Hur växer din cortex? (2011)

Abstrakt

Beskrivning

Sedan adventen av in vivo strukturell neuroimaging, cortexens anatomi har kommit under särskilt intensiv granskning, varvid kortikalvolym (CV) är det huvudsakliga morfometriska indexet av intresse. Inledningsvis etablerade tvärsnittsstudier robusta relationer mellan CV och faktorer som ålder, kön, kognitiv förmåga och sjukdom (Mechelli et al., 2005). Därefter visade longitudinella studier som kunde direkt mäta anatomisk förändring att (i) normal CV-utveckling följer en krökt linjär "inverterad U-bana" (Giedd et al., 1999), och (ii) CV-variationen vid något tillfälle i detta sammanhang är ofta en sämre markör för hjärnmognad, sexuell dimorfism och patologi än variation i hur CV ändras över tiden (Giedd och Rapoport, 2010). Vid sidan av dessa framsteg har dock flera bevislinjer konvergerats för att visa att CV i hög grad är ett "sammansatt" mått på kortikal anatomi, som integrerar (och därmed potentiellt döljer information om) flera biologiskt distinkta morfometriska egenskaper hos hjärnan.

Kortikal volym bestäms av två olika dimensioner av det kortikala arket - ytarea (SA) och kortikal tjocklek (CT). Ytan består i sin tur av den exponerade kortikala ytan eller "konvex skrovområde" (CHA), och området för cortex gömt i sulci. Graden av sulkation kan kvantifieras genom att beräkna ett "gyrifikationsindex" (GI) - förhållandet mellan total SA och CHA (Van Essen och Drury, 1997). Gilla CV (Schmitt et al., 2007) och CV-ändring (Brans et al., 2008), dessa olika neuroanatomiska fenotyper, som tillsammans bestämmer CV, är alla mycket ärftliga (Panizzon et al., 2009; Rogers et al., 2010). Men olika determinanter av CV fånga distinkta evolutionära (Rakic, 1995), genetisk (Panizzon et al., 2009; Raznahan et al., 2010b) och cellulär (Chenn och Walsh, 2002) processer som alla är konflikterade i ett enda mått på CV. Till exempel är sjukdomstillstånd (Raznahan et al., 2010a), gemensamma genetiska varianter (Joyner et al., 2009) och miljöändringar (Park HJ, 2009) kan alla ha tydliga konsekvenser för olika CV-delkomponenter.

Trots CHA, GI, SA och CT som har unik biologisk information, har endast CT studerats i längdled (Shaw et al., 2008). Resultatet är lite känt om hur förändringar i CHA, GI, SA och CT interagerar över tid för att forma typisk CV-utveckling (Giedd et al., 1999), eller skillnader i CV-utveckling mellan grupper definierade av kön eller sjukdomstatus (Giedd och Rapoport, 2010). Tvärsnittsförsök att fraktionera CV-utveckling har producerat inkonsekventa resultat (Salat et al., 2004; Ostby et al., 2009).

Om förändringar i CT och SA (och inom SA - CHA och GI) bidrar till CV-förändring som skiljer sig åt beroende på utvecklingsstadium och kön, blir fraktionerad CV-förändring ett avgörande steg mot bättre förståelse av den biologiska grunden för kortikal utveckling i hälsa och sjukdom (Geschwind och Konopka, 2009). Därför använde vi den största kända longitudinella databasen med typisk hjärnutveckling för att karakterisera referensmaturationsbanor för de olika hjärnegenskaperna som definierar CV och avgöra om förändringar i dessa hjärnegenskaper bidrar till CV på ett sätt som varierar med ålder och kön.

Material och metoder

Vi inkluderade totalt 1274-magnetiska resonansavbildningshjälp, från xNUMX-friska kvinnor (647-personer / 319-skanningar) och män (607-personer / 328-skanningar) mellan åldrarna 667 och 3 år [Deltagarnas egenskaper sammanfattas i Tabell 1]. Alla sMRI-skanningar var T-1-vägda bilder med angränsande 1.5 mm axiella skivor och 2.0mm-koronalskivor, erhållna på samma 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa-scanner med en 3D-bortskämd gradient återkallad ekosekvens. Varje skanning bearbetades med användning av en välvaliderad och helt automatiserad teknik för MR-analys (Im et al., 2008) som uppskattar total CV, och skapar en 3-dimensionell rekonstruktion av det konvoluerade kortikala arket från vilket fyra mätvärden härleds; medelvärdet CT över ungefär 80,0000-punkter (vertices) på den kortikala ytan; total SA; totalt CHA; och GI.

