Rehabil för drogmissbruk. 2019; 10: 33-46.
Publicerad online 2019 Jul 12. doi: 10.2147 / SAR.S202996
PMCID: PMC6634303
PMID: 31372088
Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 och Raihan Mohammed1
Abstrakt
Det finns en bred enighet om att utvecklingen av narkotikamissbruk i vuxen ålder är nära kopplad till början av läkemedelsanvändning i tonåren. Förhållandet mellan exponering av läkemedel under tonåren och efterföljande sårbarhet för missbruk är dock ännu inte fullt ut förstått. Denna översyn kommer först att använda bevis från vuxenstudier om belöning och beroende för att ge en aktuell referenspunkt för normal belöningskrets och de missbildande förändringarna som senare inträffar i beroende. Detta kommer sedan att jämföras med nuvarande bevis från ungdomarstudier på belöningskretsar. Likheter mellan belöningsprocesserna som styr karakteristiska beteendemässiga egenskaper i tonåren och belöningsprofilen i vuxenberoende kan bidra till att förklara varför risken för att senare utveckla missbruk ökas när substansanvändning påbörjas i tonåren. Vi hävdar att början av ålder är en viktig riskfaktor i utvecklingen av substansanvändningssjukdom på grund av en oskärpa gränserna mellan incitament och hedoniska processer, som uppstår under tonåren. En djupare förståelse av de processer som förmedlar denna suddighet kan öppna nya vägar för förebyggande och behandling av drogberoende för vuxna.
Beskrivning
I USA har 75% av gymnasieeleverna enligt uppgift använt illegala droger, druckit alkohol eller rökt tobak.1 Med tanke på att hjärnstrukturer under tonåren är mycket plastiska,2 denna siffra är oroväckande hög. Ungdom är en utvecklingsperiod som (mestadels) enas om att börja med puberteten vid 10-åldern och slutar när sexuell och fysisk mognad är fullbordad omkring 20.3,4 Beteende kännetecknas tonåren av snabba förändringar i den sociala funktionen till följd av ökad impulsivitet, belöningskänslighet och sensationssökande.5,6 Exponering för läkemedel under denna känsliga utvecklingsperiod kan leda till missbildande förändringar i hjärnstrukturer som kvarstår till vuxen ålder och ökar risken för att utveckla psykiska sjukdomar som missbruk.
Beroende definieras som ett missbruk av droganvändning som kvarstår trots negativa konsekvenser.7 Det kännetecknas av en stark önskan att ta droger, svårigheter att kontrollera droganvändning och fysiologiskt eller psykologiskt beroende.8 Med tanke på att endast en av sex kokainanvändare i genomsnitt utvecklar beroende,9 det är uppenbart att vissa individer är mer utsatta för att utveckla drogberoende än andra. Denna individuella sårbarhet har visat sig vara förknippad med närvaron eller frånvaron av beteendemässiga egenskaper såsom sensationssökande, som förutspår initiering av kokainanvändning,10 impulsivitet, som förutspår tvångsmässigt kokain sökande10 och ångest, som förutspår eskalering av kokainanvändning.11
Ämnesanvändningsstörning i tonåren är också en viktig riskfaktor för utveckling av missbruk i vuxen ålder.1 En djupare förståelse av den underliggande neurokretsen som styr motiveringen att ta läkemedel i tonåren kan klargöra vad som ger risk för vissa och motståndskraft för andra. Denna förståelse kan också lyfta fram skyddsmekanismer som kan extrapoleras och användas för att förhindra och effektivt behandla missbruk i vuxen ålder.
Denna översyn syftar till att analysera den underliggande neurokretsen av belöning i tonåren för att bättre förstå etiologin för vuxenberoende när substansanvändning påbörjas i denna ålder. Hjärnmekanismer för belöning kan kategoriseras som antingen förberedande eller fullbordande. dessa aspekter av belöning tros förlita sig på dissocierbara incitament respektive hedoniska processer.12 Vi tar upp frågan "kan kopplingen mellan narkotikamissbruk i vuxen ålder och ämnesanvändning i tonåren vara resultatet av en suddig gräns mellan incitament och hedoniska processer?" En sammanfattning av de viktigaste resultaten från översynen kan hittas i Tabell 1.
Tabell 1
De viktigaste resultaten från översynen
|
|
|
|
|
|
Eftersom vi bygger på bevis från djur såväl som mänskliga studier (se kompletterande material) måste vi erkänna att det finns faktorer som begränsar användbarheten och tillförlitligheten för data från båda. Dessa faktorer inkluderar: juridiska skillnader när det gäller den tidpunkt då vuxen ålder uppnås,13 vilket leder till att olika tillåtna sociala aktiviteter kopplas till denna utvecklingsperiod;1 interindividuell variation på när puberteten uppnås2 (individer på samma ålder kanske inte befinner sig i samma utvecklingsstadium); och variationer mellan individer i närvaro av egenskaper som är kända för att öka risken för störning i substansanvändning10 (beskrivs ovan). Dessa faktorer kontrolleras ofta inte i mänskliga studier, vilket förklarar varför många ger motstridiga resultat. Även om djurmodeller kanske inte helt förklarar komplexiteten i tonåren och utvecklingen av läkemedelsberoende i vuxen ålder, möjliggör de bättre operationella och till viss del kontroll över variabler, vilket möjliggör en bättre bedömning av orsakssamband.14
Det är viktigt att ett misslyckande inom det bredare forskningsområdet att uppnå enighet om definitionen av nyckeltermer, som är relaterat till belöning, innebär att studier på samma konstruktion ofta studerar olika saker och studier om ”olika” konstruktioner studerar samma sak. Därför definieras viktiga termer i denna granskning i Tabell 2.
Tabell 2
Definitioner av nyckeltermer som används under denna översyn
| Sensations sökande: att söka efter nya upplevelser.2 |
| impulsivitet: tendensen att agera på beteendemässiga impulser utan att ta hänsyn till konsekvenserna.5 |
| Belöning-känslighet: känslighet för stimulansens givande egenskaper, "gilla".18 |
| Incitamentsprocesser: psykologiska och neurala mekanismer för att vilja / tillvägagångssätt.12 Dessa processer är inte enbart bundna till att minska utan ger önskningar och stimulansmotivation. |
| Hedoniska processer: psykologiska och neurala mekanismer för nöje.12 |
| Belöna: de givande effekterna av en stimulans eller ett läkemedel beskriver det subjektiva nöjet som tillskrivs den stimulansen eller läkemedlet. Subjektivt nöje är en sammansättning av förändringar i sensorisk bearbetning (positiva känslor) och / eller eventuella förändringar i miljöns tydlighet.79 |
| Förstärkning: förstärkning av en förening mellan: en konditionerad och okonditionerad stimulans, en stimulans och ett svar, eller en handling och ett resultat.15 Positiva förstärkare ökar sannolikheten för ett kontingent svar och negativa förstärkare ökar sannolikheten för kontingent respons när de utelämnas.79 |
| Drogmissbruk: maladaptivt mönster av droganvändning som kvarstår trots negativa konsekvenser.80 |
| Belöningskretsar: neurala strukturer som är ansvariga för vilja / tillvägagångssätt, associerande lärande och nöje.12,81 |
| Kognitiv kontroll: kontroll av tankar och handlingar för att uppnå ett mål.82 |
| Dopaminerg överföring: en process som involverar frisättning av dopamin från pre-synaptiska terminaler, aktiviteten av denna dopamin på andra neuroner och återupptag av denna dopamin av andra celler.83 |
Vuxna belöningskretsar
För att förstå varför läkemedelsanvändning i tonåren ökar risken för att utveckla droganvändningssjukdom som vuxen,1 Det är först viktigt att reta isär de sätt på vilka belöningsbearbetning för ungdomar skiljer sig från belöningsbearbetning för vuxna. En kort överblick över belöningsbearbetning för vuxna kommer att ge en ”baslinje” som detta papper kommer att använda som referenspunkt för att jämföra med studier som undersöker arten av belöningsbearbetning hos ungdomar. Anmärkningsvärda skillnader kommer senare att belysas och användas för att hantera kopplingen mellan ungdomars början av läkemedelsupptagande och senare utveckla störning av substansanvändning.
En kort historia om belöning av vuxna: dopaminhypotesen om belöning
I 1978 föreslog Roy Wise dopaminhypotesen om belöning, som uppgav att överföring av dopamin förmedlade alla former av belöning.15 Vid den tiden tycktes hypotesen stöds av bevis som påverkade den mesolimbiska dopaminvägen i motiverat beteende. Den mesolimbiska vägen förbinder det ventrale tegmentalområdet (VTA) med nucleus accumbens (NaC).16 Aktivering av denna väg leder till ökad frisättning av dopamin i NaC. Denna ökade frisättning av dopamin ökar belönningen och belöningsrelaterade stimuli för att underlätta förstärkning, målinriktat och vanligt beteende.17 Den nigrostriatala vägen förbinder substantia nigra med dorsal striatum. Denna väg styr produktionen av rörelse, som också är inblandad i vanligt beteende.18 Den mesokortiska vägen ansluter VTA till den prefrontala cortex (PFC). Denna väg är involverad i kognitiv kontroll och är således nära förknippad med den mesolimbiska vägen.19 Dessutom förmedlar dopamin i basolaterala amygdala (BLA) villande och stimulansinlärning.20
Olds & Milner fann att vuxna råttor med elektroder implanterade på olika platser i hjärnan skulle trycka på en spak för att självstimulera, ett fenomen som kallas intra-kranial självstimulering (ICSS).21 Efterföljande studier upptäckte att elektroder implanterade längs den mesolimbiska dopaminvägen underlättade den största ökningen av ICSS. De stimulerande elektroderna visade sig öka extracellulär dopamin inom denna väg,22 vilket tycktes förstärka spakpressning i råttorna. Således kopplade ICSS-data dopamin till de förstärkande egenskaperna för belöningar.
Wises teori stöddes också av mikrodialysstudier i hjärnan. Hos vuxna hanråttor, Di Chiara & Imperato23 fann att dopaminnivåerna ökade före och under sexuellt beteende i NaC. Dessutom fann Pfaus et al att läkemedel som vanligtvis är involverade i substansanvändningsstörningar såsom opiater, alkohol och amfetamin också ökade extracellulär dopamin i NaC hos vuxna råttor.24 Detta bevis visade att ackumulerad dopamin var korrelerad med belöning.
Självadministrationsstudier stödde också Wises teori. Till exempel, när Hoebel et al implanterade kanyler i NaC för vuxna råttor och mätte självadministrationshastigheter av amfetamin och saltlösning, upprätthöll råttorna högre hastigheter för tryckning av hävarmen för att själv administrera amfetamin.25 Dessutom fann Yokel & Wise att neuroleptika (D2R-antagonister) minskar frekvensen av självadministrering av amfetamin hos vuxna råttor.26 Under låga doser av neuroleptika ökade råttorna sin spakpressning för att övervinna antagonismen (en förskjutning på höger sida i dosresponskurvan). Men under höga doser av neuroleptika reducerade råttor kraftigt deras reaktionshastighet. Neuroleptika verkade därför minska amfetaminens givande egenskaper och därmed minska dess självadministrering. Sammantaget antydde detta bevis att dopamin förmedlade de förstärkande effekterna av amfetamin.
Men det fanns flera begränsningar för Wises dopaminhypotes om belöning. För det första konstaterades att dopamin inte var nödvändigt för självadministrering av alla läkemedel. Dopaminreceptorantagonism orsakade inte dosberoende kompensationsökningar i heroinens självadministrering, medan MOR (mu-opioidreceptor) antagonism med naltrexon gjorde,27 vilket antydde att de primära förstärkande effekterna av heroin inte förmedlades av dopamin-signalering, utan snarare av opiat-signalering.
För det andra var det inte möjligt att separera mekanismer för att vilja och gilla under ICSS och självadministrationsexperiment, vilket gjorde det ogiltigt att dra slutsatsen att dopamin förmedlade alla aspekter av belöning. Efterföljande studier har lyckats dissociera mekanismer för att vilja ha mat åt råttor.28 Nyfödda människor och gnagare gör karakteristiska affektiva reaktioner på söt och bitter smak: positiva reaktioner på söta stimuli inkluderar tasslickning och tungutsprång, medan negativa reaktioner på bitter smak inkluderar gap och huvudskakningar.21 Dessa orofaciala åtgärder har använts i stor utsträckning för att studera neurocircuitry som reglerar smak för matbelöningar. Pecina et al gav råttor pimozid, en dopaminreceptorantagonist, och fann att råttorna inte visade några förändringar i orofaciala svar på smakliga livsmedel.29 Detta antydde att dopamin inte kontrollerar den hedoniska värderingen av matbelöning. Istället verkar opiat-signalering spela en roll, vilket bevisas av det faktum att MOR-agonism förbättrar orofaciala reaktioner på smakliga livsmedel hos råttor.30 Det är emellertid viktigt att notera att orofaciala reaktioner uttrycks i nyfödda utan cortex och decerebrerade djur.12 Därför kan dessa data inte bara användas för att dra slutsatser om subjektivt nöje hos människor eftersom dessa beteenden inte förlitar sig på högre kognitiva funktioner.
Hos människor kan vilja och gilla dissocieras med hjälp av subjektiva rapporter. Till exempel är L-Dopa ett läkemedel, som förbättrar nivåerna av dopamin i hjärnan, men de mänskliga patienterna som får L-Dopa för att behandla Parkinsons sjukdom ökar inte självtillgången i nöje.31 Detta indikerar att dopamin inte alltid är korrelerat med belöning, vilket utmanar styrkan i sambandet mellan dopamin och belöning, som Wise försökte fastställa.
Nuvarande åsikter om vuxna belöningskretsar
Ytterligare resultat från mänskliga patienter har bidragit till att forma vår nuvarande bild av belöningssystemet för vuxna. Det är anmärkningsvärt att patienter som lider av droganvändningsstörningar ofta beskriver en intensiv önskan mot läkemedel utan de subjektiva känslorna av nöje,32 vilket indikerar en tydlig dissociation mellan incitament och hedoniska processer.
Incitamentsprocesser hos vuxna
Dopamin verkar inte vara involverat i de behagliga aspekterna av belöning, men det kan verkligen koda det uppmuntrande och stimulerande motivationsvärdet som tillskrivs belöningar och belöningsförutsägbara ledtrådar.32 Betydande bevis stöder dopamins roll i incitamentsprocesser.
För det första anses ICSS nu vara ett mått på förstärkning. Ökningen av extracellulär dopamin i NaC orsakad av ICSS verkar öka spaken i ökning, vilket förstärker trycktrycket.12 Vuxna råttor ökar därför sina reaktionshastigheter på grund av ökad önskan att trycka på spaken i motsats till ökat glädje av att göra det.
Det finns också övertygande bevis på att dopamin förmedlar incitamentsprocesser hos vuxna människor. Djup hjärnstimulering hos patienter med depression på platser som NaC ökar deras önskan att ta upp specifika aktiviteter.33 Dessutom, när patienter med Parkinsons sjukdom behandlas med dopaminagonister, indikerar många att de upplever en biverkning av intensiva önskningar, som inkluderar önskemål om droger, spel och sex.34
För det andra kan incitamentsprocesser också förmedlas genom rekrytering av dopaminerg överföring inom den nigrostriatala vägen. Difeliceantonio & Berridge utbildade råttor för att svara för sackaros under en andra ordningens schema för förstärkning, där belöningsassocierade konditionerade förstärkare upprätthöll sackaros efter en fördröjningsperiod innan tillgång till sackaros.35 Vissa råttor visade sökande beteende mot den konditionerade stimulansen (CS)-smart medan andra visade sökande beteende mot målskålen. Dessa råttor benämndes skyltspårare respektive målspårare. Amfetamininjektioner i det dorsolaterala striatumet (DLS) hos råttorna ökade skyltspårningen hos skyltspårare och målspårning hos målsökare. De fann också att skyltspårare skulle arbeta för att få tillgång till presentationer av CS-spaken och att de skulle följa spaken till nya platser under experimentet. Detta visar att dopamin i DLS ökar lönsamheten hos belöningsförutsägbara ledtrådar för att öka konditionerad strategi. Författarna drog emellertid ansträngande slutsatser om att förbättringarna i sedda attraktion berodde på starkare målinriktat beteende och inte starkare vanor. Detta bevis tyder inte på att; snarare berättar det att själva spaken hade blivit en konditionerad förstärkare. För att testa huruvida dopamin i DLS medför vanligt beteende krävs devalueringsexperiment, där målutfallet är devalverat. Om beteendet verkligen var vanligt, skulle de vara motståndskraftiga mot devalvering av målen eftersom vanor styrs av stimulansresponsföreningar.
Sammantaget har experiment visat att incitamentsprocesser, som styr det aptitretande stadiet av motiverat beteende, medieras främst genom dopaminöverföring i den mesolimbiska vägen. Eftersom dopaminerga ökningar i önskan om belöning kan inträffa utan förändringar i hedonisk värdering, som ibland ses i Parkinsons sjukdom och vuxenläkemedelsberoende, verkar det finnas en dissociation mellan incitament och hedoniska processer. Men vad styr dessa hedoniska processer?
Hedoniska processer hos vuxna
Endogena opiater verkar spela en viktig roll i hedoniska processer. Injektioner av MOR och DOR (delta-opioidreceptor) -agonister i rostrodorsal kvadrant av NaC-medialskalet ökar orofaciala reaktioner på söt smak hos råttor, medan KOR (kappa-opioid-receptor) agonism i samma region orsakar motvilja.17 Dessutom blockerar MOR-agonism inom råttors posterior ventral pallidum (VP), en viktig utgångsstruktur för NaC, de normala ökningarna som sågs i sackarosglädje i hungriga tillstånd.36 Sammantaget visar dessa data att den rostrodorsala kvadranten för NaC-medialskalet och den bakre VP är hedoniska hotspots och att opioid neurotransmission inom dessa hotspots kodar för mat.
Det finns två hedoniska hotspots i hjärnan. NaC-medialskalets hotspot, ungefär en millimeter kubad i volym i råttor, är belägen i skalets rostrodorsala kvadrant. Den andra hotspot finns i den bakre ventrala pallidum. MOR och DOR och signalering inom dessa hotspots ökar gilla medan KOR-stimulering ger aversion.17 Omvänt finns hedoniska kylfläckar; MOR och DOR-signalering inom dessa kalltecken undertrycker smak. Kylfläckarna är belägna i det caudala NaC-skalet och den främre ventrala pallidum.37 Hotspots i VP och NaC är anslutna; om opiat-signalering är blockerad i ett område kan ökningar i smak inte produceras.17 Opiat neurotransmission över NaC och VP antingen förbättrar eller undertrycker gilla beroende på var exakt stimuleringen inträffar; på detta sätt produceras ett affektivt tangentbord på dessa webbplatser.28 Vidare moduleras den glutamatergiska kretsen från den laterala hypotalamusen (LH) till VTA av orexin.38 Orexin från LH arbetar här för att öka subjektiv smak under perioder med hunger.
Resultaten som kopplar opiat till hedoniska processer har också replikerats hos människor. Ziauddeen et al gav binge eaters i åldern 18 – 60 MOR antagonist GSK1521498.39 Jämfört med kontroller visade binge-eaters på läkemedlet signifikanta minskningar i deras självrapporterade hedoniska reaktioner på sötade livsmedel.
Sammantaget finns bevis för en dissociation mellan incitament och hedoniska processer, där dopamin kontrollerar det förstnämnda och opiater det senare (Figur 1). Detta förklarar dock inte varför kokainanvändare ofta självrapporterar känslor av höjder och eufori när kokainens primära åtgärd är att öka extracellulära dopaminnivåer.40 Därför behövs en närmare titt på denna dissociation.
Skillnaden mellan incitament och hedoniska processer. Incitamentsprocesser styr det aptitretande "villande" stadiet av motiverat beteende. Det är allmänt erkänt att incitamentsprocesser medieras av dopaminerg signalering. Å andra sidan styr hedoniska processer den fullbordande fasen av motiverat beteende. De kontrollerar förmåner för belöningar och tros förmedlas av opioidsignalering.
Dissociationen utforskade ytterligare
Vid närmare undersökning verkar dissociationen mellan opiaternas roll och dopamins roll i incitament och hedoniska processer för förenklad. Subtila och inte så subtila nyanser finns.
Subtila nyanser
För det första tyder bevis på att subtila nyanser finns i de hedoniska processerna som styr de förstärkande effekterna av psykostimuleringsläkemedel. Det verkar som om de förstärkande effekterna av psykostimuleringsläkemedel medieras åtminstone delvis genom dopamin-signalering och inte opiat-signalering. Detta presenterar ett speciellt scenario där dopamin tycks spela en roll i hedoniska processer. Giuliano et al utbildade råttor för att själv administrera kokain eller heroin.41 MOR-antagonister GSK1521498 eller naltrexon (NTX) gavs. GSK1521498 har en mer fullständig antagonistprofil medan NTX har rapporterats ha en partiell agonistaktivitet vid MOR: er.42 Enligt ett kontinuerligt förstärkningsschema påverkade inget läkemedel självadministrering av kokain; dock ökade doserna av båda läkemedlen heroin-självadministrering (råttorna ökade deras svar för att övervinna antagonismen). Det faktum att MOR-antagonisterna inte hade någon effekt på självadministrering av kokain indikerar att MOR-stimulering inte förmedlar de primära förstärkande effekterna av kokain. Stimulerande läkemedel, såsom kokain, leder till ökningar i extracellulära dopaminnivåer i NaC. Avbildningsstudier har visat att dessa ökningar är förknippade med självrapporterad eufori.43 Detta bevis, i kombination med bevis från Giuliano et al, lägger vikt till teorin om att dopamin förmedlar smak för stimulerande läkemedel.
Dopaminreceptorantagonism hos människor minskar emellertid inte konsekvent de höjder som är associerade med stimulerande läkemedel. Exempelvis blockerar inte pimozid, en dopaminreceptorantagonist, amfetamininducerad eufori hos människor.44 En alternativ förklaring som står för detta är att stimulerande läkemedel sekundärt rekryterar det endogena opioidsystemet i NaC, vilket leder till generering av nöje som en sekundär effekt.45 Emellertid är denna rekrytering ofta nedreglerad med kontinuerligt narkotikamissbruk och kan därför inte förklara varför missbrukare självrapporterar eufori när de tar psykostimulerande droger. Istället är det mer troligt att den intensiva önskan, genererad av ökningar av dopamin, omvärderas subjektivt som nöje hos människor.12 Därför är det en svår process att separera gilla från att vilja. Detta innebär att det finns en subjektiv överlappning mellan incitament och hedoniska processer när det gäller psykostimuleringsläkemedel. Detta har viktiga konsekvenser när man överväger farmakologiska behandlingar för drogberoende för vuxna eftersom det kanske krävs läkemedel som fungerar på båda systemen.
Inte så subtila nyanser
Dopaminsignalering dominerar för närvarande teoretiska ramverk för incitamentsprocesser. Ett växande arbete tyder dock på att opiat-signalering också spelar en roll. Enligt ett andra ordningsschema för förstärkning minskade råttor som fick MOR-antagonist GSK1521498 avsevärt deras livsökande beteende före matpresentation.46 Andra ordningens förstärkningsscheman är åtgärder för kontroll av sökningar. Cue-kontrollerad sökande beteende tros styras av dopamin neurotransmission men i detta experiment lyckades GSK1521498 minska detta beteende. Detta visar att opiater spelar en roll i förutseende mekanismer. Minskningen av sökande beteende skulle kunna åstadkommas genom GSK1521498: s åtgärder mot MOR på GABAergiska internuroner i VTA eller förändringar i det inflytande som konditionerade stimuli har på instrumentell respons.
Opioidaktivitet vid MOR: er på GABAergiska internuroner i VTA leder indirekt till ökningar av frisättningen av dopamin i NaC och resulterar i en ökning av incitamentmotivationen. Opiater hämmar de GABAergiska interneuronerna, som hämmar VTA-dopaminneuroner.47 Opiater agerar också direkt på MOR på NaC-neuroner och i många andra regioner. Opiatreceptorerna och dopaminreceptorerna på NaC-neuroner signalerar via Gi; sålunda förbättras signaleringen.47
GSK1521498 fungerar därför genom att hämma den indirekta och direkta effekten av opiater vid MOR i denna väg. Det finns dock en alternativ förklaring till den minskning av sökbeteende som GSK1521498 medför. MOR i BLA behövs för incitamentsinlärning.22,36 Incitamentsinlärning är en process där de positiva effekterna av en belöning kodas som ett incitamentvärde för att vägleda framtida belöningssökande beteende. Därför kan antagonism i BLA försvaga kodningen av instrumentella föreningar vilket kan leda till en minskning av sökande beteende. En studie som jämför effekterna av lokaliserad och systemisk MOR-antagoniståtgärd skulle hjälpa till att bättre analysera effekterna av opiater på att söka beteende.
Det finns andra platser där opioidneurotransmission kan förmedla incitamentsprocesser. För det första stöder bevis bevis opiaternas roll i incitamentsprocesser i DLS. I ett autoshaping-experiment där MOR-agonist DAMGO injicerades i DLS hos råttor, visade sig att beteende var specifikt för varje råtta. Vissa råttor avhoppade till målskålen i väntan på belöning medan andra avhoppade till CS-spaken. DAMGO-injektioner ökade cue-kontrollerad metod hos båda typerna av råttor. Detta visar att MOR-agonism inom DLS spelar en roll i aptitliga processer.35 Dessutom har MOR-agonism i den centrala kärnan i amygdala (CeN) också visat sig förbättra incitamentens upplevelse hos belöningsparade signaler och öka söks beteende hos råttor.22
Hos människor har endast systemiska manipulationer gjorts. Cambridge et al gav GSK1521498 till patienter med måttligt binge-ätande beteende.48 Jämfört med kontroller visade patienter som fick läkemedlet minskad ansträngning att hålla bilder av smakrik mat på sina skärmar med hjälp av en gripkraftsgivare. Detta visar att läkemedlet minskade villigheten att arbeta för de givande stimuli och indikerar att läkemedlet och därför opiater spelar en roll i incitamentmekanismer. Emellertid verkar den roll som opiater spelar vara komplex, eftersom Ziauddeen et al rapporterade att GSK1521498 inte skilde sig från placebo i dess effekter på vikt, fettmassa och bingeätande poäng hos binge eaters.39 Således har MOR-antagonister blandad effekt på motiverat beteende i praktiken.
Sammanfattningsvis tyder bevis på att både opiater och dopamin förmedlar villkor och likar i vissa situationer. Bevis tyder också på att gilla är vår kognitiva bedömning av både incitament och hedoniska processer. Därför finns det en överlappning mellan incitament och hedoniska processer. Denna överlappning i vuxna belöningskretsar kan ha viktiga konsekvenser för att analysera teorier om ungdomars belöningskretsar.
Belöningsbearbetning i tonåren: teori med dubbla system
Under tonåren följer känslosökande och impulsivitetsdrag olika utvecklingsbanor.5 Under mitten av tonåren är både sensationssökande och impulsivitet höga. Sensationssökande har ett krökligt samband med ålder i tonåren. Detta tros återspegla hyperaktivitet av belöningskretsar som åstadkommes av den snabba mognaden av striatum i jämförelse med PFC. Impulsivitet har en negativ linjär associering med ålder över hela tonåren. Detta tros återspegla ökad kognitiv kontroll när PFC utvecklas. Detta utgör grunden för dubbla systemteorier, som säger att sensationssökande och impulsivitet först ökar under tonåren på grund av obalansen mellan ett redan moget belöningssystem och ett omoget kognitivt kontrollsystem i PFC.5 De efterföljande avsnitten tittar närmare på belöningsmekanismerna under tonåren tillsammans med korta beskrivningar av de kognitiva förändringarna som också inträffar under tonåren, med hänvisning till tonårsstudier genomgående.
Utveckling av neurokretsar som styr sensationssökande i tonåren
Ökad aktivering av incitamentkretsar under tonåren
Det verkar som att sensationssökande ökar i tonåren på grund av hyperaktivitet i kretsarna som förmedlar incitamentsprocesser. Burton et al jämförde förvärvet av ett konditionerat svar hos ungdomar och vuxna råttor.49 Först lärde tonåringar och vuxna råttor att associera leveransen av sackaros med en lätt-ton-CS. Svar på en spak som levererade CS uppmättes sedan för att testa om CS hade blivit en konditionerad förstärkare. Efter ett icke omfattande träningsschema (420-parningar under 14 dagar) fick de unga råttorna svara på spaken medan vuxna råttor inte gjorde det, vilket visar att ungdomliga råttor med relativt minimal träning kan få svar på en konditionerad förstärkare. Detta antyder att incitamentsprocesser kan förbättras hos ungdomar jämfört med vuxna. Författarna gav också de unga råttorna dopamin- och opioidreceptorantagonister och mätte effekterna på konditionerade svar, båda manipulationerna minskade svaret för CS-förutsägelsspaken. Detta indikerar att både tonåringar och dopamin hos ungdomar spelar en roll i att förmedla incitamentsprocesser. Dopamin förbättrar incitamentsprocesser genom signalering i den mesolimbiska vägen och opiater förbättrar incitamentsprocesser antingen genom åtgärder vid MORs på GABAergic interneurons i VTA eller åtgärder vid MORs i BLA.
Bevis från människor antyder också att incitamentsprocesser förbättras i tonåren. En metaanalys av fMRI-studier som utfördes hos vuxna och ungdomar rapporterade högre aktivering av NaC hos ungdomar jämfört med vuxna under bearbetningen av belöningar.50 Dessutom fann Urošević et al att självrapporterade ökningar i känslighet för miljökunser under ungdomstiden speglades av ökningar i NaC-volym.6 Sammantaget tyder bevisen från dessa djur- och mänskliga studier på att ungdomar, på grund av ökad aktivitet i NaC, upplever högre uppskattning av givande stimuli. Detta hjälper till att förklara varför sensationssökande ökar i tonåren.
Den förklarande kraften i ökad NaC-aktivitet i ungdomars beteende stärks ytterligare genom bevis som förklarar könsskillnaderna som upplevts i sensationssökande. Ungdomspojkar visar vanligtvis mer sensationssökande än tonårsflickor.51 Alarcón et al jämförde ungdomars pojkar och flickors hjärnaktivitet under en Wheel of Fortune-uppgift.52 Pojkarna hade högre NaC-aktivitet jämfört med flickorna, vilket också var förknippat med ökade riskabla beslut under uppgiften och ökad motivationsförmåga hos uppgiftsförstärkare. Det är viktigt att notera att könsskillnaderna inte förmedlades av skillnader i nivåer av könshormoner. Detta indikerar därför att högre NaC-aktivitet spelar en avgörande roll i sensationssökande under tonåren genom att öka uppskattningen av givande stimuli. Utifrån bevis i råttstudier,49 denna högre NaC-aktivitet verkar medieras av en överlappning mellan aktiviteten hos de neurobiologiska substraten som är involverade i incitament- och hedoniska processer; både dopaminerg transmission och opiattransmission är viktiga här.
En alternativ förklaring till upptäckten att ungdomar har högre aktivering av NaC jämfört med vuxna under bearbetningen av belöningar50 är att deras hjärnor har en förändrad fasisk dopamininlärningssignal i motsats till en ökad tydlighet av givande stimuli. Cohen et al fann att på fMRI var dopaminergiska prediktionsfelsignaler i striatum högre hos ungdomar jämfört med vuxna deltagare.53 Detta antyder att inlärningssignalen förknippad med givande stimuli förändras i tonåren. Den ökade dopaminergiska prediktionsfelsignalen skulle kunna förklara den högre aktiveringen som sågs i NaC och kan också bidra till det ökade sensationssökande beteendet som ses i tonåren.
Denna teori förstärks ytterligare genom bevis från fMRI-studier som visar att ungdomar visar minskad striatal aktivitet under belöningsförväntningsfasen jämfört med vuxna;54 emellertid visar de ökad striatal aktivitet under anmälan / resultatet av belöningsfasen.55 Dessa fynd är också karakteristiska för missbruk hos vuxna. Luijten et al fann att vuxna med substansanvändningsstörning hade minskat fMRI-aktivering under belöningsförväntan men ökade ventral striatumaktivitet under belöningsutfallsfasen.56 En förklaring till resultaten från både ungdomar och sjukdomar med vuxenanvändning är ett underskott i belöningsinlärning.56 Under normala inlärningsprocesser sker ökad aktivitet i striatal regioner som svar på oväntade belöningar (utfallsfasen).57 Dessa signaler representerar prediktionsfelsignaler.57 Under inlärningsprocessen kopplas dessa signaler sedan till ledtrådar som förutsäger belöningen (förväntningsfasen).57 Den minskade striatalaktiviteten som ses under tonåren och störning i vuxenanvändning kan återspegla ett inlärningsunderskott där det finns ett fel i förutsägelsen av belöningar.58 Detta skulle leda till ihållande förutsägelsefel eftersom framtida belöningar skulle vara oväntade.58 Detta förklarar den höga striatalaktiviteten i anmälnings- / utfallsfasen av belöning eftersom de representerar precisionfel till ”oväntade” belöningar. Av bevisen ovan verkar det som i både tonåren och vuxenanvändningsstörning det finns en sämre belöningsprocess. Ungdomar som visar denna ökade NaC-aktivitet i belöningsutfallsfasen / försämrad belöningsinlärning kan ha större risk för att utveckla missbruk senare i livet om de börjar använda droger under tonåren eftersom deras hjärnor redan uppträder på liknande sätt som en vuxen med droganvändning oordning.
Minskad kognitiv kontroll
Minskad kognitiv kontroll under tonåren verkar också öka upptrappningen av sensationssökande som observerats under denna period. Normalt är utvecklingen av PFC utdragen och slutar i sen tonår.59 När PFC mognar förbättras verkställande funktioner som hämning och planering.60 Detta hjälper till att förklara varför sensationssökande minskar när det gäller vuxen ålder.
Utveckling av neurokretsar som styr impulsivitet i tonåren
Den andra typen av beteende som kan ökas under tonåren är impulsivitet. Impulsivitet är en tendens att agera efter önskemål utan att tänka på de långsiktiga konsekvenserna61 och är initialt hög under tonåren. Detta tros bero på minskad kognitiv kontroll, vilket åstadkommes av omogenhet i PFC. Impulsiviteten minskar senare från mitten av tonåren till vuxen ålder när PFC mognar.5
Regleringsmekanismer inom NaC
Den roll som PFC spelar i top-down kontroll av impulsivitet är allmänt erkänt. Det finns emellertid indikationer på att NaC också kan bidra på ett bottom-up-sätt.62 För det första verkar NaC-kärnan vara viktig för reglering av impulsivitet. I ett mått på valfri impulsivitet gavs matbegränsade tonåriga råttor valet mellan en spak som levererade 4 matpellets efter en försening och en spak som omedelbart levererade en liten matpellets. Excitotoxiska lesioner i NaC-kärnan försämrade råttorna förmåga att välja den försenade större belöningen.63 Dessa data antyder att NaC-kärnan spelar en roll för att reglera impulsivitet.
Ytterligare studier har visat att dopaminerg transmission är involverad i dessa regleringsmekanismer. Besson et al använde hybridisering in situ för att mäta uttrycket av dopamin D2-receptornivåer i hjärnan hos råttor med hög impulsivitet och lågimpulsivitet.64 Råttor med hög impulsivitet hade lägre nivåer av dopamin D2-receptor-mRNA i den mesolimbiska vägen än råttor med låg impulsivitet. Författarna studerade detta närmare när de gav råttor med hög impulsivitet av en D2/D3-receptorantagonist i NaC-kärnan eller skalet och uppmätt impulsivitet på en 5-valfri seriereaktionstidsuppgift.65 NaC-kärninfusioner minskade impulsiviteten signifikant medan NaC-skalinfusionerna ökade impulsiviteten. Tillsammans innebär dessa fynd ackumulerad dopamin i regleringen av impulsivitet.
Förutom dopaminerg transmission, kan opioidergisk transmission inom NaC också spela en roll i att reglera impulsivitet. Olmstead et al tränade vuxna MOR- och DOR-knockout-möss i en näsa-uppdrag som mäter motorimpulsivitet.66 MOR-knockout-möss visade minskad motorimpulsivitet medan DOR-knockout-möss var mer impulsiva än kontroller. Dessa data antyder att MOR-signalering tjänar till att förbättra impulsiviteten och DOR-signalering tjänar till att minska den. Eftersom NaC-kärnan är rik på MOR är det troligt att opioidergisk överföring här medför effekterna som ses i denna studie. Studier som administrerar MOR-antagonister i NaC-kärnan eller skalet och mäter impulsivitet hos råttor skulle hjälpa till att bekräfta verkan av opiater här. Men det befintliga beviset tyder fortfarande på en överlappning i funktionerna hos substraten som förmedlar incitament och hedoniska processer.
Överlappning i funktionen hos substrat som medierar incitament och hedoniska underlag bidrar därför till både den ökade sensationssökningen och den ökade impulsiviteten som ses i tonåren. Dessutom är hyperaktiviteten hos mekanismer inom NaC obalanserad av ett omoget kognitivt kontrollsystem i PFC. Därför verkar teori med dubbla system ge en sammanhängande redogörelse för den sensationssökande och impulsivitet som ses i tonåren. Det är emellertid viktigt att notera att det finns skillnader mellan individerna i dessa egenskaper under tonåren. Vissa ungdomar upplever snabba förändringar i sina nivåer av sensationssökande och impulsivitet när de passerar genom tonåren medan andra håller konstant nivåer av dessa egenskaper med åldern.5 Detta är betydelsefullt eftersom dessa egenskaper är prediktiva endofenotyper i drogberoende för vuxna. Länkar mellan belöningsprofilen i drogmissbruk för vuxna och förekomsten av dessa egenskaper i tonåren kan klargöra varför början av ålder är en viktig riskfaktor för utvecklingen av missbruk.
Mekanismer som främjar missbruk från tidig början (tonåren)
Även om de flesta tonåringar passerar tonåren utan några problem på lång sikt riskerar en betydande andel att senare utveckla drogberoende. Tonåringar som påbörjar substansanvändning före 14 års ålder löper den största risken för substansberoende.67 Följaktligen representerar tonåren en utvecklingskänslig period där initiering av läkemedelsanvändning kan sätta en större risk för att senare utveckla drogberoende.
Drogmissbruk för vuxna definieras som tvångsmässigt läkemedel som kvarstår trots negativa konsekvenser.68 Förlust av kontroll är ett centralt inslag i störningen eftersom beteende ursprungligen är målinriktat men fortsätter sedan att vara vanligt och tvångsmässigt. Narkotikamissbruk för vuxna kan kännetecknas av tre huvuddrag; stimulanssensibilisering, ökad vanabildning och minskad kognitiv kontroll. För det första orsakar upprepad exponering för beroendeframkallande läkemedel sensibilisering av incitamentsprocesser. NaC ökar sitt svar på läkemedel och läkemedelsparade signaler som orsakar avvikande motivation att ta läkemedel. Med tiden förekommer också hedonisk allostas. På grund av detta fortsätter droganvändare att ta läkemedel för att lindra de negativa affektiva tillstånd som uppstår. Det finns också en övergång från målinriktat beteende till vanligt beteende över tid och impulsivt beteende ökar också under denna period. Slutligen ger avvikande incitamentsprocesser och ökad vanligt kontroll av beteende upphov till incitamentsvanor. Dessa incitamentsvanor förmedlar den tvångsmässiga läkemedelssökningen som ses i vuxen drogberoende.68
Följande avsnitt syftar till att diskutera kopplingen mellan de tre huvudsakliga kännetecknen för vuxenberoende framhävda ovan och karakteristiska beteendemässiga egenskaper som ses i tonåren. På så sätt hoppas vi kunna belysa en möjlig mekanism för den ökade sårbarheten vid senare utvecklande av missbruk som är associerat med ungdomars början.
Ökad stimulanssensibilisering
Sensibilisering beskriver processen varvid upprepad administrering av en stimulans ökar responsen på den stimulansen. Bevis tyder på att läkemedel sensibiliserar det mesolimbiska dopaminsystemet i drogberoende för vuxna. Till exempel ökar intermittenta doser av amfetamin hos råttor amfetamin-doserna av avfyrningsmönstren i mesolimbiska strukturer.32 Dessa fynd har också replikerats hos människor där upprepade intermittenta doser av amfetamin sensibiliserar dopaminfrisättning i NaC. Ett år senare producerade läkemedelsutmaningen med amfetamin fortfarande förbättrad frisättning av dopamin.69 Detta visar att effekterna av sensibilisering är långvariga. NaC, som är en del av det mesolimbiska dopaminsystemet, behövs för pavloviska stimuli för att kontrollera instrumentell respons. Enligt andra ordningens tidsplaner för förstärkning tros sensibilisering av dopaminfrisättning medla cue-kontrollerad läkemedelssökning. Hos råttor dämpar dopaminreceptorantagonister cue-kontrollerad kokain.70 Således verkar överkänslighet för dopaminerga nervceller i NaC vara ansvarig för den avvikande tillskrivningen av salicitet till läkemedel och läkemedelsparade ledtrådar som leder till patologiskt behov av läkemedel. Detta är stimulanssensibiliseringsteorin för drogberoende för vuxna.32
Den intensiva önskan om droger i drogmissbruk för vuxna liknar den intensiva önskan om belöningar som ses hos vissa ungdomar. Läkemedels sensibilisering har ännu inte skett i tonåren, men som tidigare granskats är samma system hyperaktivt. Under tonåren förmedlar hyperaktivitet i detta system sensationssökande, vilket är en prediktor för initieringen av läkemedelsanvändning.11 Ungdomar som uppvisar höga nivåer av denna egenskap löper därför en ökad risk för att initiera droger. Det är möjligt att ungdomar med hög sensation som söker efter sensation är mer benägna att initiera läkemedelsanvändning eftersom den hyperaktiva sällskapskretsen förbättrar incitamentsprocesserna och gör positiva belöningar extremt attraktiva.49
Det är viktigt att notera att även om sensationssökande förutspår initiering av droganvändning, innebär det inte risk för att senare utveckla narkotikamissbruk på egen hand. Bevis tyder på att sensationssökande under vissa förhållanden till och med kan vara en skyddande faktor.9 Men vad förmedlar detta? Sensationssökande mäts hos människor med hjälp av den sensationssökande skalformen (SSS-V). Underkalterna för sensationssökande erfarenhetssökande och uttråkningssensibilitet är en översättning över olika arter av nyhetens preferens hos råttor, en egenskap som förutsäger utvecklingen av tvångsmässigt läkemedelsintagande hos råttor som får självadministrera kokain.71 De spänningssökande och avskärmande underskalorna för sensationssökande är endast relaterade till den övergripande sensationssökande egenskapen, ett övergripande drag som förutsäger inledningen av droganvändning.71 En dissociation kan således ses inom den sensationssökande konstruktionen där risken för att utveckla tvångsmässigt läkemedel är beroende av vilka underskalor ungdomar poängsätter högt på.
Ökad vanabildning
Ett annat kännetecken för drogberoende för vuxna är ökad vanabildning.68 Vid vuxenanvändningssjukdom förändras läkemedelssökande beteende gradvis från att vara målriktad till att vara vanligt. Detta bevisas av det faktum att kokain och alkoholsökande beteende ursprungligen är känsliga för utfall devalvering hos råttor; emellertid övertid blir beteende stimulansbundet och motståndskraftigt mot devalvering.72,73 Dopaminöverföring inom DLS ansvarar för denna stimulansbundna vanliga reaktion för läkemedel. Everitt et al rapporterade att efter långvarig exponering för kokain ökade frisättningen av dopamin endast i ryggstriatumet under cue-kontrollerad kokainsökning.74
DLS får kontroll över drogsökande beteende via funktionella striato-nigro-striatala öglor som finns mellan ventrala striatum, mellanhjärnan och ryggstriatum, bekräftat av bevis från Belin & Everitt 2008.75 Råttor gavs ensidiga lesioner av NaC-kärnan och infusioner av en dopaminantagonist i den kontralaterala DLS för att störa de striato-nigro-striatala förbindelserna bilateralt. Manipuleringen minskade cue-kontrollerat läkemedelssökande beteende hos råttorna. Detta visar att de striato-nigro-striatala slingorna upprätthåller cue-kontrollerat beteende och att detta är beteende medieras av dopaminerg överföring i DLS.
Vid drogberoende hos vuxna blir vanligt läkemedelssökande beteende så småningom tvångsmässigt.68 Impulsivitet är en prediktiv endofenotyp för utveckling av tvångsmässigt kokain-sökande och beroende.10 Detta sätter ungdomar som är höga på detta drag med ökad risk för att utveckla tvångsmässigt läkemedelssökande beteende.
Intressant nog kan den ökade risken för att utveckla tvångsmässigt läkemedelsupptagande som är förknippad med erfarenhetssökande och tristessensomhetens underskalor av sensationssökande åstadkommas av en sammanslutning av dessa underskalor med impulsivitet. Molander et al testade råttor med hög impulsivitet på nyhetsreaktivitet och preferens.76 Råttor med hög impulsivitet visade preferenser för nya miljöer och var snabbare att initiera utforskande beteende i nya miljöer, medan råttor med låg impulsivitet tenderade att spendera mer tid i den bekanta delen av apparaten. Detta antyder att råttorna med hög impulsivitet också har höga erfarenhetssökande och tristessens känslighet. Därför kan höga mått på de sensationssökande underskalorna som korrelerar med impulsivitet förklara varför sensationssökande inte alltid är en skyddande faktor.
Sammanfattningsvis söker sensationens underskalor; tristessens känslighet och erfarenhetssökning har samband med den senare utvecklingen av tvångsmedicinering.71 Impulsivitet är också oberoende korrelerat med den senare utvecklingen av tvångsmässigt läkemedelsintag.10 Emellertid är intressant de ovan nämnda underskalorna för sensationssökande och impulsivitet också inbördes relaterade.76 Detta innebär att dessa beteendeegenskaper inte är så diskreta. Suddigheten mellan incitament och hedoniska processer som ses neurobiologiskt 49,66 i tonåren ses det också beteendemässigt eftersom det finns en suddig gräns mellan beteendets egenskaper sensationssökande och impulsivitet.71 Det kan antas att ungdomar som värderar högt på denna konstellation av suddiga egenskaper kan ha större risk att utveckla missbruk senare i livet (Figur 2).
Den suddiga dissociationen mellan incitament och hedonic processer. Suddigheten mellan incitament och hedoniska processer som ses neurobiologiskt i tonåren ses också beteendemässigt eftersom det finns en oskärpa gränserna mellan beteendets drag sensation-seek (SS) och impulsivitet (I). Det kan antas att ungdomar som värderar högt på denna konstellation av suddiga drag kan ha större risk att utveckla missbruk senare i livet.
Minskad kognitiv kontroll
Det sista kännetecknet av drogberoende för vuxna är minskad kognitiv kontroll.68 PFC underhåller verkställande funktion. Abnormaliteter i PFC-funktionen spelar en roll i utvecklingen av tvångsmässigt läkemedel. Goldstein et al rapporterade att reducerad PFC-gråmaterialdensitet och tjocklek hos narkotikamissbrukare var förknippad med ökad svårighetsgrad och längre perioder med alkoholanvändningssjukdom och sämre verkställande funktioner.77 Effekterna sågs upp till sex år efter avhållsamhet. Dessa uppgifter tyder på att de skador som droger gör på PFC bidrar till att underlätta och bibehålla missbruk senare i livet. Effekternas långvariga natur tyder emellertid också på att strukturella avvikelser i PFC-gråmaterialtäthet kan vara en sårbarhet före avyttring före läkemedelsintag.
Under tonåren är PFC-funktion också suboptimal. Utvecklingen av PFC är utdragen fram till tidig vuxen ålder; alltså minskas den kognitiva kontrollen under tonåren. Denna minskade kognitiva kontroll kan underlätta ökningar i impulsivitet och sensationssökande i mitten av tonåren. Ungdomar med höga nivåer av båda egenskaperna kan ha den största risken att utveckla drogberoende senare i livet.
Kanske att främja kognitiv kontroll hos ungdomar i riskzonen när det gäller vuxen ålder skulle kunna minska risken för att utveckla missbruk i vuxen ålder? Lovande bevis kommer från rättegången mot HOPE-programmet för brottslingar på prov, av vilka många är vuxna med missbruksstörningar. Individer i programmet måste ringa in till ett centrum dagligen för att se om de måste komma in för ett slumpmässigt drogtest. Detta främjar verkställande funktion och kognitiv kontroll eftersom individer måste övervaka sitt eget beteende och proaktivt ringa in i centrum dagligen. HOPE-programmet slogs i ett år via slumpmässig uppdrag. 13% av medlemmarna i HOPE misslyckades med sina läkemedeltest jämfört med 46% av kontrollerna. Dessa data är lovande eftersom de visar kraften som ökad kognitiv kontroll kan ha på resultaten.48
Ytterligare bevis som stöder detta kommer från en randomiserad kontrollstudie av 732 ungdomsskolebarn i London.78 Deltagare som poängterade högt på impulsivitet, sensationssökande och andra personlighetsriskfaktorer för missbruk av ämnen tilldelades en kontrollgrupp eller en interventionsgrupp för hanteringsfärdigheter. Intervallet för klara färdigheter syftar till att lära upp målsättning, medvetenhet om beteende och förenklad CBT Kontrollgruppen hade högre mängder läkemedelsanvändning och fler läkemedel användes som interventionsgruppen under den tvååriga uppföljningsperioden jämfört med interventionsgruppen. Detta stöder vidare uppfattningen att förbättring av kognitiv kontroll hos ungdomar i riskzonen kan förhindra uppkomsten av substansanvändningsstörningar längre fram. Längre studier bör också genomföras för att utvärdera de långsiktiga läkemedelsanvändningstakten för ungdomar på denna typ av program.
Slutsatser och framtida forskning
En detaljerad undersökning av de mekanismer som styr belöning i tonåren har gjort det möjligt att se överlappningen mellan funktionerna hos de neurobiologiska substraten som förmedlar incitament och hedoniska processer. Den ökade aktiveringen av incitamentkretsar, som har visat sig förlita sig på både dopaminerge och opioidergiska processer, bidrar till den ökade sensationssökande och impulsiviteten som ses under tonåren. Dessa egenskaper är också prediktiva endofenotyper för utveckling av drogberoende senare i livet; ungdomar som är höga på båda dessa egenskaper har därför den största risken att senare utveckla drogberoende. Genom att analysera kopplingar mellan dessa förutsägbara egenskaper och profilen för drogmissbruk för vuxna har lyfts fram några viktiga områden som framtida forskning bör fokusera på.
För det första, eftersom sensationssökande och impulsivitet båda styrs av aktiveringen av salience-kretsar, kan behandlingar riktas här både hos vuxna och ungdomar. Överlappningen mellan opiaters och dopaminers roll innebär att läkemedelsbehandling kanske bör fokusera på dubbla behandlingar som fungerar på båda vägarna.
För det andra, upptäckten av beteendemässiga egenskaper i tonåren som förutsäger utvecklingen av narkotikamissbruk senare i livet öppnar möjligheten för riktade förebyggande program riktade till ungdomar med hög risk. Som framgår av programmet HOPE och coping skills, kan interventioner som stärker kognitiv kontroll användas som behandlingsverktyg i tonåren för att minska nivåer av sensationssökande och impulsivitet hos de utsatta. Nuvarande behandlingsresultat för narkotikamissbrukare är dåliga. Den externa övervakningen som sker i rehabiliteringscentra förhindrar inte återfall av läkemedelsintag när individen återvänder till samhället. Dessutom fungerar läkemedel som GSK1521498, som minskar sökbeteendet, inte i praktiken för att minska binge-äta eller alkoholkonsumtion. Att ge kontroll och agentur tillbaka till missbrukare är helt klart nyckeln. Sätt att hantera drogberoende för vuxna måste vara proaktiva; de måste göra det möjligt för individer att interagera med droger men utöva kontroll.
Framtida forskning på dessa områden kan kanske inte ge fruktbara behandlingsalternativ för drogberoende för vuxna, men denna forskning kommer ändå att utöka kunskapsbasen och komma oss närmare praktiska lösningar.
Författarbidrag
FK, OO och RM var involverade i utformningen, designen, utarbetandet, skrivningen och slutgodkännandet av artikeln. Alla författare instämmer i att vara ansvariga för alla aspekter av verkets noggrannhet och integritet.
;
