Neurobiologi hos ungdomars hjärna och beteende: konsekvenser för substansanvändningsstörningar (2010)

Beskrivning

Ungdom är en övergångsperiod för utveckling när det uppstår många förändringar samtidigt, inklusive fysisk mognad, drivkraft för självständighet, ökad salighet av social och peer-interaktion och hjärnans utveckling ^1-3. Denna utvecklingsperiod är också en tid som kännetecknas av en inflektion i riskfyllda beteenden inklusive experiment med droger och alkohol, kriminell verksamhet och oskyddad sex. Förstå den neurala grunden för dessa riskabla beteenden är nyckeln till att identifiera vilka tonåringar som kan vara i riskzonen för dåliga resultat, såsom substansberoende och missbruk.

Ett antal hypoteser har postulerats för varför ungdomar kan engagera sig i impulsivt och riskabelt beteende. Traditionella konton för ungdomar tyder på att det är en utvecklingsperiod i samband med gradvis ökad effektivitet av kognitiv kontrollkapacitet. Denna effektivitet i kognitiv kontroll beskrivs som beroende av mognad av prefrontal cortex, vilket framgår av bildbehandling ^4-7 och post mortem studier^8-10 visar fortsatt strukturell och funktionell utveckling av denna region långt in i ung vuxen ålder.

Förbättrad kognitiv kontroll med utveckling av prefrontal cortex överensstämmer med en linjär ökning av denna förmåga från barndom till vuxen ålder. Ändå suboptima val och åtgärder observerade under ungdomar representerar en böjning i utvecklingen ¹¹ som är unikt från antingen barndom eller vuxen ålder, vilket framgår av National Center for Health Statistics om ungdomar beteende och dödlighet ¹². Om kognitiv kontroll och en omogen prefrontal cortex var basen för suboptimalt valbeteende ensamt, så borde barn se anmärkningsvärt lika eller förmodligen sämre än ungdomar, med tanke på deras mindre utvecklade prefrontala cortex och kognitiva förmågor ². Denna översyn tar upp den primära frågan om hur hjärnan förändras under ungdomar som kan förklara böjningar i riskabelt och impulsivt beteende. Dessutom ger vi exempel på hur alkohol och narkotikamissbruk under denna utvecklingsperiod kan förvärra dessa förändringar ytterligare och leda till senare missbruk och beroende.

För att noggrant fånga kognitiva och neurobiologiska förändringar under ungdomar måste denna period behandlas som en övergångsregel snarare än en enda ögonblicksbild i tiden ³. Med andra ord, för att förstå denna utvecklingsperiod är övergångar till och från ungdomar nödvändiga för att särskilja olika egenskaper hos denna period i förhållande till andra tidpunkter i utveckling. Därför är empiriska data som etablerar utvecklingsbanor från barndomen till vuxenlivet för kognitiva och neurala processer avgörande för att karaktärisera dessa övergångar och ännu viktigare för att begränsa tolkningar om förändringar i hjärnan eller beteendet i tonåren.

För det andra kräver noggranna bilder av ungdomar en förfining i den fenotypiska karakteriseringen av denna period. På en beteendemässig nivå karaktäriseras ungdomar ofta som impulsiva och större riskmätare med dessa konstruktioner som används nästan synonymt. Ändå är dessa konstruktioner distinkt och uppskattande. Denna distinktion är viktig för att beskriva deras utvecklingsbanor och neurala underlag. Vi tillhandahåller beteendemässiga, kliniska och neurobiologiska bevis som tyder på att riskupptagandet är tätt kombinerat med känslighet för miljöincitament (sensationssökning) medan impulsivitet är associerad med dålig övre kognitiv kontroll.

För att teoretiskt begränsa de empiriska fynden ger vi en trovärdig neurobiologisk modell för ungdomar och föreslår hur utvecklingen under denna tid kan leda till en förbättring i sårbarheter för alkohol och drogmissbruk. Avsikten med denna översyn är inte att psykopatologis ungdomar, utan att förklara varför vissa tonåringar men inte andra är utsatta för missbruk. Som sådan försöker vi identifiera potentiella biologiska och beteendemarkörer för tidig identifiering och utfallsbedömningar av interventioner.

Neurobiologisk modell för adolescens

En neurobiologisk modell för ungdomars utveckling ² som bygger på gnagare modeller ^{13, 14} och nyligen bildade studier av ungdomar ^{6, 7, 15-20} är avbildad Figur 1. Denna modell illustrerar hur subcortical och prefrontal top-down kontrollområden måste betraktas tillsammans som en krets. Tecknet visar olika utvecklingsbanor för signalering av dessa regioner, med limbiska prognoser som utvecklas tidigare än prefrontala kontrollregioner. Enligt modellen är ungdomen förspänd av funktionellt mogen subkortikala förhållanden till mindre mogna kortikala kretsar under ungdomar (dvs. obalans i beroende av system) jämfört med barn för vilka denna frontolimbiska krets fortfarande utvecklas. och jämfört med vuxna, för vilka dessa system är fullt mogna. Med utveckling och erfarenhet förstärks den funktionella anslutningen mellan dessa regioner och ger en mekanism för toppned-modulering av de subkortiska systemen ⁷. Således är det frontostriatala kretsen, tillsammans med funktionell förstärkning av anslutningar inom denna krets, som kan tillhandahålla en mekanism för att förklara förändringar i både impulsivitet och riskupptagning observerad över utveckling.

Figur 1

Tecknadsmodell av ventral striatal och prefrontal cortex (PFC) interaktioner över utveckling. Djupare färg indikerar större regional signalering. Linjen representerar funktionell anslutning, med fast linje som indikerar mogen anslutning och streckad linjeindikering .

Denna modell är förenlig med tidigare ^21-24 genom att det ger en grund för olinjära böjningar observerade i beteende från barndom till vuxen ålder, på grund av tidigare mognad av subkortiska utskjutningar i förhållande till mindre mogna, nedre prefrontala sådana. Specifikt den triadiska modellen ²¹ föreslår att motiverat beteende har tre distinkta neurala kretsar (tillvägagångssätt, undvikande och reglerande). Tillvägagångssystemet styrs till stor del av det ventrala striatumet, undvikningssystemet av amygdala och till sist regelverket genom prefrontal cortex ²⁵. Den nuvarande modellen skiljer sig i stor utsträckning från andra genom att den är grundad i empiriska bevis för hjärnans förändringar, inte bara i övergången från ungdom till vuxen ålder, utan snarare övergången in ungdom från barndomen och senare ut ur ungdomar i vuxenlivet. Dessutom föreslår modellen inte att striatum och amygdala är specifika för inflygning och undvikande beteende som ges nya studier som visar valens oberoende av dessa strukturer ²⁶, men snarare är system som är viktiga för att upptäcka motivationellt och känslomässigt relevanta signaler i miljön som kan bias beteende. I den här översikten beskriver vi de senaste bevisen från beteendemässiga och mänskliga bilder av ungdomar i samband med vår modell som illustrerar övergången från barndom till vuxen ålder.

Fenotypisk karaktärisering av adolescens

Förmågan att motstå frestelsen till förmån för långsiktiga mål är en form av kognitiv kontroll. Förlopp i denna förmåga har föreslagits att vara själva kärnan i adolescent riskabelt beteende ²⁷. Kognitiv kontroll, som innefattar motstånd från frestelsen eller förseningen av omedelbar tillfredsställelse har studerats i samband med social, utvecklings- och kognitiv psykologi. Utvecklingsmässigt har denna förmåga uppmätts genom att utvärdera hur länge ett barn kan motstå en omedelbar belöning (t.ex. en kaka) till förmån för en större belöning senare (t.ex. två kakor) ²⁸. Även om individer varierar i denna förmåga, till och med som vuxna, föreslår utvecklingsstudier utvecklingsfönster när en individ kan vara särskilt mottaglig för frestelser. Denna förmåga har beskrivits som en form av impulskontroll ²⁹ och det är mångfacetterat ^{30, 31}, men kan operativt definieras som förmågan att uppnå målriktat beteende inför stora, konkurrerande insatser och åtgärder ³².

