In vivo bevis på neurofysiologisk mognad av den mänskliga adolescentstriatumen (2015)

upphovsmän

Abstrakt

NYCKELORD:

Ungdom; Utveckling; Multivariat mönsteranalys; neurofysiologi; striatum; T2 *

T2 * -viktad data samlades in som en del av en separat studie som undersökte belöningsbehandling. I korthet deltog ämnen i en belöningsmodulerad antisaccaduppgift, där de fick instruktioner att göra saccader till spegelplatserna för periferiskt presenterade stimuli. I början av varje försöksprövning presenterades ämnen med antingen en belöning, förlust eller neutral kue som indikerade möjligheten till belöning beroende av prestation. Prestanda utvärderades med hjälp av ögonspårning och deltagare fick auditiv feedback för korrekta och felaktiga försök.

2.3. Vilande dataset

Ett hundra personer deltog också i vilodagsscanning. Elva var uteslutna på grund av rörelseartefakter och således inkluderades 89-ämnen i denna analys (åldrar 10-25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 hane). Vi samlade in en 5 min (200 volymer) vilotillståndsskanning för varje ämne med samma skanningsparametrar som anges ovan. Under vilotillståndet ombads deltagarna att stänga ögonen, slappna av, men inte somna.

2.4. Förbehandling av T2 * -viktad data

All förbehandling gjordes med FMRIB Software Library (FSL; Smith et al., 2004) och mjukvarupaketet Analysis of Functional Neuro Images (AFNI) (Cox, 1996). De första förbehandlingsstegen liknar de som används i konventionell fMRI. T2 * -vägda data avledades initialt och skivtiden korrigerades för att ta hänsyn till sekventiell förvärv. För att ta itu med rörelse använde vi uppskattningar av rotations- och translationshuvudrörelser för att beräkna rörelsemått för rotmedelvärde kvadrat (RMS), och deltagare med relativ RMS större än en sträng tröskel på 0.3 mm för mer än 15% av volymerna i en körning uteslöts analys. För de återstående ämnena tillämpade vi rörelsekorrigering genom att anpassa varje volym i tidsserien till den volym som erhölls mitt i förvärvet. Varje deltagares T2 * -vägda data registrerades linjärt till MPRAGE med FSL: s FLIRT-verktyg och sedan registrerades MPRAGE-bilden olinjärt i MNI (Montreal Neurological Institute) -utrymme med FSL: s FNIRT-verktyg. Sammankopplingen av den linjära registreringen från EPI till MPRAGE och den olinjära registreringen från MPRAGE till MNI-rymden applicerades sedan på alla EPI-bilder för varje deltagare. Volymerna var högpassfiltrerade vid 008 Hz. Data utjämnades inte för att inte störa röstmässiga mönster för den efterföljande MVPA-analysen. Utjämning kan potentiellt förskjuta prestandan hos linjära stödvektormaskiner (Misaki et al., 2013). Resten och uppgiftsrelaterade data bearbetades separat med hjälp av identiska procedurer.

2.4.1. Normalisering och medelvärde

Vanligtvis analyseras T2 * -viktade EPI-data över tiden och kvantifierar små fluktuationer i den T2 * -vägda signalen relaterad till blodsubstansberoende (BOLD) -svaret. Vi vill understryka att vi i denna studie inte är intresserade av dessa små BOLD-fluktuationer. Vi är snarare intresserade av egenskaperna hos den T2 * -vägda signalen som inte förändras med tiden och är reflekterande av persistenta neurofysiologiska egenskaper hos hjärnvävnaden. Sålunda avviker förbehandlingsströmmen från den för konventionell BOLD-analys vid denna punkt. Förfaranden för bearbetning av våra T2 * -viktade bilder följdes noggrant Vo et al. (2011). Varje volym normaliserades först till sitt eget medelvärde och den normaliserade signalen beräknades sedan, voxelvis, över alla fyra körningarna (1208 volymer) för uppgiftsförvärvet. Denna process resulterade i en normaliserad T2 * -vägd bild för varje deltagare. Vilotillståndsdata analyserades separat och beräknades i genomsnitt över alla 200 volymer från 5-minutersförvärvet. Normaliseringssteget är nödvändigt eftersom den T2 * -vägda signalen ensam är känslig för potentiella skillnader mellan MR-skanningar - antingen inom ämnen över tiden eller mellan ämnen - som kan leda till förändringar i T2 * -vägd signalintensitet. Normalisering möjliggör således jämförelse av T2 * -värden mellan deltagarna. Även om T2 * -signalen kunde beräknas från en enda volym, beräknade vi i genomsnitt över volymerna för att förbättra signal-brusförhållandet.

