Abstrakt
Mål
Epidemiologiska studier tyder på att experiment med beroendeframkallande droger och uppkomst av beroendesjukdomar främst koncentreras till tonåren och ung vuxen ålder. Författarna beskriver grundläggande och kliniska data som stöder ungdomars neuroutveckling som en biologiskt kritisk period med större sårbarhet för experiment med substanser och förvärv av missbruksstörningar.
Metod
Författarna granskade den senaste tidens litteratur om neurokretsar bakom motivation, impulsivitet och beroende, med fokus på studier som undersöker ungdomars neuroutveckling.
Resultat
Neuroutveckling hos ungdomar sker i hjärnregioner som är förknippade med motivation, impulsivitet och beroende. Ungdomsimpulsivitet och/eller sökande efter nyhet som ett övergångsdragbeteende kan delvis förklaras av mognadsförändringar i frontala kortikala och subkortikala monoaminerga system. Dessa utvecklingsprocesser kan med fördel främja inlärningsdrifter för anpassning till vuxenroller men kan också ge större sårbarhet för drogers beroendeframkallande verkan.
Slutsatser
En utforskning av utvecklingsförändringar i neurokretsar involverade i impulskontroll har betydande implikationer för att förstå ungdomars beteende, sårbarhet för beroende och förebyggande av missbruk i tonåren och vuxen ålder.
Missbruksstörningar är en ledande orsak till medicinsk sjuklighet, dödlighet och hälsokostnader i USA (1). Regional tillgång på substanser och sociala trender påverkar förekomsten av specifika missbruksstörningar (2). Tre stora observationer tyder på att utvecklingsperioderna av tonåren och tidig vuxen ålder är primära korrelat till missbruk och missbruksstörningar, som verkar över kulturella trender och substanser. För det första uppvisar ungdomar och unga vuxna i allmänhet högre frekvenser av experimentell användning och missbruksstörningar än äldre vuxna, vilket framgår av studier av den allmänna befolkningen under de senaste två decennierna och med användning av alternativa diagnostiska kriterier (3-5). För det andra, beroendeframkallande störningar som identifieras hos vuxna debuterar oftast i tonåren eller ung vuxen ålder (6, 7). Till exempel börjar de flesta vuxna rökare i USA röka före 18 års ålder (8), och uppkomsten av daglig rökning är ovanlig efter 25 års ålder (9). Över 40 % av vuxna alkoholister upplever alkoholismrelaterade symtom mellan 15 och 19 år, och 80 % av alla fall av alkoholism börjar före 30 års ålder (10). Medianåldern för inledande av illegal droganvändning hos vuxna med missbruksstörningar är 16 år, med 50 % av fallen som börjar mellan 15 och 18 år och sällsynt efter 20 års ålder (3). För det tredje förutsäger tidigare insättande av droganvändning större svårighetsgrad och sjuklighet av missbruket, inklusive användning av – och missbruksstörningar förknippade med – flera substanser (6, 11, 12). Även om epidemiologiska undersökningar generellt visar större förekomst av missbruksstörningar hos manliga än hos kvinnliga försökspersoner över åldrarna, observeras dessa åldersspecifika trender i både manliga och kvinnliga undergrupper, vilket tyder på förekomsten av könsoberoende faktorer i utvecklingen av missbruksstörningar. (4, 13).
Två nyckelvariabler i uppkomsten av beroendesjukdomar är 1) graden/mängden av drogintag och 2) den inneboende sårbarheten för beroende givet en fast mängd drogintag (14, 15). Att förstå huruvida en eller båda av dessa faktorer är större i tonåren är viktigt för att förklara utvecklingen av missbruksstörningar. Även om kulturell påverkan, kamrat- och familjeinfluenser bidrar till drogtillgång och substansexperiment (16), flera linjer av bevis tyder på att sociokulturella aspekter som är specifika för enbart ungdomars liv inte fullt ut står för ett större drogintag. Även om marknadsföring och tillgången på lagliga droger (alkohol och nikotin) är genomgående i alla åldersgrupper i det amerikanska samhället och är lagligt sanktionerade endast för vuxna, är uppkomsten av missbruksstörningar associerade med dessa droger koncentrerad till tonåren och ung vuxen ålder och ökar inte. på ett kumulativt sätt med stigande ålder. I Europa, där tonåringars kulturella normer och samhälleliga begränsningar när det gäller substanser skiljer sig från de i USA, förekommer förekomsten och sjukligheten i samband med missbruksstörningar på liknande sätt ofta hos tonåringar och unga vuxna (17, 18).
Genetiska och neurobiologiska faktorer inom individer tros sänka tröskeln för läkemedelsexponering som krävs för att "bryta omkopplingen" från experimentell till beroendeframkallande droganvändning (15). Växande kliniska bevis tyder på att tonåren representerar en period av ökad biologisk sårbarhet för de beroendeframkallande egenskaperna hos illegala och lagligt sanktionerade ämnen. Till exempel visar ungdomar en mer hastig utveckling av illegal droganvändning än vuxna (4, 19). Trots att de röker färre cigaretter än vuxna, visar ungdomar högre grad av beroende vid liknande användningsnivåer (20), och även om frekvensen av alkoholanvändning är likartad under hela tonåren och vuxen ålder, varierar frekvensen av missbruk/beroende omvänt med åldern (5). Den här artikeln granskar grundläggande och kliniska bevis för ungdomars neuroutveckling som en kritisk period av sårbarhet för beroende. Beteenden som till synes kännetecknas av impulsivitet och suboptimalt beslutsfattande beskrivs som normativa drag av tonåren som motsvarar utvecklingen av motivationskretsar involverade i beroendets patofysiologi. Utvecklingshändelser som underlättar motiverande drivkrafter som främjar lärande om vuxnas upplevelser kan samtidigt öka sårbarheten för neurobeteendeeffekter av beroendeframkallande droger, vilket leder till missbruksstörningar.
Impulsivitet och beslutsfattande
Prevalensen av missbruksstörningar är förhöjd hos vuxna med schizofreni, allvarliga affektiva störningar, antisociala och borderline personlighetsstörningar och patologiskt spelande (2, 3, 10, 21, 22). Ungdomar med tidigare eller fullständigt uttryckta versioner av dessa störningar är också mer benägna att ha missbruksstörningar (23-25). Samband mellan dessa psykiska sjukdomar och tonåren med missbruksstörningar tyder på att vanliga hjärnmekanismer kan ligga till grund för sårbarhet för missbruksstörningar i dessa olika sammanhang. Dessa mekanismer kan manifestera sig som ett allmänt kliniskt motiv eller beteendeegenskap som överskrider ungdoms-, psykiatri- eller missbruksstörningar. Nedsatt impulskontroll representerar ett sådant motiv (23, 26, 27). Liksom med andra beskrivande konstruktioner inom klinisk psykiatri är den exakta innebörden av impulsivitet och dess förhållande till drag av nyhet eller sensationssökande diskutabel. Variationer av impulsivitet har föreslagits, beroende på den kliniska åtgärden och funktionen hos specifika hjärnregioner som utvärderas (28). Här formulerar vi impulsivitet som målinriktat beteende som kännetecknas av dåligt omdöme när det gäller att uppnå belöningar, såsom beroendeframkallande droger, sex, mat, social makt (med hjälp av våld), pengar eller andra resurser (27, 28). Med denna definition leder impulsiva beteenden i allmänhet till ofördelaktiga eller skadliga konsekvenser; beteenden som kännetecknas av ökat sökande efter nyheter eller dåligt beslutsfattande kan anses vara impulsiva (29).
Psykiatriska störningar som vanligtvis identifieras med störningar i belöningsmotivation och samsjuklighet i drogmissbruk är förknippade med impulsivitet (3, 27, 28, 30). Instrument som mäter beslutsfattande identifierar impulsivitet som en preferens för val med hög risk/låg förmån eller mindre omedelbar belöning framför större försenade belöningar (tidsmässig rabatt) (31, 32). Impulsiva svarsmönster har identifierats i samband med impulskontrollstörningar, missbruksstörningar och psykiatriska diagnoser med impulskontrollstörning och/eller missbruksstörning komorbiditet (26, 33). Även om liknande instrument ännu inte har använts hos ungdomar, observeras att impulsivitet och/eller sökande efter nyheter i allmänhet ökar i tonåren och minskar med åldern (34, 35).
Att förstå sambandet mellan impulsivitet och missbruksstörningar kan visa sig viktigt för att förstå patogenesen av missbruksstörningar och deras större förekomst i specifika kliniska sammanhang, inklusive tonåren. Konceptualiseringar av de kliniska syndromen av missbruksstörningar och dålig impulskontroll eller beslutsfattande delar egenskaper som tyder på liknande former av motiverande psykopatologi. Individer med dålig impulskontroll visar en tematisk tendens att engagera sig i beteenden som kännetecknas av långsiktiga ofördelaktiga resultat. På liknande sätt är beroendeframkallande substanser kollektivt förknippade med kemisk stimulering och neuroplastiska förändringar i hjärnans motivationssubstrat, vilket leder till ytterligare droganvändning på bekostnad av sociala och yrkesmässiga resultat (15). Analoga kliniska konceptualiseringar av impulsivitet och missbruk i termer av dysfunktionella motivationsrepertoarer kan återspegla vanliga neurobiologiska mekanismer som involverar motiverande neurokretsar.
Neurokretslopp av motiverande substrat
Att förstå anatomin och funktionen hos motiverande hjärnsystem kan ge viktig information om överensstämmelse mellan impulsivitet, risk för missbruksstörningar och tonåren. Motivation kan konceptualiseras som hjärnaktivitet som bearbetar "input" information om det interna tillståndet hos individen och yttre miljö och bestämmer beteendemässig "output" (36). Istället för att fungera som ett enkelt reflexsystem som producerar diskreta beteenden som svar på diskreta stimuli, involverar motivation högre ordnings bearbetning utformad för att organisera beteende för att maximera överlevnad (37). Målinriktat beteende innebär att integrera information om flera föränderliga interna tillstånd (t.ex. hunger, sexuell lust eller smärta) och miljöförhållanden (inklusive resurs- eller reproduktionsmöjligheter, närvaron av fara) för att generera en fördelaktig beteenderespons (31). Tillsammans med denna komplexitet kan flera överlevnadsmål samtidigt vara viktiga men oberoende uppnåbara i rum och tid, och det kan finnas ett stort antal potentiellt framgångsrika beteendestrategier för att uppnå ett eller flera av dessa mål. Motiverande neurokretsar bör därför involvera mekanismer som kan representera alternativa motiverade drifter och effektivt prioritera och välja lämpliga motiverade drifter för enactment (36, 38).
Translationell neurovetenskap börjar generera neurobiologiska bevis som stöder dessa teoretiska överväganden. Vikten av motivation för evolutionär kondition skulle förutsäga att betydande delar av hjärnan är inblandade, efter en hierarkisk anatomisk och funktionell organisation bevarad över arter. Djur- och humanstudier tyder på att det finns en primär motivationskrets som involverar den prefrontala cortex och ventrala striatum, som har direkt tillgång till och inflytande på motoriska "output"-strukturer (37). Detta främre system stöds av en mer utbredd och bakåt belägen sekundär motivationskrets som tillhandahåller flera modaliteter av sensorisk "input" information med hjälp av direkta axonala projektioner som konvergerar till primära motivationskretsar (Figur 1) (39-41). Till exempel ger hippocampus och amygdala kontextuellt minne och affektiv information som är relevant för motivationsstimuli (31, 39, 42, 43), medan hypotalamus- och septalkärnor tillhandahåller information som är relevant för primitiva eller instinktivt motiverade beteenden, såsom näringsintag, aggression och reproduktiva reaktioner (44).
Nya fynd karakteriserar primära motivationskretsar som att de innehåller populationer av neuroner som kan generera avfyrningsmönster som kan koda för flera aspekter av motiverade drifter eller alternativa motiverade drifter (45). Dessa representationer förekommer bland neuronala ensembler sammankopplade med parallella slingor av seriella axonala projektioner från den prefrontala cortex till ventral striatum (kärnan accumbens till ventral globus pallidus) till thalamus och tillbaka till cortex (46, 47) (Figur 1 och Figur 2). Kortikala-striatala-thalamus-kortikala slingor beskrivs som parallella eftersom specifika subregioner av den prefrontala cortex (t.ex. främre cingulate, ventromediala och dorsolaterala regioner) skjuter ut mot specifika fack inom striatum, som i sin tur upprätthåller en viss grad av segregation i projektioner till thalamus och tillbaka till cortex (48). Både anatomiska och neurofysiologiska bevis tyder på att skottmönster för neuronala ensembler i funktionellt specifika fack i striatum delvis är korrelerade med skottmönster i specifika prefrontala cortex-subregioner (42, 49). I sin tur påverkas avfyringsmönster i både nucleus accumbens och prefrontala cortex av glutamaterga ingångar från hippocampus och amygdala, vilket tyder på att abnormiteter i dessa distala strukturer kan orsaka både psykisk sjukdom och motivationsstörningar (50). Eftersom striatala populationer har direkt inflytande på premotoriska och motoriska cortex och hjärnstammens motoriska centra, bestämmer deras aktivitet mer direkt motivationstillstånd och beteendeeffekt (39, 44). Täta samlingar av γ-aminosmörsyra (GABA)-ergiska hämmande neuroner i striatum kommunicerar med hjälp av återkommande kollateral hämning som tyder på den höga kapaciteten hos lokala neurala nätverk att koda ett stort antal alternativa avfyrningsmönster som skulle kunna fungera som beräkningsbyggstenar. av flera, mycket utarbetade motiverade drivkrafter (39, 47, 51-67).
Ackumulerande bevis tyder på att neurokretsar som kodar repertoarer av alternativa motiverade drifter är föremål för neurobiologiska händelser som prioriterar och väljer motiverade drifter för beteendemässiga åtgärder. Särskilda neurala substrat har associerats med att främja (öka sannolikheten för enactment) eller hämma motiverade drifter. Störningar i motivationsrepertoaren, inklusive variationer av impulsivitet och beroenden, kan därför vanligen återspegla dålig koordination eller onormal funktion hos främjande eller hämmande neurala system som är integrerade i primära motivationskretsar (41, 52). I enlighet med denna uppfattning implicerar neuroimagingstudier vanliga subkortikala-striatala regioner och den prefrontala cortexen i emotionella och kognitiva processer för beslutsfattande och den farmakologiska verkan av beroendeframkallande droger (53). För att ytterligare utforska denna hypotes kommer data som karakteriserar främjande och hämmande motivationssubstrat att beskrivas, följt av en genomgång av förändringar inom dessa vägar under tonåren.
PR-motivation Substrat
Dopaminfrisättning i striatum är en huvudsaklig neuromodulerande händelse som är inblandad i översättningen av kodade motiverade drifter till handling, fungerar som en allmän "gå"-signal (54). Dopaminfrisättning i ventral striatum (nucleus accumbens) och dorsal striatum (caudate putamen) provoceras av excitatoriska signaler från cortex och andra områden som stimulerar dopaminneuronaktivitet i det ventrala tegmentala området respektive substantia nigra (55, 56) (Figur 1). De ventrala och dorsala sektionerna är dock associerade med olika nivåer av premotorisk bearbetning. Dopaminfrisättning i dorsala striatum, som äventyras i patogenesen av Parkinsons sjukdom, är främst associerad med initiering och flöde av konkret motorisk aktivitet och vanemässigt beteende (57). Däremot är dopaminfrisättning i nucleus accumbens associerad med motivationsstimuli, subjektiv belöning, premotorisk kognition (tanke) och inlärning av nya beteenden (43, 46, 58). Det exakta sättet på vilket dopaminfrisättning är involverad i omvandlingen av tanke till handling är okänt. Vissa arbeten indikerar att dopaminutsöndring direkt påverkar avfyrningsmönstren hos neuronala ensembler i nucleus accumbens och påverkar deras svar på glutamatergisk input från cortex, amygdala och hippocampus (51, 59) (Figur 2B). Detta fynd tyder på att sensorisk, affektiv och kontextuell minnesinformation, som leder till generering av representationer av motiverade drifter, styrs av dopaminfrisättning i striatum, så att nedströms motoriska centra kan ta emot och agera på specifik motivationsinformation (51, 59, 60). Följaktligen förändrar neurotoxiska lesioner i den prefrontala cortex, amygdala eller hippocampus beteenderepertoarer framkallade av farmakologisk stimulering av dopaminfrisättning i nucleus accumbens (61-63).
En mängd olika motivationsstimuli har visat sig öka dopamin i nucleus accumbens. Dessa inkluderar de farmakologiska effekterna av beroendeframkallande droger (inklusive nikotin, alkohol, kokain, amfetamin, opiater, cannabis), naturliga belöningar (mat, sex eller andra resurser), belöningsrelaterade stimuli och situationer (videospel) och stressande eller aversiva stimuli (43, 64-67). Miljömedvetenhet är avgörande för ett effektivt förvärv av belöningsresurser, och drivkraften att söka och utforska det okända är i sig en kraftfull primär motivation (43). Miljönyhet provocerar ventral-striatal dopaminfrisättning (68) och, liksom beroendeframkallande droger, producerar rörelsebeteende hos försöksdjur (69). Nyhet, presenterad i form av oförutsedda händelser eller miljöstimulans, i kombination med beroendeframkallande droger, är särskilt motiverande (70). Belöningar som levereras på intermittenta, slumpmässiga eller oväntade sätt har större kapacitet över upprepade försök att upprätthålla dopamincellsbränning och belöningsbetingat beteende (71, 72). Däremot blir många välinlärda motiverade beteenden eller vanor som utförs under förväntade villkor mindre beroende av nucleus accumbens dopaminfrisättning. Sålunda verkar direkt farmakologisk stimulering av dopaminsystem som medieras av beroendeframkallande droger efterlikna och/eller agera synergistiskt med de naturliga motivationskodande egenskaperna hos miljönyhet.
En andra viktig funktion av dopamin, tillsammans med glutamaterg afferent aktivitet i nucleus accumbens och inneboende GABA-ergic aktivitet av nucleus accumbens neuroner, involverar bestämning av framtida representationer och urvalspreferenser för motiverade drifter. I belöningsrelaterat lärande formas framtida beteende enligt tidigare erfarenheter associerade med belöningar med hjälp av neuroplastiska förändringar i nucleus accumbens neuroner (73). Upprepad läkemedelsprovocerad dopaminfrisättning i nucleus accumbens inducerar förändringar i cellulära proteiner involverade i intracellulära receptorsignaleringsvägar, genuttryck och cellulär arkitektur (15). Dopaminöverföring i nucleus accumbens och prefrontala cortexregioner som skjuter ut till nucleus accumbens har varit inblandad i mekanismer för inlärning och plasticitet, inklusive förändringar i långsiktig potentiering och morfologi hos neuronala dendritiska träd (74-77). Dessa neuroplastiska processer kan ligga bakom beteendesensibilisering, varvid den motivationsdrift som är förknippad med en belöning blir allt starkare när det belöningssammanhanget upplevs upprepade gånger (78, 79). Sensibilisering, som en ökning av motivationsprioriteten förknippad med en viss kontextuell belöning i förhållande till andra kodade motivationsdrifter, producerar belöningsspecifikt förvärvsbeteende som blir allt mer tvångsmässigt (78). På detta sätt kan aktiviteten i dopaminsystemet tjäna en långsiktig funktion av att begränsa eller fokusera individens motivationsrepertoar.
Hämmande motivationssubstrat
Brister i funktion eller struktur hos hämmande system är förknippade med införandet av motiverade drifter som anses vara suboptimala eller olämpliga. De främsta bland dessa är neurotransmittorsystemet serotonin (5-HT) och prefrontala cortexkomponenter i motivationskretsar (Figur 1). Mått på minskad hjärnans 5-HT-aktivitet är förknippade med impulsiva beteenden, inklusive utåtriktat och självriktat våld, självmord, brandstart och patologiskt spelande (80-82). Farmakologisk skada av 5-HT-system hos djur resulterar i impulsiv respons i belöningsrelaterad inlärning och motivationsmotivation (83). Omvänt minskar pro-serotonerga medel social aggression och impulsivitet hos djur och människor (84, 85). Även om mekanismerna för dessa fynd inte har utarbetats helt, verkar 5-HT-projektioner från mellanhjärnans raphae kärnor till motivationskretsar, inklusive det ventrala tegmentala området, nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala och hippocampus, vara involverade (55, 86).
Prefrontal cortexfunktion har länge förknippats med impulskontroll. Dokumenterad så tidigt som 1848, orsakar skador på den ventromediala prefrontala cortex genomgripande motiverande impulsivitet förknippad med affektiv instabilitet, dåligt beslutsfattande och verkställande planering och likgiltighet för sociala ledtrådar (87). Nedsatt impulskontroll har därefter rapporterats vid ett flertal neuropsykiatriska tillstånd (t.ex. antisocial personlighetsstörning, affektiva störningar, schizofreni, missbruksstörningar, demens och traumatisk hjärnskada) som kännetecknas av onormala mått på prefrontal cortexfunktion (26, 30, 88-90).
Avvikelser i prefrontala cortex är förknippade med en större risk att utveckla missbruksstörningar, eventuellt med förändringar i motiverande svar på beroendeframkallande droger. Kliniska studier visar ett samband mellan traumatisk hjärnskada, ofta involverande den prefrontala cortex, med ökad samsjuklighet av drogmissbruksstörningar och tyder på att uppkomsten av någon av dessa faktorer ensam ökar risken för den andra (91-93). Funktionella eller anatomiska abnormiteter i den prefrontala cortex av ospecifik etiologi identifieras också ofta i populationer med missbruksstörningar (94-97). I motsvarighet till dessa kliniska observationer kan prefrontala cortexlesioner hos råttor öka den förstärkande effekten av kokain under självadministrering (98, 99).
Undersökningar av kortikostriatala interaktioner tyder på en mekanism för prefrontal cortex dysfunktion, vilket ger både impulsivitet och större risk för missbruksstörningar. Excitatoriska glutamaterga projektioner från den prefrontala cortex till nucleus accumbens och ventrala tegmentala området påverkar dopaminfrisättning, neuronal avfyring och neuroplastiska processer i nucleus accumbens (39, 100, 101). Dessa anatomiska och funktionella kopplingar tyder på att den prefrontala cortexen är involverad i representationen, utförandet och hämningen av motivationsdrifter genom att påverka mönster av neurala ensembleavfyrningar i nucleus accumbens. En kompromiss av prefrontala cortex eller dess input till nucleus accumbens kan 1) ändra variationen av representationer av motivationsdrivalternativ i nucleus accumbens, 2) ändra svarsmönstren över nucleus accumbens neuronala ensembler till "gå"-signalen som tillhandahålls av dopamininflöde , vilket resulterar i större sannolikhet för införande av speciella motiverade drifter, och/eller 3) försämra neuroplastiska processer i nucleus accumbens som normalt skulle minska styrkan hos motiverade drifter som anses olämpliga av tidigare erfarenhet. Dålig prefrontal cortexfunktion, oavsett den specifika patologin, kan öka sannolikheten för att utföra olämpliga motiverade drifter som ses kliniskt som impulsiva. På liknande sätt kan prefrontal cortex dysfunktion resultera i 1) preferentiellt motiverande svar på direkt kodade belöningar som tillhandahålls av prodopamineffekterna av droger och/eller 2) en okontrollerad progression av neuroadaptiva effekter av droger som ligger bakom motiverande sensibilisering och en övergång till tvångsmässig drogsökning (102, 103). Som sådan skulle en relativ försämring av hämmande motivationssystem i samband med robusta marknadsföringsmotivationssystems aktivitet vanligtvis öka impulsiviteten och risken för missbruksstörningar. Neuroutvecklingsförändringar under tonåren som leder till dessa tillstånd kan generera ökad sårbarhet för beroende.
Mognad av Motivational Neurocircuitry under tonåren
En djupgående psykofysiologisk förändring sker under tonåren. Ungdomar får allt mer vuxenliknande kognitiva och emotionella stilar (104, 105) och blir allt mer motiverad av vuxna miljöstimuli (106). I barndomen främjar motivation att leka icke-deltagande lärande om vuxnas upplevelser, en process som minimerar skadliga resultat (43). I tonåren utvecklas motivationen att leka till deltagande i nya vuxenupplevelser, utan fördelarna med kontextuell erfarenhetsmässig kunskap för att vägleda beslutsfattande (107). Ur ett vuxenperspektiv kan ungdomsstyrt beteende verka av dåligt omdöme och impulsivt (34, 35).
