Neural behandling av belöning hos ungdomliga gnagare (2014)

Dev Cogn Neurosci. November 2014 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

Abstrakt

Oändligheter i ungdomsbelöningsprocesser är tänkt att bidra till dåligt beslutsfattande och ökad känslighet för att utveckla beroendeframkallande och psykiatriska störningar. Mycket lite är känt; emellertid om hur den ungdomliga hjärnans processer belönar. De nuvarande mekanistiska teorierna om belöningsprocesser är härledda från vuxna modeller. Här granskar vi ny forskning som fokuserar på förståelse för hur den tonåriges hjärna svarar på belöningar och belöningsrelaterade händelser. En kritisk aspekt av detta arbete är att åldersrelaterade skillnader framgår av neuronal behandling av belöningsrelaterade händelser över flera hjärnregioner, även när ungdomar har visat beteenden som liknar vuxna. Dessa inkluderar skillnader i belöningsprocesser mellan adolescent och vuxna råttor i orbitofrontal cortex och dorsalstriatum. Överraskande observeras minimala åldersrelaterade skillnader i ventralstriatum, som har varit en fokuspunkt för utvecklingsstudier. Vi fortsätter att diskutera konsekvenserna av dessa skillnader för beteendemässiga egenskaper som påverkas av ungdomar, såsom impulsivitet, riskupptagning och beteendemässig flexibilitet. Sammantaget tyder det här arbetet på att belöningsutviklad neural aktivitet skiljer sig som en funktion av ålder och att regioner som dorsalstriatum som inte traditionellt är associerade med affektiv behandling hos vuxna kan vara kritiska för belöningsprocesser och psykiatrisk sårbarhet hos ungdomar.

NYCKELORD:

Tonåring; dopamin; elektro~~POS=TRUNC; Råtta; Pris; striatum

Höjdpunkter

  • De ungdomliga hjärnprocesserna belönas annorlunda än hos vuxna.

  • Dessa skillnader förekommer även när beteendet är lika mellan åldersgrupper.

  • DS var stället för betydande utvecklingsskillnader i belöningsaktivitet.

  • Överraskande var skillnaderna inte lika uttalade i VS

  • Dessa skillnader kan ha konsekvenser för ungdomspsykiatrisk sårbarhet.

1. Inledning

Aktuell forskning kring psykiatriska störningar har lagt stor vikt vid tidig upptäckt och behandling. Många symptom på schizofreni, humörsjukdomar och missbruk uppträder först under ungdomsperioden (Adriani och Laviola, 2004, Casey et al., 2008, Schramm-Sapyta et al., 2009 och Mitchell och Potenza, 2014). Följaktligen är det kritiskt att belysa de biologiska och miljömässiga riskfaktorerna som gör ungdomar mycket sårbara för dessa störningar. Sådan mekanisk kunskap är nödvändig för att utveckla insatser för att förebygga eller dämpa sjukdomens uppkomst.

Tidigare preklinisk forskning kring hjärnans utveckling och sjukdom har huvudsakligen bedömt morfologiska förändringar eller förändringar på receptornivå. Dessa studier har givit kritisk information om ungdomsbiologi och beteende. Det är emellertid lite känt om realtidsdynamik av neuronaktivitet under beteende. Denna information är särskilt relevant mot bakgrund av de senaste teorierna som visar att dysfunktionell neuronal nätverksaktivitet är en kritisk bidragsgivare till sjukdomens etiologi (Uhlhaas och sångare, 2012 och Moghaddam och Wood, 2014). För att fullständigt förstå hur beteendemässigt relevant neuronal nätverksaktivitet förändras hos utsatta individer måste vi först förstå hur enskilda neuroner och neurala ensembler kodar viktiga händelser hos friska ungdomar och vuxna.

Förändringar i påverkan, motivation och motivationell behandling under tonåren är bland de första observerade beteendena som är prediktiva för schizofreni och andra psykiatriska sjukdomar hos personer med hög risk (Ernst et al., 2006, Gladwin et al., 2011 och Juckel et al., 2012). För att förstå utvecklingen av symtom under denna sårbara utvecklingsperiod är det viktigt att kvantifiera de grundläggande neurala mekanismerna som ligger bakom ungdomsbelöningsprocessen. Nya data som ackumulerats i vårt laboratorium med hjälp av tonårsråttor föreslår betydande åldersrelaterade skillnader i belöningsinducerad neuronaktivitet. Dessa skillnader manifesteras även när (1) mätbart beteende är likvärdigt mellan ungdomar och vuxna individer, och (2) baslinjenivåer av neuronaktivitet är ekvivalenta mellan åldersgrupper. Således kan belöningsutvecklad neuronaktivitet i vissa fall vara effektivare än beteendeåtgärder av motivation eller baslinjeaktivitet som en markör för tidig sårbarhet mot sjukdom. I denna översikt sammanfattar vi ungdomsbelöningsbearbetningsdata som förvärvats från en råttmodell över flera hjärnregioner och diskuterar konsekvenserna av dessa skillnader för ungdomars beteende och sjukdomssårbarhet.