2.5. Identifiering av striatala regioner

Vi identifierade anatomiskt putamen, caudate och nucleus accumbens enligt hjärnatlaser som ingår i AFNI-programvarupaketet. Regionmasker gjordes mer konservativa genom att ta bort eventuella voxels som sannolikt innehåller cerebrospinalvätska (CSF). CSF parcelerades med FSL: s FAST-segmentering och voxels som hade en genomsnittlig ämnesmässig sannolikhet större än 0.15 att vara CSF togs bort från anatomiskt definierade regioner.

2.6. Univariate analys

Vi tillämpade först en traditionell univariatanalys för att bedöma utvecklingsskillnader för medelnivå i striatal T2 *. För varje ämne beräknade vi den rumsliga genomsnittliga T2 * -viktade signalintensiteten över voxlar inom en anatomiskt definierad region och analyserade förhållandet mellan rumsliga medel och kronologisk ålder. Specifikt regresserade vi åldern på genomsnittliga T2 * -värden med enkel regression och beräknade Pearson-korrelationen mellan de anpassade värdena för ålder och de äkta åldrarna av ämnen inom varje region av intresse.

2.7. Multivariat mönsteranalys

Det är väletablerat att striatumen och dess subregioner (caudate, putamen) inte är rumsligt homologa i funktion, anslutning eller neurobiologi (Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003, Middleton och Strick, 2000 och Postuma och Dagher, 2006). Vidare utvecklas den strukturella utvecklingen av striatumen på ett romligt icke-enhetligt sätt (Raznahan et al., 2014). Därför är utvecklingen av underliggande striatal neurofysiologi, inklusive vävnadsjärnkoncentration, sannolikt också ojämn. Således antog vi att åldersrelaterade skillnader i striatal T2 * skulle fångas bättre av ett mer känsligt, multivariat förhållningssätt. För att analysera förhållandet mellan finkorniga mönster av T2 * -intensitet och -alder tillämpade vi multivariat linjärt stöd vektor maskinregression (SVR) i MATLAB (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, USA) med användning av LIBSVM (Chang och Lin, 2011). Stödvektorregression har blivit ett populärt analysverktyg i neuroimagingstudier på grund av dess förmåga att hantera högdimensionella dataset och generera noggranna förutsägelser (Misaki et al., 2010). Det multivariata tillvägagångssättet möjliggör bedömning av förändringar i voxelvisma mönster av T2 * i striatum som hänför sig till ålder. Viktigt är att denna analys har fördelar jämfört med konventionella medelvärden av intresse univariata analyser genom att den är känslig för potentiell rymd heterogenitet av utvecklings-T2 * -banor över striatum som inte fångas av ett massrumsgemenomsnitt. Av särskilt relevans för denna studie användes SVR tidigare av Vo et al. (2011) att förutsäga inlärningssucces från rumsliga mönster av striatal T2 *, och av Dosenbach et al. (2010) att förutsäga ålder från mönstren av vilande tillståndsfunktionell anslutning. Stödvektormaskiner har beskrivits i detalj från både en praktisk (Luts et al., 2010 och Pereira et al., 2009) och detaljerad matematisk synvinkel (Burges Christopher, 1998, Chih-Wei et al., 2003 och Vapnik, 1999), och kommer bara att beskrivas kortfattat här.

Linjär stödvektorregression är en förlängning av stödvektorklassificering som möjliggör förening av funktionsmönster med en reell värderad variabel, vilket möjliggör realvärderade förutsägelser. Prover (datapunkter) med reella värderade etiketter representeras i ett högdimensionellt utrymme med dimensioner som är lika med mängden egenskaper hos en variabel av intresse. SVR definierar en regressionslinje genom det högdimensionella funktionsutrymmet som optimalt modellerar det funktionella förhållandet mellan egenskaperna hos en variabel, x (t.ex. voxelvisa T2 * -värden i en region av intresse) och de reella värderade etiketterna av en variabel, y (t.ex. en ämnes ålder). Proverna straffas i proportion till deras avstånd från regressionslinjen. Vi tillämpade epsilon okänslig SVR som definierar ett rör runt regressionslinjen med bredd som styrs av parametern, epsilon, inom vilken proverna inte medför någon straff. Avvägningen mellan graden till vilken prover som faller utanför det epsilon okänsliga röret straffas och regressionslinjens flathet styrs av den konstanta, C. Som värdet av C ökar får regressionslinjen vara mindre platt, vilket kan öka modellens generaliserbarhet.

Vi utbildade och validerade vår SVR-modell för alla ämnen (en uppsättning voxelvisa T2 * -värden och en åldersmärkning per ämne) med hjälp av LOSO-korsvalidering. LOSO är en iterativ process där den ena personens data används för validering medan den andra n - 1 ämnen används för träning. En åldersförutsägelse genereras för det utelämnade provet baserat på enbart voxelvisa T2 * -värden, och processen upprepas tills varje ämne har använts för validering. Detta resulterar i en åldersförutsägelse för varje ämne, och prestanda för SVR-modellen kan bestämmas av korrelationen mellan sanna ämnesåldrar och de som förutses av modellen. Parametern C var optimerad för varje veck av LOSO-kryssvalidering med nestad LOSO-kryssvalidering. Vi använde standardvärdet för epsilon från LIBSVM-verktygslådan i 0.001. SVR-analysen upprepades för vilodata T2 * -data. Allt p-värden bekräftades genom slumpmässiga permutations signifikanstest (1000-iterationer). Vi valde LOSO snarare än andra metoder för tvärvalidering för att maximera mängden träningsdata som användes vid varje kryssvalideringsreaktion. även om vår provstorlek är stor, var antalet ämnen i provet ofta mindre än antalet funktioner som ingår i SVR-modellen.

2.7.1. Partiell volymkorrigering

För att säkerställa att flervariata åldersförutsägelser inte bara återspeglar potentiella systematiska skillnader i T2 * som härrör från partiella volymeffekter, använde vi FSL: s FAST-vävnadssegmenteringsverktyg för att skapa sannolikhetsmasker av vit och grå substans från deltagarnas T1-viktade bilder. Vi minskade sedan sannolikheten för grå substans ur T2 * -måttet över ämnen för varje voxel och upprepade SVR-analysen med hjälp av korrigerade data. Förutom att kontrollera för systematiska skillnader i partiell volym, ortogoniserade denna process åldersrelaterade skillnader i T2 * -värden med avseende på potentiella skillnader i striatal volym och icke-linjär rumslig normalisering.

2.7.2. Mönsterkarakterisering

För att karakterisera de rumsliga mönstren för striatal T2 * och deras bana med ålder, uppskattade vi utvecklingsbanan för T2 * genom att regressera ålder på T2 * -signalen med hjälp av linjära, kvadratiska och inverse regressionsmodeller för varje striatalvaxel som används i SVR-analysen. För att kvantifiera det relativa bidraget av komponenter (voxlar) i de rumsliga mönstren i T2 * beräknade vi det absoluta värdet av den genomsnittliga funktionsvikten för varje striatal voxel som användes i SVR-analysen över alla veck av LOSO-krypvalidering.

2.8. Sökljusanalys

För att undersöka förhållandet mellan T2 * intensitet och ålder utöver våra a priori striatala regioner utförde vi en helhjärnans sökljusanalys (Kriegeskorte et al., 2006). För att genomföra analysen definierade vi en sfärisk mall med en diameter av 5 voxels (81 voxels total), centrerad mallen på varje hjärnvinkel i sin tur och utförde SVR-analysen som beskrivits ovan på 81-voxlarna i mallen. Endast voxlar som ingår i en hjärnmask för koppling ingår i denna analys. Korrelationen mellan sann och förutspådd ålder vid varje mallplats lagrades vid mittpunkten. Genom att upprepa denna process för varje voxel erhöll vi en helhjärnans mask av korrelationer. Placeringen av voxelkluster uppskattades med användning av ataser inkluderade i AFNI.

3. Resultat

3.1. Univariate analys

Det rumsliga medelvärdet av T2 * över alla voxels i striatumet var inte signifikant relaterat till ålder (r = 0.02), där modellen endast svarar för 0.0004% av variansen i urvalet. När vi segmenterade striatum i caudat, putamen och nucleus accumbens och upprepade analysen fann vi att informationen som transporterades i genomsnitt T2 * var tillräcklig för att generera signifikanta åldersförutsägelser i caudatet (r = 0.286 p <0.001) och putamen (r = 0.182 p <0.05) och var särskilt prediktiv i nucleus accumbens (r = 0.506 p <10^-9, Fig 1A, vita stänger). Funktionella och neurobiologiska delavdelningar av striatum existerar emellertid i finare skala än vad som kan fångas av rumslig medelnivåanalys ( Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003 och Postuma och Dagher, 2006). Därför antog vi att utvecklingsskillnaderna i striatal T2 * skulle bli bättre fångade med en mer känslig, multivariabel metod.

3.2. Multivariat mönsteranalys

Multivariate mönster av T2 * -signalen producerade mycket signifikanta ålderspredningar i alla striatala regioner (Fig 1A, svarta staplar), vilket indikerar en stark relation mellan denna åtgärd och ungdomens utveckling. Den största korrelationen mellan förutspådd ålder och sann deltagandålder observerades i hela striatumen (kombinerad caudat, putamen och nucleus accumbens), där T2 * -mönster stod för 63% av varians i deltagaråldern (r = 0.79, p <10^-30; permutationstest: p <0.001, Fig 1B).

Striatal gråämnesvolym varierar med ålder över ungdomar (Raznahan et al., 2014 och Sowell et al., 1999). För att säkerställa att multivariata åldersutsikter inte återspeglade systematiska partiella volymskillnader som uppstod vid förändring av striatalvolymen eller artefakter av rumslig normalisering, upprepade vi SVR-analysen som reglerade för voxelvisa skillnader i gråmaterialvolymen. Vi fann ingen signifikant skillnad i modellprestanda med hjälp av volymkontrollerade data (kompletterande Fig. 1).

T2 * -signalen speglar vidhäftande neurofysiologiska vävnadsegenskaper (Vo et al., 2011) och bör vara okänslig för uppgift eller sammanhangseffekter. Ändå replikerades analysen för ämnen som hade deltagit i en vilodestudie under samma skanningssession. Vi fann ingen signifikant skillnad i vår förmåga att förutsäga ålder från mönster av T2 * med hjälp av uppgiftsrelaterade och vilostatusdata (Fig 1B, gråstänger). Vidare beräknade vi den voxel-klara korrelationen mellan rumsliga mönster av vilostatus och uppgiftsrelaterade T2 * i striatumen för varje deltagare och observerade en median Pearson-korrelation av 0.97, vilket indikerar att mönster är konsekventa mellan uppgift och vila. Således begränsar vi vårt fokus till T2 * data som samlas in under uppgiften, vilket är medelvärde över fler volymer (1208 vs 200) och har en större samplingsstorlek (142 vs 89).

Som vi förutspådde förutspådde rumsliga mönster åldern mer exakt för nästan varje striatal region av intresse. Förbättringen var särskilt slående i hela striatum där mängden förklarad varians i deltagarlängd ökade från nära 0% med hjälp av rumsliga medel till 63% med hjälp av rumsliga mönster. Denna kontrast indikerar starkt att striatumet genomgår ett komplext mönster av neurofysiologisk utveckling som reflekteras genom striatal voxels över ungdomar. För att bättre belysa naturen detta utvecklingsmönster, karakteriserade vi utvecklingsbanor av T2 * över striatumet.

3.3. Mönsterkarakterisering

En viktig fördel med SVR är möjligheten att kvantifiera de funktioner som bidrar till den multivariata prediktorn. För att utnyttja denna kvantitativa information extraherade vi de vikter som tilldelades varje voxel från SVR-analysen. En funktionsvikt kan anses som ett index av vikten av en funktion (voxel) för att generera den multivariata åldersprediktionen. För att bestämma komponenterna i det rumsliga mönstret för striatal T2 * intensiteter som hade det största relativa bidraget till den multivariata prediktorn kvantifierade vi absoluta funktionsvikter för att identifiera striatala voxlar med den största relativa vikten. Ett kluster av voxlar i ventralstriatumet vid korsningen av caudat, putamen och kärnan accumbens var mest inflytelserika följt av ett kluster i dorsalt caudat (Fig 2EN). Det ventrale striatalklustret hade en negativ linjär association med ålder (R² = 0.361, p <10^-14; Fig 2B solid linje) och dorsal caudate cluster hade en ökande invers association med ålder (R² = 0.078, p <0.001; Fig 2B streckad linje).

Även om dessa kluster hade den största relativa viktningen är det viktigt att komma ihåg att åldersprediktionen är en funktion av det multivariata förhållandet bland alla voxlar som ingår i modellen. Därför uppskattade vi utvecklingsbanan för T2 * -signalen för varje voxel som användes i SVR-analysen med enkla linjära, kvadratiska och inversa regressionsmodeller som kännetecknas av att utveckla förändringar under denna period (Luna et al., 2004) för att fullständigt visualisera modningsmönster. Majoriteten av voxlarna var linjärt relaterade till ålder, med en delmängd som passar bäst av kvadratiska och inverse relationer. För att illustrera denna fördelning kategoriserade vi voxels baserat på den bästa passande modellen - positiva och negativa linjära, kvadratiska och inverse relationer - och överlagde dem på en standardanatomisk bild, vilket skapade en utvecklings T2 * -mask av striatumen (Fig 2D).

Beskrivningsvis föll utvecklings-T2-banor i stor utsträckning längs en ventral till dorsal gradient som sträcker sig från starkt negativa relationer i ventrala delar av striatum som är kända för att ha övervägande limbiska kortikala kopplingar till positiva relationer i dorsala delar som är kända för att ha övervägande verkliga och motoriska kortikala anslutningar (Alexander et al., 1986 och Cohen et al., 2009), som var symmetrisk över halvklotet (Fig 2C; minnas ökad vävnadsjärnskoncentration minskar T2 * -signalen). Negativ kvadratisk (inverterad "U") och ökande inversa relationer observerades i dorsala delar av putamen, caudat och nucleus accumbens med negativa kvadratiska relationer (inverterad "U" formad) grupperade mer i den högra halvklotet och ökade inversa relationer sammanslagna mer till vänster. Negativa kvadratiska relationer nådde genomsnittliga maxima över ungdomar vid ålder 18.4 i caudatet och 17.4 i putamen. Positiv kvadratisk ("U" -formad) och minskande inversa relationer observerades bilateralt i ventrala putamen, med minskande inverse förhållanden som förekommer i rostroventrala putamen och positiva kvadratiska relationer som förekommer i de caudoventrala putamen som når minima vid ålder 20. Den observerade heterogeniteten i utvecklingsbanor över striatala voxlar förklarar troligtvis att vår multivariata modell har större prestanda än den univariate modellen för att fånga åldersrelaterade skillnader.

