Tillbaka till framtiden: Den organisatoriska aktivitetshypotesen anpassad till puberteten och ungdomar (2009)

Schulz KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall och Young föreslog först i 1959 den organisatoriska aktivitetshypotesen av hormondrivna könsskillnader i hjärnan och beteendet. Den ursprungliga hypotesen ansåg att exponering för steroidhormoner tidigt i utvecklingen maskuliniserar och eliminerar neurala kretsar, programmering beteendehantering mot hormoner i vuxen ålder. Denna hypotes har inspirerat en mängd experiment som visar att perinatalperioden är en tid med maximal känslighet för gonadala steroidhormoner. Nya arbeten från vårt laboratorium och andra visar dock att steroidberoende uppförandeprocesser också uppträder under ungdomar, vilket ledde till en omvärdering av den utvecklingsram inom vilken organisatoriska effekter är möjliga. Dessutom presenterar vi bevis för att ungdomar är en del av en enda långvarig postnatal känslig period för steroidberoende organisation av manlig parning beteende som börjar perinatalt och slutar i sen ungdom. Dessa fynd stämmer överens med den ursprungliga formuleringen av organisatorisk / aktivitetshypotesen, men utvidgar våra uppfattningar om vad som utgör "tidig" utveckling avsevärt. Slutligen presenterar vi bevis för att kvinnliga beteenden också genomgår steroidberoende organisation under ungdomar, och att den sociala erfarenheten modulerar steroidberoende ungdomar i hjärnan och beteendeutveckling. Konsekvenserna för utveckling av mänsklig ungdom diskuteras också, särskilt med avseende på hur djurmodeller kan bidra till att belysa de faktorer som ligger till grund för sambandet mellan pubertaltid och vuxenpropopologi hos människor.

1959 landmärkepapper av Phoenix, Goy, Gerall och Young ställde sig för det första som blev den organisatoriska aktivitetshypotesen av hormondrivna könsskillnader i hjärnan och beteendet (Phoenix et al., 1959). I den här hypotetiska ramen maskuliniserar och avvärderar en transient ökning av testosteron under prenatal eller tidig postnatal utveckling neurala kretsar hos män, medan frånvaron av testosteron hos kvinnor resulterar i utveckling av en feminin neural fenotyp. Vid gonadal mognad under puberteten agerar testikulär och äggstockshormoner på tidigare sexuellt differentierade kretsar för att underlätta uttryck för könstypiskt beteende i speciella sociala sammanhang. Forskning i 1960-70 identifierade en maximalt känslig period för hormonberoende sexuell differentiering som inträffar under sena prenatala och tidiga neonatalutvecklingar (granskad i Baum, 1979; Wallen och Baum, 2002). Således var den ursprungliga uppfattningen att steroidhormoner organiserar hjärnstrukturen under en tidig utvecklingskänslig period och aktiverar beteende under puberteten och i vuxenlivet.

Konceptualisering av dikotomi mellan organisatoriska och aktiva effekter av hormoner har utvecklats under de senaste 50-åren. I 1970: erna gav Scott och kollegor en teoretisk grund för förekomsten av flera känsliga perioder för progressiv organisering av nervsystemet, en ram som härrör från deras utvecklingsstudier om känsliga perioder och socialt bindande hos hundar (Scott et al., 1974). Arnold och Breedlove hävdar i 1980 att skillnaden mellan organisatoriska och aktiva effekter inte alltid är tydlig och att potentialen för organisatoriska effekter inte är begränsad till tidig neural utveckling (Arnold och Breedlove, 1985). Scott (1974) hade noterat att känsliga perioder för beteendeutveckling sannolikt kommer att inträffa under perioder med snabb utvecklingsförändring och spekulerade vidare på att "en annan uppenbar kritisk period för mänsklig utveckling är att ungdomar, där sexuellt beteende organiseras antingen framgångsrikt eller misslyckat" , även om det var liten empirisk grund för denna påstående vid den tiden. I det här dokumentet kommer vi att granska arbetet från vårt laboratorium och andra som kräver ytterligare förfining av den organisatoriska aktivitetshypotesen, särskilt när det gäller remodeling av hjärnan som uppstår under ungdomar. För det första sammanfattar vi beteendeuppgifter som indikerar att den ungdomshjärna som genomgår ombyggnad organiseras för andra gången av gonadala steroidhormoner som utsöndras under puberteten. Denna andra vågen av hjärnorganisationen bygger på och förfinar kretsar som var könsmässigt differentierade under tidig neural utveckling. För det andra kommer vi att ta upp frågan om huruvida ungdomar är en diskret känslig utvecklingsperiod för hjärnans organisation med hjälp av steroidhormoner, separerade från perinatal period av sexuell differentiering. För det tredje granskar vi bevisen att äggstockshormoner spelar en aktiv roll i kvinnlig ungdomshormonorganisation. Trots att huvuddelen av denna översyn fokuserar på adolescent testikulärt hormonpåverkan på vuxen manligt beteende, är detta i första hand en återspegling av skillnaderna mellan män och kvinnor inom området steroidberoende beteendeorganisation. Slutligen diskuterar vi några av de strukturella mekanismer genom vilka pubertalhormoner organiserar neurala kretsar under ungdomar och jämför mekanismer av hormonberoende och erfarenhetsberoende organisation av neurala kretsar.

