Utvecklingsbildningsgenetik: koppling av dopaminfunktion till adolescent beteende (2014)

Brain Cogn. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2015 Aug 1.

Publicerad i slutredigerad form som:

Brain Cogn. 2014 Aug; 89: 27-38.

Publicerad online 2013 Oct 17. doi:  10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

 

Aarthi Padmanabhan1 och Beatriz Luna1

Författarinformation ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Brain Cogn

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Ungdom är en utvecklingsperiod som kännetecknas av många neurobiologiska förändringar som signifikant påverkar beteende och hjärnfunktion. Ungdomar är av särskilt intresse på grund av den alarmerande statistiken som indikerar att dödligheten ökar två till tre gånger under denna tid jämfört med barndomen, vilket till stor del beror på en topp i riskupptagande beteenden som orsakas av ökad impulsivitet och sensationssökning. Vidare finns det stor oförklarlig variabilitet i dessa beteenden som delvis förmedlas av biologiska faktorer. Nya framsteg inom molekylär genetik och funktionell neuroimaging har gett ett unikt och spännande tillfälle att studera påverkan av genetiska faktorer på hjärnans funktion hos människor. Medan gener inte kodar för specifika beteenden bestämmer de strukturen och funktionen hos proteiner som är väsentliga för de neuronprocesser som ligger till grund för beteendet. Därför kan man studera interaktionen av genotyp med åtgärder av hjärnfunktion över utveckling kunde kasta ljus på kritiska tidpunkter när biologiskt medierade individuella skillnader i komplexa beteenden dyker upp. Här granskar vi djur- och mänsklig litteratur som undersöker den neurobiologiska grunden för ungdomars utveckling i samband med dopamin-neurotransmission. Dopamin är av kritisk betydelse på grund av (1) sin roll i kognitivt och affektivt beteende, (2) sin roll i patogenesen av den stora psykopatologin, och (3) den långvariga utvecklingen av dopamin signaleringsvägar över ungdomar. Vi kommer då att fokusera på aktuell forskning som undersöker rollen som dopaminrelaterade gener på hjärnfunktionen. Vi föreslår användningen av avbildningsgenetik för att undersöka påverkan av genetiskt medierad dopaminvariabilitet på hjärnans funktion under tonåren, med tanke på begränsningarna i detta tillvägagångssätt.

Gå till:

Beskrivning

Under den mänskliga livslängden sammanfaller ungdomstiden ungefär i början av puberteten när viktiga neuroendokrina processer utlöser och sammanfaller med en komplex serie biologiska förändringar inklusive betydande fysisk, sexuell, neurokemisk, neurofunktionell, fysiologisk, kardiovaskulär och respiratorisk mognad (Falkner och Tanner 1986; Romeo 2003). Dessa biologiska förändringar påverkar ömsesidigt miljön och karaktäriserar en utsatt och dynamisk period av fysisk, psykologisk och social utveckling (Spjut, 2000). På olika arter och kulturer finns karaktäristiska beteenden under tonåren, inklusive toppar i sensation / nyhetssökande i kombination med minskad nivå av skadeundandragande, vilket leder till ökad riskfylld beteende (Laviola, Macri et al. 2003). Normativa ökningar i sensation / nyhetssökande kan vara adaptiva, så att ungdomar kan söka oberoende utanför hemmet. Med andra ord kan vissa risker vara nödvändiga för att underlätta övergången till vuxna roller i samhället. Vissa beteenden som har hög subjektiv önskan kan emellertid också utsätta en individ för skadliga konsekvenser (Spjut, 2000). Således definierar vi riskupptagning som att engagera sig i ett beteende med potentiellt givande resultat (även känt som incitament-driven beteende), men höga potentiella negativa konsekvenser. Konsekvenserna av riskabla beteenden som stiger i ungdomar (t ex experiment med droger och alkohol, hänsynslös körning och oskyddad sex) kan vara dramatiska eftersom dödligheten och sjuklighetstalen ökar avsevärt från barndomen (Dahl 2004). Förutom riskerna med normativ utveckling är ungdomar ofta en tid då olika psykiska sjukdomar uppstår som humörstörningar, missbruksproblem, ätstörningar och psykoser (Pine 2002; Chambers, Taylor et al. 2003; Sisk och Zehr 2005; Paus, Keshavan et al. 2008), vars riskfaktorer inte är fullständigt karakteriserade. Mot bakgrund av detta bevis är det också viktigt att notera att ungdomar kan mogna beslutsfattande (Paus 2005), abstrakt tänkande och ofta engagera rationellt beteende (Steinberg, Cauffman et al. 2009). Således är många av de klassiska riskupptagande beteenden som observeras i ungdomar ofta i samband med starkt emotiva och / eller belöningssökande stater (Casey, Getz et al. 2008; Blakemore och Robbins 2012), som framhäver en unik och universell biologisk sårbarhet och neuroplasticitet som inte är fullständigt karakteriserad.

Trots bevis på övergripande ökningar av riskupptagande beteenden i tonåren, med antagandet att varje individ befinner sig i sin egen topp i sensation och nyhetssökning, är det mycket varierande i ungdomsbeteende som förblir oförklarligt. Det vill säga medan vissa ungdomar är höga risker, andra är det inte, och de sammanhang där vissa individer tar del av riskerna varierar. Under de senaste åren har fältet genetik fusionerat med kognitiv neurovetenskap för att undersöka den neurobiologiska grunden för variabilitet i beteende. Detta tillvägagångssätt, kallat "imaging genetics", är grundat i tanken att hjärnans funktion och struktur kan fungera som mellanliggande fenotyper mellan gener och beteende, med tanke på den relativa närhet av hjärnfunktion till genotypen (Hariri och Weinberger 2003).

Denna recension fokuserar på påverkan av neurotransmittorn dopamin och variationer i dopamingener på incitamentsdrivna beteenden under tonåren. Vi granskar först litteraturen om mognad av viktiga hjärnsystem - nämligen frontostriatala kretsar - och deras roll i ungdomars beteende. Dopamins roll i att modulera motiverat beteende och den långvariga utvecklingen av dopaminfunktionen genom tonåren kommer att diskuteras härnäst. Slutligen fokuserar vi på en granskning av avbildningsgenetiska studier med vanliga funktionella polymorfismer i viktiga dopaminsignaler som leder till ett förslag för framtida forskning om ungdomars hjärnutveckling.

Gå till:

Incentive driven beteende och frontostriatala kretsar i ungdomar

Bevis tyder på att ungdomar tenderar att både behandla incitament annorlunda än vuxna (för recensioner se: Geier och Luna (2009; Ernst, Daniele et al. 2011)), vilket leder till suboptimal och ofta riskabel beslutsfattande. Ramverket för ungdomsinriktade incitamentsbehandling beror på tanken att ungdomar är förspända mot potentiella fördelar (Steinberg 2004) och visa omogna kognitiva kontroller (Yurgelun-Todd 2007), med fortsatt mognad i hjärnsystemen som ligger till grund för båda (Casey, Getz et al. 2008; Ernst och Fudge 2009).

Den mänskliga striatumen är känd som en kärnnod för incitamentbehandling och resulterande beteenden, speciellt i förmågan att syntetisera förändrade miljöanpassningar och lämpligt uppdatera beteenden genom integration med prefrontal cortex (PFC) genom överlappande men funktionellt segregerade vägar (Alexander, DeLong et al. 1986; Postuma och Dagher 2006; Di Martino, Scheres et al. 2008) som ligger till grund för olika beteenden (Tekin och Cummings 2002). Huvudsakliga frontalstriatala kretsar fungerar genom excitatoriska utsprång från frontala regioner till specifika striatala områden (t.ex. dorsolateral PFC till dorsal caudate, lateral OFC till ventromedial caudate, medial OFC till nukleus accumbens) och tillbaka via thalamus. Dessa slutna kretsar resulterar i två huvudvägar; direkt och indirekt. Den direkta vägen, som försvårar thalamus, inbegriper GABAergic projiceringar från striatum till midbrain till det inre segmentet av globus pallidus till thalamus. Den indirekta vägen består av GABAergic projiceringar från striatum till globus pallidus externa till subthalamuskärnan, äntligen spännande hämmande neuroner i globus pallidus interna som hämmar thalamus. Sålunda aktiveras betecknade beteenden via den direkta vägen och den indirekta vägen hämmar mindre önskvärda och konkurrerande åtgärder. Oförmåga och störningar i funktionen av frontostriatala kretsar kan således leda till konkurrens mellan de direkta och indirekta vägarna, vilket leder till suboptimal beteende.

För detta ändamål tyder neurobiologiska modeller av ungdomsutveckling på att ett överaktivt incitamentsystem, drivet av striatumet, med ett fortfarande moget kognitivt system, som drivs av PFC, kan skapa en funktionell obalans i optimal beteendereglering (dvs. undertrycka en potentiellt givande , men olämpligt beteende) därigenom öka riskbeteendet hos ungdomar ((Nelson, Leibenluft et al. 2005; Ernst, Pine et al. 2006; Casey, Getz et al. 2008), för en sammanfattning av dessa modeller se Sturman och Moghaddam, (2011)). Faktum är att funktionella neuroimagingstudier av incitamentsbehandling visar differential striatal- och PFC-aktivering i tonåren i förhållande till vuxen ålder (Bjork, Knutson et al. 2004; Ernst, Nelson et al. 2005; Galvan, Hare et al. 2006; Bjork, Smith et al. 2010; van Leijenhorst, Moor et al. 2010; Padmanabhan 2011), med de flesta studier som rapporterar en ökning av striatalaktivering, i kombination med minskningar i prefrontal rekrytering. Vidare föreslår funktionella anslutningsstudier att integrationen och samordningen mellan hjärnregioner, inklusive subkortiska till kortikala förbindelser, blir mer raffinerad och effektiv över ungdomar, vilket leder till minskade uppgiftsrelaterade uppkopplingar, förstärkning av anslutningar som stöder målriktade åtgärder och eliminering av överflödiga åtgärder anslutningar (Durston, Davidson et al. 2006; Liston, Watts et al. 2006; Fair, Cohen et al. 2009; Stevens, Pearlson et al. 2009; Hwang, Velanova et al. 2010). Mänsklig litteratur för djur och post mortem föreslår en överuttryckning av receptorer för serotonin-, dopamin-, adenerg- och endokannabinoider (Lidow och Rakic ​​1992), en topp i densiteten hos interneuroner (Anderson, Classey et al. 1995; Lewis 1997; Erickson och Lewis 2002) och en ökning av nivåerna av GABA (Hedner, Iversen et al. 1984). Dessa förändringar förändrar det excitatoriska hämmande balansen i neuronal signalering som förfina kontrollerad behandling till vuxen ålder. Slutligen ökad myelinering i kortikala till subkortiska axoner, förändringar i axonkaliber, beskärning av synapser och receptorer, cellkrympning och glialändringar (Yakovlev och Lecours 1967; Rakic, Bourgeois et al. 1986; Benes, Turtle et al. 1994; Andersen 2003) förfina den utvecklande hjärnan och stärka och konsolidera högt använda förbindelser, samtidigt som man försvagar eller eliminerar överflödiga eller svagt använda förbindelser genom unika upplevelser ((Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner et al. 1991; Pfefferbaum, Mathalon et al. 1994; Giedd, Blumenthal et al. 1999), för granskning se: (Paus 2005)). Sammanfattningsvis belyser den aktuella litteraturen att omättnader i funktionen och integrationen mellan frontala och striatala regioner vid flera organisationsnivåer bidrar till en distinkt ungdomshjärna (och därefter beteendemässig) fenotyp.

Gå till:

dopamin

Frontostriatala kretsar som underlättar affektiva, kognitiva och motoriska processer moduleras signifikant av neurotransmittorn dopamin (DA) (för recensioner se (Schultz 2002; Wise 2004; Cools 2008) genom att underlätta den direkta vägen via verkan av excitatoriska DA-receptorer (D1-liknande) och inhibering av den indirekta vägen via verkan av inhiberande DA-receptorer (D2-tycka om). DA-neuroner i midbrainprojektet till medellånga nervösa neuroner i NAcc samt pyramidala neuroner i PFC, därigenom modulera avfyrningsgraden för dessa neuroner och upprätta ett starkt ömsesidigt samband mellan striatum och PFCGrace, Floresco et al. 2007). DA-nivåer moduleras av två dissocierbara processer av DA-urladdning som interagerar (1) med en konstant bakgrundsmonicitet som regleras genom baslinjebränning av DA-neuroner och glutamatergiska afferenter från kortikala till striatala regioner och (2) en burst som skjuter av hög amplitudfasisk frisättning (Grace, Floresco et al. 2007). Dessa två mekanismer för DA-signalering har visat sig leda till olika beteenden (Floresco, West et al. 2003) och regleras av återupptagnings- och nedbrytningsenzymer. Snabba fashändelser förekommer som svar på belöningsrelaterade händelser, som kan fungera som viktiga undervisningssignaler för feldetektering och modulera beteendeförändringar som svar på miljön (Schultz 1998). Långsamma förändringar i toniska nivåer av DA kan vara en förberedande mekanism för en organism att reagera på miljökod som är förknippade med belöning (Schultz 1998). Dessa system interagerar också som tonisk DA aktivitet reglerar fas signalering på ett hämmande sätt och fas DA har visat sig öka tonisk aktivitet (Niv, Daw et al. 2007).

DA-systemet genomgår betydande förändringar över ungdomar, vilket är relevant för adolescent beteende av flera skäl. Först stöder DA-signalering förstärkningslärande, eftersom det styr synapsernas styrka, vilket påverkar plasticiteten. För det andra påverkar DA-modulering av striatal och prefrontal funktion affektivt och motiverat beteende som förändras i tonåren. Slutligen är abnormiteter i DA-signaler inblandade i patofysiologin hos neuropsykiatriska störningar som ofta uppstår vid ungdomar (t ex schizofreni, drogmissbruk). Litteraturen som spänner över utvecklingen av DA-funktionen och konsekvenser för ungdomsbeteende har granskats djupt på annat håll, (Spjut 2000; Chambers, Taylor et al. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010; Luciana, Wahlstrom et al. 2012) och sammanfattas nedan. Mycket av bevisen på DA-systemet i ungdomar är från icke-mänskliga primater och gnagare-modeller och fynd är inte okomplicerade. Med denna försiktighet i åtanke är den relevanta litteraturen kortfattat sammanfattad nedan för att lyfta fram en övergripande trend som kan ha konsekvenser för ungdomar beteende.

En topp i aktivitet av midbrain DA neuroner har dokumenterats i råttmodellen (McCutcheon, White et al. 2009), vilket tyder på en övergripande ökning av DA-nivåerna. Andra studier har noterat en topp i toniska DA-koncentrationer i sen ungdom med en efterföljande minskning i vuxen ålder ((Badanich, Adler et al. 2006; Philpot, Wecker et al. 2009). Icke-mänskliga primatstudier visar att de högsta koncentrationerna av DA under ungdomar är i PFC innan de faller i vuxen ålder (Goldman-Rakic ​​och Brown 1982). I humana post mortemstudier ökar DA-nivåerna i striatumen till ungdomar och minskar sedan eller förblir densamma (Haycock, Becker et al. 2003). I en studie var extracellulära nivåer av DA i NAcc lägre i ungdomar jämfört med vuxen ålder (Cao, Lotfipour et al. 2007). Dopaminerge innerveringar till PFC-toppar i tonåren (Rosenberg och Lewis 1995; Benes, Taylor et al. 2000), med den största ökningen i kortikala skiktet III, en region som det är starkt inblandad i kognitiv bearbetning (Lewis och Gonzalez-Burgos 2000). Dessa förändringar sker både i längden av enskilda axoner och såväl som totalt antal utskjutande axoner (Rosenberg och Lewis 1994; Lambe, Krimer et al. 2000). Det finns också en ökning i tätheten av synapser mellan DA neuroner och pyramidala neuroner i skikt III av cortex (Lambe, Krimer et al. 2000) samt en topp i glutamatergisk anslutning från PFC till NAcc, speciellt i D1-expressa neuroner (Brenhouse, Sonntag et al. 2008). Beträffande receptordensiteter föreslår icke-human primatforskning att densiteten hos D1 och D2 receptorer i PFC ökar vid olika hastigheter, med D1 receptordensitet som visar tidigare toppar än D2, vilka toppar i sen ungdom / tidig vuxen ålder (Tseng och O'Donnell 2007). En post mortem human research studie fann att D1 receptordensiteter spetsar runt 14-18 ålder (Weickert, Webster et al. 2007) och därefter sjunker. En topp i celler som innehåller D1 receptorer i PFC har också dokumenterats (Andersen, Thompson et al. 2000; Weickert, Webster et al. 2007). I striatumet toppar i båda D1 och D2 receptorer förekommer i barndomen och börjar minska i ungdomar, uppenbara i både djur och mänskligt arbete (Seeman, Bzowej et al. 1987; Lidow och Rakic ​​1992; Montague, Lawler et al. 1999; Andersen, Thompson et al. 2002). Andra bevis tyder emellertid på att DA-receptordensiteten sjunker i dorsalt, men inte ventralstriatum (där nivåerna förblir densamma) över ungdomar (Teicher, Andersen et al. 1995). Forskningen om DA-transportörer har varit inkonsekvent i mittfältet, vilket tyder på ingen konsekvent utvecklingsändring (Moll, Mehnert et al. 2000) ökar över ungdomar (Galineau, Kodas et al. 2004) och toppar i sen barndom (Coulter, Happe m.fl. 1996). Annan forskning har antydt att i striatum ökar DA-transportnivån till sen barndom och förblir stabil genom ungdomar (Coulter, Happe m.fl. 1996; Tarazi, Tomasini et al. 1998; Galineau, Kodas et al. 2004).

Maturationella förändringar i DA-funktionen har inte lagts till direkt på beteenden i ungdomar, vilket tyder på att en omfattande undersökning av interaktionen mellan olika aspekter av DA-systemet (t.ex. receptorer, clearance, innervation) och deras direkta effekter på beteende är motiverat (Spjut 2011; Luciana, Wahlstrom et al. 2012). Förhöjningen av tonisk DA under ungdomar kan till exempel påverka reglering av det fasiska svaret som svar på stor eller givande information (för granskning se (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)), men det har inte blivit empiriskt testat. Det står att DA-systemet ligger vid ett "funktionellt tak" i tonåren i förhållande till barndom eller vuxen ålder (Chambers, Taylor et al. 2003) på grund av toppar i DA-cellbränna i mittenhåra, övergripande toniska nivåer, innervering, liksom ökade receptortätheter. Den vuxna litteraturen föreslår att ökande DA-signalering genom administrering av DA- eller DA-agonister ökar nyhetssökande och utforskningsbeteenden, medan minskande DA-signaler med antagonister stoppar sådana beteenden (Pijnenburg, Honig et al. 1976; Fouriezos, Hansson et al. 1978; Le Moal och Simon 1991). Dessa tidiga fynd pekar på en hypotesmodell av adolescent DA-funktion, varvid övergripande ökad DA-signalering leder till ökad motivation eller tillvägagångssättande beteenden på grund av ökad aktivering av den direkta vägen och hämning av den indirekta vägen. Andra bevis som associerar förändrad DA i ungdomar till beteende tyder på att ungdomsgnagare uppvisar ökade förstärkande effekter på läkemedel som påverkar DA-frisättning, såsom alkohol, nikotin, amfetamin och kokain (Adriani, Chiarotti et al. 1998; Laviola, Adriani et al. 1999; Adriani och Laviola 2000; Badanich, Adler et al. 2006; Shram, Funk et al. 2006; Frantz, O'Dell et al. 2007; Mathews och McCormick 2007; Brenhouse och Andersen 2008; Varlinskaya och Spear 2010). Ungdomar visar också minskat aversivt svar på missbruksämnen (dvs. mildare uttagssvar, minskad psykomotorisk effekt) (Spjut 2002; Doremus, Brunell et al. 2003; Levin, Rezvani et al. 2003) och ökad känslighet för DA-receptorantagonister (Spjut, Shalaby et al. 1980; Spjut och broms 1983; Teicher, Barber et al. 1993). Forskning i vuxna människo- och djurmodeller har föreslagit att intermediära nivåer av DA-signalering i både PFC och striatum är nödvändiga för optimal prestanda, efter en Yerkes-Dodson-inverterad U-formad dosresponsskurva för DA-signalering och beteende (Robbins och Arnsten 2009; Cools och D'Esposito 2011). Efter denna modell kan ökade DA-nivåer i ungdomar överstiga tröskelvärdet som krävs för optimal funktion (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). DA-signalering i ungdomar kan också påverka och påverkas av skillnader i mognadshastigheter för subkortiska system i förhållande till kortikala och en funktionell obalans i den adolescenta hjärnan som drivs av striatal signalering med omotider i PFC-driven reglering (Chambers, Taylor et al. 2003; Ernst, Pine et al. 2006).

Trots en övergripande topp i DA-signalering och generella mognadsprocesser som uppträder vid ungdomar, finns det stor individuell variabilitet både vid DA-signalering och DA-påverkad beteende, troligen på grund av en kombination av genetiska och miljömässiga faktorer (Depue och Collins 1999; Frank och Hutchison 2009). Att förstå naturen hos dessa enskilda skillnader kan ha betydande prediktiv effekt. Till exempel kan ungdomar med högre nivåer av toniska DA-nivåer, högre DA-receptortäthet och lägre DA-clearance och nedbrytning engagera sig i DA-modulerade beteenden (t.ex. sensation / nyhetssökande) i större utsträckning än ungdomar med minskad DA-signalering och tillgänglighet (för granskning se (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)). Dessa hypotetiska mönster bygger på tidigare vuxna studier som lyfter fram betydelsen av grundsystemet för DA-systemet - vilket varierar mellan individer. Till exempel ökar antalet DA-nivåer hos individer som har höga basnivåer i DA-nivåar, kognitiv prestanda, (kanske driver dem över toppen av den inverterade U-kurvan), medan förbättringar noteras hos individer med lägre basnivåer (skjuter dem närmare toppens topp kurva) (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007; Cools, Frank et al. 2009). Medan denna modell är förenklad använder vi detta som en ram för att studera de genetiska faktorerna som driver variabilitet i DA-funktionen och hur dessa faktorer kan interagera med normativa förändringar under utveckling. Efter denna modell är det möjligt att baslinjen mellan individuella skillnader i ungdomar skulle vara unika i förhållande till skillnader i vuxenlivet på grund av mognad i DA-systemet.

Gå till:

Development Imaging Genetics

Metodologiskt är karakteriseringen av neurokemiska systemens karaktär vid mänsklig utveckling utmanande, eftersom farmakologiska och andra invasiva förfaranden (dvs. PET) vanligtvis inte kan användas för att studera utvecklande populationer. I ett försök att utveckla biologiskt trovärdiga och testbara hypoteser om DAs påverkan på hjärnfunktionen har de senaste ansträngningarna fokuserat på att identifiera varianter i det humana genomet som direkt påverkar proteinfunktionen och därefter cellulär och systemnivå hjärnfunktion. Forskare har använt funktionella och strukturella neuroimaging-åtgärder som mellanliggande fenotyper för att bättre förstå påverkan av genetisk variation på mänskligt beteende (Hariri och Weinberger 2003). Denna tillvägagångssätt grundas i den uppfattningen att genetiska påverkningar på beteendet medieras av förändringar i cell- och systemnivåer som fungerar i hjärnan. Faktum är att undersökningen av påverkan av genetiska polymorfier på hjärnfunktionen eller "imaging genetics" redan har lämnat stor insikt om påverkan av genetiskt driven variabilitet på hjärnfysiologi (t.ex. (Hariri och Weinberger 2003; Brun och Hariri 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Hariri och Lewis 2006)). Men se: (Flint och Munafo 2007; Walters och Owen 2007; Kendler och Neale 2010) för begränsningar och överväganden av detta tillvägagångssätt. Grunden för bildbehandling av genetikstudier är att hjärnbilder med sitt snedvridande metodologiska verktyg och dess förmåga att härleda detaljerad strukturell och funktionell information innehåller ett särskilt löfte om att koppla effekterna av gener på beteende. Med tanke på att utvecklingen av DA-systemet kan påverka vissa individer mer än andra och att genetiska effekter sannolikt inte är statiska, och förändringar över livslängden har en stor potential att studera påverkan av den genetiskt drivna variabiliteten hos DA-systemet på hjärnans utveckling ha stor potential. den biologiska grunden för individuella skillnader i beteende samt risk för att utveckla psykopatologi.

Varianter i gener som kodar för olika DA-relaterade proteiner har tidigare associerats med inter-individuella skillnader i frontostriatal hjärnans funktion och struktur (t.ex. (Bertolino, Blasi et al. 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Aarts, Roelofs et al. 2010) och med variabilitet i beteendemässiga fenotyper som är relevanta för studien av ungdomar inklusive impulsivitet, nyhetssökande, aggressiva egenskaper, verkställande funktion, incitamentsbehandling, drogmissbruk och etiologin av neuropsykiatriska störningar såsom schizofreni, ADHD och Parkinsons sjukdom ((Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtenstein et al. 2003; Enoch, Schuckit et al. 2003; Lee, Lahey et al. 2007), för granskning se (Nemoda, Szekely et al. 2011)). I följande avsnitt granskar vi neuroimagingstudier av gemensamma funktionella polymorfier i gener som påverkar DA-signalering. Vi kommer att diskutera studier av både enkla nukleotidpolymorfier (SNP) och VNTR-polymorfier med variabel nukleotid-tandemreaktion. Vi fokuserar specifikt på bildhanteringsgenetikstudier med funktionell och strukturell magnetisk resonansbildning (MR och fMRI). Eftersom bevis på beteendeföreningar med DA-relaterade gener har granskats djupt på annat håll (t.ex. (Nemoda, Szekely et al. 2011; Cormier, Muellner et al. 2013) fokuserar vi enbart på bildhanteringsgenetikforskning. Även om denna granskning är inriktad på normativ utveckling har vi sammanfattat de viktigaste resultaten av utvecklingsbildningsgenetisk forskning i både typiska utvecklings- och utvecklingsstörningar som involverar DA (som schizofreni och ADHD) i Tabell 1.

Tabell miniatyrbild

Gå till:

DA-receptormener (DRD1, DRD2 och DRD4)

Fördelningen av både D1- (D1 och D5) och D2 (D2, D3, D4) -liknande receptorer över hjärnan resulterar i en komplex balans av excitatorisk hämmande neuronal signalering, som utövar ett starkt inflytande på frontostriatal funktion och anslutning, med den största tätheten av receptorer som befinner sig i striatumet. Både D1 och D2liknande receptorer är G-proteinkopplade och tjänar motsatta roller, vilket ökar respektive hämmar cykliskt adenosinmonofosfat, varigenom spänningen eller hämmar neurons aktivitet. D1 och D2 receptorer har sålunda komplementära roller. D1 receptorer stimulering möjliggör underhåll av information online och stabilisering av funktionella tillstånd, och D2 receptorbindning är inblandad i flexibel uppdatering av information och möjliggör övergången mellan funktionella tillstånd (Seamans, Durstewitz et al. 2001; Durstewitz och Seamans 2002; Seamans och Yang 2004). D1 receptorer är mer rikliga i den direkta vägen, spännande GABAergic neuroner som svar på föredragna beteenden och D2 i den indirekta vägen, som hämmar GABAergic neuroner och reducerar den inhiberande effekten av den indirekta vägen. Ökar i både D1 och D2 receptorer, som ses i ungdomar kan alltså ha en övergripande excitatorisk effekt på hjärnan, vilket kan leda till en ökning av beteenden som är beroende av DA (såsom belöning och nyhetssökande).

I PFC, D1 receptorer agerar på glutamatergiska pyramidala celler, ökar uppgiftsrelaterad bränning (Farde, Halldin et al. 1987; Goldman-Rakic ​​1990; Lidow, Goldman-Rakic ​​et al. 1991). Samtidigt D1 receptoraktivering på lokala GABAergiska (hämmande) interneuroner tjänar till att hämma irrelevanta glutamatergiska ingångar (Durstewitz, Seamans et al. 2000). Begränsad forskning har undersökt polymorfier av D1-receptorgenen (DRD1) i relation till hjärnstruktur / funktion. En studie med vuxna visade förändrad funktionell anslutning före pre-parietal parietal under en arbetsminneuppgift hos schizofrene patienter genotyperade för DRD1 Dde I enkel nukleotidpolymorfism bestående av en A-G-substitution i 50 UTR (Tura, Turner et al. 2008). AG heterozygoter, som har ökat D1 receptorer, visade ökad rekrytering av DLPFC i förhållande till AA-homozygoter, som engagerade en mer omfattande uppsättning hjärnområden. Dessa resultat ligger i linje med annat arbete som tyder på att ökad prefrontal DA-ton resulterar i förbättrad kognitiv prestanda och effektivare prefrontal signalering (t.ex.Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003)).

D2 receptorn, som uttrycks mer rikligt i striatum i förhållande till PFC, utövar ett starkt inflytande på frontostriatal anslutning genom både inhibering av excitatorisk och desinfektion av hämmande vägar (Cepeda och Levine 1998; Goto och Grace 2005). D2 receptorer har två distinkta isoformer, den korta isoformen (D2-S) verkar huvudsakligen som en presynaptisk autoreceptor, inhiberande DA-frisättning, medan den långa isoformen (D2-L) fungerar huvudsakligen för att hämma den postsynaptiska cellen (Centonze, Grande et al. 2003). Minskade D2 autoreceptorfunktion ökar DA-frisättning och individer med minskad D2-S visar ökad nyhetssökande och belöningsreaktivitet (Zald, Cowan et al. 2008; Pecina, Mickey et al. 2012). Funktionella polymorfier i genen som kodar för D2 receptor (DRD2) som påverkar mRNA-transkription av proteinet, och i slutändan har dess funktion identifierats inklusive, -141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 och rs1076560Zhang, Bertolino et al. 2007). Polymorfier som påverkar D2 bindning inkluderar DRD2 / ANNK1 TaqIA, en restriktionsfragmentlängdspolymorfism som resulterar i en substitution av Glu till Lys-aminosyra i den angränsande ANNK1-genen och -141C Ins / Del SNP som befinner sig i promotorregionen i DRD2-genen. TaqI A1-allelen och del-allelen har associerats med minskad striatal D2-bindning (Arinami, Gao et al. 1997; Noble 2000), fastän en studie tyder på molekylär heteros med TaqIA-polymorfismen, med minskad D2 densitet i heterozygoter i förhållande till homozygoter (Pohjalainen, Nagren et al. 1999). Sålunda har del- och A1-allelerna associerats med ökad belöningsreaktivitet i ventralstriatum vid vuxen ålder (Cohen, Young et al. 2005; Forbes, Brown et al. 2009). A1-allelen har också associerats med minskad prefrontal aktivering och anslutning i frontostriatala kretsar under uppgiftsbyte (Stelzel, Basten et al. 2010).

I motsats till den vuxna undersökningen fann de få studier som endast använde ungdomar att A1-allelen är associerad med minskad reaktivitetsreaktivitet i ventral (Stice och Dagher 2010) och dorsalt (Stice, Spoor et al. 2008) striatum. Vid ungdomar, när det finns en högre densitet av D2 receptorer, förhållandet mellan hjärnaktivering och D2 receptor tillgänglighet kan parallella tidigare fynd med farmakologiska ingrepp som riktar sig mot D2 receptorer (Kirsch, Reuter et al. 2006; van der Schaf, van Schouwenburg et al. 2012), vilket föreslår en ålder genom genotypinteraktion som ännu inte är empiriskt testad.

D4 receptorn är D2-liknande och uttrycks på både postsynaptiska striatalneuroner och pre-synaptiska kortikostriata glutamatergiska afferenter. Begränsat bevis tyder på att D4 receptorer utvecklas på liknande sätt som D2 receptorer (med toppar i sen barndom och efterföljande minskningar till vuxen ålder) (Tarazi, Tomasini et al. 1998). Genen (DRD4) som kodar för D4 receptorn har flera funktionella polymorfismer, varav 48-basparet VNTR i exon 3 som oftast uppträder i en 7-repeat eller 4-repeatvariant, studeras ofta. 7-repeatallelen är associerad med minskad postsynaptisk inhibering av DA på grund av minskad cAMP-reduktionspotens, vilket leder till en disinhibition av striatalneuroner (Asghari, Sanyal et al. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001) och har förknippats med ökad belöningsrelaterad reaktivitet i ventralstriatum i förhållande till 4-repetitionsallelen (Skott och Van Tol 2003; Forbes, Brown et al. 2009; Stice, Yokum et al. 2012). En SNP i DRD4 genen (rs6277, -521 SNP) resulterar i en 40% reduktion i RNA-transkription för T-allelen i förhållande till C-allelen (Okuyama, Ishiguro et al. 1999), även om en annan studie inte hittade några skillnader (Kereszturi, Kiraly et al. 2006). Hittills har en avbildningsstudie rapporterat att individer som är homozygota för C-allelen uppvisar ökad medial PFC / anterior cingulataktivering under behandlingen av belöningsstorlek (Camara, Kramer et al. 2010). Endast DRD4 VNTR har studerats för att utveckla populationer, som associerar 7-repeterad allel minskad kortikal tjocklek i barnets PFC (Shaw, Gornick et al. 2007), ökad striatalaktivering till incitament hos barn och ungdomar som moderator av ångest hos ungdomar (Perez-Edgar, Hardee et al. 2013) och minskad aktivering till matfördelar som en moderator av viktökning hos ungdomar (Stice, Yokum et al. 2010). Effekterna av denna polymorfism på hjärnans funktion i ungdomar kan sålunda parallellt med de vuxna fynden.

Sammantaget visar dessa studier att funktionella varianter i DA-receptorgener påverkar frontostriatal hjärnfunktion separat hos barn, ungdomar och vuxna. Inga studier har hittills undersökt effekten av dessa polymorfier över utvecklingen. Aktuell forskning tyder på att D1 och D2 receptordensiteter toppar i sen barndom, vilket tyder på att receptortätheten är högre i tonåren i förhållande till vuxenlivet. Efter den inverterade U-modellen ökade D1 och D2 receptortillgänglighet kan leda till ökad konkurrens mellan de direkta och indirekta vägar som kan förvärras mer hos ungdomar med högre receptortillgänglighet vid baslinjen, vilket leder till ett i allmänhet mer oorganiserat förädlingssystem.

Gå till:

DA-inaktiveringsgener (COMT, DAT1)

Funktionell polymorfism i COMT Gen

Catechol-O-metyltransferas (COMT), ett enzym för katekolaminkatabolism, är avgörande för att reglera DA-omsättningen i PFC där DA-transportörer är knappa (Hong, Shu-Leong et al. 1998; Matsumoto, Weickert et al. 2003). Inom COMT-genen (COMT) är en enda nukleotidpolymorfism (SNP) som resulterar i en metionin (träffade) till valin (Val) substitution vid kodon 158 (Tunbridge 2010). Den COMT val allel är associerad med hög enzymatisk aktivitet och följaktligen låga synaptiska dopaminnivåer, medan COMT träffade allel resulterar i ungefär en tredjedel mindre enzymaktivitet och följaktligen hög synaptisk dopamin (Chen, Lipska et al. 2004). Heterozygoter visar mellanliggande nivåer av COMT aktivitet. Trots att de främst uttrycks i PFC, COMT val158met polymorfism är också associerad med nedströms effekter på midbrain DA aktivitet (Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005).

Smakämnen COMT val158met SNP har studerats allmänt i samband med frontostriatal aktivering under kognitiva uppgifter (Egan, Goldberg et al. 2001; Bilder, Volavka et al. 2002; Malhotra, Kestler et al. 2002; Goldberg, Egan et al. 2003; Mattay, Goldberg et al. 2003; Diamond, Briand et al. 2004) inklusive arbetsminne, responsinhibering, inställning av skift och belöning. Bevis föreslår att individer med träffade allel demonstrera effektivare kortikal funktion (t.ex. (Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005)) samt belöningsrelaterade ökningar av striatalaktivering (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009) i förhållande till individer med Val allelen. Dessutom växlar ökande DA nivåer med COMT val158met SNP överens med den förmodade inverterade U-modellen med träffade individer som demonstrerar minskad kortikal verkningsgrad under uppgifter av kognitiv kontroll och Val individer som visar förbättringar (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007). Baserat på detta bevis är det att ungdomar, som har ökat DA-nivå i förhållande till vuxna, kan följa ett liknande mönster som en funktion av COMT genotyp som farmakologiska studier hos vuxna. Detta är ungdomar som bär träffade allel kan överträffa optimala tröskelvärden, vilket kan resultera i mindre effektiv kortikal funktion i förhållande till Val (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Det är således möjligt att inter-individuella skillnader uttrycks differensiellt som en funktion av relativ DA över utveckling baserat på genotyp (t.ex. Val allel kan ge en relativ fördel för kognitiv funktion tidigare i utveckling, när DA-nivåer är högre än vid vuxen ålder). Men begränsad forskning har granskat påverkan av COMT val158met polymorfism hos ungdomshjärna, och dessa initiala studier blandas och kräver replikation. Under en visuo-rumslig arbetsminnesuppgift hos individer mellan åldrarna 6 och 20,Dumontheil et al. (2011), visade att aktivering i frontala och parietala regioner ökade över utveckling hos individer homozygota för Val allel, men inte träffade bärare, vilket föreslår fördröjd utveckling av kognitiv funktion hos individer med Val allelen. våg/Val homozygoter visade också långsammare kortikal utvinning över utveckling i bakre parietal cortex, vilket kanske återspeglar långsammare beskärning och relativ ineffektivitet vid kortikal behandling. COMT Effekter i ungdomar har också funnits i studier av strukturell och funktionell anslutning, med tonåringar med Val allel som visar ökad vit materiaintegritet och minskad viloprocess i hjärnan i förhållande till träffade (Thomason, Waugh et al. 2009; Thomason, Dougherty et al. 2010), även om dessa studier inte var utvecklingsfria utan vuxna jämförelsegrupper. Slutligen visade en livslängdsstudie (från 6-84 år) minskad gråmängdsvolym i ventral PFC i uppnått / uppfyllda individer i förhållande till val / val men ingen ålder genom genotyp interaktioner (Williams, Gatt et al. 2008).

Funktionell polymorfism i DAT1 Gen

DA-transportören (DAT) uttrycks huvudsakligen i striatumen och är ansvarig för DA-upptagning, rensning av DA från det extracellulära utrymmet efter frisättning (Jaber, Bloch et al. 1998). En VNTR-polymorfism i genen som kodar för DAT (DAT1 or SLC6A3) resulterar i alleler mellan 3- och 13-upprepningar av en 40-baspar-sekvens i sin 3 'otranslaterade region (Vandenbergh, Persico et al. 1992) som kodande regionvarianter är ganska sällsynta. DAT-bindningsstätheten för de vanligaste upprepade allelerna (9-upprepning och 10-upprepning) är signifikant mindre för 9-repeatallelen än 10-repetitionsallelen, som kopplar 9-repetitionsallelen med reducerat DAT-uttryck och större striatalsynaptisk DA (Fuke, Suo et al. 2001; Mill, Asherson et al. 2002; VanNess, Owens et al. 2005), även om vissa studier har antydit motsatsen (Mill, Asherson et al. 2002; van de Giessen, de Win et al. 2009). Lägre DAT-uttryck minskar synaptisk DA-clearance, vilket ökar DA-nivåerna (Cagniard, Balsam et al. 2006; Cagniard, Beeler et al. 2006). FMRI-forskning associerar mest konsekvent med 9R-allelen med ökad belöningsreaktivitet i striatumet (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Forbes, Brown et al. 2009). Även om DAT främst uttrycks i striatum associerar bevis 9-repetitionsallelen med ökad ventral striatal och dorsomedial PFC-aktivering under uppdatering av arbetsminne och uppgiftskoppling (Aarts, Roelofs et al. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo et al. 2010) och ökad PFC-aktivering under inhiberande kontroll, vilken tolkades som stöd för förbättrad inhiberande kontroll (Congdon, Lesch et al. 2008; Congdon, Constable et al. 2009). Utvecklingsstudier med hjälp av DAT1 polymorfismen föreslår att typiskt utvecklande ungdomar med 9-repetitionsallelen demonstrerar reducerad aktivering av prefrontala och striatala regioner under inhiberande kontroll (Braet, Johnson et al. 2011) och belöningsprognos (Paloyelis, Mehta et al. 2012). Dessa resultat tyder på att DAT1-genotypen kan påverka systemet annorlunda i tonåren - med 9-repetitionsallelen som resulterar i minskad striatal och kortikal reaktivitet - än vid vuxen ålder - när 9-repetitionsallelen har associerats med ökad aktivering. Det är möjligt att i adolescens när överdriven DA-nivåer är närvarande, har individer som bär 9-repeatallelen en överflöd av synaptisk DA-tillgänglighet, vilket kan ha motsatta effekter på hjärnfunktionen än vid vuxenlivet.

Gå till:

Gene-Gene-interaktioner

Imaging genetics forskning har övervägande fokuserat på enskilda funktionella polymorfier i kandidatgener. DA-systemets komplexitet, de olika mognadshastigheterna för olika aspekter av systemet, interaktionerna mellan de olika komponenterna i systemet och interaktionen mellan DA-systemet och andra hjärnprocesser, tyder på att geneffekter sannolikt inte är oberoende eller dikotom. Undersökare har nyligen börjat studera interaktioner mellan eller kumulativa effekter av flera gener. Med tanke på att olika aspekter av DA-systemet ökas eller förändras i ungdomar och att enskilda geneffekter kan uppträda olika i ungdomshinnan, är det också möjligt att geninteraktioner skiljer sig åt i den adolescenta hjärnan än hos vuxna hjärnan. Om man antar lika effektstorlekar för varje polymorfism har tidigare studier visat effekter på hjärnaktivering som en funktion av interaktioner mellan gener (Bertolino, Blasi et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Bertolino, Di et al. 2008; Dreher, Kohn et al. 2009). Exempelvis har tidigare studier visat additiv effekter av COMT val158met SNP och DAT1 3'VNTR under belöningsförväntningen och utfallet av belöningsbehandling i både PFC och striatum, rapporterade ökad aktivering i samband med genotyper som har ökad DA-tillgänglighet (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009). På grund av begränsade provstorlekar har dessa studier emellertid bara undersökt två polymorfier som en gång. Mer nyligen har forskare undersökt påverkan av flera DA-gener på hjärnfunktionen under belöningsprocessering med hjälp av ett "multilokus-kompositpoäng" (Plomin, Haworth et al. 2009), tilldela varje deltagare ett enda additivvärde baserat på relativa nivåer av DA-signalering. Tanken bakom detta tillvägagångssätt är att kombinera flera funktionellt relevanta gener genom ett kumulativt profilresultat kan förklara mer variation än enskilda loci som oberoende kan ha icke signifikanta effekter. Denna forskning som kombinerar COMT-, DAT1- och DA-receptorgenotyper har visat ökad ventral striatalreaktivitet som en funktion av ökad DA-signalering vid vuxen ålder (Nikolova, Ferrell et al. 2011) och caudat och putamen i ungdomar (Stice, Yokum et al. 2012) vid mottagandet av monetära belöningar. Replikering av dessa fynd och utforskning av genväxlingar över utveckling är nödvändiga för att bättre förstå kumulativa effekter av genotypen.

Gå till:

Överväganden och framtida vägledning för bildbehandling av genetikstudier

Den genetiska grunden för komplexa beteendemässiga egenskaper är sannolikt ett resultat av allelvariation i många gener / polymorfier och deras växelverkan med varandra och miljön. Flertalet avbildningsgenetikforskning har fokuserat på föreningar mellan hjärnans funktion och enstaka eller en handfull gener eller polymorfismer. Dessutom, eftersom neuroimagingstudier kräver relativt jämnt fördelade grupper, är bildbehandling av genetik forskning övervägande fokuserad på högfrekventa alleler som är jämnt fördelade i befolkningen och därigenom har gynnsamma eller neutrala effekter. Nackdelen med detta tillvägagångssätt är att dessa varianter bara förklarar endast en liten del av variansen i komplexa störningar eller egenskaper. Därför är det främsta syftet med avbildning av genetik inte att hitta orsakss genetiska länkar, utan att förstå de neurala grunden för komplexa beteenden.

Eftersom enskilda genetiska polymorfier har mycket små effekter på multidimensionella och heterogena beteenden och egenskaper, kräver studien av påverkan av vanliga varianter på hjärnfunktionen maximal känslighet och tillförlitlighet av de erhållna åtgärderna. Imaging-genetikstudier bör använda väldefinierade och objektivt uppmätta fenotyper av intresse (dvs. fMRI-uppgifter som används måste på ett tillförlitligt och robust sätt engagera omskilda hjärnsystem och visa variationer över deltagare). fMRI är en av de vanligaste och tillförlitliga metoderna för att mäta hjärnans funktion vid anständiga rumsliga och tidsmässiga resolutioner, men med tanke på att det är en indirekt åtgärd av hjärnaktivitet, vilket återspeglar en paradigmrelaterad förändring i metabolisk konsumtion (Logothetis, Pauls et al. 2001) är tolkning av geneffekter begränsad. Att kombinera multimodala tillvägagångssätt som mäter hjärnans funktion och struktur vid varierande rumsliga och tidsmässiga upplösningar och skapar adekvata åtgärder av miljöfaktorer skulle således vara till nytta för ytterligare förståelse av genetiska effekter på hjärnfunktionen (Bigos och Hariri 2007; Fisher, Munoz et al. 2008; Nemoda, Szekely et al. 2011). Genetikforskning skulle också gynna översättningsarbete, studera påverkan av kandidatgener hos både människor och genetiskt modifierade djurmodeller med liknande beteendemässiga / neurofunktionella fenotyper (Casey, Soliman et al. 2010). Trots gränserna för att översätta mänskligt beteende till djur, studerar genmodifierade musmodeller för nyckel DA-gener, inklusive COMT och DA receptorgener har visat liknande kognitiva och beteendemässiga effekter på samma sätt som människor (för granskning se (Casey, Soliman et al. 2010)). Det är således möjligt att geneffekter på hjärnan också skulle visa viktiga likheter mellan olika arter. Dessutom har utvecklingsdjursmodeller fördelen av kortare livslängder och striktare kontroll av miljön.

Ett annat sätt att förbättra tillförlitligheten i bildforskning är att använda provstorlekar som ger kraften att upptäcka små och medelstora effekter. Initiala rapporter har föreslagit att relativ närhet av hjärnfunktionen till genotypen kan möjliggöra genverkningar som observeras hos färre deltagare än typiska beteendestudier. Till exempel,Munafo et al. (2008) genomförde en metaanalys av studier som har rapporterat associationer mellan en VNTR-polymorfism i serotonintransportgenen (5-HTTLPR) och amygdala-aktivering och föreslog att en bildbildningsgenetikstudie skulle kräva ett totalt urval av cirka 70-deltagare för att uppnå .8-kraft för en alfakraft av .05. Om man antar en relativt jämn fördelning av allelerna, skulle detta resultera i ungefär 30-35 deltagare per grupp. På samma sätt har andra föreslagit att provstorlekar av över 25-ämnen i varje grupp är nödvändiga för allmänna fMRI-studier för att ha tillräcklig tillförlitlighet (Thirion, Pinel et al. 2007). Meta-analyser för att bestämma effektstorlekar för tidigare bildbildningsgenetikstudier och ideala provstorlekar för framtida är berättigade för studier av DA-genpolymorfier (Munafo, Bowes et al. 2005; Barnett, Scoriels et al. 2008). Det är emellertid också viktigt att komma ihåg att meta-analyser tenderar att vara förspända, eftersom studier med nullfynd inte vanligtvis publiceras. Det är troligt att provstorlekarna måste ökas för att replikera tidigare fynd och att skapa noggranna bedömningar av effektstorlekarna för olika polymorfier.

Gå till:

Summering / Slutsatser

Oförmågan att konsekvent kontrollera beteendet i kombination med ökad sensationssökning fortsätter i ungdomar, vilket leder till ökningar i riskupptagande beteenden. Även om dessa beteenden kan medieras av icke-biologiska faktorer måste vi karakterisera de biologiska mekanismerna som driver utveckling för att bättre förstå deras konsekvenser. Bevis pekar på en långvarig utveckling av hjärnsystem, inklusive PFC och striatum genom hela barndomen och ungdomar. Dessa system stöder motivationellt driven beteende och kan bidra till sårbarheter vid framväxten av psykopatologi. PFC och striatum stöder incitamentdrivna beteenden genom sin unika sammankoppling, som moduleras av DA: s funktion. DA tillgänglighet och signalering ökar under ungdomstiden och kan främja nyhet som söker på ett adaptivt sätt för att få färdigheter som stöder vuxen överlevnad. Överdrivna DA-nivåer i både striatum och PFC i ungdomar kan emellertid resultera i ökad känslighet mot belöningar i kombination med dålig verkställande reglering av impulsdriven beteende, vilket ökar risken för riskupptagande beteenden. Trots allmänna mönster för moderskapsmässig förändring i DA är det stor variation i ungdomsbeteenden som genererar frågor om de biologiska mekanismer som ligger till grund för denna variation, en forskningslinje som ännu inte undersöks. Genuttryck är en av de främsta källorna till variabilitet, som verkar genom cellulära och systemnivå neurala processer för att producera komplexa fenomen som manifesterar sig i beteendefunktion och dysfunktion. Majoriteten av bildbildningsgenetikforskningen hittills har fokuserat på skillnader mellan genotyper i vuxen ålder eller inom diskreta åldersgrupper trots ökande bevis för att hjärnsystem fortsätter att omorganisera över hela livslängden och att geneffekterna sannolikt uppträder annorlunda i olika steg. Att identifiera naturen hos dessa förändrade banor kommer att vara mer informativ för hjärnstudien än att mäta statiska skillnader inom åldersgrupper. Den begränsade utvecklingsbildningsgenetikforskningen (dvs.Dumontheil, Roggeman et al. 2011) har föreslagit att riktningen av geneffekter på hjärnans funktion kan förändras över utveckling som hjärnans system omorganiseras. Framtidsbildningsgenetikarbete bör studera geneffekter över utveckling (och livslängd), helst på ett longitudinellt sätt. Detta kan ha starka konsekvenser för förståelsen av neurobiologin av ökat riskupptagande under ungdomar, erkännande av sårbarheter för uppkomsten av psykopatologi, utveckling av åldersspecifika behandlingar och identifiering av de enskilda vägarna som leder till beteendemässiga resultat vid vuxen ålder.

â € <

Höjdpunkter

  • Frontostriatala system som ligger bakom motiverat beteende är omogna i ungdomar
  • Dopaminsystemet genomgår betydande omorganisation över ungdomar
  • Imaging genetics kan användas för att studera den biologiska grunden för variabilitet i hjärnfunktionen
  • Imaging genetik kan vara värdefull för att studera dopaminens påverkan i ungdomar

Gå till:

fotnoter

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

Gå till:

Referenslista

  1. Aarts E, Roelofs A, et al. Striatal dopamin medierar gränssnittet mellan motivations- och kognitiv kontroll hos människor: Bevis från genetisk bildbehandling. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (9): 1943-1951. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Adriani W, Chiarotti F, et al. Förhöjd nyhetssökning och sällsynt d-amfetamin sensibilisering hos periadolescenta möss jämfört med vuxna möss. Behav Neurosci. 1998; 112 (5): 1152-1166. [PubMed]
  3. Adriani W, Laviola G. En unik hormonell och beteendemässig hyporesponsivitet för både tvungen nyhet och d-amfetamin hos periadolescenta möss. Neuro. 2000; 39 (2): 334-346. [PubMed]
  4. Alexander GE, DeLong MR, et al. Parallell organisation av funktionellt segregerade kretsar som förbinder basala ganglier och cortex. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357-381. [PubMed]
  5. Andersen SL. Banor av hjärnans utveckling: Sårbarhetspunkt eller möjlighetsfönster? Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1-2): 3-18. [PubMed]
  6. Andersen SL, Thompson AP, et al. Pubertal förändringar i gonadala hormoner ligger inte bakom adolescent dopaminreceptors överproduktion. Psychon. 2002; 27 (6): 683-691. [PubMed]
  7. Andersen SL, Thompson AT, et al. Dopaminreceptor beskärning i prefrontal cortex under periadolescentperioden hos råttor. Synapse. 2000; 37 (2): 167-169. [PubMed]
  8. Anderson SA, Classey JD, et al. Synkron utveckling av pyramidala neuron-dendritiska ryggraden och parvalbumin-immunoreaktiva ljuskronadexon-axonterminaler i skikt III av monkey prefrontal cortex. Neuroscience. 1995; 67 (1): 7-22. [PubMed]
  9. Apud JA, Mattay V, et al. Tolcapone förbättrar kognitions- och kortikal informationsbehandling vid normala människor. Neuropsychopharmacology. 2007; 32 (5): 1011-1020. [PubMed]
  10. Arinami T, Gao M, et al. En funktionell polymorfism i promotorregionen hos dopamin D2-receptorgenen är associerad med schizofreni. Human Molecular Genetics. 1997; 6 (4): 577-582. [PubMed]
  11. Asghari V, Sanyal S, et al. Modulation av intracellulära cykliska AMP-nivåer med olika humana dopamin D4-receptorvarianter. Journal of Neurochemistry. 1995; 65 (3): 1157-1165. [PubMed]
  12. Badanich KA, Adler KJ, et al. Ungdomar skiljer sig från vuxna i kokainkonditionerad platspreferens och kokaininducerad dopamin i kärnan accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550 (1-3): 95-106. [PubMed]
  13. Barnett JH, Scoriels L, et al. Meta-analys av de kognitiva effekterna av catechol-ometyltransferasgenen Val158 / 108Met polymorfism. Biolpsykiatri. 2008; 64 (2): 137-144. [PubMed]
  14. Bedard AC, Schulz KP, et al. Dopamin transporterar genvariation modulerar aktivering av striatum hos ungdomar med ADHD. Neuroimage. 2010; 53 (3): 935-942. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Benes FM, Taylor JB, et al. Konvergens och plasticitet av monoaminerga system i medial prefrontal cortex under postnataltiden: konsekvenser för utvecklingen av psykopatologi. Cereb Cortex. 2000; 10 (10): 1014-1027. [PubMed]
  16. Benes FM, Turtle M, et al. Myelinering av en nyckelreläzon i hippocampalbildningen sker i människans hjärna under barndom, ungdom och vuxen ålder. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (6): 477-484. [PubMed]
  17. Bertolino A, Blasi G, et al. Additiva effekter av genetisk variation i dopaminreglerande gener på arbetsminnet cortical aktivitet i människans hjärna. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (15): 3918-3922. [PubMed]
  18. Bertolino A, Di GA, et al. Epistas mellan dopaminregleringsgener identifierar ett icke-linjärt svar hos den mänskliga hippocampus under minnesuppgifter. Biolpsykiatri. 2008; 64 (3): 226-234. [PubMed]
  19. Bigos KL, Hariri AR. Neuroimaging: teknik vid gränssnittet mellan gener, hjärna och beteende. Neuroimaging Clin.N.Am. 2007; 17 (4): 459-467. viii. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  20. Bilder RM, Volavka J, et al. Neurokognitiva korrelater av COMT Val (158) Met polymorfism vid kronisk schizofreni. Biolpsykiatri. 2002; 52 (7): 701-707. [PubMed]
  21. Bjork JM, Knutson B, et al. Incitament-framkallad hjärnaktivering hos ungdomar: likheter och skillnader från unga vuxna. J Neurosci. 2004; 24 (8): 1793-1802. [PubMed]
  22. Bjork JM, Smith AR, et al. Ungdomar, vuxna och belöningar: jämföra rekrytering av motivational neurokretsen med fMRI. PLoS.One. 2010; 5 (7): e11440. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  23. Blakemore SJ, Robbins TW. Beslutsfattande i den ungdomliga hjärnan. Nat Neurosci. 2012; 15 (9): 1184-1191. [PubMed]
  24. Braet W, Johnson KA, et al. fMRI-aktivering under responsinhibering och felbehandling: DAT1-genens roll i typiskt utvecklande ungdomar och de som diagnostiserats med ADHD. Neuropsychologia. 2011; 49 (7): 1641-1650. [PubMed]
  25. Brenhouse HC, Andersen SL. Fördröjd utrotning och starkare återinställning av kokainkonditionerad platspreferens hos ungdomar, jämfört med vuxna. Behav Neurosci. 2008; 122 (2): 460-465. [PubMed]
  26. Brenhouse HC, Sonntag KC, et al. Transient D1-dopaminreceptoruttryck på prefrontala cortexprojektionsneuroner: förhållande till ökad motivativ salighet av läkemedelssignaler i ungdomar. J Neurosci. 2008; 28 (10): 2375-2382. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  27. Brun SM, Hariri AR. Neuroimaging studier av serotonin genpolymorphisms: utforska samspelet mellan gener, hjärna och beteende. Cogn Affect.Behav.Neurosci. 2006; 6 (1): 44-52. [PubMed]
  28. Cagniard B, Balsam PD, et al. Möss med kroniskt förhöjd dopamin uppvisar ökad motivation, men inte lärande, för en matbelöning. Neuropsykofarmakologi: av offentliggörande av American College of Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-1370. [PubMed]
  29. Cagniard B, Beeler JA, et al. Dopamin skala prestanda i avsaknad av ny lärande. Nervcell. 2006; 51 (5): 541-547. [PubMed]
  30. Camara E, Kramer UM, et al. Effekterna av COMT (Val108 / 158Met) och DRD4 (SNP-521) dopamingenotyper på hjärnaktivering relaterade till valens och omfattning av belöningar. Hjärnbarken. 2010; 20 (8): 1985-1996. [PubMed]
  31. Cao J, Lotfipour S, et al. Adolescent mognad av kokain-känsliga neurala mekanismer. Neuropsychopharmacology. 2007; 32 (11): 2279-2289. [PubMed]
  32. Casey BJ, Getz S, et al. Den ungdomliga hjärnan. Dev Rev. 2008; 28 (1): 62-77. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Casey BJ, Soliman F, et al. Imaging genetik och utveckling: utmaningar och löften. Hum.Brain Mapp. 2010; 31 (6): 838-851. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  34. Centonze D, Grande C, et al. Receptor-subtyper involverade i presynaptiska och postsynaptiska verkningar av dopamin på striatala internuroner. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2003; 23 (15): 6245-6254. [PubMed]
  35. Cepeda C, Levine MS. Dopamin och N-metyl-D-aspartatreceptorinteraktioner i neostriatumet. Dev Neurosci. 1998; 20 (1): 1-18. [PubMed]
  36. Chambers RA, Taylor JR, et al. Utvecklingsneurokretsen av motivation i ungdomar: En kritisk period av missbrukssårbarhet. Am J Psykiatri. 2003; 160 (6): 1041-1052. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  37. Chen J, Lipska BK, et al. Funktionell analys av genetisk variation i katekol-ometyltransferas (COMT): effekter på mRNA, protein och enzymaktivitet i postmortem mänsklig hjärna. American Journal of Human Genetics. 2004; 75 (5): 807-821. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  38. Cohen MX, Young J, et al. Individuella skillnader i extraversion och dopamingenet förutsätter neurala belöningssvar. Hjärnforskning. Kognitiv hjärnforskning. 2005; 25 (3): 851-861. [PubMed]
  39. Congdon E, Constable RT, et al. Påverkan av SLC6A3 och COMT-variation på neuralt aktivering under responsinhibering. Biologisk psykologi. 2009; 81 (3): 144-152. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  40. Congdon E, Lesch KP, et al. Analys av DRD4- och DAT-polymorfier och beteendehämmande hos friska vuxna: implikationer för impulsivitet. Amerikansk tidskrift för medicinsk genetik. Del B, neuropsykiatrisk genetik: den officiella publikationen av det internationella samhället för psykiatrisk genetik. 2008; 147B (1): 27-32. [PubMed]
  41. Cools R. Rollen av dopamin i den motivativa och kognitiva kontrollen av beteendet. Hjärnforskare. 2008; 14 (4): 381-395. [PubMed]
  42. Cools R, D'Esposito M. Inverterad u-formad dopaminåtgärd på mänskligt arbetsminne och kognitiv kontroll. Biolpsykiatri. 2011; 69 (12): e113 – e125. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  43. Cools R, Frank MJ, et al. Striataldopamin förutspår utfallsspecifikt omvandlingslärande och dess känslighet för dopaminerg läkemedelsadministration. Journal of Neuroscience. 2009; 29 (5): 1538-1543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  44. Cormier F, Muellner J, et al. Genetik för impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom. J Neural Transm. 2013; 120 (4): 665–671. [PubMed]
  45. Coulter CL, Happe HK, et al. Postnatal utveckling av dopamintransportören: en kvantitativ autoradiografisk studie. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92 (2): 172-181. [PubMed]
  46. Dahl RE. Ungdomars utveckling av ungdomar: en period av sårbarheter och möjligheter. Keynote-adress. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 1-22. [PubMed]
  47. Depue RA, Collins PF. Neurobiologi av personlighetens struktur: dopamin, underlättande av incitament motivation och extraversion. Beteende- och hjärnvetenskap. 1999; 22 (3): 491-517. diskussion 518-469. [PubMed]
  48. Di Martino A, Scheres A, et al. Funktionell anslutning av mänsklig striatum: en viloläge FMRI-studie. Hjärnbarken. 2008; 18 (12): 2735-2747. [PubMed]
  49. Diamond A, Briand L, et al. Genetisk och neurokemisk modulering av prefrontala kognitiva funktioner hos barn. Am.J.Psychiatry. 2004; 161 (1): 125-132. [PubMed]
  50. Doremus TL, Brunell SC, et al. Anxiogena effekter vid avlägsnande från akut etanol hos ungdomar och vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75 (2): 411-418. [PubMed]
  51. Drabant EM, Hariri AR, et al. Catechol O-metyltransferas val158met genotyp och neurala mekanismer relaterade till affektiv upphetsning och reglering. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (12): 1396-1406. [PubMed]
  52. Dreher JC, Kohn P, et al. Variation i dopamingener påverkar responsiviteten hos det mänskliga belöningssystemet. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106 (2): 617-622. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  53. Dumontheil I, Roggeman C, et al. Påverkan av COMT Genotype på förändringar i arbetsminne och hjärnans aktivitet under utveckling. Biolpsykiatri. 2011 [PubMed]
  54. Durstewitz D, Seamans JK. Beräkningsrollen för dopamin D1-receptorer i arbetsminnet. Neurala nätverk: den officiella tidningen för International Neural Network Society. 2002; 15 (4-6): 561-572. [PubMed]
  55. Durstewitz D, Seamans JK, et al. Dopaminmedierad stabilisering av fördröjningsperiodaktivitet i en nätverksmodell av prefrontal cortex. Journal of Neurophysiology. 2000; 83 (3): 1733-1750. [PubMed]
  56. Durston S, Davidson MC, et al. Ett skifte från diffus till brännbar kortikal aktivitet med utveckling. Dev Sci. 2006; 9 (1): 1-8. [PubMed]
  57. Durston S, Fossella JA, et al. Genotyp för dopamintransportörer förmedlar familjerisk risk för uppmärksamhet-underskott / hyperaktivitetsstörning genom striatalaktivering. J är Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008; 47 (1): 61-67. [PubMed]
  58. Egan MF, Goldberg TE, et al. Effekt av COMT Val108 / 158 Met genotyp på frontal lobe funktion och risk för schizofreni. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (12): 6917-6922. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  59. Eley TC, Lichtenstein P et al. En longitudinell beteendemässig genetisk analys av etiologin av aggressivt och nonaggressivt antisocialt beteende. Dev.Psychopathol. 2003; 15 (2): 383-402. [PubMed]
  60. Enoch MA, Schuckit MA, et al. Genetik av alkoholism med användning av intermediära fenotyper. Alkoholklin Exp Exp. 2003; 27 (2): 169-176. [PubMed]
  61. Erickson SL, Lewis DA. Postnatal utveckling av parvalbumin- och GABA-transportörer-immunoreaktiva axonterminaler i prekatala av apa. J.Comp Neurol. 2002; 448 (2): 186-202. [PubMed]
  62. Ernst M, Daniele T, et al. Nya perspektiv på ungdomsmotiverat beteende: uppmärksamhet och konditionering. Utvecklingskognitiv neurovetenskap. 2011; 1 (4): 377-389. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  63. Ernst M, Fudge JL. En utvecklingsneurobiologisk modell av motiverat beteende: anatomi, anslutning och ontogeni av de triadiska noderna. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 367-382. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  64. Ernst M, Nelson EE, et al. Amygdala och kärnan accumbens i svar på mottagande och bortfall av vinster hos vuxna och ungdomar. Neuroimage. 2005; 25 (4): 1279-1291. [PubMed]
  65. Ernst M, Pine DS, et al. Triadisk modell av neurobiologin av motiverat beteende i ungdomar. Psychol Med. 2006; 36 (3): 299-312. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  66. Fair DA, Cohen AL, et al. Funktionella hjärnnätverk utvecklas från en ”lokal till distribuerad organisation. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  67. Falkner FT, Tanner JM. Mänsklig tillväxt: En omfattande avhandling. New York: Plenum Press; 1986.
  68. Farde L, Halldin C, et al. PET-analys av humana dopaminreceptorsubtyper med användning av 11C-SCH 23390 och 11C-rakloprid. Psykofarmakologi (Berl) 1987; 92 (3): 278-284. [PubMed]
  69. Fisher PM, Munoz KE, et al. Identifiering av neurogenetiska vägar med risk för psykopatologi. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008; 148 (2): 147-153. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  70. Flint J, Munafo MR. Endophenotypkonceptet i psykiatrisk genetik. Psychol Med. 2007; 37 (2): 163-180. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  71. Floresco SB, West AR, et al. Avhängig modulering av dopaminneuronbränning reglerar differentiellt tonisk och fasisk dopaminöverföring. Nat Neurosci. 2003; 6 (9): 968-973. [PubMed]
  72. Forbes EE, Brown SM, et al. Genetisk variation i komponenter av dopamin-neurotransmission påverkar ventral striatal reaktivitet associerad med impulsivitet. Mol.Psychiatry. 2009; 14 (1): 60-70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  73. Fouriezos G, Hansson P, et al. Neuroleptisk inducerad dämpning av hjärnstimuleringsbelöning hos råttor. J.Comp Physiol Psychol. 1978; 92 (4): 661-671. [PubMed]
  74. Frank MJ, Hutchison K. Genetiska bidrag till undvikningsbaserade beslut: striatal D2-receptorpolymorfismer. Neuroscience. 2009; 164 (1): 131-140. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  75. Frantz KJ, O'Dell LE, et al. Beteendemässiga och neurokemiska svar på kokain hos periadolescent och vuxna råttor. Neuropsykofarmakologi. 2007; 32 (3): 625–637. [PubMed]
  76. Fuke S, Suo S, et al. VNTR-polymorfismen hos den humana dopamintransportören (DAT1) -gen påverkar genuttryck. Farmakogenomik. 2001; 1 (2): 152-156. [PubMed]
  77. Galineau L, Kodas E, et al. Ontogeni av dopamin- och serotonintransporterna i råtthjärna: en autoradiografisk studie. Neurosci Lett. 2004; 363 (3): 266-271. [PubMed]
  78. Galvan A, Hare TA, et al. Tidigare utveckling av accumbens i förhållande till orbitofrontal cortex kan ligga till grund för riskupptagande beteende hos ungdomar. J Neurosci. 2006; 26 (25): 6885-6892. [PubMed]
  79. Garcia-Garcia M, Barcelo F, et al. Dopamintransportörens DAT1-genotyps roll på neurala korrelater av kognitiv flexibilitet. European Journal of Neuroscience. 2010; 31 (4): 754-760. [PubMed]
  80. Geier CF, Luna B. Mognad av incitamentsbehandling och kognitiv kontroll. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009; 93 (3): 212-221. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  81. Giedd JN, Blumenthal J, et al. Hjärnutveckling under barndom och ungdom: En longitudinell MR-studie. Nat Neurosci. 1999; 2 (10): 861-863. [PubMed]
  82. Gilsbach S, Neufang S, et al. Effekter av DRD4-genotypen på neurala nätverk i samband med verkställande funktioner hos barn och ungdomar. Utvecklingskognitiv neurovetenskap. 2012; 2 (4): 417-427. [PubMed]
  83. Goldberg TE, Egan MF, et al. Executive delprocesser i arbetsminne: förhållande till katekol-O-metyltransferas Val158Met genotyp och schizofreni. Arch.Gen.Psychiatry. 2003; 60 (9): 889-896. [PubMed]
  84. Goldman-Rakic ​​PS. Parallella system i hjärnbarken: kognitionens topografi. I: Arbib MA, Robinson JA, redaktörer. Naturlig och artificiell parallell beräkning. New York: MIT Press; 1990. pp. 155-176.
  85. Goldman-Rakic ​​PS, Brown RM. Postnatal utveckling av monoamininnehåll och syntes i hjärnbarken av rhesusapor. Brain Res Brain Res Rev. 1982; 256 (3): 339-349. [PubMed]
  86. Gå till Y, Grace AA. Dopaminberoende interaktioner mellan limbisk och prefrontal kortikal plasticitet i kärnan accumbens: störning genom kokain sensibilisering. Nervcell. 2005; 47 (2): 255-266. [PubMed]
  87. Grace AA, Floresco SB, et al. Reglering av avfyrning av dopaminerga neuroner och kontroll av målinriktade beteenden. Trender Neurosci. 2007; 30 (5): 220-227. [PubMed]
  88. Hariri AR, Lewis DA. Genetik och framtiden för klinisk psykiatri. Am.J.Psychiatry. 2006; 163 (10): 1676-1678. [PubMed]
  89. Hariri AR, Weinberger DR. Imaging genomics. Br.Med.Bull. 2003; 65: 259-270. [PubMed]
  90. Haycock JW, Becker L, et al. Markerad skillnad mellan åldersrelaterade förändringar i dopamin och andra presynaptiska dopaminerga markörer i humant striatum. Journal of Neurochemistry. 2003; 87 (3): 574-585. [PubMed]
  91. Hedner T, Iversen K et al. Centrala GABA-mekanismer vid postnatal utveckling i råttan: neurokemiska egenskaper. J Neural Transm. 1984; 59 (2): 105-118. [PubMed]
  92. Hong J, Shu-Leong H, et al. Distribution av katekol-O-metyltransferasuttryck i människans centrala nervsystem. Neuroreport. 1998; 9 (12): 2861-2864. [PubMed]
  93. Huttenlocher PR. Morfometrisk studie av human cerebral cortex utveckling. Neuropsychologia. 1990; 28 (6): 517-527. [PubMed]
  94. Hwang K, Velanova K, et al. Förstärkning av front-kognitiva kontrollnätverk som ligger bakom utvecklingen av hämmande kontroll: en effektiv magnetisk resonansbildnings effektiv anslutningsstudie. J Neurosci. 2010; 30 (46): 15535-15545. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  95. Jaber M, Bloch B, et al. Beteendemässiga, cellulära och molekylära konsekvenser av dopamintransportgen-inaktiveringen. CR Seances Soc Biol Fil. 1998; 192 (6): 1127-1137. [PubMed]
  96. Jernigan TL, Trauner DA, et al. Mognad av humant cerebrum observerat in vivo under tonåren. Hjärna. 1991; 114 (P Á 5): 2037-2049. [PubMed]
  97. Karayiorgou M, Altemus M et al. Genotyp som bestämmer låg katekol-ometyltransferasaktivitet som en riskfaktor för obsessiv-kompulsiv sjukdom. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94 (9): 4572-4575. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  98. Kendler KS, Neale MC. Endophenotype: en konceptuell analys. Molecular Psychiatry. 2010; 15 (8): 789-797. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  99. Kereszturi E, Kiraly O, et al. Ingen direkt effekt av 521 C / T-polymorfismen i den humana dopamin D4-receptorgenpromotorn på transkriptionell aktivitet. BMC molekylärbiologi. 2006; 7: 18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  100. Kirsch P, Reuter M, et al. Imaging-interaktioner mellan gen och substans: effekten av DRD2 TaqIA-polymorfismen och dopaminagonisten bromokriptin på hjärnaktivering under förväntan på belöning. Neurosci Lett. 2006; 405 (3): 196-201. [PubMed]
  101. Lambe EK, Krimer LS, et al. Differentiell postnatal utveckling av katekolamin och serotoniningångar till identifierade neuroner i prefrontal cortex av rhesusapa. Journal of Neuroscience. 2000; 20 (23): 8780-8787. [PubMed]
  102. Laviola G, Adriani W, et al. Psykobiologiska riskfaktorer för sårbarhet mot psykostimulantia hos mänskliga ungdomar och djurmodeller. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23 (7): 993-1010. [PubMed]
  103. Laviola G, Macri S, et al. Riskupptagande beteende hos ungdomss möss: psykobiologiska determinanter och tidigt epigenetiskt inflytande. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1-2): 19-31. [PubMed]
  104. Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic dopaminerge nätverk: funktionella och regulatoriska roller. Fysiologiska recensioner. 1991; 71 (1): 155-234. [PubMed]
  105. Lee SS, Lahey BB, et al. Förening av genotyp för dopamintransportörer med störningsuppträdande i en åttaårig longitudinell studie av barn och ungdomar. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007; 144B (3): 310-317. [PubMed]
  106. Levin ED, Rezvani AH, et al. Adolescent-onset nikotin självadministration modellerad hos kvinnliga råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 169 (2): 141-149. [PubMed]
  107. Lewis DA. Utveckling av prefrontal cortex under ungdomar: Inblick i sårbara neurala kretsar i schizofreni. Neuropsychopharmacology. 1997; 16 (6): 385-398. [PubMed]
  108. Lewis DA, Gonzalez-Burgos G. Initiala excitatoriska förbindelser i prefrontal cortex och patofysiologi av schizofreni. Brain Res Bull. 2000; 52 (5): 309-317. [PubMed]
  109. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, et al. Synkroniserad överproduktion av neurotransmittorreceptorer i olika regioner i primär cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci USA A. 1991; 88 (22): 10218-10221. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  110. Lidow MS, Rakic ​​P. Schemaläggning av monoaminerge neurotransmitterreceptoruttryck i primat-neocortex under postnatal utveckling. Cereb Cortex. 1992; 2 (5): 401-416. [PubMed]
  111. Liston C, Watts R, et al. Frontostriatal mikrostruktur modulerar effektiv rekrytering av kognitiv kontroll. Hjärnbarken. 2006; 16 (4): 553-560. [PubMed]
  112. Logothetis NK, Pauls M JA, et al. Neurofysiologisk undersökning av grunden för fMRI-signalen. Natur. 2001; 412: 150-157. [PubMed]
  113. Luciana M, Wahlstrom D, et al. Dopaminerg modulering av incitament motivation i tonåren: åldersrelaterade förändringar i signalering, individuella skillnader och konsekvenser för utvecklingen av självreglering. Dev Psychol. 2012; 48 (3): 844-861. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  114. Malhotra AK, Kestler LJ, et al. En funktionell polymorfism i COMT-genen och prestanda på ett test av prefrontal kognition. Am.J.Psychiatry. 2002; 159 (4): 652-654. [PubMed]
  115. Mathews IZ, McCormick CM. Kvinnliga och manliga råttor i sen ungdom skiljer sig från vuxna i amfetamininducerad lokomotorisk aktivitet, men inte i konditionerad platspreferens för amfetamin. Behav Pharmacol. 2007; 18 (7): 641-650. [PubMed]
  116. Matsumoto M, Weickert CS, et al. Catechol O-metyltransferas mRNA-uttryck i människa och råtthjärna: bevis för en roll i kortikal neuronfunktion. Neuroscience. 2003; 116 (1): 127-137. [PubMed]
  117. Mattay VS, Goldberg TE, et al. Catechol O-metyltransferasval158-met-genotyp och individuell variation i hjärnans respons på amfetamin. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003; 100 (10): 6186-6191. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  118. McCutcheon JE, White FJ, et al. Individuella skillnader i dopamincell-neuroadaptationer efter kokain självadministration. Biolpsykiatri. 2009; 66 (8): 801-803. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  119. Mechelli A, Tognin S, et al. Genetisk sårbarhet för affektiv psykopatologi i barndomen: En kombinerad voxelbaserad morfometri och funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Biolpsykiatri. 2009; 66 (3): 231-237. [PubMed]
  120. Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, et al. Midbrain dopamin och prefrontal funktion hos människor: interaktion och modulering genom COMT genotyp. Nat.Neurosci. 2005; 8 (5): 594-596. [PubMed]
  121. Mill J, Asherson P, et al. Uttryck av dopamintransportörgenen regleras av 3 'UTR VNTR: Bevis från hjärna och lymfocyter med kvantitativ RT-PCR. Am J Med Genet. 2002; 114 (8): 975–979. [PubMed]
  122. Moll GH, Mehnert C, et al. Åldersrelaterade förändringar i tätheten hos presynaptiska monoamintransportörer i olika delar av råtthjärnan från tidigt ungdomsliv till sen vuxenliv. Hjärnforskning. Utvecklingens hjärnforskning. 2000; 119 (2): 251-257. [PubMed]
  123. Montague DM, Lawler CP, et al. Utvecklingsreglering av dopamin D1-receptorn i humant caudat och putamen. Neuropsychopharmacology. 1999; 21 (5): 641-649. [PubMed]
  124. Munafo MR, Bowes L, et al. Brist på förening av COMT (Val158 / 108 Met) genen och schizofreni: en meta-analys av fallkontrollstudier. Mol.Psychiatry. 2005; 10 (8): 765-770. [PubMed]
  125. Munafo MR, Brown SM, et al. Serotonintransportör (5-HTTLPR) genotyp och amygdala-aktivering: en metaanalys. Biolpsykiatri. 2008; 63 (9): 852-857. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  126. Nelson EE, Leibenluft E, et al. Den sociala omorienteringen av ungdomar: ett neurovetenskapperspektiv på processen och dess relation till psykopatologi. Psychol Med. 2005; 35 (2): 163-174. [PubMed]
  127. Nemoda Z, Szekely A, et al. Psykopatologiska aspekter av dopaminerga genpolymorfier vid ungdom och ung vuxen ålder. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1665-1686. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  128. Nikolova YS, Ferrell RE, et al. Multilokus genetisk profil för dopamin signalerar förutsäger ventralstriatumreaktivitet. Neuropsykofarmakologi: Offentliggörande av American College of Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (9): 1940-1947. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  129. Niv Y, Daw ND, et al. Tonisk dopamin: Kostnadskostnader och kontroll av responskraft. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191 (3): 507-520. [PubMed]
  130. Noble EP. DRD2-genen i psykiatriska och neurologiska störningar och dess fenotyper. Farmakogenomik. 2000; 1 (3): 309-333. [PubMed]
  131. O'Donnell P. Ungdomlig mognad av kortikal dopamin. Neurotoxicitetsforskning. 2010; 18 (3–4): 306–312. [PubMed]
  132. Okuyama Y, Ishiguro H, et al. En genetisk polymorfism i promotorregionen av DRD4 associerad med expression och schizofreni. Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation. 1999; 258 (2): 292-295. [PubMed]
  133. Padmanabhan A. Utvecklingsförändringar i hjärnans funktion som ligger till grund för påverkan av belöningsprocesser på inhiberande kontroll. Utvecklingskognitiv neurovetenskap. 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  134. Paloyelis Y, Mehta MA, et al. Striatal känslighet under belöning behandling i uppmärksamhet-underskott / hyperaktivitetsstörning. J är Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012; 51 (7): 722-732. e729. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  135. Paus T. Kartlägger hjärnmognad och kognitiv utveckling under tonåren. Trender Cogn Sci. 2005; 9 (2): 60-68. [PubMed]
  136. Paus T, Keshavan M, et al. Varför uppstår många psykiatriska störningar under tonåren? Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (12): 947-957. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  137. Pecina M, Mickey BJ, et al. DRD2-polymorfier modulerar belöning och känslomässig bearbetning, dopaminneurotransmission och öppenhet att uppleva. Bark; en tidskrift som ägnas åt studien av nervsystemet och beteende. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  138. Perez-Edgar K, Hardee JE, et al. DRD4 och striatal modulering av sambandet mellan barndomsbeteendehämning och tonårsangst. Socialkognitiv och påverkanisk neurovetenskap. 2013 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  139. Pfefferbaum A, Mathalon DH, et al. En kvantitativ magnetisk resonansbildningsstudie av förändringar i hjärnmorfologi från spädbarn till sen vuxen ålder. Neurologins arkiv. 1994; 51 (9): 874-887. [PubMed]
  140. Philpot RM, Wecker L, et al. Upprepad etanolexponering under tonåren förändrar utvecklingsbanan för dopaminerg effekt från kärnan accumbens septi. Internationell tidskrift för utvecklingsnervetenskap: officiell tidskrift för International Society for Developmental Neuroscience. 2009; 27 (8): 805-815. [PubMed]
  141. Pijnenburg AJ, Honig WM, et al. Ytterligare undersökningar om effekterna av ergometrin och andra ergotderivat efter injektion i råttans nukleala accumbens. Arkiv internationales de pharmacodynamie et de therapy. 1976; 222 (1): 103-115. [PubMed]
  142. Pine DS. Hjärnutveckling och uppkomsten av humörsjukdomar. Semin Clin Neuropsychiatry. 2002; 7 (4): 223-233. [PubMed]
  143. Plomin R, Haworth CM, et al. Vanliga störningar är kvantitativa egenskaper. Naturrecensioner. Genetik. 2009; 10 (12): 872-878. [PubMed]
  144. Pohjalainen T, Nagren K, et al. Dopamin D2-receptorn 5'-flankerande variant, -141C Ins / Del, är inte associerad med reducerad dopamin D2-receptordensitet in vivo. Farmakogenetik. 1999; 9 (4): 505–509. [PubMed]
  145. Postuma RB, Dagher A. Basal ganglia funktionell anslutning baserad på metaanalys av 126 positron emission tomografi och funktionella magnetiska resonans bildbehandling publikationer. Hjärnbarken. 2006; 16 (10): 1508-1521. [PubMed]
  146. Rakic ​​P, Bourgeois JP, et al. Samtidig överproduktion av synapser i olika regioner i primär cerebral cortex. Vetenskap. 1986; 232 (4747): 232-235. [PubMed]
  147. Raznahan A, Greenstein D et al. Catechol-o-metyltransferas (COMT) val158met polymorfism och adolescent cortical utveckling hos patienter med schizofreni i barndomen, deras icke-psykotiska syskon och hälsosamma kontroller. Neuroimage. 2011; 57 (4): 1517-1523. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  148. Robbins TW, Arnsten AF. Neuropsykofarmakologin för fronto-verkställande funktion: monoaminerg modulering. Annu Rev Neurosci. 2009; 32: 267-287. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  149. Romeo RD. Pubertet: en period av både organisatoriska och aktiva effekter av steroidhormoner på neurobehavioural utveckling. J.Neuroendocrinol. 2003; 15 (12): 1185-1192. [PubMed]
  150. Rosenberg DR, Lewis DA. Förändringar i den dopaminerga innervationen av abbefrontfronten vid fördjupning efter sen postnatalt utveckling: en immunosistokemisk studie av tyrosinhydroxylas. Biolpsykiatri. 1994; 36 (4): 272-277. [PubMed]
  151. Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatal mognad av dopaminergisk innervation av prekala och motoriska kortikor från apa: en immunosistokemisk analys av tyrosinhydroxylas. Journal of Comparative Neurology. 1995; 358 (3): 383-400. [PubMed]
  152. Schoots O, Van Tol HH. De humana dopamin D4-receptorreaktionssekvenserna modulerar expression. Pharmacogenomics journal. 2003; 3 (6): 343-348. [PubMed]
  153. Schultz W. Prediktiv belöningssignal för dopaminneuroner. Journal of Neurophysiology. 1998; 80 (1): 1-27. [PubMed]
  154. Schultz W. Komma formellt med dopamin och belöning. Nervcell. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
  155. Seamans JK, Durstewitz D et al. Dopamin D1 / D5-receptormodulering av excitatoriska synaptiska ingångar till lager V prefrontala cortexneuroner. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (1): 301-306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  156. Seamans JK, Yang CR. Huvudfunktionerna och mekanismerna för dopaminmodulering i prefrontal cortex. Prog Neurobiol. 2004; 74 (1): 1-58. [PubMed]
  157. Seeger G, Schloss P, et al. Markörgenpolymorfier vid hyperkinetisk störning - prediktorer för kliniskt svar på behandling med metylfenidat? Neurosci Lett. 2001; 313 (1–2): 45–48. [PubMed]
  158. Seeman P, Bzowej NH, et al. Dopaminreceptorer av mänsklig hjärna hos barn och åldrande vuxna. Synapse. 1987; 1 (5): 399-404. [PubMed]
  159. Shaw P, Gornick M, et al. Polymorfier av dopamin D4-receptorn, kliniskt utfall och kortikal struktur i uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning. Arch.Gen.Psychiatry. 2007; 64 (8): 921-931. [PubMed]
  160. Shram MJ, Funk D et al. Periadolescent och vuxna råttor svarar olika i test som mäter nikotins givande och aversiva effekter. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 186 (2): 201-208. [PubMed]
  161. Sisk CL, Zehr JL. Pubertalhormon organiserar ungdomens hjärna och beteende. Front Neuroendocrinol. 2005; 26 (3-4): 163-174. [PubMed]
  162. Spjut LP. Den ungdomliga hjärnan och åldersrelaterade beteendemässiga manifestationer. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (4): 417-463. [PubMed]
  163. Spear LP. Alkohols effekter på ungdomar. Alkoholforskning och hälsa: tidningen för National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. 2002; 26 (4): 287–291. [PubMed]
  164. Spjut LP. Belöningar, aversioner och påverkan i ungdomar: framväxande konvergenser mellan laboratoriedjur och mänskliga data. Utvecklingskognitiv neurovetenskap. 2011; 1 (4): 392-400. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  165. Spjut LP, Broms SC. Periadolescence: åldersberoende beteende och psykofarmakologisk responsivitet hos råttor. Dev Psychobiol. 1983; 16 (2): 83-109. [PubMed]
  166. Spjut LP, Shalaby IA, et al. Kronisk administrering av haloperidol under utveckling: beteendemässiga och psykofarmakologiska effekter. Psykofarmakologi (Berl) 1980; 70 (1): 47-58. [PubMed]
  167. Steinberg L. Risk att ta ungdomar: Vad förändras, och varför? Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 51-58. [PubMed]
  168. Steinberg L, Cauffman E, et al. Är ungdomar mindre mogna än vuxna ?: minderåriga har tillgång till abort, ungdomsdödsstraff och den påstådda APA ”flip-flop”. Am Psychol. 2009; 64 (7): 583–594. [PubMed]
  169. Stelzel C, Basten U, et al. Frontostriatalt engagemang i uppgiftsbyte beror på genetiska skillnader i d2-receptorensitet. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2010; 30 (42): 14205-14212. [PubMed]
  170. Stevens MC, Pearlson GD, et al. Förändringar i interaktionen mellan vila-statliga neurala nätverk från ungdomar till vuxen ålder. Human Brain Mapping. 2009; 30 (8): 2356-2366. [PubMed]
  171. Stice E, Dagher A. Genetisk variation i dopaminergisk belöning hos människor. Forum Nutr. 2010; 63: 176-185. [PubMed]
  172. Stice E, Spoor S et al. Förhållandet mellan fetma och trubbig striatal respons på mat modereras av TaqIA A1 allel. Vetenskap. 2008; 322 (5900): 449-452. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  173. Stice E, Yokum S, et al. Belöningskretsens responsivitet för mat förutspår framtida ökningar av kroppsmassa: modererande effekter av DRD2 och DRD4. Neuroimage. 2010; 50 (4): 1618-1625. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  174. Stice E, Yokum S, et al. Multilokus genetisk kompositreflekterande dopamin-signalkapacitet förutspår belöningskretsens responsivitet. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2012; 32 (29): 10093-10100. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  175. Sturman DA, Moghaddam B. Ungdomens neurobiologi: förändringar i hjärnarkitektur, funktionell dynamik och beteendeutvecklingar. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1704-1712. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  176. Tarazi FI, Tomasini EC, et al. Postnatal utveckling av dopamin och serotonintransportörer i råtta caudate-putamen och nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998; 254 (1): 21-24. [PubMed]
  177. Teicher MH, Andersen SL, et al. Bevis för dopaminreceptor beskärning mellan ungdom och vuxen ålder i striatum men inte kärnan accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995; 89 (2): 167-172. [PubMed]
  178. Teicher MH, Barber NI, et al. Utvecklingsskillnader i akut nigrostriatal och mesokortikolimbisk systemrespons på haloperidol. Neuropsychopharmacology. 1993; 9 (2): 147-156. [PubMed]
  179. Tekin S, Cummings JL. Frontal-subcortical neuronalkretsar och klinisk neuropsykiatri: en uppdatering. Journal of Psychosomatic Research. 2002; 53 (2): 647-654. [PubMed]
  180. Thirion B, Pinel P, et al. Analys av en stor fMRI-kohort: Statistiska och metodiska problem för gruppanalyser. Neuroimage. 2007; 35 (1): 105-120. [PubMed]
  181. Thomason ME, Dougherty RF, et al. COMT-genotyp påverkar prefrontala vita materievägar hos barn och ungdomar. Neuroimage. 2010; 53 (3): 926-934. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  182. Thomason ME, Waugh CE, et al. COMT-genotyp och vilande hjärnperfusion hos barn. Neuroimage. 2009; 48 (1): 217-222. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  183. Tseng KY, O'Donnell P. Dopaminmodulering av prefrontala kortikala interneuroner förändras under tonåren. Cereb Cortex. 2007; 17 (5): 1235-1240. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  184. Tunbridge EM. Catechol-o-metyltransferasgenen är dess reglering och polymorfismer. Int.Rev.Neurobiol. 2010; 95: 7-27. [PubMed]
  185. Tura E, Turner JA, et al. Multivariata analyser tyder på genetisk påverkan på neurokretsen i schizofreni. Neuroreport. 2008; 19 (6): 603-607. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  186. van de Giessen EM, de Win MM, et al. Striatal dopamintransportörs tillgänglighet i samband med polymorfismer i dopamintransportgenen SLC6A3. J.Nucl.Med. 2009; 50 (1): 45-52. [PubMed]
  187. van der Schafaf ME, van Schouwenburg MR, et al. Upprättande av dopaminberoende av mänskliga striatala signaler under belöning och straffåtervinning. Hjärnbarken. 2012 [PubMed]
  188. van Leijenhorst L, Moor BG, et al. Ungdomens riskiva beslutsfattande: Neurokognitiv utveckling av belönings- och kontrollregioner. Neuroimage. 2010 [PubMed]
  189. Vandenbergh DJ, Persico AM, et al. Human dopamintransportgen (DAT1) kartlägger till kromosom 5p15.3 och visar en VNTR. Genomics. 1992; 14 (4): 1104-1106. [PubMed]
  190. VanNess SH, Owens MJ, et al. Det rörliga antalet tandemupprepningselement i DAT1 reglerar in vitro dopamintransportörens densitet. BMC Genet. 2005; 6: 55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  191. Varlinskaya EI, Spjut LP. Sensibilisering till sociala anxiolytiska effekter av etanol hos ungdomar och vuxna Sprague-Dawley-råttor efter upprepad etanolexponering. Alkohol. 2010; 44 (1): 99-110. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  192. Wahlstrom D, Collins P, et al. Utvecklingsförändringar i dopamin-neurotransmission i tonåren: beteendemässiga konsekvenser och problemfrågor. Brain Cogn. 2010; 72 (1): 146-159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  193. Wahlstrom D, White T, et al. Neurobehavioral bevis för förändringar i dopaminsystemaktiviteten under tonåren. Neurovetenskap & Biobehavioral Reviews. 2010; 34 (5): 631–648. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  194. Walters JT, Owen MJ. Endophenotyper i psykiatrisk genetik. Molecular Psychiatry. 2007; 12 (10): 886-890. [PubMed]
  195. Weickert CS, Webster MJ, et al. Postnatala förändringar i dopaminerga markörer i den mänskliga prefrontala cortexen. Neuroscience. 2007; 144 (3): 1109-1119. [PubMed]
  196. Williams LM, Gatt JM, et al. Den integrerade modellen för känslor, tänkande och självreglering: en tillämpning på ”paradoxen av åldrande. Journal of integrative neuroscience. 2008; 7 (3): 367–404. [PubMed]
  197. Wise RA. Dopamin, lärande och motivation. Nat Rev Neurosci. 2004; 5 (6): 483-494. [PubMed]
  198. Yacubian J, Sommer T, et al. Gene-gen-interaktion associerad med neurala belöningssensitivitet. Proc Natl Acad Sci USA A. 2007; 104 (19): 8125-8130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  199. Yakovlev PI, Lecours AR. Regional utveckling av hjärnan i tidigt liv. A. Minkowski. Oxford: Blackwell Scientific; 1967. De myelogenetiska cyklerna av regional mognad av hjärnan; pp. 3-70.
  200. Yurgelun-Todd D. Emotionella och kognitiva förändringar under tonåren. Curr Opin Neurobiol. 2007; 17 (2): 251-257. [PubMed]
  201. Zald DH, Cowan RL, et al. Midbrain dopaminreceptor tillgänglighet är omvänt associerad med nyhetssökande egenskaper hos människor. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2008; 28 (53): 14372-14378. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  202. Zhang Y, Bertolino A, et al. Polymorfier i humant dopamin D2-receptorgen påverkar genuttryck, splitsning och neuronaktivitet under arbetsminne. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007; 104 (51): 20552-20557. [PMC gratis artikel] [PubMed]