PR-motivation Substrat
Utvecklingsförändringar i primära motivationskretsar under tonåren kan främja ett nytt beteende och förstärka motivationsprocesserna. Neuropsykiatriska störningar som involverar central dopaminfunktion följer utvecklingsmönster som överensstämmer med denna uppfattning. Tic-störningar, som behandlas genom att blockera dopaminaktivitet, är vanligast i sen barndom och tidiga tonåren och tenderar att försvinna i vuxen ålder (108). Däremot ökar förekomsten av Parkinsons sjukdom, som involverar bristfällig dopaminfunktion, med stigande ålder (57). Att dessa observationer återspeglar allmänna utvecklingsteman stöds av djurstudier som visar skillnader i peri-adolescent beteende som involverar dopaminsystemets funktion (109). Råttor under ungdomar visar ett ökat utforskande beteende i ett nytt öppet fält och engagerar sig mer i social lek än yngre och äldre råttor (110). Peri-adolescenta råttor visar motorisk hyporesponsivitet mot prodopaminerga medel och överkänslighet mot dopaminblockad, vilket tyder på att deras dopaminsystem verkar vid baslinjen närmare ett funktionellt tak innan farmakologisk utmaning (110). Möss i peri-adolescenta uppvisar en större baslinjepreferens för nya miljöer än vuxna möss (111). Vid amfetaminbehandling visar vuxna ökade preferenser för nyheter och ungdomar uppvisar minskningar, och föredrar istället den välbekanta miljön som tidigare parats med amfetamintillförsel (111). Peri-adolescenta råttor visar större beteendesensibilisering och striatal dopaminfrisättning efter upprepade psykostimulerande injektioner än vuxna råttor (112, 113). Tillsammans tyder dessa fynd på att ungdomars experimenterande med och sårbarhet för beroendeframkallande droger involverar utvecklingsskillnader i dopaminsystemets aktivitet och sensibilisering.
Mognadsskillnader i främjande dopaminsystem och hämmande 5-HT-system kan bidra till att ungdomar söker efter/impulsiv nyhet. CSF-koncentrationer av dopamin och 5-HT-metaboliter minskar under barndomen och minskar till nästan vuxna nivåer vid 16 års ålder (114). Däremot ökar förhållandet mellan dopaminmetaboliten homovanillinsyra och 5-HT-metaboliten 5-hydroxiindolättiksyra, vilket tyder på en högre omsättningshastighet för dopamin och 5-HT (114). Hos apor ökar tätheten av dopaminbärande presynaptiska ändar i den prefrontala cortexen från hälften av vuxennivåerna vid 6 månaders ålder till vuxennivåer i slutet av tonåren (2 år), när tätheten av dopaminaxonal inmatning är ungefär tre gånger så stor som av 5-HT (115). Däremot når 5-HT-produktionsställen på prefrontala cortexneuroner vuxennivåer den andra veckan efter födseln (115). Tillsammans indikerar dessa fynd att tonåren kan kännetecknas av större aktivitet i främjande dopaminsystem än i hämmande 5-HT-system.
Hormonella förändringar hos ungdomar som påverkar sekundära motivationskretsar kan också bidra till främjande av dopaminsystemens funktion. Könssteroidreceptorer som förmedlar djupgående neuroplastiska effekter uttrycks i hög grad i hippocampus och hypotalamus (116, 117). Neuroplastisk revision under puberteten kan förändra representationerna av kontextuella motivationsstimuli i dessa strukturer, vilket förändrar karaktären hos motivationsdrifter representerade i primära motivationskretsar (118, 119). Till exempel bidrar ökningar av könshormoner till ökad sexuell motivation, känslighet för nya sexuella och sociala stimuli, sexuell konkurrens och ungdomars aggression (43, 120, 121).
Hippocampus funktion kan vara viktig för könshormonrelaterade förändringar i nyhetsorienterat beteende. Med hjälp av bred anslutning till cortex jämför hippocampus omedelbara miljökontexter med tidigare minnen för att upptäcka miljönyhet (122). Resulterande information kan kodas i motivationsdrifter genom hippocampus reglering av amplituden eller påverkan av dopaminutsläpp i nucleus accumbens eller genom direkt påverkan på neuronal aktivitet hos nucleus accumbens (51, 123, 124). Denna uppfattning överensstämmer med anatomiska och fysiologiska data som visar att hippocampus skada förändrar kvantitativ dopaminfrisättning i nucleus accumbens och beteendemässiga svar på nya miljöer (69). Tillsammans antyder dessa data en mekanism genom vilken hormonella tillstånd i specifika skeden av livet (barndom, ungdom, vuxen ålder) kan påverka främjande dopaminsystem för att orientera beteendet som är mest anpassat till utvecklingsstadiet.
Hämmande motivationssubstrat
Förändringar i främjande motivationssubstrat inträffar samtidigt med utvecklingshändelser i den prefrontala cortex. I tonåren har den prefrontala cortex ännu inte maximerat en mängd olika kognitiva funktioner som kan innefatta dess förmåga att hämma impulser. Mått på prefrontal cortexfunktion, inklusive arbetsminne, komplex problemlösning, abstrakt tänkande och ihållande logiskt tänkande, förbättras markant under tonåren (104, 105, 125). Även om förmågan att hämma psykomotoriska reaktioner förbättras genom barndomen, nådde den sin topp i slutet av tonåren (126), förblir mer direkta mått på ungdomars impulsivitet (t.ex. beslutsfattande) i stort sett outforskade.
Förändringar i hjärnans anatomi och funktion motsvarar temporärt förändringar i kognitiv funktion. Under tonåren observeras förändringar i EEG-mått på kortikal aktivitet och svar på sensoriska stimuli (104, 127). Från åldrarna 6 till 12 förblir förhållandet mellan lateral ventrikel och hjärnvolym konstant; den ökar sedan stadigt från 12 till 18 års ålder (128). Från åldrarna 4 till 17 finns det en progressiv ökning av vit substans densitet i frontala cortex, sannolikt på grund av ökad myelinisering av neuroner och axonala diametrar och bidrar till ökad effektivitet av aktionspotentialutbredning (129). Förändringar i hjärnans metabolism som återspeglar förändrad neuroplasticitet och informationsbearbetning observeras också. Globalt sett ökar hjärnan energianvändningen, matchar vuxennivåerna vid 2 års ålder, ökar till två gånger högre än vuxnas nivåer vid 9 års ålder och sjunker till vuxennivåer i slutet av tonåren (130, 131). Jämfört med subkortikala regioner genomgår kortikala områden liknande men mer uttalade temporala fluktuationer av metaboliska hastigheter och uppvisar dessa förändringar senare, med frontala kortikala regioner som övergår sist (131).
Grova utvecklingsförändringar i den prefrontala cortex är parallella med neuroplastiska förändringar, vilket visas av tätheter av dendritiska processer, synapser och myelinisering, hastigheter av neuronal membransyntes och uppkomsten av vuxna kognitiva stilar (129, 132-134). Nedgång i metabolisk aktivitet i frontala och andra kortikala regioner kan återspegla synaptisk beskärning, varigenom minskningar görs i energikrävande neuronala anslutningar som inte effektivt överför information som hänför sig till ackumulerande erfarenhet. I den mänskliga prefrontala cortex ökar den synaptiska tätheten i stora axonala mottagningszoner till 17×108 per mm3 mellan 1 och 5 år och sjunker till vuxennivåer på 11×108 per mm3 i slutet av tonåren (135). Synaptisk beskärning hos peri-adolescenta apor förekommer i komponenter av kortikal mikroarkitektur som indikerar specifika effekter på informationsbehandling (134). Minskningar i prefrontala cortexsynapser är större för de av axoner som härrör från lokala kortikala regioner snarare än från avlägsna associationscortex och föreslås återspegla en relativ ökning i beroendet av lokala prefrontala cortexkretsar på högt bearbetad multimodal information (125). Denna funktion kan tillåta top-down-bearbetning, varvid en större, mer sofistikerad repertoar av tidigare erfarenheter lagrade i avlägsna strukturer har större beräkningsinflytande (134). Synaptisk beskärning i peri-adolescent minskar både excitatoriska och hämmande inmatningar (136). Dessa utjämnade minskningar kan öka stabiliteten i avfyringsmönster hos kortikala neuroner (137) och förbättra kapaciteten för ensembler av prefrontala cortexneuroner att avfyra på ett varaktigt, samordnat sätt (134, 138), vilket underlättar korttidslagring av en ökande mängd information. I överensstämmelse med denna uppfattning överensstämmer förbättrad arbetsminnesprestanda hos tonårsapor positivt med procentandelen prefrontala cortexneuroner som visar ihållande aktivitet under uppgiftens fördröjningsperiod (139).
Neurala nätverkssimuleringar tyder på att ökningen av kortikala sammankopplingar i barndomen följt av en nedgång till vuxennivåer under tonåren återspeglar optimering av inlärningspotential, vilket motsvarar minskningar i takten av neuroplastisk förändring (125, 140). Dessa processer bestämmer en kompromiss mellan förmågan att lära sig ny information kontra att använda och utveckla tidigare lärd information (140). Eftersom ackumulerande information lagras i anslutningar inom neurala nätverk, bör inlärningshastigheter, eller kapaciteten för neuroplasticitet som representeras av antalet synaptiska anslutningar, minska, vilket resulterar i ett system som verkar för att förhindra förlust av tidigare inlärd information (140). Synaptisk beskärning och andra utvecklingsprocesser i den prefrontala cortex, tillsammans med större motivationsdrift mot nya vuxenupplevelser, kan fungera i kombination för att underlätta ungdomars förvärvande av en allt mer sofistikerad kognitiv och perceptuell förståelse av miljön. Mognad av den prefrontala cortex underlättas således av motiverande drifter att delta i nya vuxenliknande upplevelser, vilket så småningom leder till erfarenhetsbaserad motivation som styr införandet av mer "lämpligt" beslutsfattande.