Hormonberoende organisering av beteende under puberteten och ungdomar

Tvåstegsmodell av steroidberoende mognad av sociala beteenden

Det övervägande beviset att pubertets testikulära hormoner organiserar ett brett spektrum av manliga typiska beteenden ledde oss till att föreslå en tvåstegsmodell av beteendeutveckling där perinatalperioden för steroidberoende sexuell differentiering följs av en andra våg av steroidberoende neurala organisationen under pubertet och ungdomar (Schulz och Sisk, 2006; Sisk et al., 2003; Sisk och Zehr, 2005, Figur 1). Under den andra vågen organiserar pubertalhormonerna först neurala kretsar i den utvecklande ungdomshjärnan och underlättar sedan uttrycket av vuxna könstypiska beteenden i specifika sociala sammanhang genom att aktivera dessa kretsar. Vi ser hormondriven ungdomsorganisation som en förfining av den sexuella differentieringen som inträffade under perinatal neurologisk utveckling. Det vill säga det som sker under perinatal hjärnorganisation bestämmer substratet på vilket pubertalhormoner verkar under ungdomsorganisationen. Under den ungdomliga fasen av organisationen resulterar steroidberoende förfining av neurala kretsar i långvariga strukturella förändringar som bestämmer vuxna beteendemässiga reaktioner på hormoner och socialt relevanta sensoriska stimuli, resultaten återigen liknar de perinatala fasen i organisationen.

 

Fig 1

Tvåstegsmodell för steroidberoende organisationsbeteende. Testosteronsekretioner under perinatala och ungdomstider organiserar vuxen parning beteende. Den streckade linjen approximerar testosteronsekretionerna över utveckling och skuggningen .

Håller dessa två perioder av hormonberoende organisation två separata perioder med ökad känslighet mot hormoner? Vi vet att ett fönster av känslighet öppnas hos gnagare under sen embryonisk utveckling för att tillåta den första sexuella differentieringen av hjärnan organiserad av testikulära hormoner (Wallen och Baum, 2002). Dessutom framgår det av vårt arbete att ett fönster av utvecklingshänsyn för hormonberoende organisation stänger (eller nästan så) vid slutet av ungdomar, eftersom en förlängd varaktighet av testosteronutbytet inte vänder eller förbättrar de negativa konsekvenserna av frånvaron av testosteron under puberteten på vuxna sociala beteenden (Schulz et al., 2004a). Det som inte är klart är hur mycket perinatal och peripubertal fönster överlappar varandra (Figur 1). Stänger det perinatala fönstret innan fönstret peripubertal öppnas? Alternativt överlappar de perinatala och peripubertala fönstren tillräckligt för att betraktas som en enda känslighet för hormonberoende organisering av nervsystemet? Vad är förhållandet mellan tidpunkten för pubertalstiden i testosteronsekretionen och öppningen av det antagande ungdomssynet? Nästa avsnitt kommer att se över vårt arbete som behandlar dessa frågor och som ger insikt om hur tidpunkten för pubertalet stiger i gonadal hormonsekretion i förhållande till ungdomars hjärnans utveckling bidrar till utvecklingen av individuella skillnader i vuxens sociala beteende.

Windows med känslighet för testikulära hormoner

Tidpunkten för ökningen av utsöndring efter postaltal testosteron bestäms av den endogena aktiviteten hos den hypotalamiska hypofys-gonadala axeln (HPG) och testosteronsekretion under neonatal- och ungdomstiden driver maskulinisering och defeminering av vuxet manligt beteende, som diskuterats ovan. Mindre tydligt är emellertid det som händer om tidpunkten för HPG-axelaktiviteten störs och testikelsekretioner initieras utanför åldersintervallet under vilken tonåring normalt uppträder. I sådana fall skulle testikelsekretioner ha en liknande organiserande effekt eller någon effekt alls? Om det finns specifika postnatala fönster med känslighet för testosterons organiserande åtgärder, hur många fönster finns det? Tidigare forskning visar att potentialen för testosteron att organisera beteende minskar under den tidiga postnatalperioden, vilket tyder på att ett fönstighetsfönster kan stänga kring postnatal dag 10 (Wallen och Baum, 2002). Det lämpliga testet av huruvida ungdomar markerar öppnandet av ett andra fönster av känslighet som skiljer sig från den neonatala perioden av sexuell differentiering har dock nyligen genomförts. Tidiga, vid-tid och sena pubertal ökar testosteronsekretionen simulerades genom kastrering av manliga hamstrar på postnatal dag 10 och implantering av testosteron- eller blankfyllda silastiska kapslar för 19 dagar före (P10-29) under (P29-48) eller efter (P63-82) den normala tiden för puberteten och ungdomar. Vid vuxen ålder, tjugoåtta dagar efter avlägsnandet av testosteron eller tomma pellets, implanterades alla män med testosteronpellets för att stimulera parning beteende under test med sexuellt mottagliga kvinnliga 7 dagar senare.

Om ungdomar markerar öppnandet av en unik känslig period för testosteronberoende beteendeorganisation, bör endast de män som får testosteronimplantat under den normala tiden för puberteten och ungdomar visa vuxen-typiskt parningsbeteende. I motsats till denna förutsägelse fann vi dock att tidig och i tid testosteronbehandlingar, men inte sena behandlingar, underlättade parningsbeteenden vid vuxen ålder (Schulz et al., Under granskning, Figur 2). Dessutom möjliggjorde de tidiga testosteronbehandlingarna mest effektivt vuxen parning beteende, ett resultat som stöds av tidigare studier av steroidberoende beteendeorganisering före puberteten (Coniglio och Clemens, 1976; Eaton, 1970). Dessa fynd förlänger vår kunskap om neurobehavioral utveckling genom att visa: 1) ungdomar är inte en känslig period för testosteronberoende beteendemässig organisation som skiljer sig från nyföddperioden, men ungdomar är snarare en del av en långvarig känslig period som sannolikt börjar perinatalt och slutar sent ungdom; och 2) tidpunkten för testosteronsekretion inom detta postnatal fönsterprogram uttryck av vuxen parning beteende. Tidigare exponering för testosteron har större inverkan på beteende än senare exponering. Sålunda har dessa uppgifter lett till att vi reviderar 2-scenmodellen för att inkludera ett stort postnatalt fönster med minskad känslighet för testosterons organiserande åtgärder (Figur 3). Viktigt är att den ursprungliga tvåstegsmodellen av hormonberoende organisation fortfarande är relevant, men stadierna definieras inte av olika fönster med känslighet för steroidhormoner, utan i stället av de två perioderna med förhöjd hormonsekretion inom ett förlängt postnatal fönster med minskande känslighet för steroidhormoner.

 

Fig 2

Effekter av tidiga, on-tid och sena ungdomsbehandlingar (tomma eller testosteronfyllda kapslar) på vuxen parningsbeteende. Alla djur var testosteron behandlade i vuxenlivet före beteendeprovning. Tidig och tidig adolescent testosteron behandlingar, .

 

Fig 3

Illustration som visar de övergripande resultaten av vår studie som undersöker effekterna av tidig, tidig och sen ungdomlig testosteronbehandling på vuxen parningsbeteende. Med tanke på att tidig adolescent testosteronbehandling initierades omedelbart efter .

Beteende konsekvenser av variationer i tidpunkten för pubertalets ökning av hormonsekretion

Människor uppvisar betydande variationer i tidpunkten för pubertetsmognad (Dubas, 1991; Tanner, 1962) och avvikelser i normal pubertalstiming är förknippade med olika psykiska problem (granskat av Graber, 2003). Exempel varierar från negativ kropps självbild (McCabe och Ricciardelli, 2004) till ökad förekomst av depression (Ge et al., 2003; Graber et al., 2004; Michaud et al., 2006), ångest (Kaltiala-Heino et al., 2003; Zehr et al., 2007b), symtom på oordnad äta (Striegel-Moore et al., 2001; Zehr et al., 2007a), uppförandestörning (Burt et al., 2006; Celio et al., 2006) och ökad användning av alkohol och tobak (Biehl et al., 2007; Bratberg et al., 2007). Många av de psykologiska resultaten av pubertalstiming har visat sig kvarstå i ung vuxen ålder (Graber et al., 2004; Zehr et al., 2007a).

Mekanismen genom vilken avvikelser i pubertalstiming påverkar psykiska hälsoeffekter hos människor är sannolikt ett komplext samspel mellan den psykosociala påverkan av fysisk modning tidigare eller senare än ens kamrater, direkta hormonella åtgärder på hjärnan och individens unika miljö. Till exempel sociala och miljömässiga faktorer som ungdomsgrupperna (Cavanagh, 2004; Ge et al., 2002), föräldrastilar (Ge et al., 2002), romantiska partners (Halpern et al., 2007) och stressiga livshändelser (Ge et al., 2001) har alla befunnits mildra effekterna av pubertalstiming på mental hälsa.

Figur 4 är en teoretisk illustration baserad på våra fynd i hamstrar som visar hur den utvecklande ungdomshinen kan avlyssas av pubertetshormonsekretioner vid olika tidpunkter, vilket resulterar i skillnader i hjärnans och beteendeutveckling. I fallet med hamsterparringsbeteende, avbryter gonadala hormoner den utvecklande hjärnan tidigt resulterar i högre nivåer av beteende vid vuxen ålder. Med tanke på att gonadala hormoner organiserar socialt och kognitivt beteende under tonåren genererar vårt konstaterande att tidpunkten för hormonsexponering över ungdomar bestämmer vuxna sexuella beteenden generellt för andra beteenden som organiseras av adolescenta gonadala hormoner. För många av dessa beteenden som organiseras av gonadala hormoner under ungdomar vet vi emellertid bara beteendeeffekterna av den fullständiga frånvaron av gonadala hormoner. Vi känner inte till varaktigheten eller typen av den känsliga perioden för varje typ av beteende (t.ex. ökande, minskande eller lika känslighet över den känsliga perioden), vilket gör det omöjligt att bedöma de specifika effekterna av tidig eller sen pubertalstidpunkt för dessa beteenden. Till exempel, om den känsliga perioden för ett visst beteende har en mycket kort varaktighet under tonåren löper risken för att den känsliga perioden saknas i slutet av pubertalet. Den känsliga periodens karaktär kan också bestämma effekterna av pubertalstiming på beteendemässiga resultat. Om känsligheten för gonadala hormoner är konstant över en känslig period, är det inte så skadligt att sena pubertalet är så skadligt, så länge pubertetsekretioner faktiskt överlappar känslighetsfönstret. När en känslig tidsperiodens varaktighet och karaktär bestäms har djurmodeller enorm potential att undersöka faktorer som medierar effekterna av pubertalstiming på beteendeorganisation. Sådana studier kommer att fylla en grundläggande lucka i vår förståelse för hur interaktioner mellan gonadala hormoner, tonårshormonering och miljön driver individuella skillnader i ungdomar och vuxna beteenden.

 

Fig 4

Teoretisk illustration som visar hur tidigt eller sen pubertetsuppträdande skär den utvecklande hjärnan vid olika tidpunkter. Eftersom känslighet för T-organisationsåtgärderna minskar med tiden, kan skillnader i tidpunkten för pubertetspåverkan resultera .

Vad stänger fönstret för känslighet för organisationen av gonadala steroidhormoner?

Vi känner inte till den mekanism, genom vilken den känsliga perioden för steroidberoende organisering av parningsbeteende stängs, men om denna känsliga period delar egenskaper av andra kända känsliga perioder kan den sluta som följd av omorganisation eller konsolidering av kretsloppet under tonåren (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Specifikt kan särskilda upplevelser som uppstår under ungdomar (t.ex. närvaro eller frånvaro av testosteron) organisera kretsar och göra dem resistenta mot ytterligare modifiering eller förändring. Exempelvis förändras mönster av synaptisk anslutning över ungdomar inom hamstermedial amygdala, i samband med pubertalstegningen i gonadala hormoner (Zehr et al., 2006). Dessa minskningar i dendriter, ryggradsdensiteter och spinofilinprotein kan spegla organisatoriska förändringar som induceras av testosteron under den ungdomskänsliga perioden, vilket slutligen begränsar kapaciteten för ytterligare steroidberoende organisation. Förändringar i dendritisk morfologi har kopplats till slutet av den känsliga perioden för sexuell prägling och låtinlärning i sebrafinkar (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof et al., 2002). Huruvida tidsberoende reduktioner i MePD-dendritiska grenar och ryggradens densiteter återspeglar både testosterons organisatoriska inflytande liksom stängningen av den känsliga perioden återstår att bestämmas.

Utsättning av äggstockshormon under ungdomar organiserar kvinnligt beteende

Även om vår kunskap om beteendemässig organisation som induceras av kvinnliga ovariehormoner under tonåren ligger bakom vår förståelse för manlig testosteronberoende beteendeorganisation, uppstår en intressant bild. Beroende på beteende femininiserar äggstockshormon under ungdomar (förbättrar kvinnliga typiska attribut), maskuliniserar (förbättrar manliga typiska attribut) eller defeminerar (undertryck kvinnliga typiska attribut) vuxenbeteende. Till exempel är matvakt ett sexuellt dimorft beteende hos råttor, där män och kvinnor visar olika posturala strategier för att försvara sina livsmedelskällor (Field et al., 2004). Neonatal eller pubertal-ovariektomi väsentligt förändrar försvarsstrategin att vara mer "manliknande", medan vuxen ovariektomi har ingen effekt. Sålunda föreslår dessa data att ovariehormoner under neonatala och / eller ungdomstider aktivt feminiserar posturala strategier för livsmedelsförsvar. En annan ny rapport visar att pubertal östradiol feminiserar ingestive respons på metaboliska signaler hos råttor (Swithers et al., 2008). Behandling med merkaptoacetat, ett läkemedel som stör fettsyraoxidation, orsakar en ökning av matintaget hos han, men inte kvinnlig, råttor. Ovariektomi vid vuxen ålder påverkar inte denna könsskillnad. Kvinnor som är ovariektomiserade före puberteten visar dock ett manliknande svar på merkaptoacetat (dvs öka matintaget) och denna effekt av prepuberal ovariektomi kan förebyggas genom behandling med östradiol under puberteten. Dessa rapporter pekar på en aktiv roll för äggstockshormoner i organisationen av den ungdomliga hjärnan.

I motsats till de feminiserande effekterna av äggstockshormoner under ungdomsåren vid livsmedelsskyddet och ingripande beteende tycks ovariehormoner driva artspecifik defeminering och maskulinisering av parningshandlingar. Hos kvinnliga syriska hamstrar, prepubertal men inte postpubertal minskar ovariektomi minskad lordos latens och ökar den totala lordosperioden som svar på behandling med östrodiol och progesteron, vilket tyder på att exponeringen av ovariehormon under ungdomar minskar vuxen lordosbeteende (Schulz et al., 2004b). Dessutom uppnås beteendemässig defeminering genom ungdomsöstradiolbehandling efter prepuberalt ovariektomi, vilket indikerar att östradiol är ovariehormonet som är ansvarigt för beteendemässig defeminisering under tonåren (Schulz et al., 2006b). Viktigt är att minskning av vuxenlordosbeteende efter ungdomars östradiolbehandling inte förefaller vara en följd av en allmän ökning av lokomotorisk aktivitet. I stället när kvinnorna inte är engagerade i lordos hållning undersöker de aktivt sin manliga partner, oavsett ungdomshormonbehandling (Schulz et al., 2006b). Således, medan ovariehormoner under tonåren minskar den tid som förbrukas i lordos hållning, ersätts denna tid med målriktad snarare än icke-specifikt lokomotoriskt beteende.

Även om det kan tyckas kontraintuitivt att ovariehormoner avviker kvinnligt lordosbeteende under ungdomar, uppträder östrogenreceptormedierad beteendemässig defeminering under perinatal periodens känsliga period (Clemens och Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; för granskning se Wallen och Baum, 2002). Huruvida östradiolinducerad defeminering av lordosbeteende under utveckling negativt påverkar kvinnlig reproduktiv framgång är inte känd. En möjlighet är att defeminering av lordosbeteende är avvägningen för östradiolberoende organisering av andra beteenden som underlättar reproduktiv framgång. Till exempel kan adolescent ovarianhormonexponering öka social dominans / aggression hos kvinnliga hamstrar, vilket har visats för adolescent testikulär hormonsexponering hos manliga hamstrar (Schulz et al., 2006a; Schulz och Sisk, 2006). Kvinnliga hamstrar är kända för sitt aggressiva beteende (t.ex. Payne och Swanson, 1970) och tidigare arbete tyder på att socialt dominerande honor ger upphov till större kullar än socialt underordnade kvinnor (Huck et al., 1988). Även om defeminering av lordosbeteende med östradiol under ungdomar kan minska längden på parningsinteraktioner med män, kan organisering av andra beteendesystem säkerställa övergripande reproduktiv framgång.

Organiska effekter av gonadala steroidhormoner under tonåren har också funnits hos råttor. Exogen testosteronadministrering vid tidig adolescent eliminerar uppmuntrande beteende (Bloch et al., 1995). Dessutom visar kvinnliga råttor ovariectomized före ungdomar lägre nivåer av testosteroninducerad montering och spenderar avsevärt mindre tid hos kvinnor än män under manliga preferenstester än kvinnor som ovariectomized efter ungdomar, vilket tyder på att adolescent ovariehormoner maskulerar parningsbeteende (de Jonge et al., 1988). Vidare verkar det som att den neonatala hormonmiljön bestämmer i vilken utsträckning adolescent ovariehormoner maskuliniserar beteende: ungdomars ovariehormonexponering har liten inverkan på reproduktionsbeteendet hos neonatalt androgeniserade honråttor (de Jonge et al., 1988). Således förändras utvecklingsprocesser som neonatalt förändrar det neurala substratet på vilket gonadala hormoner verkar under ungdomstiden, vilket framhäver den komplexa och interaktiva karaktären av steroidberoende perioder av organisationsbeteende över utveckling.

Ovariehormoner organiserar tydligt vissa kvinnliga beteenden under ungdomstiden. Vad som är mindre tydligt är huruvida den relativa känsligheten för organisatoriska effekter av äggstockshormoner är annorlunda under utvecklingen av postnatal utveckling, eftersom experiment som jämför effekterna av äggstockshormoner över flera utvecklings tidpunkter ännu inte har utförts. Tidig (neonatal) ovariektomi avlägsnar nödvändigtvis varje inflytande av äggstockshormoner under ungdomar och om inte tidpunkten för hormonutbyte varieras systematiskt, kan de unika bidragen av neonatala och pubertalala äggstockshormoner till vuxen beteendeorganisering inte bestämmas. Fram till dess att sådana experiment utförs vet vi inte om ungdomar är en särskilt känslig period för organiserande åtgärder av äggstockshormoner på vuxenbeteende.

Neurobiologiska mekanismer av hormonberoende organisation av ungdomshjärna

Vi har hittills fokuserat på det övertygande beteendebeviset för steroidhormonberoende organisering av neurala kretsar under ungdomar. På cellnivå, vilka utvecklingshändelser och processer moduleras av pubertalhormoner för att forma neurala kretsstrukturen? Kanske inte överraskande verkar det som om ungdomar i hjärnorganisationen involverar många av samma processer som ligger till grund för strukturell sexuell differentiering under perinatal organisation, och att pubertalshormonerna påverkar dessa processer, inklusive cellnummer och cellgruppvolym, celldöd och volym av vit materia.

Hormoner och erfarenhet

Det framgår av exemplen ovan att pubertal steroidhormoner kan påverka utvecklingen av den adolescenta hjärnan genom direkt verkan i nervsystemet. Hormoner kan också indirekt påverka adolescent hjärnan genom att förändra sociala interaktioner och erfarenheter. Erfarenhet är en kraftfull form av hjärna och beteendeutveckling och verkar via många av samma mekanismer som ligger till grund för hormonella influenser på hjärnans utveckling. I detta avsnitt jämför vi mekanismer med hormonberoende och erfarenhetsberoende organisation av neurala kretsar.

Vissa erfarenheter är gemensamma för alla medlemmar av en art och ger sensorisk information om miljön där arten har utvecklats. I "erfarenhetsförväntande" hjärnutveckling är erfarenhet avgörande och måste uppstå under en viss tid under utveckling för lämpligt och anpassat nervsystemsutveckling (Greenough et al., 1987). Exempel på erfarenhetsförväntande utveckling innefattar kravet på exponering för ljus och visuella mönster för korrekt utveckling av visuell cortex (Borges och Berry, 1978; Timney et al., 1978) och kravet på exponering för språk vid en speciell utvecklingstid för normal språkutveckling (Fromkin et al., 1974; Kenneally et al., 1998). Många erfarenhetsförväntande former av neuralt mönster uppträder under kritiska utvecklingsperioder och uppstår genom aktiv eliminering eller beskärning av överproducerade synapser och förstärkning av relevanta neurala kretsar (Black and Greenough, 1997; Greenough et al., 1987). I motsats till erfarenheter som är universella är vissa typer av upplevelser speciella för en individ och förmedlar "erfarenhetsberoende" hjärnutveckling (Greenough et al., 1987). Erfarenhetsberoende utveckling sker inte nödvändigtvis under en kritisk period och uppstår när nya synapser bildas som svar på betydande händelser i individens liv. Synaptiska anslutningar som aktiveras och förstärks av erfarenhet integreras selektivt i en neuralkrets.

Pubertalhormonverkningar på ungdomar, oavsett om de är direkta eller indirekta genom att förändra social erfarenhet, är sannolikt en typ av erfarenhetsberoende utveckling, eftersom tid och mängd hormonexponering kan variera kraftigt mellan individer. Vårt arbete med den manliga syriska hamstern visar att tidpunkten för pubertalets ökning i gonadal hormonsekretion är en variabel som påverkar uttrycket av sociala beteenden vid vuxenlivet. Vidare måste detta hormon påverkas via direkt hormonverkan i hjärnan, eftersom den sociala erfarenheten inte manipulerades i dessa experiment. Under utveckling av mänskliga ungdomar är förändringar i hormonsekretion och förändringar i social erfarenhet emellertid samtidigt, och det är omöjligt att dissekera direkt och indirekt påverkan av hormoner på beteendets utveckling. För att börja behandla denna fråga experimentellt frågade vi om huruvida social erfarenhet under tonåren skulle kunna mildra de negativa konsekvenserna av frånvaron av pubertal testosteron om sexuellt beteende hos manliga hamstrar.

Hamstrar gonadectomized före puberteten vid tre veckors ålder. Mellan 4 och 8 veckors ålder, under normala puberteten och ungdomstiden, gavs patienter antingen upprepad (3x / vecka) exponering för exponering av 15-min för östradiol- och progesteronprimerade honor som bifogades i en nätbox (NoT + kvinnlig), upprepade exponeringar i en tom masskrin (NoT + mesh box), eller ingen erfarenhet (NoT + Ø). Erfarenhetsmanipulationer avbröts vid 8-veckors ålder och sedan vid 11-veckors ålder (7-veckor efter gonadektomi) mottog alla individer subkutana testosteronimplantat en vecka före beteendestest med en mottaglig kvinna. Sexuellt beteende hos dessa 3-grupper av individer jämfördes med den hos en fjärde grupp män som upplevde endogen testosteron under puberteten (T). Män i denna grupp gonadectomized som vuxna, fick testosteronersättning sju veckor efter gonadektomi och testades med en mottaglig kvinna en vecka senare. Icke-kontaktexponering av NoT-män till östliga kvinnor under puberteten återställde delvis flera reproduktionsbeteenden, inklusive genital grooming och ejaculation. EjaculationsnummerFigur 5) och ejaculations latens skiljer sig inte mellan NoT + kvinnliga och T-män. I motsats här hade T-gruppen mer ejakuleringar än NoT + Ø- och NoT + -maskboxgrupper (Figur 5). I detta experiment var plasmatestosteronnivåerna som producerades av implantaten oväntat låga i NoT + hondjur (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) jämfört med NoT + mesh-rutan (3.86 ± 0.17 ng / ml) och T-grupperna (3.72 ± 0.19 ng / ml). Hade T-nivåerna i NoT + -kvinnliga djur varit liknande T-gruppens, kan deras beteende ha varit ännu mer som för T-gruppen och skiljer sig från NoT + Ø- och NoT + mesh-grupperna. Resultaten från detta experiment indikerar att exponering för kvinnliga sensoriska stimuli under tonåren åtminstone delvis kan kompensera för frånvaron av pubertet testosteron, och föreslår att direkta och indirekta effekter av hormoner på beteendeutveckling kan fungera på samma neurala substrat och via samma mekanismer. Pubertala hormoner och erfarenhet kan synergisera för att stärka den neurala ledningen som äger rum under tonåren.

 

Fig 5

Ungdomens sociala erfarenhet återställer vuxen ejaculatoriskt beteende hos manliga syriska hamstrar som saknar pubertal testosteron. I avsaknad av social erfarenhet uppvisade män gonodektomiserade (GDX) före puberteten signifikant färre utlösningar än positiva .

Sammanfattning och framtida riktningar

Här granskade vi bevisen att den ungdomliga hjärnan organiseras för andra gången av gonadala steroidhormoner som utsöndras under puberteten och beskriver vårt senaste experiment om huruvida den ungdomliga organisationen av parningsbeteende av pubertetshormoner regleras av en diskret känslig period som öppnar och stänger vid uppkomsten och offset av ungdomar respektive Vi fann att den känsliga perioden för testosteronberoende organisation av manlig parning beteende är sannolikt inte separerbar från neonatalperioden, eftersom våra testosteronbehandlingar med tidig puberteten initierades omedelbart efter den perinatala periodens allmänt accepterade slutdatum på postnatal dag 10 och effektivt organiserat vuxenbeteende. Dessa data indikerar att den klassiska syn på organisatoriska och aktiva mekanismer för steroidverkan bör revideras för att införliva ett utvidgat fönster med minskande postnatal känslighet för organisationen av manlig parning beteende genom steroidhormoner som slutar efter puberteten och ungdomar.

Revidering av den klassiska syn på organisatoriska och aktiva effekter av steroidhormoner leder nödvändigtvis till nya frågor. I klassisk syn spelar ovariehormon liten eller ingen roll i sexuell differentiering av hjärnan och beteende, men det finns bevis för att exponeringen av ovariehormon under tonåren permanent förändrar kvinnornas vuxna beteende. Det som ännu inte är känt är huruvida vuxna kvinnliga beteenden regleras av diskret ungdomskänslig perioder, eller huruvida beteendeorganisation är möjlig vid tidigare eller senare tidpunkter. Förståelse av känslig periodreglering av steroidberoende organisation kommer att öka vår förståelse för konsekvenserna av tidig eller sen pubertetspåverkan hos tjejer, vilket är en aktuell fråga med tanke på att pubertetsuppkomsten hos tjejer har ökat avsevärt de senaste åren (Parent et al., 2003).

Ett annat viktigt undersökningsområde är att bestämma vilka mekanismer med vilka sociala och miljömässiga faktorer medverkar effekterna av gonadala steroidhormoner på beteende. Vi har visat att sociala erfarenheter förbättrar beteendeunderskottet som orsakas av frånvaron av gonadala hormoner under ungdomar, vilket tyder på att sociala erfarenheter kan modulera samma neurala kretsar som omkopplas och finjusteras under tonåren för att möjliggöra lämplig visning av vuxenbeteenden. Framtida studier kommer att fokusera på de neurala mekanismerna genom vilka sociala erfarenheter och pubertalhormoner interagerar för att organisera hjärnan under tonåren. Det kommer också att vara fruktbart att bestämma hur erfarenheter och pubertalhormoner interagerar för att påverka andra typer av sociala beteenden som aggression och föräldrabeteende.

Slutligen återstår mycket kvar att lära sig om likheter, skillnader och förhållande mellan perinatala och peripubertala perioder av organisation. Det verkar tydligt att tvåstegsorganisationen hos män är en funktion av de två gånger i livet att testosteronsekretionen blir förhöjd. Vidare verkar testosteron maskulinisera och defeminera neurala kretsar under båda tiderna. I dessa avseenden är perinatala och peripubertalperioderna liknande. Det är emellertid inte klart vid denna tidpunkt huruvida både androgena och östrogena verkningar av testosteron är på spel under peripubertalorganisationen, eftersom de är perinatalt och som redan diskuterats verkar ovariehormon vara en större spelare under kvinnlig peripubertalande organisation än under perinatal organisation . Den potentiella rollen hos förhöjda nivåer av binjursteroider under adrenarche, som föregår puberteten hos människor, är också i stor utsträckning outexplored. En annan anmärkningsvärd skillnad mellan perinatala och peripubertala perioder, åtminstone för organisationen av manlig parning beteende, är graden av organisation som äger rum. Känslighet för steroidberoende organisation är mindre under ungdomar än under tidigt postnatalt liv, vilket är sannolikt eftersom perinatalperioden för organisationen minskar framtida smältbarhet och plasticitet hos de kretsar som organiseras. Utöver denna kvantitativa skillnad, oavsett om det finns en kvalitativ skillnad i de mekanismer genom vilka perinatala och pubertalhormoner bildar strukturella sexuella dimorfermer, t.ex. modulering av cellproliferation, cellöverlevnad, cellfenotyp, anslutning, är inte tydlig. Även om experimentell studie av förhållandet mellan perinatala och peripubertala perioder av hormonberoende organisation är uppkomsten, verkar det säkert att den perinatala organisationsperioden, genom att bestämma den initiala utvecklingsbanan för sexuell differentiering, sätter parametrar inom vilka peripubertalhormoner verkar och förskuggar vad som ska komma under ungdomar.

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt