Hjärnplasticitet och beteende i utvecklingshjärnan (2011)

J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011 november; 20 (4): 265 – 276.

Bryan Kolb, Doktorand1 och Robbin Gibb, Doktorand1
Monitoring Editor: Margaret Clarke, MD och Laura Ghali, PhD
Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Abstrakt

Mål:

För att granska allmänna principer för hjärnutveckling, identifiera grundläggande principer för hjärnplasticitet och diskutera faktorer som påverkar hjärnans utveckling och plasticitet.

Metod:

En litteraturöversikt av relevanta engelskspråkiga manuskript om hjärnutveckling och plasticitet genomfördes.

Resultat:

Hjärnutvecklingen fortskrider genom en serie steg som börjar med neurogenes och fortskrider till neural migration, mognad, synaptogenes, beskärning och myelinbildning. Åtta grundläggande principer för hjärnplastisitet identifieras. Bevis på att hjärnans utveckling och funktion påverkas av olika miljöhändelser såsom sensoriska stimuli, psykoaktiva läkemedel, gonadala hormoner, förhållanden mellan föräldrar och barn, kamratförhållanden, tidig stress, tarmflora och kost.

Slutsatser:

Hjärnans utveckling återspeglar mer än den enkla utvecklingen av en genetisk plan utan återspeglar snarare en komplex dans av genetiska och erfarenhetsfaktorer som formar den framväxande hjärnan. Att förstå dansen ger insikt i både normal och onormal utveckling.

Nyckelord: hjärnutveckling, cerebral plasticitet, miljöstimulering, epigenetik

Hjärnans utveckling återspeglar mer än den enkla utvecklingen av en genetisk plan utan återspeglar snarare en komplex dans av genetiska och erfarenhetsfaktorer som formar den framväxande hjärnan. Hjärnor som utsätts för olika miljöhändelser som sensoriska stimuli, droger, kost, hormoner eller stress kan därför utvecklas på mycket olika sätt. Målet med den aktuella artikeln är att se över hur den utvecklande hjärnan kan skulpteras av ett brett spektrum av för- och postnatala faktorer. Vi börjar med en översikt över hjärnutveckling, följt av en kort granskning av principerna för hjärnplastisitet och slutligen en övervägande av hur faktorer påverkar hjärnans utveckling och vuxnas beteende. Eftersom det mesta av vad vi vet om hjärnplastisitet och beteende under utveckling kommer från studier av laboratorieråttan kommer diskussionen att fokusera på råtta men kommer att överväga människor när det är möjligt. Dessutom kommer diskussionen att vara partisk mot plasticitet i cerebrala strukturer eftersom det mesta av vad vi vet om modulering av hjärnutveckling är baserat på studier av cerebral utveckling. Det finns dock liten anledning att tro att andra hjärnstrukturer inte kommer att förändras på liknande sätt.

Hjärnutveckling

För några 2000 år sedan föreslog den romerska filosofen Seneca att ett mänskligt embryo är en vuxen i miniatyr och därför är utvecklingsuppgiften helt enkelt att bli större. Denna idé var så tilltalande att den var allmänt trott fram till långt in i 19th århundrade. Det blev uppenbart i början av 20th århundradet som hjärnutvecklingen återspeglade en serie etapper som vi nu kan se som att de i stort sett är uppdelade i två faser. I de flesta däggdjur återspeglar det första en genetiskt bestämd sekvens av händelser i livmodern som kan moduleras av modermiljön. Den andra fasen, som båda är före födseln hos människor, är en tid då hjärnans anslutning är mycket känslig inte bara för miljön utan också för mönstren för hjärnaktivitet som produceras av erfarenheter. Ännu viktigare är det nu att man inser att epigenetiska förändringar, som kan definieras som förändringar i utvecklingsresultat, inklusive reglering av genuttryck, är baserade på andra mekanismer än DNA själv (Blumberg, Freeman, & Robinson, 2010). Till exempel kan genuttryck förändras av specifika erfarenheter, och detta i sin tur kan leda till organisatoriska förändringar i nervsystemet.

Stadier av hjärnans utveckling

Tabell 1 beskriver de allmänna stadier som är karakteristiska för hjärnutveckling hos alla däggdjur. Celler som är avsedda att producera nervsystemet börjar bildas ungefär tre veckor efter befruktning hos människor. Dessa celler bildar nervröret, som är hjärnans barnkammare och kallas senare den subventrikulära zonen. Celler som är avsedda att bilda cerebrum börjar delas vid ungefär sex veckors ålder och ungefär 14 veckor ser cerebrummet ut tydligt mänskligt, även om det inte börjar bilda sulci och gyri förrän omkring sju månader. De flesta neurogenes är fullbordade med fem månader, med ett viktigt undantag är celler i hippocampus, som fortsätter att bilda neuroner under hela livet. Det finns cirka tio miljarder celler som behövs för att bilda den mänskliga hjärnbarken i varje halvklot. Dessa celler bildas snabbt och det uppskattas att det vid sin topp finns cirka 250,000-neuroner som bildas per minut. Det är uppenbart att varje hjärnstörning vid denna tidpunkt kan få betydande konsekvenser.

Tabell 1. 

Stadier av hjärnans utveckling

När neuronerna har bildats börjar de migrera längs fibrösa vägar som bildas av radiella gliaceller, som sträcker sig från den subventrikulära zonen till ytan av hjärnbarken (Figur 1). Den subventriukulära zonen tycks innehålla en primitiv karta över cortex som predisponerar cellerna som bildas i en viss subventrikulär region för att migrera till en viss kortikal plats. När celler migrerar har de en obegränsad cell-ödepotential men när de når sin destination interaktion mellan gener, mognad och miljöpåverkan styr allt mer dem att differentiera sig till en viss celltyp. När cellerna når sin slutdestination börjar de mogna genom att (1) växa dendriter för att ge yta för synapser med andra celler; och (2) utsträckning av axoner till lämpliga mål för att initiera synapsbildning.

Figur 1. 

Celler migrerar från den subventrikulära zonen längs radiell glia till deras eventuella vuxenplats (Kolb & Whishaw, 2009).

Bildningen av dendriter börjar prenatalt hos människor men fortsätter under lång tid efter födseln. Dendriter hos nyfödda barn börjar när individuella processer som sticker ut från cellkroppen och under de kommande två åren utarbetas dessa processer och ryggar, som är platsen för de flesta stimulerande synapser, bildas. Dendritisk tillväxt är långsam, i storleksordningen mikrometer per dag. Axoner växer ungefär 1000 gånger snabbare, nämligen cirka en mm per dag. Denna differentiella tillväxthastighet är viktig eftersom de snabbare växande axonerna kan kontakta målceller innan dendritterna i den cellen fullständigt bildas. Som ett resultat kan axoner påverka dendritisk differentiering och bildandet av cerebrala kretsar.

Synapsbildning i det mänskliga hjärnbarken utgör en formidabel utmaning, med totalt mer än 100,000 biljoner (1014). Detta enorma antal kunde omöjligt bestämmas av ett genetiskt program, utan snarare endast de allmänna konturerna av neurala förbindelser i hjärnan är genetiskt förutbestämda. Det stora utbudet av synapser styrs sålunda på plats av en mängd olika miljömässiga signaler och signaler. Som vi ser kan manipulationen av olika typer av signaler och signaler ge dramatiska skillnader i cerebral kretsar.

På grund av osäkerheten i antalet nervceller som kommer att nå sin lämpliga destination och lämpligheten för de anslutningar som de bildar, överproducerar hjärnan både nervceller och förbindelser under utveckling, med toppen av synapbildningen mellan ett och två år, beroende på regionen cortex. Precis som en skulptör som skapar en staty med ett stenblock och en mejsel för att ta bort de oönskade bitarna, har hjärnan ett parallellt system där onödiga celler och anslutningar tas bort genom celldöd och synaptisk beskärning. De metaforiska mejslarna i hjärnan kan vara av många former, inklusive någon typ av epigenetisk signal, ett brett spektrum av upplevelser, gonadala hormoner och till och med stress.

Effekten av denna cellförlust och synaptisk beskärning kan ses i förändringar i kortikaltjocklek över tid. Det vill säga, cortexet blir faktiskt mätbart tunnare i en caudal-rostral gradient som börjar runt ålder två och fortsätter till minst 20 års ålder. Det är möjligt att korrelera kortikal gallring med beteendemässig utveckling. Till exempel har resultaten från MR-studier av förändringar i kortikaltjocklek visat att ökad motorficklighet är förknippad med en minskning av kortikaltjocklek i handregionen för den vänstra motorcortex i högerhand (O'Hare & Sowell, 2008). Ett undantag från det tunnare är att bättre regel ses i utvecklingen av vissa, men inte alla, språkprocesser. Således har MRI-studier visat att en förtjockning av den vänstra, främre främre cortex (ungefär Brocas område) är associerad med förbättrad fonologisk bearbetning (dvs. förståelsen av talljud). Denna unika koppling mellan kortikaltjocklek och beteende är dock inte kännetecknande för språkfunktioner i allmänhet. Till exempel är ordförrådets utveckling korrelerad med minskad kortikaltjocklek i diffusa kortikala regioner (O'Hare & Sowell, 2008).

Förhållandet mellan kortikaltjocklek och beteendemässig utveckling är troligtvis en förklaring till variationen i utvecklingen av beteendefärdigheter hos barn. Till exempel kan den försenade utvecklingen av språk hos barn med normal intelligens och motorisk fingerfärdighet (cirka 1% av barnen) vara resultatet av långsammare än normala förändringar i kortikaltjockleken. Varför detta kan vara är okänt.

Det sista stadiet av hjärnutvecklingen är glial-utveckling för att bilda myelin. Födelsen av astrocyter och oligodendrocyter börjar efter att de flesta neurogenes är avslutade och fortsätter under hela livet. Även om CNS-axoner kan fungera före myelinering uppnås normal vuxenfunktion först efter att myelinering är fullbordad, vilket är efter 18 års ålder i regioner som prefrontala, bakre parietal och främre temporala cortex.

Hjärnutveckling består därför av en kaskad av händelser som börjar med mitos och slutar med myelinbildning. Effekten av hjärnstörningar och upplevelser kommer därför att variera med det exakta stadiet av hjärnutveckling. Vi bör till exempel inte bli förvånade över att upplevelser och / eller störningar under mitos skulle ha helt andra effekter än liknande händelser under synaptogenes eller senare under beskärning. Erfarenheterna verkar i huvudsak på mycket olika hjärnor i olika utvecklingsstadier.

Särskilda funktioner för hjärnutveckling

Två funktioner i hjärnutveckling är särskilt viktiga för att förstå hur upplevelser kan modifiera kortikal organisation. För det första är cellerna som täcker den subventrikulära zonen stamceller som förblir aktiva hela livet. Dessa stamceller kan producera neurala eller gliala förfäderceller som kan migrera in i cerebral vit eller grå substans, även i vuxen ålder. Dessa celler kan förbli lugna på dessa platser under längre perioder men kan aktiveras för att producera antingen neuroner och / eller glia. Dessa cellers roll förstås dåligt för närvarande men de utgör sannolikt grunden för åtminstone en form av postnatal neurogenes, särskilt efter skada (t.ex. Gregg, Shingo och Weiss, 2001; Kolb et al., 2007). Dessutom kan däggdjurshjärnan, inklusive primathjärnan, generera nervceller i vuxen ålder som är avsedda för luktkulan, hippocampalbildning och eventuellt andra regioner (t.ex. Eriksson et al., 1998; Gould, Tanapat, Hastings, & Shors, 1999; Kempermann & Gage, 1999). Dessa cellers funktionella roll är fortfarande kontroversiell men deras generation kan påverkas av många faktorer inklusive erfarenhet, droger, hormoner och skador.

Den andra speciella egenskapen är att dendritter och ryggar uppvisar anmärkningsvärd plasticitet som svar på erfarenhet och kan bilda synapser i timmar och eventuellt även minuter efter vissa upplevelser (t.ex. Greenough & Chang, 1989). På ytan verkar detta vara i strid med processen för överproduktion av synapser följt av synaptisk beskärning som beskrivits tidigare. En nyckelpunkt är att även om synaptisk beskärning är ett viktigt inslag i hjärnans utveckling, fortsätter hjärnan att bilda synapser under hela livet och i själva verket är dessa synapser nödvändiga för inlärning och minnesprocesser. Greenough, Black och Wallace (1987) har hävdat att det finns en grundläggande skillnad mellan processerna som styr bildandet av synapser i tidig hjärnutveckling och de under senare hjärnutveckling och vuxen ålder. Specifikt hävdar de att de tidigt bildande synapserna är "förväntade" upplevelser, som verkar för att beskära dem tillbaka. De kallar dessa synapser för "erfarenhetsförväntande" och noterar att de finns diffust i hela hjärnan. Däremot är senare bildning av synapsen mer fokuserad och lokaliserad för regioner som är involverade i bearbetning av specifika upplevelser. De märker dessa synapser som "erfarenhetsberoende." En nyfiken aspekt av erfarenhetsberoende effekter på synapser är att inte bara specifika erfarenheter leder till selektiv synapbildning utan också till selektiv synaptisk förlust. Således förändrar erfarenheter neurala nätverk genom att både lägga till och beskära synapser. Detta leder oss till frågan om hjärnplastisitet.

Allmänna principer för plasticitet i normal hjärna

Innan vi tar upp erfarenheter som påverkar hjärnens plastisitet, måste vi kort se över flera viktiga principer för plastisitet i den normala hjärnan.

1. Förändringar i hjärnan kan visas på många analysnivåer

En beteendeförändring måste säkert vara en följd av en viss förändring i hjärnan, men det finns många sätt att undersöka sådana förändringar. Förändringar kan härledas från globala mått på hjärnaktivitet, till exempel i olika former av in vivo- avbildning, men sådana förändringar är långt bort från molekylprocesserna som driver dem. Globala förändringar återspeglar förmodligen synaptiska förändringar men synaptiska förändringar är resultatet av mer molekylära förändringar som modifikationer i kanaler, genuttryck och så vidare. Problemet med att studera hjärnplastisitet är att välja en surrogatmarkör som bäst passar frågan. Förändringar i kalciumkanaler kan vara perfekta för att studera synaptiska förändringar vid specifika synapser som kan vara relaterade till enkelt lärande men är opraktiska för att förstå könsskillnader i språkbehandling. Det senare kanske bäst studeras av in vivo- avbildning eller postmortemanalys av cellmorfologi (t.ex. Jacobs & Scheibel, 1993). Lämplig nivå måste riktas mot den aktuella forskningsfrågan. Studier som undersöker strategier för att stimulera funktionell förbättring efter skada använder oftast anatomiska (cellmorfologi och anslutningsförmåga), fysiologiska (kortikalsstimulering) och in vivo- avbildning. Var och en av dessa nivåer kan kopplas till beteendemässiga resultat i både mänskliga och icke-mänskliga studier medan fler molekylära nivåer har visat sig vara mycket svårare att relatera till beteende, och särskilt mentalt beteende.

2. Olika mått på neuronal morfologi förändras oberoende av varandra och ibland i motsatta riktningar

Det har funnits en tendens i litteraturen att se olika neuronala förändringar som surrogat för varandra. En av de vanligaste är att anta att förändringar i ryggdensitet återspeglar förändringar i dendritisk längd och vice versa. Detta visar sig inte vara fallet eftersom de två åtgärderna kan variera oberoende och ibland i motsatta riktningar (t.ex. Comeau, McDonald, & Kolb, 2010; Kolb, Cioe och Comeau, 2008). Dessutom kan celler i olika kortikala lager, men i samma presumtiva kolumner, visa mycket olika svar på samma upplevelser (t.ex. Teskey, Monfils, Silasi, & Kolb, 2006).

3. Erfarenhetsberoende förändringar tenderar att vara fokal

Även om det finns en tendens att tänka på plastförändringar som svar på upplevelser som är utbredda över hjärnan, är detta sällan fallet. Till exempel kan psykoaktiva läkemedel ge stora beteendeförändringar och ha utbredda akuta effekter på neuroner, men de kroniska plastförändringarna är överraskande fokala och till stor del begränsade till prefrontala cortex och nucleus accumbens (t.ex. Robinson & Kolb, 2004). Som ett resultat måste forskare noga tänka på var de bästa ställena är att ta hand om specifika upplevelser. Ett misslyckande med att hitta synaptiska förändringar som korrelerar med beteendeförändring är inte bevis på frånvaron av förändringar.

4. Plastförändringar är tidsberoende

Kanske de största förändringarna i synaptisk organisation kan ses som svar på att placera labbdjur i komplexa (så kallade "berikade") miljöer. Det finns alltså utbredda förändringar genom sensorisk och motorisk cortex. Dessa förändringar verkar trotsa principen om att erfarenhetsberoende förändringar är fokuserade, men förändringarnas allmänhet beror sannolikt på upplevelsernas globala karaktär, inklusive upplevelser som är så diffusa som visuella, taktila, hörsel, luktande, motoriska och sociala upplevelser. Men dessa plastförändringar är inte alla permanenta och de kan förändras dramatiskt över tid.

Till exempel, när råttor placeras i komplexa miljöer, är det en kortvarig ökning av dendritisk längd i det prefrontala cortex som kan ses efter fyra dagars komplexa hölje men har försvunnit efter 14 dagar. Däremot finns det inga uppenbara förändringar i sensorisk cortex efter fyra dagar men tydliga och till synes permanenta förändringar efter 14 dagar (Comeau et al., 2010).

Möjligheten att det finns olika kroniska och kortvariga erfarenhetsberoende förändringar i cerebrala neuroner överensstämmer med genetiska studier som visar att det finns olika gener som uttrycks akut och kroniskt som svar på komplexa miljöer (t.ex. Rampon et al., 2000). Skillnaden i hur kortvariga och ihållande förändringar i neuronala nätverk relaterar till beteende är okänd.

5. Erfarenhetsberoende förändringar samverkar

Människor har en livstid av upplevelser som börjar prenatalt och fortsätter tills döden. Dessa upplevelser interagerar. Till exempel har vi visat på laboratorieråttor att om djur utsätts för psykomotoriska stimulanter antingen som ungdomar eller i vuxen ålder, har senare upplevelser en mycket dämpad (eller ibland frånvarande) effekt. Till exempel, när råttor ges metylfenidat som ungdomar eller amfetamin som vuxna och sedan någon gång senare placeras i komplexa miljöer eller tränas i inlärningsuppgifter, blockeras de senare erfarenhetsberoende förändringarna. Det överraskande är att även om läkemedlen inte uppvisar någon uppenbar direkt effekt på sensoriska kortikala regioner, förhindrar tidigare exponering de förväntade förändringarna i dessa regioner (t.ex. Kolb, Gibb, & Gorny, 2003a). Dessa läkemedelserfaringsinteraktioner är emellertid inte ensriktade. När gravida råttor ges en mild stressor under 20 minuter två gånger om dagen under perioden för maximal cerebral neurogenes hos deras avkommor (embryonala dagar 12 – 18), visar deras avkommor stressrelaterade förändringar i ryggdensitet i den prefrontala cortex (PFC) men inga läkemedelsrelaterade effekter (Muhammad & Kolb, i press a). Det är inte klart varför det finns en fullständig frånvaro av läkemedelsrelaterade effekter eller vad detta kommer att betyda för missbruk, men det visar att upplevelser interagerar i deras effekter på hjärnan.

7. Plastförändringar är åldersberoende

Det antas i allmänhet att den utvecklande hjärnan kommer att vara mer lyhörd för upplevelser än den vuxna eller senescent hjärnan. Detta är säkert korrekt men det finns en annan viktig rynka: det sker kvalitativt olika förändringar i hjärnan som svar på vad som verkar vara samma upplevelse i olika åldrar. Till exempel när råttor avvänjats, vuxna eller senescent placerades i en komplex miljö, visade alla grupper stora synaptiska förändringar men de var förvånansvärt olika. Specifikt, medan vi förväntade oss en ökning av ryggtätheten som svar på komplexa bostäder, var detta bara sant hos råttor hos vuxna och senescent. Råttor placerade i miljöerna som ungdomar visade a minskning i ryggradens densitet (Kolb et al., 2003a). En liknande minskning av ryggtätheten hittades i senare studier där nyfödda råttor fick taktil stimulering med en mjuk borste under 15 minuter, tre gånger dagligen under de första tio dagarna av livet men inte om stimuleringen är i vuxen ålder (Gibb, Gonzalez, Wagenest och Kolb, 2010; Kolb & Gibb, 2010). Den åldersberoende karaktären av synaptisk förändring är helt klart viktig för att förstå hur upplevelser förändrar hjärnan.

8. Inte all plasticitet är bra

Även om litteraturens allmänna vikt är att plastförändringar i hjärnan stöder förbättrade motoriska och kognitiva funktioner, kan plastförändringar också störa beteende. Ett bra exempel är de läkemedelsinducerade förändringarna som ses som svar på psykomotoriska stimulanter (t.ex. Robinson & Kolb, 2004). Det är rimligt att föreslå att en del av det missbildande beteendet hos narkotikamissbrukare kan bero på drogrelaterade förändringar i prefrontal neuronal morfologi. Det finns många andra exempel på patologisk plasticitet inklusive patologisk smärta (Baranauskas, 2001), patologiskt svar på sjukdom (Raison, Capuron och Miller, 2006), epilepsi (Teskey, 2001), schizofreni (Black et al., 2004) och demens (Mattson, Duan, Chan och Guo, 2001).

Även om det inte finns många studier av patologisk plasticitet i utvecklingshjärnan, är ett uppenbart exempel fosteralkoholspektrosjukdom. Ett annat exempel är effekterna av svår prenatal stress, som har visat sig markant minska komplexiteten hos neuroner i den prefrontala cortex (t.ex. Murmu et al., 2006) och i sin tur kan påverka normala kognitiva och motoriska funktioner både i utveckling och i vuxen ålder (t.ex. Halliwell, 2011). Även om mekanismerna bakom dessa förändringar är dåligt förståda är det känt att tidig postnatal stress kan förändra genuttryck i hjärnan (Weaver et al., 2004; Weaver, Meaney, & Szf, 2006).

Faktorer som påverkar hjärnutveckling

När forskare började studera erfarenhetsberoende förändringar i den utvecklande hjärnan i 1950 och 1960, fanns det ett naturligt antagande om att förändringar i hjärnutveckling bara skulle vara uppenbara som svar på ganska stora förändringar i erfarenhet, som att man uppstod i mörkret. Under de senaste 20 åren har det blivit tydligt att även ganska oskadliga upplevelser kan påverka hjärnutvecklingen djupt och att utbudet av erfarenheter som kan förändra hjärnutvecklingen är mycket större än man en gång hade trott (se Tabell 2). Vi kommer att belysa några av de mest väl studerade effekterna.

Tabell 2. 

Faktorer som påverkar hjärnans utveckling och funktion

1. Sensoriska och motoriska upplevelser

Det enklaste sättet att manipulera erfarenheter över åldrar är att jämföra hjärnstrukturen hos djur som lever i standardlaboratorier med djur placerade antingen i svårt fattiga miljöer eller så kallade anrikade miljöer. Att odla djur i berövade miljöer som i mörker, tystnad eller social isolering fördröjer helt klart hjärnans utveckling. Till exempel visar hundvalpar som alas upp ensamma ett brett spektrum av beteendeanormaliteter, inklusive en virtuell okänslighet för smärtsamma upplevelser (Hebb, 1949). Likaså stör uppfostran av djur som är så olika som apor, katter och gnagare i mörkret allvarligt utvecklingen av det visuella systemet. Kanske är de mest kända förluststudierna Weisel och Hubel (1963) som suturerade ett ögonlock av kattungar stängda och senare visade att när ögat öppnades fanns en bestående förlust av rumsvision (amblyopia) (t.ex. Giffin & Mitchell, 1978). Det har dock nyligen varit nyligen att utredare övervägde det motsatta fenomenet, nämligen att ge djur berikade visuella upplevelser för att avgöra om synen kunde förbättras. I en elegant studie, Prusky et al. (Prusky, Silver, Tschetter, Alam och Douglas, 2008) använde en ny form av visuell stimulering där råttor placerades i ett virtuellt optokinetiskt system där vertikala linjer med olika rumsfrekvens rörde sig förbi djuret. Om ögonen är öppna och orienterade mot det rörliga gitteret, är det omöjligt för djur, inklusive människor, att undvika att spåra de rörliga linjerna, om den rumsfrekvensen ligger inom det perceptuella området. Författarna placerade djur i apparaten i ungefär två veckor efter dagen för ögonöppningen (postnatal dag 15). När djuren testades för synskärpa i vuxen ålder, visade djuren ungefär en 25% förbättring av synskärpa i förhållande till djur utan tidig behandling. Det fina med Prusky-studien är att förbättrad synfunktion inte var baserad på specifik träning, till exempel för att lära sig ett problem, utan inträffade naturligt som svar på förbättrad visuell inmatning.

Vi har försökt att förbättra taktil erfarenhet genom att använda en procedur som först utarbetats av Schanberg och Field (1987). I dessa studier fick barnråttor taktil stimulering med en liten borste under 15 minuter tre gånger per dag under 10 – 15 dagar från början vid födseln. När barnen studerades i vuxen ålder visade de både förbättrad skicklig motorisk prestanda och rumsligt lärande såväl som förändringar i synaptisk organisation över hjärnbarken (t.ex. Kolb & Gibb, 2010). Även om den exakta verkningsmekanismen för den taktila stimuleringen inte är känd, har vi visat att den taktila stimuleringen leder till en ökning av produktionen av en neurotrofisk faktor, fibroblasttillväxtfaktor-2 (FGF-2) i både hud och hjärna (Gibb, 2004). FGF-2 är känt för att spela en roll i normal hjärnutveckling och kan stimulera återhämtning från perinatal hjärnskada (t.ex. Comeau, Hastings, & Kolb, 2007). FGF-2-uttrycket ökas också som svar på en mängd behandlingar inklusive berikat hus och psykoaktiva läkemedel, som båda stimulerar plastförändringar i hjärnan (se nedan).

Ett annat sätt att förbättra sensoriska och motoriska funktioner är att placera djur i komplexa miljöer där det finns en möjlighet för djur att interagera med en föränderlig sensorisk och social miljö och delta i mycket mer motorisk aktivitet än vanligt bur. Sådana studier har identifierat ett stort antal neurala förändringar som är förknippade med denna form av "anrikning." Dessa inkluderar ökningar i hjärnstorlek, kortikaltjocklek, neuronstorlek, dendritisk förgrening, ryggdensitet, synapser per neuron, glialantal och komplexitet och vaskulär arborisering (t.ex Greenough & Chang, 1989; Siervaag & Greenough, 1987). Storleken på dessa förändringar bör inte underskattas. Till exempel i våra egna studier av effekterna av att hålla unga råttor under 60 dagar i berikade miljöer observerar vi pålitligt förändringar i total hjärnvikt i storleksordningen 7 – 10% (t.ex. Kolb, 1995). Denna ökning av hjärnvikten återspeglar ökningar i antalet glia och blodkärl, neuron soma storlek, dendritiska element och synapser. Det skulle vara svårt att uppskatta det totala antalet ökade synapser, men det är förmodligen i storleksordningen 20% i cortex, vilket är en extraordinär förändring. Det är viktigt att även om sådana studier visar erfarenhetsberoende förändringar i alla åldrar, finns det två oväntade rynkor. Först visar vuxna råttor i alla åldrar en stor ökning av dendritisk längd och ryggdensitet över de flesta av hjärnbarken medan unga råttor visar en liknande öka i dendritisk längd men a minskning i ryggradens densitet. Det vill säga de unga djuren visar en kvalitativt annorlunda förändring i fördelningen av synapser på pyramidala neuroner jämfört med äldre djur (Kolb et al., 2003a). För det andra, när gravida dammar placerades i komplexa miljöer i åtta timmar per dag före graviditeten och sedan under hela tre veckors graviditeten, visade analys av vuxna hjärnor hos deras barn en minskning i dendritisk längd och en öka i ryggradens densitet. Således är det inte bara en effekt av prenatal erfarenhet men effekten var kvalitativt annorlunda än erfarenheten antingen under ungdomar eller i vuxen ålder. Märkligt nog leder alla förändringar som svar på det komplexa huset till förbättrade kognitiva och motoriska funktioner.

Det finns tre tydliga meddelanden från dessa studier. För det första kan ett brett spektrum av sensoriska och motoriska upplevelser ge långvariga plastförändringar i hjärnan. För det andra kan samma upplevelse förändra hjärnan annorlunda vid olika åldrar. För det tredje finns det ingen enkel relation mellan detaljerna om synaptisk plasticitet och beteende under utveckling. Det som dock är säkert är att dessa tidiga upplevelser har en kraftfull effekt på hjärnorganisationen både under utveckling och i vuxen ålder.

2. Psykoaktiva läkemedel

Det har länge varit känt att tidig exponering för alkohol är skadligt för hjärnutveckling, men det har nyligen visats att andra psykoaktiva läkemedel, inklusive receptbelagda läkemedel, dramatiskt kan förändra hjärnans utveckling. Robinson och Kolb (2004) fann att exponering för psykomotoriska stimulanter i vuxen ålder gav stora förändringar i cellstrukturen i PFC och nucleus accumbens (NAcc). Specifikt, medan dessa läkemedel (amfetamin, kokain, nikotin) gav ökningar i dendritisk längd och ryggdensitet i medial prefrontal cortex (mPFC) och NAcc, fanns antingen en minskning av dessa åtgärder i orbital frontal cortex (OFC), eller i vissa fall , ingen förändring. De visade därefter att praktiskt taget varje klass av psykoaktiva läkemedel också ger förändringar i PFC, och att effekterna är konsekvent olika i de två prefrontala regionerna. Med tanke på att den utvecklande hjärnan ofta utsätts för psykoaktiva läkemedel, antingen i utero eller under utvecklingen efter födseln, frågade vi vilka effekter dessa läkemedel skulle ha på kortikal utveckling.

Våra första studier tittade på effekterna av amfetamin eller metylfenidat som gavs under ungdomsperioden (t.ex. Diaz, Heijtz, Kolb, & Forssberg, 2003). Båda läkemedlen förändrade organisationen av PFC. De dendritiska förändringarna var förknippade med onormalt spelbeteende hos de drogbehandlade råttorna, eftersom de visade minskad lekinitiering jämfört med saltbehandlade lekkameror såväl som nedsatt prestanda vid ett test av arbetsminnet. Psykomotoriska stimulanter verkar således förändra utvecklingen av PFC och detta manifesteras i beteendeanormaliteter på prefrontalt relaterade beteenden senare i livet.

Barn kan också utsättas för receptbelagda mediciner i livmodern eller postnatally. Tre vanligt föreskrivna klasser av läkemedel är antipsykotika, antidepressiva medel och ångestdämpare. Alla tre har dramatiska effekter på kortikal utveckling. Frost, Cerceo, Carroll och Kolb (2009) analyserade dendritisk arkitektur hos vuxna möss behandlade med paradigmatiska typiska (haloperidol) eller atypiska (olanzapin) antipsykotiska läkemedel i utvecklingsstadier motsvarande foster (postnatal dagar 3 – 10) eller foster och tidig barndom (postnatal dagar 3 – 20) stadier hos människor. Båda läkemedlen producerade minskningar i dendritisk längd, dendritisk grenkomplexitet och ryggdensitet i både medial prefrontal och orbital cortex. I en efterföljande studie med råttor visade författarna försämringar i PFC-relaterade neuropsykologiska uppgifter som arbetsminne.

I en parallell uppsättning studier har vi tittat på effekten av prenatal exponering för diazepam eller fluoxetin hos råttor (Kolb, Gibb, Pearce och Tanguay, 2008). Båda läkemedlen påverkade utvecklingen av hjärnan och beteendet, men på motsatta sätt. Prenatal diazepam ökade dendritisk längd och ryggdensitet i pyramidala celler i parietal cortex och detta var associerat med förbättrade färdiga motoriska funktioner. Däremot minskade fluoxetin dendritiska mätningar och detta korrelerades med försämrade rumsliga inlärningsunderskott i vuxen ålder.

En ytterligare fråga är om tidig exponering för psykoaktiva läkemedel kan förändra hjärnens plasticitet senare i livet. Vi har tidigare visat att om vuxna råttor ges amfetamin, kokain eller nikotin och sedan senare placerades i komplexa miljöer, blockerades neuronal plasticitet (Hamilton & Kolb, 2005; Kolb, Gorny, Samaha och Robinson, 2003b). I en efterföljande studie gav vi juvenila råttor metylfenidat och sedan i vuxen ålder placerade vi dessa djur i komplexa miljöer, och återigen fann vi att den tidiga läkemedelseksponeringen blockerade de förväntade erfarenhetsberoende förändringarna i cortex (Comeau & Kolb, 2011). Vidare visade vi i en parallellstudie att exponering för ung metylfenidat försämrade prestandan på neuropsykologiska uppgifter som är känsliga för prefrontala funktioner.

Sammanfattningsvis har exponering för både receptbelagda läkemedel och droger av missbruk en djup inverkan på prefrontal utveckling och prefrontalt relaterade beteenden. Dessa effekter verkar vara långvariga eller permanenta och kan påverka hjärnens plastisitet i vuxen ålder. De oväntade allvarliga effekterna av receptbelagda läkemedel på hjärnan och beteendemässig utveckling är utan tvekan viktiga för människors hjärnutveckling. Det är helt klart inte ett enkelt samtal om gravida mödrar med allvarlig depression, psykos eller ångestbesvär bör förskrivas mediciner med tanke på att dessa beteendemässiga förhållanden sannolikt kommer att påverka hjärnans utveckling hos spädbarnet och särskilt i den mån det finns patologiska moder- spädbarnsinteraktioner. Forskningen antyder dock att sådana läkemedel bör användas i en så låg effektiv dos som kan användas och inte bara för deras ”lugnande” effekter på mödrar med mild ångest.

3. Gonadala hormoner

Den mest uppenbara effekten av exponering för gonadala hormoner under utvecklingen är differentieringen av könsdelar som börjar prenatalt. I detta fall leder produktion av testosteron av män till utvecklingen av manliga könsorgan. Senare i livet påverkar både östrogen och testosteron receptorer i många delar av kroppen, inklusive hjärnan. MR-studier av mänsklig hjärnutveckling har visat stora skillnader i hastigheten för hjärnutveckling hos de två könen (O'Hare & Sowell, 2008). Specifikt når den totala volymen av hjärnan asymptot hos kvinnor runt åldern 11 och 15 hos män respektive kvinnor. Men det finns mer sexuell dimorfism i hjärnan än mognadstakten. Till exempel, Kolb och Stewart (1991) visade hos råttor att neuroner i mPFC hade större dendritiska fält hos män och att neuroner i OFC hade större celler hos kvinnor. Dessa skillnader försvann när djur gonadektomiserades vid födseln. Liknande, Goldstein et al. (2001) gjorde en omfattande utvärdering av volymen av 45 olika hjärnregioner från MR-skanningar av friska vuxna personer. Det fanns könsskillnader i volym, relativt total cerebral volym, och detta var särskilt sant i PFC: kvinnor hade en relativt större volym dorsolateral PFC medan män hade en relativt större volym OFC. Denna sexuella dimorfism är korrelerad med relativt höga regionala nivåer av könsteroidreceptorer under tidigt liv i laboratoriedjur. Det förefaller således hos både människor och laboratoriedjur att gonadala hormoner förändrar kortikal utveckling. Detta är särskilt viktigt när vi funderar på att effekterna av andra upplevelser som exponering för komplexa bostäder eller psykomotoriska stimulanser också är sexuellt dimorf. Det verkar troligt att många andra utvecklingsupplevelser på olika sätt kan förändra kvinnliga och manliga hjärnor, även om få studier faktiskt har gjort denna jämförelse.

4. Förhållanden mellan föräldrar och barn

Spädbarnsbarn som är födda i omogna tillstånd står inför en betydande utmaning i det tidiga livet. De är beroende av sina föräldrar och de måste lära sig att identifiera, komma ihåg och föredra sina vårdgivare. Även om vi nu vet att unga djur (och till och med prenatala djur) kan lära sig mer än tidigare erkänt (se granskning av Hofer & Sullivan, 2008), det råder liten tvekan om att förhållandena mellan föräldrar och barn är kritiska och att de spelar en nyckelroll i hjärnans utveckling. Skillnader i mönstret för interaktioner med tidigt moder-spädbarn kan initiera långsiktiga utvecklingseffekter som kvarstår till vuxen ålder (Myers, Brunelli, Squire, Shindledecker och Hofer, 1989). Exempelvis har gnagareundersökningar visat att tiden som har använts i kontakt, mängden slickning och skötsel av mödrar och den tid mammorna tillbringar i en mycket stimulerande högbågad viloposition korrelerar med olika somatiska och beteendemässiga skillnader. Under det senaste decenniet Meaney och hans kollegor (t.ex. Cameron et al., 2005) har kunnat visa dessa gnagare moder-spädbarns interaktioner systematiskt modifiera utvecklingen av den hypotalamiska binjurens stressrespons och en mängd emotionella och kognitiva beteenden i vuxen ålder. Dessa förändringar är korrelerade med förändringar i hippocampal cellmembran-kortikosteronreceptorer, som i sin tur styrs av förändringar i genuttryck (Weaver et al., 2006).

Effekterna av variationer i moderomsorgen begränsas dock inte till hippocampus och kan vara ganska utbredda. Till exempel, Fenoglio, Chen och Barum (2006) har visat att förbättrad moderomsorg under den första veckan i livet gav bestående förändringar i cellsignaleringsvägar i hypotalamus och amgydala (se även granskning av Fenoglio, Bruson och Barum, 2006).

Vi är inte medvetna om liknande studier som tittar på neokortikala, och särskilt prefrontala, plasticitet som svar på skillnader i moder-spädbarns interaktioner, men sådana förändringar verkar troliga. Vi har till exempel visat att daglig moderseparation, som är proceduren som användes för att öka moder-spädbarns interaktioner i Fenoglio et al. (2006) studie ökar dendritisk längd och ryggdensitet i både mPFC och OFC hos vuxna råttor (Muhammad & Kolb, 2011).

5. Jämställdhetsrelationer

Jämställdhetsrelationer har varit kända för att påverka vuxnas beteende sedan studierna av Harlow (t.ex. Harlow & Harlow, 1965). En av de mest kraftfulla jämställdhetsrelationerna är lek, som har visat sig vara viktigt för utvecklingen av vuxen social kompetens (t.ex. Pellis & Pellis, 2010). Den främre loben spelar en viktig roll i spelbeteendet. En spädbarnskada på mPFC och OFC kompromissar spelbeteendet, även om det på olika sätt (t.ex. Pellis et al., 2006). Med tanke på sådana resultat ansåg vi att utvecklingen och efterföljande funktion av de två prefrontala regionerna skulle på olika sätt förändras om spelbeteende manipulerades under utveckling. Juvenilråttor fick således möjlighet att spela med 1 eller 3 vuxna råttor eller med 1 eller 3 andra juvenila djur. Det var praktiskt taget ingen lek med de vuxna djuren men lekbeteendet ökades ju mer juvenila djur som fanns. Analys av celler i PFC visade att neuronerna i OFC svarade på antalet närvarande kamrater och inte huruvida spel inträffade eller inte, medan neuronerna i mPFC svarade på mängden spel men inte antalet konspecifika (Bell, Pellis, & Kolb, 2010). Vi har senare visat i en serie studier att en mängd tidiga upplevelser förändrar råttens spelbeteende, inklusive prenatal stress, postnatal taktil stimulering och ungdoms exponering för metylfenidat (t.ex. Muhammad, Hossain, Pellis, & Kolb, 2011) och i båda fallen finns det abnormiteter i den prefrontala utvecklingen. Det kan vara en viktig lektion här när vi överväger förhållanden där människors barndomsspel inte är normalt, till exempel vid autism eller ADHD (ADHD). Avvikelserna i lekbeteende kan påverka prefrontell utveckling och senare vuxens beteende.

6. Tidig stress

Det finns enorm litteratur som samlats in under de senaste 60 åren som visar effekterna av stress på hjärnan och beteendet hos vuxna, men det är först mer nyligen att rollen för perinatal stress hos spädbarn har uppskattats. Det är nu känt att både graviditets- och spädbarnsstress predisponerar individer för en mängd olika missuppfattande beteenden och psykopatologier. Exempelvis är prenatal stress en riskfaktor för utveckling av schizofreni, ADHD, depression och drogberoende (Anda et al., 2006; van den Bergh & Marcoen, 2004). Experimentella studier med labbdjur har bekräftat dessa fynd med de totala resultaten är att perinatal stress, i gnagare såväl som icke-mänskliga primater, producerade beteendeanormaliteter såsom förhöjd och långvarig stressrespons, nedsatt inlärning och minne, brister i uppmärksamhet, förändrade undersökande beteende, förändrat socialt och lekbeteende och ökad preferens för alkohol (t.ex. granskning av Weinstock, 2008).

De plastiska förändringarna i den synaptiska organisationen av hjärnor hos perinatalt stressade djur studeras dock mindre, och effekterna verkar vara relaterade till detaljerna i den stressande upplevelsen. Till exempel, Murmu et al. (2006) rapporterade att måttlig prenatal stress under den tredje graviditetsveckan resulterade i minskad ryggdensitet och dendritisk längd i både mPFC och OFC hos vuxen degus. I kontrast, Muhammad & Kolb (2011) fann att mild prenatal stress under den andra graviditetsveckan minskade ryggtätheten i mPFC men hade ingen effekt i OFC och ökad ryggdensitet i NAcc hos vuxna råttor. Analys av dendritisk längd visade ett något annat mönster eftersom det fanns en ökning i dendritisk längd i mPFC och NAcc men en minskning av OFC. Nyfiket, Mychasiuk, Gibb och Kolb (2011) fann att mild stress under den andra graviditetsveckan ökade ryggtätheten i både mPFC och OFC när hjärnorna undersöktes hos ungdomar, snarare än vuxna råttor. Sammantaget visar dessa studier att skillnader i tidpunkten för prenatal stress och åldern då hjärnan undersöks resulterar i olika plastförändringar i neuronala kretsar. En sak som emellertid är tydlig är att effekterna av prenatal stress verkar skilja sig från effekterna av stress hos vuxna. Till exempel, Liston et al. (2006) först visade att stress hos vuxna ledde till en minskning av dendritisk förgrening och ryggdensitet i mPFC men en ökning av OFC.

Vi är medvetna om bara en studie som tittar på effekterna av tidig postnatal stress (moderseparation) på synaptisk organisation i vuxna hjärnor. Således, Muhammad & Kolb (2011) fann att moderseparation ökade ryggdensiteten i mPFC, OFC och NAcc hos vuxna råttor. Det som ännu inte fastställs efter antingen prenatal stress eller spädbarn är hur dessa skillnader i synaptiska förändringar relaterar till senare beteende eller hur plastiska neuronerna kommer att vara svar på andra erfarenheter som komplexa bostäder, lek eller spädbarnsförälderrelationer. Sådana studier kommer säkert att vara grunden för framtida studier.

7. Tarmflora

Omedelbart efter födseln befolkas däggdjur snabbt av en mängd inhemska mikrober. Dessa mikrober påverkar utvecklingen av många kroppsfunktioner. Till exempel har tarmmikrobiota systemiska effekter på leverfunktionen (t.ex. Björkholm et al., 2009). Eftersom det finns ett känt samband mellan neuro-utvecklingsstörningar som autism och schizofreni och mikrobioala patogeninfektioner under perinatal period (t.ex. Finegold et al., 2002; Mittal, Ellman, & Cannon, 2008), Diaz Heijtz et al. (i pressen) undrade om sådana infektioner kan förändra utvecklingen av hjärnan och beteendet. Dom gör. Författarna jämförde mått på både motoriskt beteende och hjärna hos möss som utvecklades med eller utan normal tarm mircrobiota. Författarna fann att tarmbakterier påverkar signalvägar, neurotransmitteromsättning och produktion av synaptiska relaterade proteiner i cortex och striatum i utvecklande möss och dessa förändringar var förknippade med förändringar i motorfunktioner. Detta är ett spännande resultat eftersom det ger insikt i hur infektioner under utvecklingen kan förändra hjärnutvecklingen och efterföljande vuxnas beteende.

8. Diet

Det finns omfattande litteratur om effekterna av protein- och / eller kaloribegränsade dieter på hjärn- och beteendemässig utveckling (t.ex. Lewis, 1990) men mycket mindre är känt om effekterna av förbättrade dieter på hjärnans utveckling. Det antas i allmänhet att kroppen läker bättre när den ges god näring, så det är rimligt att förutsäga att hjärnans utveckling kan underlättas av vitamin- och / eller mineraltillskott. Kosttillskott av kolin under den perinatala perioden ger en mängd olika förändringar både beteende och hjärna (Meck & Williams, 2003). Till exempel leder tillskott av perinatal kolin till förbättrat rumsligt minne i olika rumsliga navigeringstest (t.ex. Meck & Williams, 2003; Tees & Mohammadi, 1999) och ökar nivåerna av nervtillväxtfaktor (NGF) i hippocampus och neocortex (t.ex. Sandström, Loy och Williams, 2002). Halliwell, Tees och Kolb (2011) gjorde liknande studier och fann att komplettering av kolin ökade dendritisk längd över hjärnbarken och i hippocampal CA1 pyramidala nervceller.

Halliwell (2011) har också studerat effekterna av tillsats av ett vitamin / mineraltillskott till maten hos mjölkande råttor. Hon valde att använda ett kosttillskott som har rapporterats förbättra humör och aggression hos vuxna och ungdomar med olika störningar (Leung, Wiens & Kaplan, 2011) och minskad ilska, aktivitetsnivåer och socialt tillbakadragande i autism med en ökad spontanitet (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul och Kaplan, 2010). Analys av vuxna avkommor från ammande råttor som matades med samma tillskott fann en ökning i dendritisk längd i neuroner i mPFC och parietal cortex men inte i OFC. Dessutom var kosten effektiv för att vända effekterna av mild prenatal stress på minskningen av dendritisk längd i OFC.

Mycket återstår att lära sig om effekterna av både kostbegränsning och komplettering på utvecklingen av neuronala nätverk och beteende. Båda förfarandena förändrar hjärnutveckling men som i många av de andra faktorerna som diskuteras här har vi inte en klar bild av hur de tidiga upplevelserna kommer att interagera med senare upplevelser, såsom psykoaktiva läkemedel, för att förändra hjärnan och beteendet.

Slutsatser

Vår förståelse för arten av normal hjärnutveckling har gått långt under de senaste 30 åren men vi börjar just förstå några av de faktorer som modulerar denna utveckling. Att förstå denna modulering kommer att vara viktigt för oss att börja avslöja pussel om neuro-utvecklingsstörningar och att inleda tidiga behandlingar för att blockera eller vända patologiska förändringar. En uppenbar komplikation är att upplevelser inte är singulära händelser utan snarare när vi går igenom livet, samverkar upplevelser för att förändra både beteende och hjärna, en process som ofta kallas metaplastik.

När vi diskuterade de olika erfarenhetsberoende förändringarna i den utvecklande hjärnan har vi använt den "utvecklande hjärnan" som om det var en enda gång. Detta är uppenbarligen inte så och det råder liten tvekan om att vi så småningom kommer att upptäcka att det finns kritiska tidsfönster där den utvecklande hjärnan är mer (eller mindre) lyhörd än vid andra tillfällen. Dessutom är det troligt att olika cerebrala regioner kommer att visa olika kritiska fönster. Vi har till exempel funnit att om motorbarken skadas i tidig tonårstid finns det ett dåligt resultat i förhållande till samma skada vid sen tonåren (Nemati & Kolb, 2010). Det konstiga är dock att det omvända gäller för skada på den prefrontala cortex. Att sortera ut de områdesberoende kritiska fönstren kommer att vara en utmaning under det kommande decenniet.

Vi har här fokuserat på mått på synaptisk plasticitet men vi inser verkligen att plastförändringar i hjärnorganisation kan studeras på många andra nivåer. I slutändan återfinns den grundläggande mekanismen för synaptisk förändring i genuttryck. Svårigheten är att det är troligt att upplevelser som förändrar beteende betydligt kommer att relateras till förändringar i dussintals eller hundratals gener. Utmaningen är att identifiera de förändringar som är mest förknippade med observerade beteendeförändringar.

Erkännanden / intressekonflikter

Vi vill tacka både NSERC och CIHR för deras långsiktiga stöd för studier relaterade till vårt arbete som diskuteras i denna översyn. Vi tackar också Cathy Carroll, Wendy Comeau, Dawn Danka, Grazyna Gorny, Celeste Halliwell, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammad och Kehe Xie för deras många bidrag till studierna.

Referensprojekt

  • Anda RF, Felitti VJ, Bremner JD, Walker JD, Whitfield C, Perry BD, Giles WH. De bestående effekterna av missbruk och relaterade negativa upplevelser i barndomen. En konvergens av bevis från neurobiologi och epidemiologi. Europeiska arkivet för psykiatri och klinisk neurovetenskap. 2006; 256: 174-186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Baranauskas G. Smärta-inducerad plasticitet i ryggmärgen. I: Shaw CA, McEachern J, redaktörer. Mot en teori om neuroplasticitet. Philadelphia, PA: Psychology Press; 2001. sid. 373 – 386.
  • Bell HC, Pellis SM, Kolb B. Juvenil peer play-erfarenhet och utvecklingen av den orbitofrontala och mediala prefrontala cortex. Beteende hjärnforskning. 2010; 207: 7-13. [PubMed]
  • Svart JE, Kodish IM, Grossman AW, Klintsova AY, Orlovskaya D, Vostrikov V, Greenough WT. Patologi för pyramidala neuroner i lager V i den prefrontala cortex hos patienter med schizofreni. American Journal of Psychiatry. 2004; 161: 742-744. [PubMed]
  • Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR. En ny gräns för utvecklingsbeteende neurovetenskap. I: Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR, redaktörer. Oxford Handbook of Developmental Behavioural Neuroscience. New York, NY: Oxford University Press; 2010. sid. 1 – 6.
  • Björkholm B, Bok CM, Lundin A, Rafter J, Hibberd ML, Pettersson S. Intestinal mikrobiota reglerar xenobiotisk ämnesomsättning i levern. PLOS EN. 2009; 4: e6958. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cameron NM, Champagne FA, Carine P, Fish EW, Ozaki-Kuroda K, Meaney M. Programmeringen av individuella skillnader i defensiva svar och reproduktionsstrategier hos en råtta genom variationer i mödrarnas vård. Neurovetenskap och biobeteende. 2005; 29: 843-865. [PubMed]
  • Comeau W, Hastings E, Kolb B. Differentialeffekt av FGF-2 före och efter födseln efter medial prefrontal kortikalskada. Beteende hjärnforskning. 2007; 180: 18-27. [PubMed]
  • Comeau WL, McDonald R, Kolb B. Lärande-inducerade förändringar i prefrontala kortikalkretsar. Beteende hjärnforskning. 2010; 214: 91-101. [PubMed]
  • Comeau W, Kolb B. Juvenil exponering för metylfenidat blockerar senare beroende plasticitet i vuxen ålder. 2011. Manuskript inlämnad.
  • Diaz Heijtz R, Kolb B, Forssberg H. Kan en terapeutisk dos av amfetamin under ungdomarna ändra mönstret för synaptisk organisation i hjärnan? European Journal of Neuroscience. 2003; 18: 3394-3399. [PubMed]
  • Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Pettersson S. Normal tarm mikrobiota modulerar hjärnans utveckling och beteende. Proceedings of the National Academy of Science (USA) (i press). [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Eriksson PS, Perfi lieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH. Neurogenes i den vuxna människans hippocampus. Naturmedicin. 1998; 4: 1313-1317. [PubMed]
  • Fenoglio KA, Brunson KL, Baram TZ. Hippocampal neuroplasticitet inducerad av stress i tidigt liv: Funktionella och molekylära aspekter. Frontiers in Neuroendocrinology. 2006; 27: 180-192. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Fenoglio KA, Chen Y, Baram TZ. Neuroplasticitet i hypotalam-hypofysen-binjurens axel tidigt i livet kräver återkommande rekrytering av stressreglerande hjärnregioner. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 2434-2442. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Finegold SM, Molitoris D, Song Y, Liu C, Vaisanen ML, Bolte E, Kaul A. Gastrointestinal mikrofloraundersökningar i sen-början autism. Kliniska infektionssjukdomar. 2002; 35 (Suppl 1): S6 – S16. [PubMed]
  • Frost DO, Cerceo S, Carroll C, Kolb B. Tidig exponering för Haloperidol eller Olanzapin inducerar långvariga förändringar av dendritisk form. Synapse. 2009; 64: 191-199. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Gibb R. Perinatal erfarenhet och återhämtning från hjärnskada. 2004. Opublicerad doktorsavhandling, University of Lethbridge, Kanada.
  • Gibb R, Gonzalez CLR, Wegenast W, Kolb B. Taktilstimulering underlättar återhämtning efter kortikalskada hos vuxna råttor. Beteende hjärnforskning. 2010; 214: 102-107. [PubMed]
  • Giffin F, Mitchell DE. Frekvensen för återhämtning av syn efter tidig monokulär berövning hos kattungar. Journal of Physiology. 1978; 274: 511-537. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein JM, Seidman LJ, Horton NJ, Makris N, Kennedy DN, Cainess VS, Tsuang MT. Normal sexuell dimorfism hos den vuxna mänskliga hjärnan bedömdes genom in vivo magnetisk resonansavbildning. Hjärnbarken. 2001; 11: 490-497. [PubMed]
  • Gould E, Tanapat P, Hastings NB, Shors TJ. Neurogenesis i vuxen ålder: En möjlig roll i lärandet. Trender i kognitiv vetenskap. 1999; 3: 186-192. [PubMed]
  • Greenough WT, Black JE, Wallace CS. Erfarenhet och hjärnutveckling. Utvecklingspsykobiologi. 1987; 22: 727-252. [PubMed]
  • Greenough WT, Chang FF. Plastisitet av synapsstruktur och mönster i hjärnbarken. I: Peters A, Jones EG, redaktörer. Cerebral Cortex, Vol 7. New York, NY: Plenum Press; 1989. sid. 391 – 440.
  • Gregg CT, Shingo T, Weiss S. Neurala stamceller i däggdjurshjärnhjärnan. Symposium från Society of Experimental Biology. 2001; 53: 1-19. [PubMed]
  • Halliwell CI. Behandlingsinsatser efter prenatal stress och nyfödda kortikala skador. 2011. Opublicerad doktorsavhandling, University of Lethbridge, Kanada.
  • Halliwell C, Tees R, Kolb B. Prenatal behandling av kolin förbättrar återhämtningen från perinatal frontskada hos råttor. 2011. Manuskript inlämnad.
  • Hamilton D, Kolb B. Nikotin, erfarenhet och hjärnplastisitet. Beteende neurovetenskap. 2005; 119: 355-365. [PubMed]
  • Harlow HF, Harlow MK. Kärlsystemen. I: Schier A, Harlow HF, Stollnitz F, redaktörer. Uppförande av icke-mänskliga primater. Vol. 2. New York, NY: Academic Press; 1965.
  • Hebb DO. Organisationen för beteende. New York, NY: McGraw-Hill; 1949.
  • Hofer MA, Sullivan RM. Mot en neurobiologi av anknytning. I: Nelson CA, Luciana M, redaktörer. Handbook of Developmental Cognitive Neuroscience. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. sid. 787 – 806.
  • Jacobs B, Scheibel AB. En kvantitativ dendritisk analys av Wernickes område hos människor. I. Livslängd förändras. Journal of Comparative Neurology. 1993; 327: 383-396. [PubMed]
  • Kempermann G, Gage FH. Nya nervceller för den vuxna hjärnan. Scientific American. 1999; 280 (5): 48-53. [PubMed]
  • Kolb B. Hjärnplastisitet och beteende. Mahwah, NJ: Erlbaum; 1995.
  • Kolb B, Cioe J, Comeau W. Kontrasterande effekter av motoriska och visuella inlärningsuppgifter på dendritisk arborisering och ryggdensitet hos råttor. Neurobiologi för lärande och minne. 2008; 90: 295-300. [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R. Taktilstimulering underlättar funktionell återhämtning och dendritisk förändring efter neonatal mediell frontal eller posterior parietalskada hos råttor. Beteende hjärnforskning. 2010; 214: 115-120. [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Gorny G. Erfarenhetsberoende förändringar i dendritisk arbor och ryggtäthet i neocortex varierar med ålder och kön. Neurobiologi för lärande och minne. 2003a; 79: 1-10. [PubMed]
  • Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamin eller kokain begränsar förmågan att senare uppleva att främja strukturell plasticitet i neocortex och nucleus accumbens. Fortsättningar av National Academy of Science (USA) 2003b; 100: 10523 – 10528. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Pearce S, Tanguay R. Exponering för receptbelagda läkemedel förlossar förändras efter tidig hjärnskada hos råttor. Society for Neuroscience Abstracts. 2008; 349: 5.
  • Kolb B, Morshead C, Gonzalez C, Kim N, Shingo T, Weiss S. Tillväxtfaktorstimulerad generation av ny kortikalsvävnad och funktionell återhämtning efter slagskada på råttornas motorbark. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2007; 27: 983-997. [PubMed]
  • Kolb B, Stewart J. Könsrelaterade skillnader i dendritisk förgrening av celler i råttens prefrontala cortex. Journal of Neuroendocrinology. 1991; 3: 95-99. [PubMed]
  • Kolb B, Whishaw IQ. Fundamentals of Human Neuropsychology. 6th upplagan. New York, NY: Värt; 2009.
  • Leung BM, Wiens KP, Kaplan BJ. Förbättrar komplettering av mikronäringsämnen för barns mentala utveckling? En systematisk översyn. BCM Graviditet Födelse. 2011; 11: 1-12. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lewis PD. Näring och hjärnans anatomisk utveckling. I: van Gelder NM, Butterworth RF, Drujan BD, redaktörer. (Mal) Näring och spädbarnshjärnan New York, NY: Wiley-Liss; 1990. sid. 89 – 109.
  • Liston C, Miller MM, Godwater DS, Radley JJ, Rocher AB, Hof PR, McEwen BS. Stressinducerade förändringar i prefrontala kortikala dendritiska morfologier förutsäger selektiva nedsättningar i perceptuell uppmärksam uppsättning. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 7870-7874. [PubMed]
  • Mattson MP, Duan W, Chan SL, Guo Z. In: Mot en teori om neuroplasticitet. Shaw CA, McEachern J, redaktörer. Philadelphia, PA: Psychology Press; 2001. sid. 402 – 426.
  • Meck WH, Williams CL. Metabolisk avtryckning av kolin genom dess tillgänglighet under graviditet: Implikationer för minne och uppmärksam bearbetning över hela livslängden. Neurovetenskap och biobeteende. 2003; 27: 385-399. [PubMed]
  • Mehl-Madrona L, Leung B, Kennedy C, Paul S, Kaplan BJ. Mikronäringsämnen kontra standardmedicinhantering i autism: En naturalistisk fallkontrollstudie. Journal of Child Adolescent Psychopharmacology. 2010; 20: 95-103. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD. Gen-miljöinteraktion och samvariation vid schizofreni: rollen som obstetriska komplikationer. Schizofreni Bulletin. 2008; 34: 1083-1094. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Muhammad A, Hossain S, Pellis S, Kolb B. Taktilstimulering under utvecklingen dämpar amfetaminsensibilisering och förändrar neuronal morfologi. Beteende neurovetenskap. 2011; 125: 161-174. [PubMed]
  • Muhammad A, Kolb B. Mild prenatal spänning modulerar beteende och neuronal ryggtäthet utan att påverka amfetaminsensibilisering. Utvecklingsneurovetenskap (i press). [PubMed]
  • Muhammad A, Kolb B. Moderseparation förändrade beteende och neuronal ryggradstäthet utan att påverka amfetaminsensibilisering. Beteende hjärnforskning. 2011; 223: 7-16. [PubMed]
  • Murmu M, Salomon S, Biala Y, Weinstock M, Braun K, Bock J. Förändringar i ryggtäthet och dendritisk komplexitet i det prefrontala cortex hos avkommor till mödrar utsatta för stress under graviditeten. European Journal of Neuroscience. 2006; 24: 1477-1487. [PubMed]
  • Mychasiuk R, Gibb R, Kolb B. Prenatal åskådare från åstadkommande inducerar neuroanatomiska förändringar i den prefrontala cortex och hippocampus för att utveckla råtta avkomma. Hjärnforskning. 2011; 1412: 55-62. [PubMed]
  • Myers MM, Brunelli SA, Squire JM, Shindledecker R, Hofer MA. Mödrarnas beteende hos SHR-råttor i dess förhållande till avkommans blodtryck. Utvecklingspsykobiologi. 1989; 22: 29-53. [PubMed]
  • Nemati F, Kolb B. Motorcortexskada har olika beteendemässiga och anatomiska effekter hos råttor hos ungdomar och ungdomar. Beteende neurovetenskap. 2010; 24: 612-622. [PubMed]
  • O'Hare ED, Sowell ER. Imaging utvecklingsförändringar i grått och vitt material i den mänskliga hjärnan. I: Nelson CA, Luciana M, redaktörer. Handbook of Developmental Cognitive Neuroscience. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. sid. 23 – 38.
  • Pellis SM, Hastings E, Takeshi T, Kamitakahara H, Komorowska J, Forgie ML, Kolb B. Effekterna av orbital frontal cortex skada på modulering av defensiva svar från råttor i lekfulla och icke-lekfulla sociala sammanhang. Beteende neurovetenskap. 2006; 120: 72-84. [PubMed]
  • Pellis S, Pellis V. Den lekfulla hjärnan. New York, NY: Oneworld Publications; 2010.
  • Prusky GT, Silver BD, Tschetter WW, Alam NM, Douglas RM. Erfarenhetsberoende plasticitet från ögonöppningen möjliggör varaktig, visuell cortexberoende förbättring av rörelsesyn. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 9817-9827. [PubMed]
  • Raison C, Capuron L, Miller AH. Cytokiner sjunger blues: Inflammation och patogenes av depression. Trender i immunologi. 2006; 27: 24-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Rampon C, Jiang CH, Dong H, Tang YP, Lockart DJ, Schultz PG, Hu Y. Effekter av miljöberikning på genuttryck i hjärnan. Fortsättningar från National Academy of Science (USA) 2000; 97: 12880 – 12884. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Strukturell plasticitet förknippad med missbruk av droger. Neuro. 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46. [PubMed]
  • Sandstrom NJ, Loy R, Williams CL. Prenatal tillskott av kolin ökar NGF-nivåerna i hippocampus och främre cortex hos unga och vuxna råttor. Hjärnforskning. 2002; 947: 9-16. [PubMed]
  • Schanberg SM, Field TM. Sensorisk deprivationsstress och kompletterande stimulering hos råttpoppen och för tidigt humant nyfött Barn utveckling. 1987; 58: 1431-1447. [PubMed]
  • Sirevaag AM, Greenough WT. En multivariat statistisk sammanfattning av synaptiska plasticitetsåtgärder hos råttor utsatta för komplexa, sociala och individuella miljöer. Hjärnforskning. 1987; 441: 386-392. [PubMed]
  • Tees RC, Mohammadi E. Effekterna av neonatal kolintillskott på rumsliga och konfigurativa inlärningar och minne hos vuxna. Utvecklingspsykobiologi. 1999; 35: 226-240. [PubMed]
  • Teskey GC, Monfils MH, Silasi G, Kolb B. Neokortisk tändning är associerad med motsatta förändringar i dendritisk morfologi i neokortikala skikt V och striatum från neokortikala skikt III. Synapse. 2006; 59: 1-9. [PubMed]
  • Teskey GC. Använda tändning för att modellera de neuroplastiska förändringarna i samband med inlärning och minne, neuropsykiatriska störningar och epilepsi. I: Shaw CA, McEachern JC, redaktörer. Mot en teori om neuroplasticitet. Philadelphia, PA: Taylor och Francis; 2001. sid. 347 – 358.
  • van den Bergh BR, Marcoen A. Hög antennlig mammalångdom är relaterad till ADHD-symtom, externa problem och ångest hos 8- och 9-åringar. Barn utveckling. 2004; 75: 1085-1097. [PubMed]
  • Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szf M, Meaney MJ. Epigenetisk programmering efter moderens beteende Naturneurovetenskap. 2004; 7: 847-854. [PubMed]
  • Weaver ICG, Meaney M, Szf M. Effekter av moderomsorgen på moders transkriptom och ångestmedierade beteenden hos avkomman som är reversibla i vuxen ålder. Fortsättningar från National Academy of Science (USA) 2006; 103: 3480 – 3486. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Weinstock M. De långsiktiga beteendekonsekvenserna av prenatal stress. Neurovetenskap och biobeteende. 2008; 32: 1073-1086. [PubMed]
  • Wiesel TN, Hubel DH. Enkelcellssvar i striatbark av kattungar berövade syn i ett öga. Journal of Neurophysiology. 1963; 26: 1003-1017. [PubMed]