3.4. Hela hjärnans analys

För att undersöka möjliga samband mellan rumsliga T2 * -mönster och utveckling över hjärnan och för att bekräfta specificiteten av striatalbidrag utförde vi en exploratory searchlight-analys (Kriegeskorte et al., 2006). Sökljuset visade att ålder förutspåddes mest signifikant i striatum och midbrain, inklusive den röda kärnan, substantia nigra och andra delar av de basala ganglierna (Fig 3). Andra regioner som genererade höga signifikanta åldersutsikter innefattar perigenuell anterior cingulär cortex, Brodmann Area 10, medial pre-frontal cortex, främre överlägsen frontal gyrus, insula, pre- och post-central gyrus, främre thalamus och knölkärnan i cerebellum. Betydande korrelationer observerades också i corpus callosum och fronto-parietala vita materia-strukturer. Många av dessa regioner (t.ex. basal ganglia, midbrain, dentate nucleus, frontal white matter) är bland de mest järnrika områdena i hjärnan (Connor och Menzies, 1996, Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005, Haacke et al., 2007 och Langkammer et al., 2010) och en del av de mesolimbiska / mesokortiska och nigrostriatala dopaminvägarna (t.ex. midbrain, striatum, prefrontal cortex (Beaulieu och Gainetdinov, 2011, Haber och Knutson, 2010 och Puglisi-Allegra och Ventura, 2012). De största korrelationerna observerades vid tidpunkten för kärnans accumbens, ventromediala putamen och ventromediala caudat (toppvoxel: MNI-8, 5, -11), vilket indikerar att T2 * har ett särskilt starkt förhållande med ungdomsutveckling i denna del av hjärnan, som är starkt förknippad med dopaminerga belöningssätt och det limbiska systemet (Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, McGinty et al., 2013 och Puglisi-Allegra och Ventura, 2012).

Den T2 * -vägda signalen, särskilt när den samlas in i planet som i EPI, är mottaglig för signalavbrott på grund av känslighetsartiklar nära hjärnans botten (t.ex. orbitofrontal cortex och inferotemporal cortex), vilket ökar risken för att åldersrelaterade skillnader i T2 * kan uppstå från känslighetsartiklar i dessa hjärnområden. Detta borde inte ha en stor effekt med tanke på att hjärnans bruttomorfometri är etablerad av yngre åldrar än vår åldersgrupp (Caviness et al., 1996). Dessutom (1) förekommer våra viktigaste ålderseffekter i hjärnområden som är kända för att vara höga i järnkoncentration (t.ex. basal ganglia och midbrain) och inset från områden med uttalad signalfall och (2) som hjärnområden som är mest utsatta för mottagningsartefakter (t.ex. oribitofrontal cortex och inferotemporal cortex, kompletterande Fig. 2A och B) visar inte signifikanta ålderseffekter (kompletterande Fig. 2C).

4. Diskussion

Den föreliggande studien använde rumsliga mönster av striatala uppgiftsrelaterade och vilande tillstånd normaliserade T2 * -vägda bilder för att generera mycket signifikanta ålderspredningar i ett stort tvärsnitt av ungdomar och unga vuxna, vilket ger in vivo bevis på neurofysiologisk utveckling av det mänskliga striatum över ungdomar. Spatialmönster av T2 * var prediktiva för ungdomens ålder i striatum som helhet såväl som i striatala subregioner, caudat-, putamen- och nucleusaccumbens från så lite som fem minuter vilar-fMRI, vilket visar en stark association mellan T2 * och ungdomars utveckling genom striatumen.

4.1. T2 * -signalen

Kritisk för en fullständig tolkning av dessa resultat är en förståelse för de neurofysiologiska komponenter som bidrar till T2 * -signalen. T2 * är starkast relaterad till tvärgående (spin-spin) avslappningstid, magnetisk mottaglighet för vävnad och magnetfälthomogenitet. Således är vävnadsjärn (icke-hem) koncentration och myelinkoncentration vävnadstyper som bidrar mest till T2 * -signalen (Aquino et al., 2009, Daugherty och Raz, 2013, Langkammer et al., 2012 och Schenck, 2003). Både vävnadjärn och myelin har långa tvärgående avspändningstider, vilket orsakar en hypotensiv T2 * -signal (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009 och Han och Yablonskiy, 2009). Myelin är emellertid diamagnetiskt och vävnadsjärn är paramagnetiskt, så vävnadsjärn har ett större bidrag till T2 * (större hypointensitet) som en följd av dess magnetiska känslighet och effekt på magnetfältets inhomogenitet (Langkammer et al., 2010 och Schenck, 2003). Därför, även om vävnadsjärn och myelin bidrar till T2 *, bör signalen starkast påverkas av vävnadsjärnskoncentration, särskilt i den ironrika striatumen (Haacke et al., 2010 och Langkammer et al., 2010). Denna uppfattning stöds av sökljusanalysen (Fig 3) som visar de starkaste föreningarna med T2 * och ålder som förekommer i järnrika områden i hjärnan (basal ganglia, midbrain) i stället för områden med mindre vävnadsjärn, t ex cortex och bakre vita substanser. Således tycks utvecklingsskillnader i striatal neurofysiologi, mätt med T2 *, primärt drivas av utvecklingsskillnader i vävnadsjärnskoncentration under tonåren.

Det är viktigt att notera att även om järn också ingår i hemoglobin, är hemejärns bidrag till T2 * försumbart jämfört med det hos vävnadjärn (Langkammer et al., 2010 och Vymazal et al., 1996). Hemoglobins bidrag till magnetisk mottaglighet uppträder endast i deoxi-hemoglobin och är störst vid låg syremättnad (Pauling, 1977), men vävnadsjärnens paramagnetism är många gånger större än till och med fullständigt deoxygenerat hemoglobin (Vymazal et al., 1996). Denna lilla effekt av heme-järn förväntas inte bidra till de utvecklingseffekter som observerats i denna studie, eftersom dess påverkan på T2 * -signalen inte bör variera systematiskt med åldern i vårt prov. Det vaskulära systemet är i stor utsträckning stabilt under ungdomar, med täckning av pälskärl och kapillärbildning (Harris et al., 2011) och total cerebral blodflödesvolym till den inre halshinnan (den primära blodtillförseln till striatumen) upprättas vid tidig barndom (Schöning och Hartig, 1996).

4.2. Vävnadjärn och hjärnan

Känsligheten hos T2 * till vävnadsjärn är särskilt relevant i samband med ungdomars utveckling. Järn transporteras över blod-hjärnbarriären via proteinöverföringen och lagras i cellkroppar som ferritin (Aquino et al., 2009 och Daugherty och Raz, 2013, Drayer et al., 1986). De basala ganglierna och midbrainen är hjärnans regioner med största ferritinkoncentrationen (Haacke et al., 2005 och Schenck, 2003). Celler med största ferritinkoncentrationen är oligodendrocyter som finns i både vit och grå substans (Haacke et al., 2005). Ferritin kan också hittas i neuroner, särskilt de i basala ganglierna (Drayer et al., 1986 och Moos, 2002). Inom dessa celler bidrar järn till en mängd kritiska neurofysiologiska processer. I oligodendrocyter är järn nödvändigt för myelinsyntes och krävs för ATP-produktion som är nödvändig för att upprätthålla den höga oxidativa metabolismen av dessa celler (Connor och Menzies, 1996, Moos, 2002 och Todorich et al., 2009). I de basala ganglierna har djurmodeller av järnbrist (Erikson et al., 2000) och sjukdomsmodeller av rastlöst benssyndrom (Connor et al., 2009) och ADHD (Adisetiyo et al., 2014) indikerar att vävnadsjärn är mycket relaterat till dopamin-systemet (Beard och Connor, 2003). I synnerhet stöder striatalt vävnadsjärn D2-receptoruttryck (Skägg, 2003 och Jellen et al., 2013), funktionen dopamin-sändare (Adisetiyo et al., 2014, Erikson et al., 2000 och Wiesinger et al., 2007) och excitabilitet hos dopaminneuron (Jellen et al., 2013). Eftersom striataldopamin-systemet har visat sig utvecklas under tonåren i djurmodeller (Kalsbeek et al., 1988, Rosenberg och Lewis, 1995 och Teicher et al., 1995) och har antagits för att ligga bakom karaktäristiskt beteende och hjärnfunktion hos ungdomar (Casey et al., 2008, Padmanabhan och Luna, 2014 och Spjut, 2000), T2 * -signalen har unik relevans för studien av ungdomlig striatal utveckling. Dessutom har postmortem (Hallgren och Sourander, 1958) och MRI (Aquino et al., 2009 och Wang et al., 2012) studier som undersöker livslängdskillnaderna i vävnadsjärn har visat generella ökningar av järnkoncentrationen i striatum genom medelåldern och föreslår att halten av järnackumulering är störst under de två första decennierna av livet, vilket indikerar en minskad förändringshastighet i ackumulering efter tonåren.

4.3. T2 * och den tonåriga hjärnan

Utvecklingsbanan för T2 * -signalen varierade systematiskt över dorsala och ventrala aspekter av striatumen. Ventrala delar av striatumet, som har övervägande limbiska kortikala anslutningar (Cohen et al., 2009), visade starka negativa relationer med ålder medan dorsala delar, som övervägande verkställande och motoriska kortikala kopplingar visade svagare positiva relationer med ålder som tyder på att genom adolescent och ung vuxen ålder kan limbiska och verkliga striatalsystem ha olika relativa neurofysiologiska bidrag till beteende. Resultaten är överens med resultat som visar att striatumet har ett rumsligt heterogent utvecklingsmönster, dvs striatalkärnorna utvecklas inte på ett globalt enhetligt sätt (Raznahan et al., 2014). De starka negativa relationerna i ventralstriatum indikerar konsekventa ökning av vävnadsjärnskoncentration med inversa passar vilket tyder på att ökningen är störst i början av tonåren. Med tanke på föreningen med vävnadjärn med både dopaminfunktion och myelinering kan dessa ökningar stödja modningen och proliferationen av dopaminsystemet och myelinering av kortikostatala samband som observeras i djurmodeller av ungdomlig utveckling (t.ex. ökande dopaminprognoser mot primär prefrontal cortex ; Rosenberg och Lewis, 1995), som stöder mognad av motivationskretsar.

Utvecklingsbanan för striatal T2 * är unik över ungdomar i portioner av caudat och putamen. I dessa områden varierade voxelvärdena för T2 * icke-linjärt med åldern, i vissa fall överstigande ungdomar mellan åldrarna 17 och 18. Av särskilt intresse är positiva kvadratiska relationer ("U" formade) i de ventrala putamen som indikerar toppvävnadsjärnkoncentration i denna region över ungdomar, eventuellt relaterande toppar i dopamin D2-receptoruttryck observerat i gnagaren (Teicher et al., 1995) och hypoteser att inträffa hos människa (Casey et al., 2008). Sammantaget föreslår dessa olinjära utvecklingsbanor en period av striatal neurofysiologisk mognad som kan bidra till observerade toppar i sensationssökande och riskupptagande beteende och striatala belöningssensitivitet under detta utvecklingsstadium (Padmanabhan et al., 2011 och Spjut, 2000), medan linjära relationer kan återspegla fortsatt motivationssystemutveckling genom ung vuxen ålder (Arnett, 1999 och Hoogendam et al., 2013). Med tanke på fynd i djurmodeller som indikerar tonårstoppar i dopaminreceptoruttryck och mänskliga fMRI-studier som tyder på toppventral striatalreaktivitet under vissa incitamentskontekster, blev vi förvånade över att observera linjära eller inverse föreningar av T2 * med ålder i portioner av striatum. Det är möjligt att ökning av ungdom BOLD-respons på belöning kan vara känslig för ytterligare aspekter av DA-funktionen, vilket vävnadsjärn inte är direkt relaterat, såsom DA-frisättningskvantitet eller sannolikhet, som kan ha olika utvecklingsbanor. Det observerade effektmönstret speglar sannolikt också den indirekta karaktären av förhållandet mellan vävnadjärn och dopaminreceptortäthet och DAT-funktion samt dess roll i många andra neurofysiologiska processer (t.ex. myelinering och ATP-produktion) som inte minskar vid vuxenlivet. Spekulativt kan det vara att individuella skillnader i vävnadsjärnskoncentrationen i T2 * och basal ganglia väger järnkoncentrationer relaterade till individuella skillnader i index av dopaminsystemets struktur och funktion. Det är uppenbart att ytterligare forskning behövs för att direkt karakterisera detta förhållande, särskilt i normativa populationer.

Kvantitativt indikerar den voxelvisa fördelningen av funktionsvikter från den multivariata bärvektorregressionen att den neurofysiologiska mognaden av striatumet påverkas starkast av den fortsatta mognaden av ventralstriatumet, inklusive kärnans accumbens och ventromediala delar av caudatet och putamen, i vuxenlivet. Under ungdomar uppvisar ventralstriatum toppfunktionell reaktivitet för att belöna stimuli under vissa incitamentskontext och är förknippad med riskupptagande beteende under denna period (Ernst et al., 2005, Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, Geier et al., 2010 och Padmanabhan et al., 2011). Vidare är denna region högt dopamin innerverad och är en central del av de främre dödliga dopaminbelöningsbanorna (Knutson och Cooper, 2005, McGinty et al., 2013, Puglisi-Allegra och Ventura, 2012) hypotetiserad för att ligga till grund för sensationssökande och riskupptagande beteende (Blum et al., 2000, Spjut, 2000). Speculativt kan ökningar i vävnadsjärnskoncentrationen i denna region således vara mekaniskt relaterad till adolescent beteende och striatal belöningsreaktivitet genom dess associering med dopaminreceptoruttryck, transportörfunktion och excitabilitet (Erikson et al., 2000, Jellen et al., 2013 och Wiesinger et al., 2007) och myelinering (Connor och Menzies, 1996, Moos, 2002 och Todorich et al., 2009) inom kortiko-ventrala striatala vägar.

En undersökande helhjärnanalys visade att de starkaste föreningarna mellan T2 * och ålder uppträder i ventromediala subkortiska och midbrainområden som är kända för att vara de mest dopamin- och järnrika områdena i hjärnan (Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005 och Langkammer et al., 2010) med satser på järn ackumulering fluktuerande över hela livslängden (Aquino et al., 2009, Haacke et al., 2010 och Hallgren och Sourander, 1958). I cortex observerades signifikanta föreningar i främre limbiska områden som faller längs de mesolimbiska och mesokortiska dopaminvägarna samt frontalförvaltnings- och motorområdena. Det bör noteras att tolkningen av exakta neurofysiologiska egenskaper som ligger bakom T2 * -signalen utanför den ironrika striatumen är något mindre okomplicerad. Till exempel är graden av vilken kortikal T2 * återspeglar vävnadsjärnskoncentrationen i sig mindre klar eftersom myelinering borde ha ett större relativt bidrag till signalen i områden som innehåller lägre nivåer av vävnadjärn (t.ex. cortex, vit substans). Av den anledningen kan det vara tillrådligt för framtida forskare att fokusera T2 * -analyser på hjärnområden som är kända för att ha höga koncentrationer av vävnadjärn (t.ex. basala ganglier och midbrain). Trots detta är denna samling kortikala och subkortiska hjärnregioner förenliga med våra striatalfynd, eftersom de är strukturellt och funktionellt kopplade inom dopaminsystemet och har visat sig vara känsliga för ungdomars utveckling (Casey et al., 2008, Cohen et al., 2009, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010, Giedd et al., 1999, Hwang et al., 2010, Lehéricy et al., 2004, Martino et al., 2008 och Sowell et al., 1999). Som sådana ger dessa resultat bevis för att den hypotesen att neurofysiologisk utveckling av frontostriatal dopaminkretsen hos människor uppträder över ungdomar (Casey et al., 2008 och Spjut, 2000).

4.4. Begränsningar och framtida riktningar

Våra resultat, tillsammans med de av Vo et al. (2011), föreslår att T2 * -viktade EPI-data kan vara ett användbart verktyg för undersökning av striatal neurofysiologi. En fördel med denna metod är att denna åtgärd kan härledas från befintliga fMRI dataset, oavsett om de är vilotillstånd eller uppgiftsrelaterade. Som nämnts ovan rekommenderar vi att vi fokuserar framtida analyser på basalganglierna och andra hjärnområden som är kända för att ha relativt höga halter av vävnadsjärn, eftersom tolkbarheten hos de neurofysiologiska mekanismer som bidrar till T2 * är störst på dessa områden. Dessutom rekommenderar vi hjärnområden som ventral orbitofrontal cortex och delar av inferotemporal cortex som är benägna att vara mottagliga artefakter undvikas för T2 * -viktade EPI-analyser. Vi vill notera att utredare som är intresserade av specifikt kvantifiering av vävnadsjärnskoncentrationer också skulle kunna tillämpa kvantitativa MR-sekvenser, såsom R2 eller R2 *, som har visat sig vara linjärt relaterade till vävnadsjärninnehåll (Sedlacik et al., 2014 och Yao et al., 2009) för att utvärdera denna vävnadsegenskaper mer exakt. En viktig riktning för det framtida arbetet är att direkt karakterisera sambandet mellan vävnadsjärnskoncentration i basalganglia och individer av dopaminsystemfunktion i normativa populationer, expandera på arbete som utförts i RLS-, ADHD- och järnbristpopulationer och leder till ökad funktionell tolkbarhet och betydelse för T2 * och relaterade åtgärder. Naturligtvis har en förstärkt förståelse för detta förhållande kraftfulla konsekvenser för mänskliga utvecklingsstudier där mer invasiva bildtekniker som kan utvärdera neurobiologin hos dopaminsystemet inte är tillgängliga. Slutligen, även om denna studie utfördes med en stor tvärsnittsdatasats som täckte ett brett åldersintervall, bör framtida arbete använda en longitudinell design för att bättre kunna åldras förändringar i T2 *, i sig.

5. Slutsats

Våra resultat tillhandahåller in vivo bevis på fortsatt neurofysiologisk mognad av striatala regioner under mänsklig ungdom. Våra funn och typen av T2 * -signalen tyder på att åldersrelaterade skillnader i striatal neurofysiologi påverkas starkast av skillnader i vävnadsjärnkoncentration (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009, Han och Yablonskiy, 2009, Langkammer et al., 2010 och Schenck, 2003). Med tanke på bidraget från denna vävnadsegenskap till hjärnfunktionen, inklusive dopaminfunktionen och striatumens roll vid inlärning, motivation och belöning av bearbetning, kan långvarig mognad av striatum som indexerad av T2 * bidra starkt till kända utvecklingsförändringar i beteende och hjärnfunktion genom ungdomar.

Författarnas bidrag

B. Larsen och B. Luna samarbetade med att utforma och designa experimentet. B. Larsen analyserade data och skrev det första utkastet till papperet. B. Luna gav redigeringar av det ursprungliga manuskriptet.

Intressekonflikter

Ingen att rapportera.

Följande är de kompletterande uppgifterna till den här artikeln.

Referensprojekt