 

Tabell 1

Deltagare Egenskaper

Vi anställde blandade modeller (Pinheiro och DM, 2000) för att uppskatta de fasta effekterna av ålder, kön och interaktioner mellan dessa termer på varje mått. Nestade slumpmässiga effekter termer modellerade inom familjen och inom personens beroende av observationer. Således (med användning av kubisk CT-tillväxt med ålder som ett exempel) modellerades CT för sin familjs jth-individs kth-tidpunkt som:

CT_ijk = Intercept + d_i +d_ij + ß₁(kön) + ß₂(ålder) + ß₃(ålder²) + ß₄(ålder³) ß₅(kön * ålder) + ß₆(Kön * ålder²) + ß₇(Kön * ålder³) + e_ijk

För varje morfometriskt intresseindex användes först ett F-test för att bestämma om en kubisk, kvadratisk eller linjär tillväxtmodell bäst passar data. Därefter användes ett sannolikhetsprov för att avgöra om en modell som innehöll interaktioner mellan åldersvillkor och kön förutspådde betydligt mer variation i åtgärd av intresse jämfört med en enklare modell inklusive endast åldersvillkor och en huvudverkan av kön (dvs. om tillväxten kurva "form" för åtgärden av intresse var signifikant olika mellan män och kvinnor). När en signifikant könsskillnad inte hittades i form av en tillväxtbana, användes ett andra sannolikhetsförhållande test för att bestämma om en modell inklusive ålder och en huvudeffekt av sex förutspådde betydligt mer variation i åtgärden av intresse jämfört med en modell inklusive åldersvillkor ensam (dvs. om tillväxtkurvan "höjd" var signifikant olika mellan män och kvinnor för åtgärden av intresse). Alla modeller kördes med hjälp av "medel-centrerad" åldersvillkor så att könsmässiga koefficienten skulle referera till huvudverkan av kön vid medelåldern (13.11 år) i stället för åldern noll. För de morfometriska index som följde icke-linjära utvecklingsbanor bestämdes "åldern vid topp" genom att lösa det första ordningens derivat av tillväxtbanans ekvation som hade definierats för det morfometriska indexet med användning av blandad modellering.

För att kvantifiera det relativa bidraget från CT och SA till CV-förändring, och av GI och CHA-förändring till SA-förändring - konverterade vi tillväxtbanor för varje åtgärd till årliga procentuella förändringsbanor. Om cortex anses vara ett ark är CV en produkt av CT och SA. Med tanke på detta är procentuell förändring av förändringar summan av procentuella förändringar i CT och SA. På samma sätt, med tanke på att SA är en produkt av CHA och GI, är den procentuella SA-förändringen summan av procentuella förändringar i CHA och GI. Dessa relationer kan utnyttjas för att kvantifiera det relativa bidraget från förändringar i CT, SA, CHA och GI till förändringar i CV.

Resultat

Genom att korta CV-förändring med ålder hos män och kvinnor [Fig1], vi replikerade våra tidigare fynd i ett mindre prov (Lenroot et al., 2007) den där; CV följer en inverterad U-kubisk bana (F_2,629 = 64.7, p <0.0001) som toppar i sen barndom / tidig tonåring och sedan minskar med minskande hastighet innan den stabiliseras i 3^rd decennium av livet; absolut CV är större hos män än kvinnor (t = 14, p <0.00005); och CV-banor är sexuellt dimorfa [Likelihood Ratio (LR) = 18, p = 0.0002], och toppar senare hos män (9.3 år) än kvinnor (8 år). De två determinanterna för CV - CT och SA– följer båda båda en inverterad U-kubikbana (F_2,629= 12.8, p <0.0001 och F_2,629= 66.8, p <0.0001 respektive), vilket toppar tidigare för CT än för SA i båda könen. Banaformer och åldersvärden för att uppnå topp är sexuellt dimorfa för SA (bana skillnad: LR = 32.9, p <0.0001 / peak = 9.7 år män vs 8.1 år kvinnor), men inte CT (LR = 0.45, p = 0.8 / topp = 8.6 år män kontra 8.4 år kvinnor). De två determinanterna för SA - CHA och GI - följer också båda inverterade U-kubiska banor [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, p <0.0001)]. Banformer var sexuellt dimorfa för både CHA (LR = 27.4, p <0.0001) och GI (LR = 11.1, p = 0.01). Konvex skrovområde ökar kraftigt från 3 års ålder hos båda könen, men når sin topp mycket senare hos män (15.2 år) än kvinnor (11.8 år). Däremot uppträder topp-GI-värden vid den nedre gränsen för vårt åldersintervall hos båda könen och minskar stadigt därefter. Både CHA (t = 15.7, p <0.00005) och GI (t = 4.8, p <0.00005) är större hos män än kvinnor. Under det åldersintervall som studerats skärs inte uppskattade gruppgenomsnittliga banor för män och kvinnor för CV, CT, SA, CHA eller GI.

 

Figur 1

Utvecklingsvägar för kortikal volym och var och en av dess delkomponenter hos män och kvinnor

För att bättre illustrera CT och SA: s bidrag till CV-förändring och CHA och GI till SA förändrade vi den årliga procentuella förändringen för var och en av dessa åtgärder mot ålder [Figur 2]. Figur 2a avslöjar att medan snabb CV-expansion under barndomen är lika driven av förändringar i CT och SA hos kvinnor, beräknas ungefär 2 / 3 av CV-förändring hos män av SA. Också i hela åldersintervallet studeras könsskillnader i CV-förändring på grund av könsskillnader i hur SA istället för CT förändras med ålder. Eftersom tempot för CT-mognad skiljer sig lite mellan könen, blir snabbare och mer hållbar SA-ökning hos män (följt av sämre SA-förlust) översatt till en försenad CV-topp i förhållande till kvinnor (följt av långsammare CV-förlust). Figur 2b visar att de faktorer som driver denna könsskillnad i SA-mognad varierar med ålder. Könsskillnader i SA-expansionsgraden under barndomen bidras lika med könsskillnaderna i CHA och GI-mognad, men över tiden blir könsskillnaderna i GI-mognad en mindre del av könsskillnaderna i SA-förändring. Således, förutom ålder 12.9 år (när GI byter banor hos män och kvinnor konvergerar), är könsmässiga skillnader i SA förändring nästan helt redovisade av CHA. I båda könen står emellertid CHA-förlusten för en mindre bråkdel av den sena ungdoms-SA-förlusten än minskningar av GI.

 

Figur 2

a) Procentuell förändring i kortisk volym (CV), tjocklek (CT) och ytarea (SA) uppställd mot ålder för män och kvinnor: Relativa bidrag från CT och SA till CV ökar i barndomen är sexuellt dimorfa. Sexskillnader i volymförändring med .

Diskussion

Vår studie visar för första gången hur modningsförändringar och sexuell dimorfism av CV uppstår genom det komplexa interspelet mellan flera olika aspekter av kortikalanatomi. "Inte alla CV-förändringar skapas lika", eftersom CV-förändringen är så annorlunda sammansatt av förändringar i CT, CHA och GI, beroende på kön och utvecklingsfasen som behandlas. Att känna till dessa dissociations tillåter en ny inskränkning av sökandet efter de genetiska och miljömässiga faktorer som ligger till grund för normativa och patologiska variationer i kortikal utveckling. Studier av sexuell dimorf hjärnanatomi hos friska människor har till exempel nyligen förflyttats från jämförelse av tvärsnitt av volymetriska åtgärder, för att fokusera mer på könskillnader i takt med volymetrisk hjärnmognad (Lenroot et al., 2007). Vi visar nu att sexuell dimorfism i CV-mognadens dynamik i sig är en väldigt stor framväxt av utvecklingsskillnader i CHA (som varierar med radial hjärnstorlek), snarare än graden av kortikalveckning (indexerad av GI) eller CT. Specifikt drivs könsskillnader i förändring av kön med ålder till stor del av den fördröjda toppen och långsammare efterföljande minskning av CHA hos män jämfört med kvinnor. Dessutom, eftersom vi misslyckas med att hitta betydande könsskillnader i takt med den totala genomsnittliga CT-förändringen, föreslår vår studie att andra, icke-kortikala, determinanter av radiell hjärnstorlek måste ligga till grund för sexuellt dimorf CHA och CV-utveckling. Således är viktiga nästa steg i upplösning av könsskillnader i takt med CV-förändring att (i) longitudinellt undersöka hur radiala dimensioner av vävnadsmassan som ligger bakom det kortikala manteln förändras med ålder och (ii) sedan fastställa hur könsskillnaderna i Denna radiella mognad uppstår genom utvecklingsförändringar i volymen av cerebralvitt ämne, subkortisk gråämne och cerebrospinalvätska.

Våra resultat har också betydande konsekvenser för framtida studier av atypisk hjärnutveckling. Det är till exempel välkänt att män har större risk än kvinnor för barns autism, och att sjukdomens uppkomst i tidig barndom är starkt förknippad med CV-överväxt (Raznahan och Bolton, 2008). Vår fraktionering av CV-mognad visar nu hur dessa två kärnaspekter av ASD-fenotypen samtidigt kan redovisas genom den nya (men testbara) hypotesen att ASD-riskfaktorer fungerar genom att spåra SA (snarare än CT) mognad. Figur 2a illustrerar varför avvikande SA mognad skulle förväntas få maximal inverkan på CV-utveckling under tidig barndom och hos män snarare än kvinnor. Sådana insikter representerar dåligt nödvändiga led i den biologiska studien av högt ärftliga neurodevelopmentbetingelser som autism, med tanke på att de genetiska influenserna på CT och SA är kända att de i stor utsträckning inte överlappar varandra (Panizzon et al., 2009) och differentiellt förändras av allelvariation inom etablerade riskgener för utvecklingsstörning (Joyner et al., 2009). Våra resultat ger också det starkaste beviset att hittills identifierar dissocierade förändringar av olika CV-komponenter i sjukdomstillstånd kan bidra till att "datera" utvecklingsskador. Till exempel, för att vi finner att toppen GI uppnås under eller före toddlerhood (som konvergerar med in-utero studier av andra primater (Kochunov et al., 2010)), varierar variationen i kortikal gyrifiering som en potentiellt användbar markör för detta viktiga tidiga utvecklingsfönster.

De resultat vi presenterar bör övervägas mot bakgrund av vissa försiktighetsåtgärder. För det första användes uteslutningskriterier vid rekrytering av deltagare (detaljerad i (Giedd et al., 1996)) för att begränsa potentiella confounding faktorer som en personlig eller familjehistoria av psykisk sjukdom eller utvecklingshinder. De resulterande fördelarna med att stärka den interna validiteten hos vårt stora längdprov måste balanseras mot de potentiella nackdelarna med oavsiktlig urvalsfördelning för andra attribut som också kan vara förknippade med skillnader i hjärnutveckling, såsom IQ. För det andra kunde vi inte undersöka hur specifika genetiska och miljömässiga skillnader kan agera och interagera över utvecklingstiden för att ge upphov till var och en av de beskrivna anatomiska banorna, medan vår studie är den första som longitudinellt karakteriserar utvecklingsbanor för flera olika CV-determinanter. För det tredje, för att ta itu med vår fråga om hur förändringar i CT, CHA och GI bidrar till förändring av CV, måste uppskattningar av absolut anatomisk förändring för var och en av de olika måtten omvandlas till en gemensam och jämförbar mätning av procentuell förändring. Absolut förändring kan emellertid vara en mer lämplig fenotyp än procentuell förändring i syfte att behandla olika frågor om utvecklingsförändringar i hjärnanatomin. För det fjärde många av de delkomponenter som undersöktes i vår studie skulle i princip kunna fraktioneras ytterligare (t ex tjockleksförändringar i olika kortikala lager som bidrar till CT, förändringar i sulcal-djupet mot sulcal längd som bidragsgivare till GI) och detta kommer att bli ett viktigt fokus för framtida arbete som metoder för förvärv och bearbetning av sMRI fortsätter att utvecklas.

Trots dessa begränsningar visar vår studie för första gången hur biologiskt tydliga determinanter av CV bidrar till förändring av CV på ett sätt som varierar dramatiskt som en funktion av kön och utvecklingsstadium. Kunskap om dessa dissociations gör att framtida frågor om orsakerna och följderna av kortikal mognad kan ställas på mer effektiva sätt.

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt