid initiering och uttryck av läkemedels- och stressinducerad sensibilisering av motorisk aktivitet. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-244. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
Kalivas PW, Widerlov E, Stanley D, Breese G, Prange AJ., Jr Enkephalin-åtgärder på mesolimbic-systemet: en dopaminberoende och en dopaminoberoende ökning av den lokomotoriska aktiviteten. J Pharmacol Exp Ther. 1983;227: 229-237. [PubMed]
Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Påverkan av köns-, östrocykeln och åldern för narkotikasjukdom på kokain självadministration hos råttor (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 37-47. [PubMed]
Kerstetter KA, Kantak KM. Differentiella effekter av självadministrerad kokain hos ungdomar och vuxna råttor på stimulansbelöning. Psykofarmakologi (Berl) 2007;194: 403-411. [PubMed]
Kirkwood A, Lee HK, Bear MF. Samreglering av långsiktig potentiering och erfarenhetsberoende synaptisk plasticitet i visuell cortex efter ålder och erfarenhet. Nature. 1995;375: 328-331. [PubMed]
Knackstedt LA, Kalivas PW. Utvidgad tillgång till självständig administration av kokain ökar läkemedelsprimerad återinställning men inte beteendessensibilisering. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322: 1103-1109. [PubMed]
Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogeny av det förbättrade beteendemässiga svaret mot amfetamin i amfetamin-förbehandlade råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1990;100: 377-382. [PubMed]
Koob GF. Narkotikamissbruk: yin och yang av hedonisk homeostas. Neuron. 1996;16: 893-896. [PubMed]
Koob GF. Neurobiologiska substrat för den mörka sidan av kompulsivitet i beroende. Neuro. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Kosofsky BE, Genova LM, Hyman SE. Postnatal ålder definierar specificitet av omedelbar tidig geninduktion av kokain vid utveckling av råtthjärna. J Comp Neurol. 1995;351: 27-40. [PubMed]
Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Nikotinberoende och belöning skiljer sig mellan ungdomar och vuxna hanmus. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322: 399-407. [PubMed]
Kreek MJ, Nielsen DA, Butelman ER, LaForge KS. Genetiska influenser på impulsivitet, riskupptagning, stressrespons och sårbarhet mot drogmissbruk och missbruk. Nat Neurosci. 2005;8: 1450-1457. [PubMed]
Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatin remodeling är en nyckelmekanism som ligger bakom kokaininducerad plasticitet i striatum. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
Land C, Spjut NE. Etanol försämrar minnet av en enkel diskriminering hos ungdomar i råttor som gör att vuxenminne inte påverkas. Neurobiol Lär Mem. 2004;81: 75-81. [PubMed]
Lanier LP, Isaacson RL. Tidiga utvecklingsförändringar i det lokomotoriska svaret på amfetamin och deras relation till hippocampal funktion. Brain Res. 1977;126: 567-575. [PubMed]
Laviola G, Wood RD, Kuhn C, Francis R, Spear LP. Kokain sensibilisering hos periadolescent och vuxna råttor. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 345-357. [PubMed]
Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psykobiologiska riskfaktorer för sårbarhet mot psykostimulantia hos mänskliga ungdomar och djurmodeller. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23: 993-1010. [PubMed]
Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatal dopamin sensibilisering till D-amfetamin i periadolescent men inte hos vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68: 115-124. [PubMed]
Le Houezec J, Halliday R, Benowitz NL, Callaway E, Naylor H, Herzig K. En låg dos av subkutan nikotin förbättrar informationsbehandling i icke-rökare. Psykofarmakologi (Berl) 1994;114: 628-634. [PubMed]
Lee EH, Ma YL. Amfetamin ökar minnesretentionen och underlättar norepinefrinfrisättning från hippocampus hos råttor. Brain Res Bull. 1995;37: 411-416. [PubMed]
Lenroot RK, Giedd JN. Hjärnutveckling hos barn och ungdomar: Insikter från anatomisk magnetisk resonansbildning. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 718-729. [PubMed]
Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, Perez L, Lotfipour S, Belluzzia JD. Ungdomsutveckling av stimulansreaktivitet för förekomstens stimulans: insikter från djurstudier. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148-159. [PubMed]
Levin ED. Nikotiniska system och kognitiv funktion. Psykofarmakologi (Berl) 1992;108: 417-431. [PubMed]
Levin ED, Simon BB. Nikotin acetylkolin-involvering i kognitiv funktion hos djur. Psykofarmakologi (Berl) 1998;138: 217-230. [PubMed]
Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Adolescent-onset nikotin självadministration modellerad hos kvinnliga råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2003;169: 141-149. [PubMed]
Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Adolescent vs vuxenuppträdande nikotin självadministration hos hanrotter: effektens varaktighet och differentiella nikotinreceptorkorrelater. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 458-465. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Lewinsohn PM, Rohde P, Brown RA. Nivå av nuvarande och tidigare ungdomar cigarettrökning som prediktorer för framtida substansanvändningsstörningar vid ung vuxen ålder. Missbruk. 1999;94: 913-921. [PubMed]
Liao D, Malinow R. Brist i induktion men inte uttryck för LTP i hippocampala skivor från unga råttor. Lär Mem. 1996;3: 138-149. [PubMed]
Lite PJ, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Differentiella effekter av etanol hos ungdomar och vuxna råttor. Alkoholklin Exp Exp. 1996;20: 1346-1351. [PubMed]
Lopez M, Simpson D, Vit N, Randall C. Ålders- och könrelaterade skillnader i alkohol- och nikotinverkningar i C57BL / 6J-möss. Addict Biol. 2003;8: 419-427. [PubMed]
Lu W, Wolf ME. Upprepad amfetaminadministration förändrar AMPA-receptorunderenhetsexpression i råttkärnans accumbens och medial prefrontal cortex. Synapse. 1999;32: 119-131. [PubMed]
Lu W, Chen H, Xue CJ, Wolf ME. Upprepad amfetaminadministration förändrar uttrycket av mRNA för AMPA-receptorunderenheter i råttkärnans accumbens och prefrontal cortex. Synapse. 1997;26: 269-280. [PubMed]
Lu W, Monteggia LM, Wolf ME. Återkallande från upprepad amfetaminadministration minskar NMDAR1-uttrycket i råtta substantia nigra, kärnbortfall och medial prefrontal cortex. Eur J Neurosci. 1999;11: 3167-3177. [PubMed]
Lynskey MT, Heath AC, Bucholz KK, Slutske WS, Madden PA, Nelson EC, Statham DJ, Martin NG. Eskalering av narkotikamissbruk hos cannabisanvändare vid tidig inledning jämfört med tvillingkontroller. Jama. 2003;289: 427-433. [PubMed]
Majchrowicz E. Induktion av fysiskt beroende av etanol och därtill hörande beteendeförändringar hos råttor. Psychopharmacologia. 1975;43: 245-254. [PubMed]
Maldonado AM, Kirstein CL. Kokaininducerad lokomotorisk aktivitet ökas genom tidigare hantering hos ungdomar men inte vuxna honungar. Physiol Behav. 2005;86: 568-572. [PubMed]
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. Stressor- och kortikotropinfrigörande faktorinducerad återinställning och aktiva stressrelaterade beteendemässiga reaktioner förstärks med hjälp av långsamma kokain självadministrering av råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2008;195: 591-603. [PubMed]
Markwiese BJ, Acheson SK, Levin ED, Wilson WA, Swartzwelder HS. Differentiella effekter av etanol på minne hos ungdomar och vuxna råttor. Alkoholklin Exp Exp. 1998;22: 416-421. [PubMed]
Martinez JL, Jr, Jensen RA, Messing RB, Vasquez BJ, Soumireu-Mourat B, Geddes D, Liang KC, McGaugh JL. Centrala och perifera åtgärder av amfetamin på minneslagring. Brain Res. 1980;182: 157-166. [PubMed]
McAlonan K, Brown VJ. Orbital prefrontal cortex förmedlar omvänt lärande och inte attentional setväxling i råttan. Behav Brain Res. 2003;146: 97-103. [PubMed]
McCarthy LE, Mannelli P, Niculescu M, Gingrich K, Unterwald EM, Ehrlich ME. Fördelningen av kokain hos möss skiljer sig efter ålder och stam. Neurotoxicol Teratol. 2004;26: 839-848. [PubMed]
McDonald CG, Eppolito AK, Brielmaier JM, Smith LN, Bergstrom HC, Lawhead MR, Smith RF. Bevis för förhöjd nikotininducerad strukturell plasticitet i nukleinsubstans av ungdomar. Brain Res. 2007;1151: 211-218. [PubMed]
McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogeni av beteendessensibilisering i råtta: effekter av direkta och indirekta dopaminagonister. Psykofarmakologi (Berl) 1994;116: 483-490. [PubMed]
McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Elkins I. Ursprung och konsekvenser av ålder vid första drinken. II. Familjisk risk och ärftlighet. Alkoholklin Exp Exp. 2001a;25: 1166-1173. [PubMed]
McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Malone S, Elkins I. Ursprung och konsekvenser av ålder vid första drinken. I. Föreningar med substansanvändning, desinfektionsbeteende och psykopatologi och P3 amplitud. Alkoholklin Exp Exp. 2001b;25: 1156-1165. [PubMed]
Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Utvecklings- och åldersrelaterade förändringar av dopamintransportörer och dopamin D1- och D2-receptorer i humana basala ganglier. Brain Res. 1999;843: 136-144. [PubMed]
Meyer JM, Neale MC. Förhållandet mellan ålder vid första droganvändningen och ansvarsskyldighet mot drogbruk. Beteendegenetik. 1992;22: 197-213. [PubMed]
Moghaddam B, Homayoun H. Divergerande plasticitet av prefrontal cortex nätverk. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 42-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Utvecklingsreglering av dopamin D1-receptorn i humant caudat och putamen. Neuropsychopharmacology. 1999;21: 641-649. [PubMed]
Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Effekt av administreringshastighet på subjektiva och fysiologiska effekter av intravenös kokain hos människor. Drogalkohol Beroende. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Nestler EJ. Molekylär neurobiologi av narkotikamissbruk. Neuropsychopharmacology. 1994;11: 77-87. [PubMed]
Nestler EJ, Berhow MT, Brodkin ES. Molekylära mekanismer av narkotikamissbruk: anpassningar i signaltransduktionsvägar. Mol psykiatri. 1996;1: 190-199. [PubMed]
Obernier JA, White AM, Swartzwelder HS, Crews FT. Kognitiva underskott och CNS-skador efter en 4-dags binge-etanolexponering hos råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 521-532. [PubMed]
O'Dell LE. En psykobiologisk ram för substraten som förmedlar nikotinanvändning under tonåren. Neuro. 2009;56 (Suppl 1): 263-278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Minskad nikotinavtagning hos tonåringar: konsekvenser för missbrukas sårbarhet. Psykofarmakologi (Berl) 2006;186: 612-619. [PubMed]
O'Dell LE, Chen SA, Smith RT, Specio SE, Balster RL, Paterson NE, Markou A, Zorrilla EP, Koob GF. Fördjupad tillgång till självförvaltning av nikotin leder till beroende: cirkadiana åtgärder, uttagsåtgärder och utrotningsbeteende hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 2007a;320: 180-193.
O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Adolescent nikotinexponering ger mindre affektiva åtgärdsåtgärder i samband med exponering för vuxna nikotin hos hanrotter. Neurotoxicol Teratol. 2007b;29: 17-22.
O'Shea M, Singh ME, McGregor IS, Mallet PE. Kronisk cannabinoidexponering ger varaktigt nedsatt minne och ökad ångest hos ungdomar men inte vuxna råttor. J Psychopharmacol. 2004;18: 502-508. [PubMed]
Paine TA, Dringenberg HC, Olmstead MC. Effekter av kronisk kokain på impulsivitet: relation till kortikala serotoninmekanismer. Behav Brain Res. 2003;147: 135-147. [PubMed]
Palacios JM, Camps M, Cortes R, Probst A. Kartläggning av dopaminreceptorer i den mänskliga hjärnan. J Neural Transm Suppl. 1988;27: 227-235. [PubMed]
Partridge JG, Tang KC, Lovinger DM. Regional och postnatal heterogenitet av aktivitetsberoende långsiktiga förändringar i synaptisk effekt i dorsalstriatumen. J Neurophysiol. 2000;84: 1422-1429. [PubMed]
Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadalsteroider förmedlar motsatta förändringar i kokaininducerad rörelse över ungdomar hos manliga och kvinnliga råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 314-323. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pattij T, Wiskerke J, Schoffelmeer AN. Cannabinoid modulering av verkställande funktioner. Eur J Pharmacol. 2008;585: 458-463. [PubMed]
Patton GC, McMorris BJ, Toumbourou JW, Hemphill SA, Donath S, Catalano RF. Pubertet och uppkomsten av substansanvändning och missbruk. Pediatrik. 2004;114: E300-e306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Förvärv av iv-kokain självadministration hos ungdomar och vuxna hanrotter som selektivt odlas för intag av högt och lågt sackarin. Physiol Behav. 2007;91: 126-133. [PubMed]
Pert A, Sivit C. Neuroanatomical fokus för morfin och enkefalin-inducerad hypermotilitet. Nature. 1977;265: 645-647. [PubMed]
Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Placera konditionering: Åldersrelaterade förändringar i alkoholens givande och aversiva effekter. Alkoholklin Exp Exp. 2003;27: 593-599. [PubMed]
Popke EJ, Allen SR, Paule MG. Effekter av akut etanol på index av kognitivt beteendeprestanda hos råttor. Alkohol. 2000;20: 187-192. [PubMed]
Prat G, Adan A, Perez-Pamies M, Sanchez-Turet M. Neuro-kognitiva effekter av alkohol baksmälla. Addict Behav. 2008;33: 15-23. [PubMed]
Prescott CA, Kendler KS. Ålder vid första drycken och risk för alkoholism: en noncausal association. Alkoholklin Exp Exp. 1999;23: 101-107. [PubMed]
Provost SC, Woodward R. Effekter av nikotingummi vid upprepad administrering av Stroop-testet. Psykofarmakologi (Berl) 1991;104: 536-540. [PubMed]
Quinn HR, Matsumoto I, Callaghan PD, Long LE, Arnold JC, Gunasekaran N, Thompson MR, Dawson B, Mallet PE, Kashem MA, Matsuda-Matsumoto H, Iwazaki T, McGregor IS. Adolescenta råttor finner upprepade Delta (9) -THC mindre aversiva än vuxna råttor men visar större kvarvarande kognitiva underskott och förändringar i hippocampalproteinuttryck efter exponering. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1113-1126. [PubMed]
Rajendran P, Spjut LP. Effekterna av etanol på rumsligt och icke-patientminne hos ungdomar och vuxna råttor som studerats med hjälp av ett aptitligt paradigm. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 441-444. [PubMed]
Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. Opiatupptagning och råtta locus coeruleus: beteendemässiga, elektrofysiologiska och biokemiska korrelater. J Neurosci. 1990;10: 2308-2317. [PubMed]
Rethy CR, Smith CB, Villarreal JE. Effekter av narkotiska analgetika på den lokomotoriska aktiviteten och hjärnkatecholamininnehållet hos musen. J Pharmacol Exp Ther. 1971;176: 472-479. [PubMed]
Rezvani AH, Levin ED. Ungdomar och vuxna råttor svarar annorlunda mot nikotin och alkohol: motorisk aktivitet och kroppstemperatur. Int J Dev Neurosci. 2004;22: 349-354. [PubMed]
Ristuccia RC, Spear LP. Känslighet och tolerans för autonoma effekter av etanol hos ungdomar och vuxna råttor under upprepade ångor vid inandning. Alkoholklin Exp Exp. 2005;29: 1809-1820. [PubMed]
Roberts DC, Loh EA, Vickers G. Självadministration av kokain i ett progressivt förhållande schema hos råttor: dos-respons förhållande och effekt av förbehandling av haloperidol. Psykofarmakologi (Berl) 1989;97: 535-538. [PubMed]
Robins LN, Przybeck TR. Ålder då läkemedelsanvändningen startade som en faktor i drog och andra sjukdomar. NIDA Res Monogr. 1985;56: 178-192. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Psykologin och neurobiologin av missbruk: En incitament-sensibiliseringsvy. Missbruk. 2000;95(Suppl 2): S91-S117. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Incentiv-sensibilisering och missbruk. Missbruk. 2001;96: 103-114. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Recension. Incitament sensibiliseringsteori av missbruk: några aktuella problem. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3137-3146. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Robinson TE, Kolb B. Strukturell plasticitet i samband med exponering för missbruk. Neuro. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Tidigare kokainexponering gör råttor överkänsliga för både fördröjning och belöningsstyrka. J Neurosci. 2007;27: 245-250. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Russell JM, Newman SC, Bland RC. Epidemiologi av psykiatriska störningar i Edmonton. Drogmissbruk och beroende. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994;376: 54-62. [PubMed]
SAMHSA. Nationell undersökning om narkotikamissbruk och hälsa. SAMHSA; Rockville: 2008.
Santucci AC, Capodilupo S, Bernstein J, Gomez-Ramirez M, Milefsky R, Mitchell H. Cocaine hos ungdomsrottor ger återstående minnesförluster som är reversibla med tiden. Neurotoxicol Teratol. 2004;26: 651-661. [PubMed]
Schepis TS, Adinoff B, Rao U. Neurobiologiska processer vid ungdomar beroendeframkallande sjukdomar. Är j addict 2008;17: 6-23. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Schneider M, Koch M. Kronisk pubertal, men inte vuxen kronisk cannabinoidbehandling, försämrar sensorimotorisk gating, erkännandeminne och prestationen i en progressiv förhållande uppgift hos vuxna råttor. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1760-1769. [PubMed]
Schochet TL, Kelley AE, Landry CF. Differentiella beteendemässiga effekter av nikotinexponering hos ungdomar och vuxna råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2004;175: 265-273. [PubMed]
Schramm NL, Egli RE, Winder DG. LTP i muskärnans accumbens är utvecklingsreglerat. Synapse. 2002;45: 213-219. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Effekter av periadolescent jämfört med vuxen kokainexponering vid kokainkonditionerad platspreferens och motorisk sensibilisering hos möss. Psykofarmakologi (Berl) 2004;173: 41-48. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG. Kokain självadministration minskar excitatoriska svar i muskelkärnan accumbens skal. Neuropsychopharmacology. 2005;31: 1444-1451. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Morris RW, Kuhn CM. Adolescenta råttor skyddas från de konditionerade aversiva egenskaperna hos kokain och litiumklorid. Pharmacol Biochem Behav. 2006;84: 344-352. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Cha YM, Chaudhry S, Wilson WA, Swartzwelder HS, Kuhn CM. Differentiella anxiogena, aversiva och lokomotoriska effekter av THC hos ungdomar och vuxna råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2007;191: 867-877. [PubMed]
Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Åldersberoende variation i beteende efter akut etanoladministration hos manliga och kvinnliga adolescenta rhesusmakar (Macaca mulatta) Alkoholklin Exp Exp. 2007;31: 228-237. [PubMed]
Seeman P, Bzowej NH, Guan HC, Bergeron C, Becker LE, Reynolds GP, Bird ED, Riederer P, Jellinger K, Watanabe S, et al. Dopaminreceptorer av mänsklig hjärna hos barn och åldrande vuxna. Synapse. 1987;1: 399-404. [PubMed]
Segal DS, Kuczenski R. In vivo mikrodialys avslöjar ett minskat amphetamininducerat DA-svar som motsvarar beteendessensibilisering producerad genom upprepad amfetaminbehandling. Brain Res. 1992a;571: 330-337. [PubMed]
Segal DS, Kuczenski R. Upprepad kokainadministration inducerar beteendssensibilisering och motsvarande minskade extracellulära dopaminreaktioner i caudat och accumbens. Brain Res. 1992b;577: 351-355. [PubMed]
Säljare EM, Busto U, Kaplan HL. Farmakokinetiska och farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner: konsekvenser för test av missbrukskrav. NIDA Res Monogr. 1989;92: 287-306. [PubMed]
Shaffer HJ, Eber GB. Temporär progression av kokainberoende symptom i US National Comorbidity Survey. Missbruk. 2002;97: 543-554. [PubMed]
Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Återställningsmodellen för återfall av droger: historia, metod och viktiga resultat. Psykofarmakologi (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]
Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologi av återfall till heroin och kokain söker: en recension. Pharmacol Rev. 2002;54: 1-42. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Periadolescent och vuxna råttor svarar olika i test som mäter nikotins givande och aversiva effekter. Psykofarmakologi (Berl) 2006;186: 201-208. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Akut nikotin ökar c-fos mRNA-uttrycket på olika sätt i belöningsrelaterade substrat av ungdomar och vuxna råttor. Neurosci Lett. 2007a;418: 286-291. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Nikotin självadministration, utrotning svarande och återintegration hos ungdomar och vuxna hanrotter: Bevis mot biologisk sårbarhet mot nikotinberoende under ungdomar. Neuropsychopharmacology. 2007b;33: 739-748. [PubMed]
Shuster L, Webster GW, Yu G. Ökad löpande respons på morfin i morfin-förbehandlade möss. J Pharmacol Exp Ther. 1975a;192: 64-67. [PubMed]
Shuster L, Webster GW, Yu G. Perinatal narkotisk missbruk hos möss: sensibilisering mot morfinstimulering. Addict Dis. 1975b;2: 277-292. [PubMed]
Shuster L, Yu G, Bates A. Sensibilisering mot kokainstimulering hos möss. Psykofarmakologi (Berl) 1977;52: 185-190. [PubMed]
Shuster L, Hudson J, Anton M, Righi D. Sensibilisering av möss till metylfenidat. Psykofarmakologi (Berl) 1982;77: 31-36. [PubMed]
Siegmund S, Vengeliene V, Singer MV, Spanagel R. Påverkan av ålder vid drickande på långvarig etanol självbehandling med deprivation och stressfaser. Alkoholklin Exp Exp. 2005;29: 1139-1145. [PubMed]
Sircar R, Sircar D. Adolescent råttor utsatta för upprepad etanolbehandling visar långvariga funktionsnedsättningar. Alkoholklin Exp Exp. 2005;29: 1402-1410. [PubMed]
Slawecki CJ, Roth J, Gilder A. Neurobehavioral profiler under den akuta fasen av etanoluttaget hos ungdomar och vuxna Sprague-Dawley-råttor. Behav Brain Res. 2006;170: 41-51. [PubMed]
Slotkin TA. Nikotin och ungdomars hjärna: Insikter från en djurmodell. Neurotoxicol Teratol. 2002;24: 369-384. [PubMed]
Snyder KJ, Katovic NM, Spear LP. Longevity av uttrycket av beteendemässig sensibilisering till kokain i preweanling råttor. Pharmacol Biochem Behav. 1998;60: 909-914. [PubMed]
Soderstrom K, Qin W, Williams H, Taylor DA, McMillen BA. Nikotin ökar FosB-uttryck inom en delmängd av belönings- och minnesrelaterade hjärnregioner under både peri och efter ungdom. Psykofarmakologi (Berl) 2007;191: 891-897. [PubMed]
Soetens E, D'Hooge R, Hueting JE. Amfetamin ökar konsolideringen av humant minne. Neurosci Lett. 1993;161: 9-12. [PubMed]
Soetens E, Casaer S, D'Hooge R, Hueting JE. Effekt av amfetamin vid långvarig retention av verbalt material. Psykofarmakologi (Berl) 1995;119: 155-162. [PubMed]
Spjut LP. Den ungdomliga hjärnan och åldersrelaterade beteendemässiga manifestationer. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
Spjut LP, Brick J. Cocaine-inducerat beteende i utvecklingsroten. Behav Neural Biol. 1979;26: 401-415. [PubMed]
Spear LP, Horowitz GP, Lipovsky J. Ändrad beteendemässig responsivitet mot morfin under periadolescentperioden hos råttor. Behav Brain Res. 1982;4: 279-288. [PubMed]
Stevenson RA, Besheer J, Hodge CW. Jämförelse av etanol lokomotorisk sensibilisering hos adolescenta och vuxna DBA / 2J möss. Psykofarmakologi (Berl) 2008;197: 361-370. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Stinus L, Koob GF, Ling N, Bloom FE, Le Moal M. Lokomotorisk aktivering inducerad genom infusion av endorfiner i det ventrala tegmentala området: bevis för opiat-dopamininteraktioner. Proc Natl Acad Sci US A. 1980;77: 2323-2327. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Swartzwelder HS, Richardson RC, Markwiese-Foerch B, Wilson WA, Little PJ. Utvecklingsskillnader i förvärvet av tolerans mot etanol. Alkohol. 1998;15: 311-314. [PubMed]
Tambour S, Brown LL, Crabbe JC. Kön och ålder vid dricksbegreppet påverkar frivillig alkoholkonsumtion, men inte alkoholavskrivningseffekten eller svaret på stress hos möss. Alkoholklin Exp Exp. 2008;32: 2100-2106. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatal utveckling av dopamin och serotonintransportörer i råtta caudate-putamen och nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998a;254: 21-24. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatal utveckling av dopamin D4-liknande receptorer i råtthämmande regioner: jämförelse med D2-liknande receptorer. Brain Res Dev Brain Res. 1998b;110: 227-233.
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatal utveckling av dopamin D1-liknande receptorer i råttcortikala och striatolimbiska hjärnregioner: en autoradiografisk studie. Dev Neurosci. 1999;21: 43-49. [PubMed]
Tarter R, Vanyukov M, Giancola P, Dawes M, Blackson T, Mezzich A, Clark DB. Etiologi av tidig ålder utbredd substansanvändning: ett mognationsperspektiv. Dev Psychopathol. 1999;11: 657-683. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Bevis för dopaminreceptorns beskärning mellan ungdom och vuxen ålder i striatum men inte kärnan accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89: 167-172.
Teichner G, Horner MD, Harvey RT. Neuropsykologiska prediktorer för att uppnå behandlingsmål hos patienter med drogmissbruk. Int J Neurosci. 2001;106: 253-263. [PubMed]
Terry AV, Jr, Hernandez CM, Hohnadel EJ, Bouchard KP, Buccafusco JJ. Cotinin, en neuroaktiv metabolit av nikotin: potential för behandling av sjukdomar med nedsatt kognition. CNS Drug Rev. 2005;11: 229-252. [PubMed]
Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Långsiktig depression i kärnan accumbens: ett neuralt korrelat av beteendets sensibilisering mot kokain. Nat Neurosci. 2001;4: 1217-1223. [PubMed]
Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogenes av beteendessensibilisering och konditionerad platspreferens inducerad av psykostimulanter i laboratoriegnagare. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 163-178. [PubMed]
Torrella TA, Badanich KA, Philpot RM, Kirstein CL, Wecker L. Utvecklingsskillnader i konditionering av nikotin. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 399-403. [PubMed]
Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Förbättrad sårbarhet för nikotins givande effekter under ungdomens utvecklingsperiod. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 658-663. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Truxell EM, Molina JC, Spear NE. Etanolintag hos ungdomar, ungdomar och vuxna råttor: effekter av ålder och tidigare exponering för etanol. Alkoholklin Exp Exp. 2007;31: 755-765. [PubMed]
Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogeny av beteendessensibilisering mot kokain. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50: 613-617. [PubMed]
Vaidya JG, Grippo AJ, Johnson AK, Watson D. En jämförande utvecklingsstudie av impulsivitet hos råttor och människor: rollen av belöningssensitivitet. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 395-398. [PubMed]
Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig kokain självadministration. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
Varlinskaya EI, Spjut LP. Akut etanoluttag (baksmälla) och socialt beteende hos ungdomar och vuxna manliga och kvinnliga Sprague-Dawley-råttor. Alkoholklin Exp Exp. 2004a;28: 40-50. [PubMed]
Varlinskaya EI, Spjut LP. Förändringar i känslighet för etanolinducerad social förenkling och social inhibering från tidig till sen ungdom. Ann NY Acad Sci. 2004b;1021: 459-461. [PubMed]
Varlinskaya EI, Spjut LP. Ontogeni av akut tolerans mot etanolinducerad social inhibering i Sprague-Dawley-råttor. Alkoholklin Exp Exp. 2006;30: 1833-1844. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spjut LP. Nikotininducerad konditionerad platspreferens hos ungdomar och vuxna råttor. Physiol Behav. 2002;77: 107-114. [PubMed]
Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spjut LP. Tidskurs för ökat etanolintag hos ungdomar i förhållande till vuxna råttor under kontinuerliga, frivilliga tillträdesförhållanden. Alkoholklin Exp Exp. 2007;31: 1159-1168. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Vezina P, Leyton M. Conditioned signaler och uttrycket av stimulant sensibilisering hos djur och människor. Neuro. 2009;56(Suppl 1): 160-168. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000;10: 318-325. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin i drogmissbruk och missbruk: resultat av bildbehandling och behandlingsimplikationer. Arch Neurol. 2007;64: 1575-1579. [PubMed]
Vorhees CV, Reed TM, Morford LL, Fukumura M, Wood SL, Brown CA, Skelton MR, McCrea AE, Rock SL, Williams MT. Periadolescenta råttor (P41-50) uppvisar ökad känslighet för D-metamfetamininducerade långvariga rumsliga och sekventiella inlärningsunderskott jämfört med ungdoms (P21-30 eller P31-40) eller vuxna råttor (P51-60) Neurotoxicol Teratol. 2005;27: 117-134. [PubMed]
Walker QD, Kuhn CM. Kokain ökar stimulerat dopaminfrisättning mer i periadolös än vuxna råttor. Neurotoxicol Teratol. 2008;30: 412-418. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Welzl H, D'Adamo P, Lipp HP. Konditionerad smakaversion som ett lärande- och minnesparadigm. Behav Brain Res. 2001;125: 205-213. [PubMed]
Wenger GR, Wright DW. Behandlingseffekter av kokain och dess interaktion med d-amfetamin och morfin hos råttor. Pharmacol Biochem Behav. 1990;35: 595-600. [PubMed]
Vit AM, Swartzwelder HS. Åldersrelaterade effekter av alkohol på minne och minnerelaterad hjärnfunktion hos ungdomar och vuxna. Senaste Dev Alkohol. 2005;17: 161-176. [PubMed]
Vit AM, Ghia AJ, Levin ED, Swartzwelder HS. Binge-mönster etanol exponering hos tonåringar och vuxna råttor: differentiell påverkan på efterföljande responsivitet mot etanol. Alkoholklin Exp Exp. 2000;24: 1251-1256. [PubMed]
Wilhelm CJ, Mitchell SH. Råttor som odlas för hög alkoholdryck är känsligare för försenade och probabilistiska resultat. Genes Brain Behav. 2008;7: 705-713. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wilhelm CJ, Reeves JM, Phillips TJ, Mitchell SH. Muslinjer vald för alkoholkonsumtion skiljer sig från vissa impulsivitetsåtgärder. Alkoholklin Exp Exp. 2007;31: 1839-1845. [PubMed]
Wilmouth CE, Spear LP. Adolescent och vuxna råttor aversion mot smaker som tidigare parat med nikotin. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 462-464. [PubMed]
Wilmouth CE, Spear LP. Återtagande från kronisk nikotin hos ungdomar och vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 648-657. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Winder DG, Egli RE, Schramm NL, Matthews RT. Synaptisk plasticitet i läkemedelsbelöningskretsar. Curr Mol Med. 2002;2: 667-676. [PubMed]
Wise RA. Rollen av belöningsbanor i utvecklingen av narkotikamissbruk. Pharmacol Ther. 1987;35: 227-263. [PubMed]
Wise RA, Yokel RA, DeWit H. Både positiv förstärkning och konditionerad aversion från amfetamin och från apomorfin hos råttor. Science. 1976;191: 1273-1275. [PubMed]
Yuferov V, Nielsen D, Butelman E, Kreek MJ. Microarray studier av psykostimulant-inducerad förändring i genuttryck. Addict Biol. 2005;10: 101-118. [PubMed]
Zakharova E, Leoni G, Kichko I, Izenwasser S. Differentiella effekter av metamfetamin och kokain på konditionerad platspreferens och lokomotorisk aktivitet hos vuxna och ungerska råttor. Behav Brain Res. 2008a;198: 45-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Känslighet för kokainkonditionerad belöning beror på kön och ålder. Pharmacol Biochem Behav. 2008b;92: 131-134. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Beteendemässiga och neurokemiska förändringar som induceras av oxikodon skiljer sig mellan ungdomar och vuxna möss. Neuropsychopharmacology. 2008;34: 912-922. [PubMed]
Zombeck JA, Gupta T, Rhodos JS. Utvärdering av en farmakokinetisk hypotes för reducerad lokomotorisk stimulering från metamfetamin och kokain hos ungdomar mot vuxna manliga C57BL / 6J möss. Psykofarmakologi (Berl) 2009;201: 589-599. [PubMed]