2. Adolescent belöning behandling skiljer sig från vuxna över flera regioner

Tekniken som är inriktad i denna översyn är extracellulär inspelning i en enhet där neuronal aktivitet hos flera neuroner kan mätas i realtid för uppförande av djur (Sturman och Moghaddam, 2011b). För denna metod implanteras multirektelektrodsarrayer i specifika hjärnområden och elektriska signaler amplifieras och passeras högt för att isolera högfrekvent neuronaktivitet, såsom åtgärdspotentialer eller lokala fältpotentialoscillationer (Buzsaki, 2004, Sturman och Moghaddam, 2011b och Wood et al., 2012). Mätning av neural aktivitet hos vakna beteende råttor är en utmanande strävan, eftersom det ungdomliga fönstret endast sträcker sig ungefär mellan postnatala dagar 28-55 (Spjut, 2000). Efter att ha redogjort för den tid som krävs för elektrodimplantationskirurgi, återvinning och omvårdnad, hindrar det korta återstående tidsfönstret användningen av komplexa beteendeparamigmer med elektrofysiologi. Därför måste beteendemässiga uppgifter som inte kräver långa träningstider användas för att mäta belöningsprocesser hos ungdomar. Vårt lab använder en belönad instrumentell uppgift där råttor lär sig att näsa poke i en upplyst hamn för att ta emot en enda sockerpellets, medan neural aktivitet registreras från elektrodrader som implanteras i specifika hjärnregioner (Fig 1). Viktigt är att uppgiften är enkel att lära och prestanda av de primära komponenterna i uppgiften är jämförbara mellan vuxna och ungdomar (Sturman et al., 2010), varför några skillnader i neuronaktivitet är indikativa för belöningsbehandlingens skillnader, snarare än en produkt av beteendets asymmetri mellan grupper. Var och en av dessa beteendehändelser kan synkroniseras med åtgärder av neural aktivitet med sekundär lång tidsmässig upplösning, vilket möjliggör bedömning av neural aktivitet i samband med belöningsrelaterade signaler, målriktade åtgärder och belöning av förväntan och leverans. Med hjälp av varianter av denna uppgift registrerades vi från orbitofrontal cortex, dorsal och ventral striatum och ventral tegmental område hos vuxna och ungdomar råttor. Vi diskuterar sedan hur dessa skillnader i belöningsbearbetning kan relateras till belöningsrelaterade kognitiva egenskaper som observerats under tonåren, inklusive impulsivitet, riskupptagning och beteendemässig flexibilitet.

  • Fullstor bild (57 K)

  • Fig. 1. 

     

    (A) Enhetsenhetens elektrofysiologi utfördes med vakna-uppförande ungdomar och vuxna råttor under belöningsrelaterat beteende. Råttor implanterades med microwire arrays och placerades i en operant kammare utrustad med en näsa poke port, mat trough som levererade socker pellet belöningar, och ett cue ljus används för att signalera belöning tillgänglighet. Det bör noteras att cue-identiteten var ett ljus, en ton eller en sammansatt cue bestående av båda. (B) De använda instrumentala uppgifterna började med belysningen av ljuskanten, under vilken prestanda av en näshopp (action) orsakade leverans av en pelletsbelöning. Efter att råttan samlat in belöningen, inleddes ett variabelt inter-trialintervall, då började nästa försök. (C) Detta värmeplot visar provdata som demonstrerar det typiska svaret hos enskilda neuroner till en belöningsrelaterad händelse. En delmängd av neuroner uppvisar ökad avfyrningsgrad kring händelsen (botten), andra visar undertryckt avfyrningsgrad under händelsen (topp) och andra svarar inte (mitten).

2.1. Prefrontal cortex

Prefrontal cortex (PFC) genomgår betydande utveckling under ungdomar, och denna utveckling har blivit implicerad i adolescenta beteendestendenser, särskilt förmågan att reglera och hämma motiverade beteenden (Brenhouse et al., 2010, Geier et al., 2010, Sturman och Moghaddam, 2011a och Ernst, 2014). PFC är uppdelad i flera funktionellt distinkta subregioner med olika konsekvenser för ungdomar beteende och sjukdomssårbarhet. Orbitofrontal cortex (OFC) är en lateral prefrontal-kortikal region som tar emot inmatning från sensoriska regioner och är i stor utsträckning kopplad till limbiska områden (Pris, 2007 och Rolls och Grabenhorst, 2008). Därför är OFC idealisk för att integrera fysiska aspekter av givande och aversiva resultat med känslomässig information och sedan utnyttja denna affektiva information för att styra beteende. Neuronal aktivitet i OFC har associerats med representation av givande resultat (van Duuren et al., 2007, Balleine et al., 2011 och Schoenbaum et al., 2011) och har blivit implicerad i flera aspekter av impulsivt beteende (Berlin et al., 2004, Winstanley et al., 2010 och Zeeb et al., 2010), vilket är förhöjt hos människor och råttor under tonåren (Green et al., 1994, Adriani och Laviola, 2003, Burton och Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater et al., 2012 och Mitchell och Potenza, 2014). Eftersom OFC (tillsammans med andra prefrontala regioner) har visat sig vara underutvecklad hos mänskliga ungdomar (Sowell et al., 1999 och Galvan et al., 2006), OFC är ett logiskt mål för undersökning av åldersrelaterade skillnader i belöningsprocesser.

Enstaka extracellulär inspelning av en enhet användes för att mäta uppgiftskrävad aktivitet i enskilda neuroner. Hos vuxna minskade OFC-populationens neuronala aktivitet under belöning av belöning (Fig 1B). I motsats till detta ökade den adolescenta OFC-populationens aktivitet under hämtning (Sturman och Moghaddam, 2011b). Denna djupa skillnad i aktivitet uppstod trots en liknande baslinjespelning mellan grupper och jämförbar neuronal hämning under prestationsfasen av den instrumentala åtgärden som leder till belöningstilldelning. Dessa data tyder på att belöningsprocessen i OFC kan vara en effektiv biomarkör av åldersrelaterade skillnader, även när baslinjen neuronal aktivitet och beteende är ekvivalenta mellan grupper.

Trots att grundlinjens bränningsgrad var lika mellan åldersgrupper, visade en alternativ analys av bränningsmönster ytterligare skillnader. Adolescent OFC uppvisade ökad variabilitet jämfört med vuxna i avfyrningsfrekvens över flera försök, vilket bedömdes av fano-faktor, vilket ger ett mått på normaliserad variabilitet och kan beräknas genom ross-trial-varians med medelvärde för granskningChurchland et al., 2010). Denna variabilitet kan indikera ineffektiv neuralkodning av belöningsrelaterade händelser, eftersom spikvariationer undergräver effektiv interregional kommunikation genom spikfältsammanhängande (Björn fries, 2005 och Churchland et al., 2010). Viktigt är att detta resultat tyder på att åtgärder som överstiger den enkla avfyrningsgraden kan vara nödvändiga för att upptäcka funktionella skillnader i neural behandling mellan åldersgrupper och möjligen mellan friska kontroller och sjuka eller riskfria patienter.

OFC spelar en modulerande roll i impulsivt val, definierat som en preferens för omedelbara belöningar / tillfredsställelse (Winstanley, 2007). Adolescenta människor och råttor har ökat preferensen för omedelbar tillfredsställelse jämfört med vuxna människor och råttor, och detta har blivit involverat i ungdomsmissbruk och missbrukande beteenden (Adriani och Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater et al., 2012, Mitchell och Potenza, 2014 och Stanis och Andersen, 2014). Impulsivt beslutsfattande är förknippat med flera psykiatriska störningar (Bechara et al., 2001, Ahn et al., 2011 och Nolan et al., 2011), och är både en förutsägelse för drogmissbruk och en följd av långvarig exponering för missbruksmissbruk (Simon et al., 2007, Perry et al., 2008, Anker et al., 2009, de Wit, 2009 och Mendez et al., 2010). Således kan ett frammatningsförhållande utvecklas där individer med psykiatriska sårbarheter som involverar avvikande impulsiv reglering sannolikt riskerar att missbruka droger, vilket då förvärrar egenskapsimpulsivitet (Garavan och Stout, 2005 och Setlow et al., 2009). Våra data tyder på att åldersskillnader i impulsivitet kan vara, delvis, på grund av neuronella behandlingsskillnader i OFC, eftersom OFC kodar information om belöningsrelaterade förseningar (Roesch och Olson, 2005 och Roesch et al., 2006). Den högvariabla neurala behandlingen under uppgiftens prestanda (som bedömts av fanofaktorn) och hyperaktivt belöningsfremkallat svar som observerats hos adolescent OFC kan därför vara relaterat till instabila representationer av belöningsrelaterade händelser. Vår observation kan också relateras till en suboptimal förmåga att överbrygga långa fördröjningar mellan åtgärder och resultat, en funktion som hör samman med OFC-neuroner (Roesch et al., 2006). Detta skulle i sin tur underlätta ett bestående val av omedelbar försenad tillfredsställelse.

Åldersrelaterade skillnader observeras även i infralimbiska och prelimbiska regioner i medial PFC, vilka är inblandade i beteendeplanering och återkoppling, uppmärksamhet och responsinhibering (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross och Coutureau, 2003, Magno et al., 2006, Peters et al., 2008, Burgos-Robles et al., 2013 och Pezze et al., 2014). Medan neuronaktivitet ännu inte har registrerats i dessa regioner för att uppföra ungdomar, har utvecklingsrelaterade korrelater för belöningsprocesser uppenbarats genom att kvantifiera omedelbara tidiga gener. Efter självhushållning av heroin uppvisade ungdomar en försvagad ökning av Fos-positiva neuroner i prelimbiska och infralitiska cortices jämfört med vuxna, vilket indikerar minskad aktivering av ungdomsmedial PFC genom drogbelöning som söker (Doherty et al., 2013). Rapporter av nikotinframkallad aktivitet är motstridiga, vilket visar antingen ökad ökning i Arc eller liknande förändringar i cfos hos ungdomar jämfört med vuxen medial PFCLeslie et al., 2004 och Schochet et al., 2005). Slutligen orsakade kokainexponering ökad c-fos-expression i ungdomlig PFCCao et al., 2007). Medan dessa studier ger användbar data kommer direkta mätningar av neuralt bearbetning av både läkemedel och naturliga belöningar i adolescent medial PFC att ge tidsmässigt specifik information om ungdomsmedial PFC-funktion.

Dopaminreceptoruttryck i prelimbiska cortextoppar under tonåren (Andersen et al., 2000). D1 dopaminreceptorer har i synnerhet kopplats till adolescent motiverat beteende. Adolescentrottor visar ökad sårbarhet för läkemedelsrelaterade signaler jämfört med vuxna råttor (Leslie et al., 2004, Brenhouse och Andersen, 2008, Brenhouse et al., 2008 och Kota et al., 2011); blockering av D1-receptorer i adolescent prelimbisk cortex minskar känsligheten för dessa signaler (Brenhouse et al., 2008). Dessutom överuttryckte D1-receptorer i vuxen prelimbisk cortex rekapitulerade adolescenta beteendestendenser, inklusive impulsivitet och ökad känslighet för läkemedelsrelaterade signaler (Sonntag et al., 2014). D1-receptormanipulation modulerar också beteendets känslighet för amfetamin i högre grad hos ungdomar än vuxna (Mathews och McCormick, 2012).

2.2. striatum

Neural utveckling under tonåren pågår i striatumet (Sowell et al., 1999, Ernst et al., 2006, Casey et al., 2008, Geier et al., 2010 och Somerville et al., 2011). Striatum är involverad i inlärning, belöning av bearbetning och rörelse, och har varit starkt inblandad i psykiatriska störningar inklusive schizofreni och missbruk (Kalivas och Volkow, 2005, Everitt et al., 2008 och Horga och Abi-Dargham, 2014). Både ventral och dorsalstriatum erhåller täta dopaminerga utskjutningar från midjen och dopaminöverföring har upprepade gånger visat sig skilja mellan vuxen ålder och tonåring (Adriani och Laviola, 2004, Volz et al., 2009 och McCutcheon et al., 2012). Medan det finns en mängd data från djurmodeller som beskriver neuroanatomiska och farmakologiska skillnader i striatum mellan ungdomar och vuxna gnagare (Andersen et al., 1997, Bolanos et al., 1998 och Tarazi et al., 1998) finns det betydligt mindre data som beskriver åldersrelaterade skillnader i neural aktivitet. Majoriteten av de neurala avbildningsstudierna som utförts hos mänskliga adolescenta patienter har fokuserat på ventralstriatum (VS), i synnerhet nucleus accumbens (NAc), vilket är inblandat i motivation, inlärning och cue-bearbetning (Robbins och Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst et al., 2006, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 och Hart et al., 2014). Dorsal striatum (DS), som är inblandad i inlärning, åtgärdsval och vanabildning (Packard och White, 1990, Balleine et al., 2007 och Kimchi et al., 2009), har i stor utsträckning förbises som ett stället för utvecklingsskillnader. För att kvantifiera och jämföra neurala korrelater av belöningsbehandling i båda striatalregionerna registrerade vårt lab extracellulär aktivitet i både DS och NAc hos vuxna och ungdomar under målriktad beteende.

Något överraskande skiljer sig inte uppgiftskampanjen i NAc väsentligt mellan vuxna och ungdomar råttor (Sturman och Moghaddam, 2012). Robusta åldersrelaterade skillnader observerades emellertid i DS. Adolescenta neuroner aktiverades strax innan en belöningssökande åtgärd, medan vuxna neuroner inte svarade förrän efter avslutad åtgärd (Fig 1B). Adolescenta neuroner i DS aktiverades också före belöningshämtning, medan vuxna neuroner hämmades av belöning (Fig 1B). Detta visade att den ungdomliga hjärnan rekryterar DS-kretsar både tidigare och i högre grad än vuxna under belöningssökning.

Medan adolescent DS-neuroner är hyperreaktiva mot belöningar dämpas amfetaminutloppet dopaminfrisättning jämfört med vuxna i denna region. Lägre nivåer av amfetamin-framkallad dopaminutflöde i DS, men igen, inte NAc hos adolescenta råttor jämfört med vuxna (Matthews et al., 2013). Intressant har den motsatta effekten observerats med dopaminerga läkemedel som fungerar som upptagshämmare, såsom kokain och metylfenidat, vilket medför ökad dopaminutflöde hos ungdomar jämfört med vuxna DS (Walker och Kuhn, 2008 och Walker et al., 2010). Precis som för amfetamin var denna åldersrelaterade kokain effekt mer uttalad i DS än NAc (Frantz et al., 2007 och Walker och Kuhn, 2008). Denna skillnad mellan DS-dopaminfrisättning kan vara en funktion av tillgången till dopamin i baseline eftersom minskad dopamintillgänglighet vid projicering dopaminneuroner sannolikt skulle påverka droger som underlättar dopaminfrisättning (såsom amfetamin) i högre grad än läkemedel som upprätthåller dopamin i synapsen (sådan som kokain). Följaktligen reducerades tyrosinhydroxylas, ett enzym involverat i syntesen av dopamin, i adolescent DS men inte NAc (Matthews et al., 2013). Denna minskning av framkallad-dopamin-neurotransmission antyder att dopaminprojektioner till DS, som härrör från substantia nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 och Lynd-Balta och Haber, 1994) kan vara hypoaktiv under tonåren. Dopamin har ett hämmande inflytande på medelstarka nervceller i striatumet (Kreitzer och Malenka, 2008). En hypoaktiv dopamin-neurotransmission i ungdomsåren DS kan därför bidra till vår observerade förbättrade belöningsutvecklade aktivitet i DS-neuroner. Framtida studier som registrerar från dopaminprojektioner till ungdomar DS kommer direkt till denna mekanism.

Det område av striatum som traditionellt är förknippat med att tillskriva värde och motivation mot signaler och belöningar är VS (Robbins och Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper och Knutson, 2008 och Flagel et al., 2011). Följaktligen hänger många teorier om ungdomssjukdom och beteendets sårbarhet i följd av avvikande belöningsrelaterat motiverat beteende och responsivitet hos belöningsrelaterade hjärnkretsar (Bjork et al., 2004, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 och Van Leijenhorst et al., 2010). De tidigare uppgifterna föreslår däremot att åldersrelaterade skillnader i belöningar kan vara ännu större i DS (Sturman och Moghaddam, 2012 och Matthews et al., 2013). Även om dessa inte utesluter den roll som utvecklar VS i adolescent beteendets och sjukdomssårbarhet, föreslår de att DS också kan spela en viktig roll i tonårens beteendeutvecklingar.

DS är starkt förknippad med inlärning och den fysiska manifestationen av lokomotivbeteende (Robbins och Everitt, 1992, Packard och Knowlton, 2002 och Gittis och Kreitzer, 2012). I synnerhet den dorsomediella striatumen (DMS) eller den associativa striatumregionen hos DS är inblandad i länkande åtgärder för att belöna resultat, eftersom lesioner av DMS avskaffar inlärning och uttryck av målriktat beteende (Yin och Knowlton, 2004 och Ragozzino, 2007) och DMS-aktivitet har också blivit implicerad i kodningen av flexibla responsmönster (Kimchi och Laubach, 2009). Omvänt är dorsolateral striatum (DLS) involverad i konsolidering och uttryck av vanligt beteende, under vilka åtgärder inte längre är beroende av resultatrepresentation (Yin et al., 2004 och Yin et al., 2009). Studierna av ungdomlig neuronaktivitet och dopaminfrisättning detaljerad i denna recension (Sturman och Moghaddam, 2012 och Matthews et al., 2013) var båda lokaliserade till DMS, vilket understryker vikten av denna region i utveckling mot den adolescenta beteendemässiga fenotypen och sjukdomssårbarheten. I linje med denna idé har flera skillnader observerats i instrumentalt beteende mellan vuxna och ungdomar, med tonåringar som visar skillnader i instrumentalt beteende, inklusive skillnader i aptitmotivation, minskad utrotning, dämpad responshämning och nedsatt förmåga att anpassa sig till förändringar i action- utfallssituationer (Friemel et al., 2010, Sturman et al., 2010, Andrzejewski et al., 2011, Spjut, 2011, Burton och Fletcher, 2012 och Naneix et al., 2012). Dessutom uppvisar ungdomar minskad förmåga att snabbt initiera ett lämpligt svar efter en stoppsignal (Simon et al., 2013), liknande den effekt som observerades efter skador på DMS (Eagle och Robbins, 2003).

Till skillnad från adolescent DMS är närvaron av utvecklingsskillnader i DLS mindre klar. Under uttrycket målriktat beteende är handlingar i första hand tätt kopplade till resultatrepresentation. Efter överträning påverkas dock åtgärderna mindre av resultatrepresentation, och mer automatiserade ("vanliga") (Dickinson, 1985). Plastitet relaterad till denna vana lärande sker i DLS (Yin et al., 2009, Balleine och O'Doherty, 2010 och Thorn et al., 2010) och övergången från målriktad till vanligt beteende förmedlas delvis av dopaminöverföring i DS (Packard och White, 1991 och Belin och Everitt, 2008). Det finns motstridiga uppgifter om utvecklingen av vanadannande hos ungdomar vuxna råttor. Adolescenta råttor visar en oförmåga att anpassa sig till förändringar i beredskapen, samt ökat vanligt beteende i en förstärkning av devalueringsuppgiften (Naneix et al., 2012 och Hammerslag och Gulley, 2014). Det finns bevis för antingen beteendestivitet eller flexibilitet hos tonåriga råttor på en uppsättning skiftande uppgift jämfört med vuxna, baserat på uppgiftsdesign och parametrar (Leslie et al., 2004, Newman och McGaughy, 2011 och Snyder et al., 2014). Mer komplicerade uppgifter förefaller konsekvent ge större flexibilitet hos ungdomar. En fyravalskopplingsuppgift, som kräver en större kognitiv belastning än den vanliga tvåvalskonfigurationsskiftdesignen, visade större flexibilitet hos ungdomar jämfört med vuxna möss (Johnson och Wilbrecht, 2011). Dessutom visar de senaste uppgifterna att efter att ha lärt sig att hålla tillbaka en åtgärd i närvaro av en kö, förvärvar tonåriga råttor den signalen snabbare som en Pavlovian-konditionerad stimulans som förutsäger belöning, bedömd av en ökning av belöningsmetoden. Detta föreslog att ungdomar snabbt kan justera värdet på en ledtråd som tidigare var framträdande (vilket skiljer sig från omvändningsuppgifter, som vanligtvis innebär att man tilldelar värde till en tidigare ombelönad kö). Ett nyligen genomfört experiment i vårt laboratorium testade denna förmåga att anpassa sig till förändringar i köidentiteten ytterligare genom att träna råttor i ett cued instrumentalt paradigm, under vilket en 10 s-kö (ljus eller ton) presenterades, och en näspoke i en tänd port resulterade i leverans av matpellets. Ingen skillnad i korrekta svar mellan vuxna och ungdomar observerades i denna uppgift (F(1,12) = .23, p = .64; n = 7 / åldersgrupp; Fig 2). I den andra fasen av detta experiment flyttades den instrumentala signalen i modalitet till en 10-tals Pavlovian-kö. Efter förändringen i förhållandet mellan kö och resultat visade ungdomar en högre andel av Pavlovian-tillvägagångssättet under denna kö än vuxna, som bedömts av tiden i mattråget under köen (F(1,12) = 6.96, p = .023; Fig 2). I ett kontrollexperiment förvärvade ungdomar och vuxna råttor Pavlovian-tillvägagångssätt till en ny cue med samma hastighet, vilket indikerar att denna effekt inte var relaterad till en åldersrelaterad skillnad i den allmänna förmågan att lära sig eller utföra Pavlovian-konditionering (F(1,12) = .26, p = .62). Dessa data indikerar därför att, när en kö fungerar som antingen en stopp- eller gå-signal inom ett instrumentellt sammanhang, kan förändringar i förhållanden med kö-resultat flexibelt förvärvas av tonåriga råttor snabbare än vuxna. Denna egenskap hos den tonåriga hjärnan skulle göra det möjligt att anpassa sig till förändringar i värde för tidigare framträdande ledtrådar eller miljöer mer effektivt än en vuxen hjärna. Detta är ett intressant resultat eftersom mycket av forskningen om ungdomar fokuserar på otillräckligt beteende, medan beteendeflexibilitet i allmänhet föreslås vara en fördelaktig egenskap.

  • Fullstor bild (23 K)
  • Fig. 2.   

    (A) Vuxna och ungdomar råttor lärt sig att utföra en instrumental handling för belöning efter cue presentation. (B) Samma cue skiftades till en Pavlovian cue, under vilken belöning inte längre var beroende av ett svar, men levererades alltid som käken avslutades. Adolescent råttor förvärvade ett Pavlovian svar på cue (definierat som tid som spenderas i maten genom att förutse belöning under cue) snabbare än vuxna.

De sammanfattade data tyder på att tonåringar kan koda relationer mellan signaler och resultat där signalerna tidigare var meningsfulla mer flexibla än vuxna (Simon et al., 2013; Fig 2) eller i situationer med högre kognitiv belastning (Johnson och Wilbrecht, 2011). Den hyperreaktivitet som observerats hos ungdomar DMS under belöningsrelaterade händelser (Sturman och Moghaddam, 2012) kan främja ökad förmåga att ändra beteendestrategier (Kimchi och Laubach, 2009). Det skulle vara av intresse att registrera från ungdomlig DLS, som är involverad i inlärning och uttryck av vanligt beteende, att observera om denna region är hypoaktiv jämfört med vuxna. Accelererad vanaformation föreslås för att främja missbruk, eftersom vanligt läkemedelssökande beteende är mindre känsligt för de negativa konsekvenserna av drogmissbruk och missbruk (Everitt et al., 2008 och Hogarth et al., 2013). Således är den pågående studien av den utvecklande DS-rollens roll i vanaformning mycket relevant mot överväldet av ungdomssjukdomar.

Både DS och VS är inblandade i riskabelt beslutsfattande (Kardinal, 2006, Simon et al., 2011, Kohno et al., 2013 och Mitchell et al., 2014), definierad som en preferens för riskfyllda över säkra belöningar. Riskfullt beteende är ett kännetecken för ungdomar och är kopplat till drogmissbruk (Bornovalova et al., 2005 och Balogh et al., 2013). Vidare visar det senaste beviset från en råttmodell av riskabelt beslutsfattande att riskfyllt beteende hos ungdomar förutsäger självständig administration av kokain (Mitchell et al., 2014), vilket kan underlätta missbruk och missbruk sårbarhet under tonåren (Adriani och Laviola, 2004, Merline et al., 2004 och Doremus-Fitzwater et al., 2010). Minskad tillgänglighet av dopaminreceptor i båda striatala regionerna är förutsägande för högre nivåer av riskabelt beslutsfattande hos råttor och lokal infusion av selektiva dopaminagonister antingen systemiskt eller till ungdomstriatum reducerar riskabelt beteende (Simon et al., 2011 och Mitchell et al., 2014). Följaktligen uppvisar tonåriga råttor minskad dopaminresponsivitet och TH-uttryck i DS (Matthews et al., 2013), vilket kan ge en partiell mekanism för ungdomar riskabelt beteende. Riskabelt beslutsfattande är också associerat med neuronaktivitet och dopaminreceptoruttryck i OFC (Eshel et al., 2007, Van Leijenhorst et al., 2010, Simon et al., 2011 och O'Neill och Schultz, 2013). Det är möjligt att de hyperaktiva belöningssvaren i både OFC och DS (Sturman och Moghaddam, 2011b och Sturman och Moghaddam, 2012) är relaterade till det alltför stora och ibland maladaptiva riskfyllda beslutsfattandet under tonåren. Ytterligare studier av denna krets kan ge intressanta data och terapeutiska alternativ för de tidiga stadierna av sjukdomar som kännetecknas av riskabelt beteende som uppträder under ungdomar, inklusive missbruk, schizofreni och depression (Ludewig et al., 2003, Bornovalova et al., 2005 och Taylor Tavares et al., 2007).

2.3. Ventral tegmental area

Dopaminneuroner, särskilt de som är lokaliserade i ventral tegmental area (VTA), är involverade i belöningsbehandling, associativt lärande och patofysiologi av missbruk, humörsjukdomar och schizofreni (Wise och Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Klokt, 2004, Sesack and Grace, 2010 och Howes et al., 2012). Dopaminsystemet har blivit involverat i adolescent beteendemässiga och sjukdomssårbarheter (Luciana et al., 2012, Matthews et al., 2013 och Niwa et al., 2013) och aspekter av dopaminöverföring och VTA-aktivitet är olika hos vuxna och ungdomar (Robinson et al., 2011, McCutcheon et al., 2012 och Matthews et al., 2013). Dessutom dopamin neuroner i VTA projekt till prefrontal cortex och ventral striatum, regioner som genomgår utveckling under tonåren. Lite är dock känt om hur adolescent VTA neuroner behandlar belönade relaterade händelser jämfört med vuxna. Nylig preliminär registrering av extracellulär aktivitet från VTA-neuroner hos vuxna och ungdomar råttor indikerar att dessa neuroner har liknande basal skjuthastighet och svarar på belöningsrelaterade signaler (Kim och Moghaddam, 2012), och det pågående arbete som bedömer ungdomsbelöningsprocesser i detta och andra dopaminerga regioner.

2.4. Sammanställning av belöningsbehandlingskretsar

Ungdomar uppvisar förbättrat impulsiv beteende, riskupptagning, cue salience, läkemedels- och belöningssökande och beteendemässig flexibilitet jämfört med vuxna. Såsom beskrivits ovan avslöjade enhetsenhetens elektrofysiologi åldersrelaterade skillnader i belöningsprocesser som sannolikt är inblandade i dessa beteendemönster. Ungdomar uppvisar hyperaktivering för att belöna i förhållande till vuxna i både OFC och DS (Fig 3). OFC sänder direkt till DS, åtminstone hos vuxna gnagare, vilket tyder på att omogna OFC-DS-anslutningar också kan bidra till dessa observerade effekter (Berendse et al., 1992 och Reep et al., 2003). Dopaminerga neuroner som projicerar från substantia nigra, projicerar också till DS (Voorn et al., 2004), och avvikande belöningsutvecklad aktivitet i dessa neuroner kan bidra till hyperaktiv DS-belöningsprocessering i ungdomar. Den reducerade dopaminutflödet observerad i DS efter amfetaminexponering tyder på att dessa neuroner kan vara hyperaktiva jämfört med vuxna, även om ytterligare experiment är nödvändiga för att bekräfta denna funktionella skillnad. Belöningsutvecklad aktivitet i DLS, som får den starkaste dopaminerge ingången från substantia nigra (Groenewegen, 2003 och Voorn et al., 2004), är också sannolikt att skilja mellan vuxna och ungdomar, eftersom utvecklingen av beteendevanor varierar över hela livslängden (Johnson och Wilbrecht, 2011, Newman och McGaughy, 2011, Simon et al., 2013 och Snyder et al., 2014).

  • Fullstor bild (25 K)
  • Fig. 3.   

    En modifierad belöningskrets för den ungdomliga hjärnan. Anslutningar av de gemensamma "belöningskretsarna" är avbildade i svart och involverar kärnan accumbens (NAc), ventral tegmental area (VTA) och medial prefrontal cortex (mPFC). Våra funn i ungdomar identifierar en komplementär belöningsbearbetningsväg som avbildas i rött. Vi finner att dopaminprojektioner på dorsalstriatum (DS), som uppstår vid substantia nigra (SNc), kan vara hypoaktiva hos ungdomar (Matthews et al., 2013) medan orbitofrontala cortex (OFC) och DS-neuroner hos ungdomar är hyperreaktiva mot belöning jämfört med vuxna (Sturman och Moghaddam, 2011a, Sturman och Moghaddam, 2011b och Sturman och Moghaddam, 2012). Å andra sidan är NAc-dopaminfrisättning och belöningsutvecklad aktivitet och baslinjebränning av dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området (VTA) jämförbara mellan vuxna och ungdomar (Kim och Moghaddam, 2012 och Matthews et al., 2013).

Intressant nog observerades inga väsentliga åldersrelaterade skillnader i NAc-belöningsprocesser, trots att VS är en framträdande faktor i modeller av adolescent behavioral vulnerability (Ernst et al., 2009 och Geier et al., 2010). Denna liknande neurala aktivitet mellan åldersgrupper är konsekvent med rapporter om inga åldersrelaterade skillnader i läkemedelsutvecklad dopaminutflöde i NAc (Frantz et al., 2007 och Matthews et al., 2013), även om studier om dopaminreceptoruttryck i NAc är motstridiga (Teicher et al., 1995 och Tarazi och Baldessarini, 2000). Bristen på skillnader i NAc-belöningsprocesser utesluter inte inflytandet från den utvecklande ungdomarna NAc på beteendemässiga och psykopatologiska sårbarheter. emellertid de observerade skillnaderna i motivationsprocesser under tonåren (Spjut, 2011) kan uppstå från funktionell neural aktivitet i DS- och PFC-regioner i större utsträckning än NAc. Sammantaget tyder dessa upptäckter på att de traditionella hjärnbelöningskretsarna bör modifieras för ungdomar (Fig 3).

3. Slutsats

Resultaten som granskas här informerar framtida ungdomsforskning på två sätt: (1) baslinjeaktivitet eller respons på sensoriska stimuli såsom belöning som förutsäger signaler är opåverkad eller mindre påverkad än neuronal behandling runt tiden för belöning. Sålunda kan fokus på belöningssvar ge den ideala biomarkören för tidig sårbarhet för störningar av motivation och påverkan. (2) Robusta neuronala reaktioner observerades i regioner som inte är typiskt förknippade med belöningsprocessering hos vuxna. Således kan den dynamiska kretsen av motiverat beteende vara annorlunda än våra vuxna modeller och involverar kortikala och basala gangliaområden som inte klassiskt är förknippade med belöningsbehandling. Framtida tonvikt på regioner som DS kan i hög grad förbättra vår kunskap om denna dynamiska kretslopp och dess bidrag till sjukdomsproblem hos riskfyllda individer.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter.

Tack

Detta arbete stöddes av DA 035050 (NWS) Och MH048404-23 (BM).

Referensprojekt

  •  
  • Motsvarande författare vid: University of Pittsburgh, Institutionen för neurovetenskap, A210 Langley Hall, Pittsburgh, PA 15260, USA. Tel .: + 1 412 624 2653; fax: + 1 412 624 9198.