Slutsatser
Ungdomsneuroutveckling involverar förändringar i hjärnans organisation och funktion som kännetecknas av relativt större inflytande från substrat för främjande motivation i miljön av omogna hämmande substrat. Större motivationsdrift för nya upplevelser, i kombination med ett omoget hämmande kontrollsystem, kan predisponera för utförande av impulsiva handlingar och riskabla beteenden, inklusive experiment med och missbruk av beroendeframkallande droger. På liknande sätt involverar psykiatriska sjukdomar som vanligtvis är komorbida med missbruksstörningar ofta impulsdyskontroll som förmodat återspeglar kroniskt bristfälliga hämmande och/eller hyperaktiva främjande mekanismer för motiverande neurokretsar. I normala tonåren genomgår motiverande neurokretsar en övergångsfas som liknar dessa tillstånd. Direkta farmakologisk-motiverande effekter av beroendeframkallande läkemedel på dopaminsystem kan accelereras under dessa utvecklingsepoker, vilket förbättrar progressionen eller varaktigheten av neurala förändringar som ligger bakom missbruket.
En viktig implikation av denna modell är att missbruksstörningar utgör neuroutvecklingsstörningar. Som sådan kan forskning och behandling som riktar sig till ungdomar och unga vuxna gynna alla åldersgrupper med missbruksstörningar. Ytterligare karakterisering av specifika komponenter i motiverande neurokretsar som genomgår neuroutveckling hos ungdomar (inklusive subkortikalt dopamin och prefrontal cortex och andra associerade substrat) kan avslöja diskreta mekanismer involverade i köns- eller psykiska sjukdomsrelaterade skillnader i sårbarhet för missbruksstörningar. Effekten av metoder inom psykofarmakologi för barn och ungdomar på utvecklingen av motiverande neurokretsar och risken för missbruksstörningar är praktiskt taget outforskad. Begränsade data finns, med majoriteten av informationen härledd från rapporter om användning av psykostimulerande medel för uppmärksamhetsstörning och hyperaktivitet. Fynden tyder på skyddande effekter mot missbruksstörningar i specifika diagnostiska grupper eller undergrupper och möjligen inga eller skadliga effekter i andra (141-144).
Ytterligare utredning krävs för att testa de föreslagna mekanismerna och konsekvenserna av denna modell. Bevis för ett samband mellan impulsivitet och risk för missbruksstörningar i kliniska sammanhang, inklusive tonåren och/eller psykiatriska störningar, är starka men mestadels korrelativa. Samordnad forskning med en mängd olika tillvägagångssätt behövs för att direkt undersöka de föreslagna orsakssambanden. Djurmodeller för impulsivitet och beroendeframkallande beteende vid självadministration av droger bör testas inom försökspersoner med både tvärsnitts- och longitudinella tillvägagångssätt. Genetiska, molekylära, neurokemiska och neurofysiologiska metoder bör tillämpas på dessa modeller för att identifiera vanliga och unika aspekter av motivationskretsar som predisponerar för både impulsivitet och beroende. Neuroberäkningssimuleringar av primära motivationskretsar, som innehåller flera rader av biologiska data, kan krävas för att undersöka fenomen på en neurala systemnivå som inte är lätt att studera i unimodala biologiska undersökningar.
Med tanke på den föreslagna förekomsten av hjärnmekanismer som vanligtvis producerar impulsivitet och risk för missbruksstörningar vid psykiska sjukdomar som också ofta uppträder i ung vuxen ålder, återstår det att fastställa i vilken utsträckning ungdomars sårbarhet för missbruksstörningar 1) återspeglar den tidiga manifestationen av vuxna psykiatriska syndrom som ger större risk för missbruksstörningar och/eller 2) representerar en större risk i alla undergrupper av ungdomar. Möjligen förekommer båda alternativen, vilket skapar större sårbarhet för missbruksstörningar hos alla ungdomar men i högre grad hos psykiatriskt utsatta ungdomar. En sådan tolkning skulle vara förenlig med förekomsten av individuellt unika genetiska och miljömässiga risker och skyddande faktorer som samverkar med tidsmässiga utvecklingsförändringar i hjärnans funktion för att generera en specifik nivå av beroendesårbarhet. Vid bedömningen av de relativa bidragen från dessa möjligheter kommer djurmodellering av substansmissbruksstörningar hos försökspersoner under olika utvecklingsstadier, med alternativa scheman för exponering för peri-adolescent läkemedel, att vara viktig, inklusive användningen av inom försökspersonerna djurmodeller av psykisk sjukdom och substans. användningsstörningar. Longitudinella kliniska studier, särskilt de som använder objektiva mått på impulsivitet och beslutsfattande och använder genetiska och funktionella neuroimaging-teknologier, kommer att vara av betydande värde för att förstå sårbarheten för beroende över åldersgrupper hos friska och psykiatriskt sjuka ungdomar (31). Identifiering av ungdomsundergrupper med ökad sårbarhet för missbruksstörningar, utveckling av evidensbaserade förebyggande strategier och förfining av farmakoterapeutiska och psykosociala behandlingar är viktiga områden att eftersträva för att minska den stora påverkan av missbruksstörningar har på samhället.
Erkännanden
Stöds av ett Veterans Administration Special Neuroscience Research Fellowship Grant och anslag från National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression (Young Investigator Award), National Institute on Drug Abuse (DA-11717, DA-00167), American Psychiatric Association (DA) -00366), och National Centre for Responsible Gaming.
Författarna tackar George Heninger för kommentarer om manuskriptet.
;