Historiskt har utvecklingsstudier visat en stadig förbättring av kognitiv kontrollkapacitet från spädbarn till vuxen ålder ³³. Denna observation stöds av en mängd beteendemässiga bevis från experimentella paradigmer i kontrollerade laboratorieinställningar, inklusive paradigmer som Go-NoGo-uppgiften, Simon-uppgiften och uppgiftsbyteparadigmer som kräver att deltagarna överväger ett prepotent svar för att uppnå en korrekt ^{32, 34}. Men när det är fördelaktigt att undertrycka ett svar på incitamentsrelaterade signaler lider kognitiv kontroll ²⁰. Denna minskad kontroll är särskilt tydlig under ungdomsperioden, när suboptima val i sexuellt och narkotikarelaterat beteende spetsar upp ^{3, 11, 12, 14}. Dessa observationer innebär att utvecklingsbanor i kognitiv kontroll är komplexa och kan moduleras av känslomässigt laddade eller förstärkta kontext (t.ex. sociala och sexuella interaktioner), där kognitiva kontrollkrav interagerar med motivationsdrivningar eller processer.

Motivation kan modulera kognitiv kontroll på minst två sätt. Först att belönas för prestanda på en given uppgift kan få människor att arbeta hårdare och i slutändan utföra bättre än när de inte belönas ¹⁷. För det andra kan kapaciteten att utöva kontroll utmana när det behövs för att undertrycka tankar och handlingar mot appetitiva signaler ²⁰. Nyligen studerade ungdomars utveckling har börjat jämföra kognitiv kontrollkapacitet i relativt neutrala mot motiverande sammanhang. Dessa studier tyder på en förändring i känsligheten för miljöanpassningar, särskilt belöningsbaserade på olika utvecklingsplatser, och föreslår ett unikt inflytande av motivation för kognition under ungdomar.

I det följande avsnittet lyfter vi fram några av de senaste studierna om hur adolescent beteende är differentiellt förspänt i känslomässigt laddade sammanhang i förhållande till vuxna.

Till exempel Ernst och kollegor ^{35, 36} undersökt prestanda på en antisaccaduppgift med ett löfte om ekonomisk belöning för exakt prestanda vid vissa försök men inte andra. Resultaten visade det löftet om en belöning, underlättad ungdomskognitiv kontrollbeteende mer än för vuxna, ett resultat som har replikerats ¹⁷ och har nyligen utvidgats till sociala belöningar (t.ex. glada ansikten ²⁰).

Medan de tidigare exemplen ger exempel på förbättrad prestanda i tonåringar med incitament, kan belöningar också minska prestanda när man undertrycker svar på belöningar som leder till hög vinst. Till exempel, genom att använda en speluppgift där belöningsreaktionen lämnades omedelbart under beslutsfattandet ("heta" försök som ökade uppdragshotande affektiv upphetsning) eller kvarhållen förrän beslutet ("kalla" avsiktliga beslutsprov), Figner och kollegor ³⁷ visade att ungdomar gjorde oproportionerligt mer riskabla gamblar jämfört med vuxna men endast i "heta" tillståndet. Använda en liknande uppgift, Iowa Gambling Task, Cauffman och kollegor ³⁸ har visat att denna känslighet för belöningar och incitament faktiskt toppar under ungdomar, med en stadig ökning från sen barndom till ungdomar i tendens att spela med mer fördelaktiga kortdäck och sedan en efterföljande nedgång från sen ungdom till vuxen ålder. Dessa fynd illustrerar en kurvlinjär funktion, som uppskattas ungefär mellan 13 och 17, och sedan sjunker ²⁷. Medan tidigare fynd med Iowa Gambling-uppgiften visat en linjär ökning av prestanda med ålder ³⁹, dessa studier tittade inte på ålder kontinuerligt eller undersökte de bara försök med fördelaktiga kortstickor.

Tidigare studier har föreslagit att sociala sammanhang, särskilt kamrater, också kan fungera som en motivationskurs och kan minska kognitiv kontroll under ungdomar. Det har visats att graden till vilken ungdomens kamrater använder ämnen är direkt proportionell mot den mängd alkohol eller olagliga ämnen som tonåren själva kommer att använda ⁴⁰. Med hjälp av en simulerad köruppgift, Gardner och kollegor ⁴¹ har visat att ungdomar fattar riskfyllda beslut i närvaro av kamrater än när de är ensamma och att dessa riskabla beslut minskar linjärt med åldern ^{23, 40}.

Sammantaget tyder de här studierna på att motivationskoder av potentiell belöning under tonåren är särskilt framträdande och kan leda till förbättrad prestanda när de tillhandahålls som förstärkare eller belönade resultat, men till mer riskfyllda val eller suboptima val när de tillhandahålls som en cue. I det senare fallet kan motivationssignalen minska effektiv målorienterat beteende. Vidare tyder dessa studier på att känslighet för belöningar och sensationssökande beteende skiljer sig från impulsivitet med mycket olika utvecklingsmönster (kröklinjär funktion gentemot en linjär funktion). Denna skillnad framgår vidare av en nyligen genomförd studie av Steinberg et al. ⁴² Använda självrapporterade åtgärder av sensationssökning och impulsivitet. De testade om de ofta sammankopplade konstruktionerna av sensationssökande och impulsivitet utvecklas längs olika tidtabeller hos nästan 1000 individer mellan åren 10 och 30. Resultaten visade att skillnader i sensationssökning med ålder följde ett krökformat mönster, med toppar i sensationssökande som ökade mellan 10 och 15 år och sjunkande eller kvarvarande stabila därefter. Däremot följde åldersskillnader i impulsivitet ett linjärt mönster, med minskande impulsivitet med ålder på linjärt sätt (se Figur 2 panel A). Dessa resultat tillsammans med de laboratoriebaserade resultaten tyder på ökad sårbarhet för riskupptagning i tonåren "kan bero på kombinationen av relativt högre lutningar för att söka spänning och relativt omogna förmågor för självkontroll som är typiska för denna utvecklingsperiod" ⁴².

Figur 2

Illustration av olika utvecklingskurser för sensationssökning och impulsivitet. Panel A. Plot av sensationssökande och impulsivitet som en funktion av ålder (anpassad från ⁴²). Panel B. Plot av aktivitetsmönster i hjärnregioner känsliga för belöning .

Neurobiologi av adolescens

Som framgår av vår modell för ungdomar är två nyckelregioner som är inblandade i kognitivt och motivationsbeteende den prefrontala cortexen, som är känd för att vara viktig för kognitiv kontroll ⁴³ och striatumen kritisk för att upptäcka och lära om nya och givande signaler i miljön ⁴⁴. Vi lyfter fram det senaste djur- och mänskliga avbildningsarbetet på neurobiologiska förändringar som stöder dessa motivations- och kognitiva system över utveckling i samband med tidigare beteendefynd på utvecklingen av sensationssökande och impulsivitet. Vi använder den tidigare beskrivna obalansmodellen av linjär utveckling av top-down-prefrontala regioner i förhållande till en kurvlinjär funktion för utveckling av bottom-up-striatala regioner som är involverade i att upptäcka framträdande signaler i miljön för att begränsa resultaten. Betydelsen av att granska kretslopp snarare än specifika regionala förändringar, särskilt inom frontostriatala kretsar som ligger till grund för olika former av målorienterat beteende är nyckeln. Detta perspektiv rör fältet borta från undersökning av hur varje region mognar isolerat för hur de kan interagera i sammanhanget med sammankopplade kretsar.

Seminal djur och mänskligt arbete har visat hur striatala och prefrontala kortikala regioner bildar målinriktade beteenden ^{7, 27, 37, 38, 44}. Använda inspelningar av en enhet i apor, Pasupathy & Miller ⁴⁵ visade att när man flexibelt lär sig en uppsättning belöningssituationer skapar mycket tidig aktivitet i striatum grunden för belöningsbaserade föreningar, medan senare mer deliberativa prefrontala mekanismer engageras för att upprätthålla beteendeutgångar som kan optimera de största vinsterna som dessa resultat har har replikerats i lesionsstudier ^46-48. En roll för striatumen i tidig temporär kodning av belöningssituationer före aktiveringens början i prefrontala regioner har också utsträckts till människor ⁴⁹. Dessa resultat tyder på att förstå interaktionerna mellan regioner (tillsammans med deras komponentfunktioner); inom frontostriatala kretsar är avgörande för att utveckla en modell av kognitiv och motivativ kontroll i ungdomar.

Frontostriatala kretsar genomgår betydande utarbetande under ungdomar ^50-53 som är särskilt dramatiska i dopamin-systemet. Toppar i densiteten av dopaminreceptorer, D1 och D2 i striatum uppträder tidigt i ungdomar, följt av en förlust av dessa receptorer av ung vuxen ålder ^54-56. I motsats härtill visar prefrontal cortex inte toppar i D1- och D2-receptorensitet till sen ungdom och ung vuxen ålder ^{57, 58}. Liknande utvecklingsförändringar har visats i andra belöningssystem, inklusive cannabinoidreceptorer ⁵⁹. Det är fortfarande oklart hur förändringar i dopamin-systemen kan relatera till motiverat beteende som kontrovers kvarstår om huruvida belöningssensitiviteten moduleras av dopaminsystem (t.ex. ^{60, 61}) och om det är ett resultat av mindre aktiva eller överkänsliga dopaminsystem (t.ex. ^{62, 63}). Men med tanke på de dramatiska förändringarna i dopaminrika kretsar under ungdomar är det troligt att det är relaterat till förändringar i känslighet för belöningar som skiljer sig från barndom eller vuxen ålder ^{50, 64}. Utöver de signifikanta förändringarna i dopaminreceptorer finns också dramatiska hormonella förändringar som uppstår under ungdomar som leder till sexuell mognad och påverkar funktionell aktivitet i frontostriatala kretsar ⁶⁵, men en detaljerad diskussion ligger utanför ramen för detta dokument, se ^{66, 67} för detaljerade recensioner om ämnet.

Mänskliga bildanalyser har börjat ge stöd för att stärka anslutningarna av dopaminrika frontostriatala kretsar över utveckling. Användning av diffusionstensoravbildning och funktionell magnetisk resonans (fMRI), Casey och kollegor ^{68, 69} och andra ⁷⁰ har visat större styrka i distala anslutningar inom dessa kretsar över utveckling och har länkad anslutningsstyrka mellan prefrontala och striatalregioner med förmågan att effektivt engagera kognitiv kontroll i typiskt och atypiskt utvecklande individer ^{68, 69}. Dessa studier illustrerar vikten av signalering inom kortikostriatala kretsar som stöder förmågan att effektivt engagera sig i kognitiv kontroll.

På samma sätt finns det ökande bevis från mänskliga funktionella neuroimaging-studier på hur subkortiska system som striatum och prefrontal cortex interagerar för att ge upphov till riskabelt beteende observerat hos ungdomar ⁷¹. Flertalet avbildningsstudier har fokuserat på en eller de andra regionerna som visar att prefrontal cortex, trodde att subserve åldersrelaterad förbättring av kognitiv kontroll ^72-78 genomgår fördröjd mognad ^{4, 79, 80} medan striatala regioner känsliga för nyhet och belöning manipuleringar utvecklas tidigare ^{74, 81}. Flera grupper har visat att ungdomar visar ökad aktivering av ventralstriatum i väntan på och / eller mottagning av belöningar jämfört med vuxna ^{6, 15, 17, 18}, men andra rapporterar en hypo-responsivitet ⁸².

En av de första studierna för att undersöka belöningsrelaterade processer över hela spektrumet av utveckling från barndom till vuxen ålder kompletterades av Galvan och kollegor ⁶ i 6 till 29 åringar. De visade att ventral striatal aktivering var känslig för varierande storheter av monetär belöning ⁴⁹ och att detta svar var överdrivet under ungdomar i förhållande till barn och ungdomar ⁶ (Se Figur 3), som indikerar signal ökar ⁶ eller mer hållbar aktivering ⁸³. I motsats till mönstret i de ventrala striatumen, orbital prefrontal regioner, visade långvarig utveckling över dessa åldrar (Figur 2b).

Figur 3

Ventral Striatal aktivitet till belöning och förening med riskupptagning. Lokalisering av ventralstriatum i axiellt plan (vänster panel), som aktiveras med belöning (mellankanal) och korreleras med riskupptagning (höger panel) (anpassad från ^{6, 16})

Men, hur hänför sig denna förbättring av signalering i ventralstriatum till beteende? I en uppföljningsstudie, Galvan och kollegor ¹⁶ undersökte sambandet mellan aktivitet i ventral striatum till stor monetär belöning med personlighetsdragande åtgärder av riskupptagande och impulsivitet. Anonyma självrapporteringsklasser av riskabelt beteende, riskuppfattning och impulsivitet förvärvades i hennes urval av 7 till 29-åringar. Galvan et al. visade en positiv koppling mellan ventral striatal aktivitet till stor belöning och sannolikheten för att engagera sig i riskabelt beteende (se Figur 3) Dessa resultat överensstämmer med vuxna avbildningsstudier som visar ventral striatalaktivitet med riskabla val ^{84, 85}.

För att ytterligare stödja en koppling mellan ungdomars riskabla beteende och känslighet för belöning som indexeras av ett överdrivet ventralt striatalt svar, Van Leijenhorst och kollegor ¹⁸ testade denna förening med hjälp av en speluppgift. Uppgiften omfattade Low-Risk-spelare med stor sannolikhet att få en liten monetär belöning och högriskgambler med mindre sannolikhet att få en större monetär belöning. Resultaten från fMRI bekräftade att högriskalternativen var associerad med ventral striatalrekrytering medan lågriskalternativ valde samband med aktivering i ventral medial prefrontal cortex. Dessa fynd stämmer överens med hypotesen att riskabelt beteende i ungdomar är förknippat med en obalans orsakad av olika utvecklingsbanor av subkortisk belöning och prefrontala regulatoriska hjärnregioner som överensstämmer med vår neurobiologiska modell för ungdomar.

Även om det verkar finnas en koppling mellan riskupptagande beteende och ventral striatalaktivering, i Galvan-studien ¹⁶ ingen korrelation rapporterades mellan ventral striatal aktivitet med impulsivitet. I stället var impulsivitetsvärderingar korrelerade med ålder, i överensstämmelse med många imagingstudier som visade linjär utveckling med ålder i prefrontal cortical rekrytering under impulskontrolluppgifter ^{7, 75, 77} (och se recensioner av ^{34, 86}). Vidare har nya studier visat att impulsivitetsgraderna omvänt korrelerar med volymen av den ventrala mediala prefrontala cortexen i ett prov av friska pojkar (7-17yrs) ⁸⁷. Slutligen visar studier av kliniska populationer som karakteriseras av impulsivitetsproblem som ADHD, nedsatt impulskontroll och minskad aktivitet i prefrontala regioner jämfört med kontroller, ^{88, 89} men visar inte ökade svar på incitament ⁹⁰.

Dessa fynd ger neurobiologiskt empiriskt stöd för en dissociation av konstruktionerna som är relaterade till riskupptagning och belöningskänslighet från impulsivitetsförmågan med den tidigare som visar ett krökformigt mönster och det senare ett linjärt mönster (se Figur 2 B). Således kan unga val och beteende inte förklaras av impulsivitet eller långvarig utveckling av den prefrontala cortexen ensam. I stället måste motivativa subkortiska regioner betraktas för att klargöra varför adolescent beteende inte bara skiljer sig från vuxna, men även från barn. Således verkar ventralstriatumen spela en roll i spänningsnivåer ^{82, 91} och positiv påverkan ¹⁵ när man får belöningar, såväl som benägenheten för sensationssökande och riskupptagande ^{16, 91}. Viktigare är att dessa resultat tyder på att vissa individer kan vara mer benägna att engagera sig i riskfyllda beteenden på grund av utvecklingsförändringar i överensstämmelse med variationer i en given individs predisposition för att engagera sig i riskabelt beteende, snarare än för enkla förändringar i impulsiviteten.

Ett vetenskapligt område som har fått mindre uppmärksamhet är att bestämma hur kognitiv kontroll och motivationssystem interagerar under utvecklingens gång. Som tidigare nämnts, Ernst och kollegor ^{35, 36} visade att löftet om en monetär belöning underlättad ungdomskognitiv kontroll beteende mer än för vuxna. Geier et al. ¹⁷ identifierade nyligen de neurala substraten för denna kognitiva uppreglering med användning av en variant av en antisaccaduppgift under funktionell hjärnavbildning. Hos ungdomar och vuxna försökte pengarna på spel ökade prestanda och underlätta noggrannhet, men denna effekt var större hos ungdomar. Efter en cue att nästa försök skulle belönas visade ungdomar överdriven aktivering i ventralstriatumet medan man förberedde sig och därefter utförde antisaccad. Ett överdriven svar observerades hos ungdomar inom prefrontala regioner längs precentral sulcus, viktigt för att kontrollera ögonrörelser, vilket tyder på en belöningsrelaterad uppreglering i kontrollregioner också.

Belöningar, som föreslagits ovan, kan förbättra såväl som minska målriktat beteende. Observationen att ungdomar tar fler risker när appetitiva signaler är närvarande mot frånvarande under speluppgiften gör denna punkt (t.ex. ³⁷). I en nyligen bildad studie ²⁰, Somerville et al. identifierade neurala substrat för nedreglering av kontrollregioner med appetitiva signaler. Somerville et al. testade barn, ungdomar och vuxna deltagare medan de utförde en noggrann uppgift med aptitliga sociala signaler (glada ansikten) och neutrala signaler. Uppgiftens prestanda till neutrala signaler visade ständig förbättring med ålder på denna impulskontrolluppgift. Men på försök som individen var tvungen att motstå närmar sig appetitiva signaler visade ungdomar inte att den förväntade åldersberoende förbättringen skulle visa sig. Denna prestationsförminskning under tonåren parallelliserades med ökad aktivitet i striatumet. Omvänt var aktivering i den underlägsna frontala gyrus associerad med övergripande noggrannhet och visade ett linjärt förändringsmönster med ålder för nogo versus go-försöken. Sammantaget indikerar dessa fynd överdriven ventral striatal representation av appetitiva signaler hos ungdomar i frånvaro av ett moget kognitivt kontrollsvar.

Sammantaget föreslår dessa uppgifter att även om ungdomar som en grupp betraktas som riskmakare ⁴¹, vissa ungdomar kommer att vara mer benägna än andra att engagera sig i riskabla beteenden, sätta dem i potentiellt större risk för negativa resultat. Dessa resultat understryker betydelsen av att överväga individuell variabilitet när man undersöker komplexa hjärnbeteendeförhållanden som är relaterade till riskupptagning och impulsivitet i utvecklingspopulationer. Vidare kan dessa individuella och utvecklingsskillnader bidra till att förklara sårbarhet hos vissa individer att ta risker som är förknippade med substansanvändning och i slutändan beroende ⁶⁴.

Ämnesanvändning och missbruk hos ungdomar

Ungdomar markerar en period av ökat experiment med droger och alkohol ⁹², med alkohol som mest missbrukas av olagliga ämnen av tonåringar ^{11, 93, 94}. Tidig användning av dessa ämnen, såsom alkohol, är en tillförlitlig förutsägelse för senare beroende och missbruk ⁹⁵. Med tanke på ökningen av alkoholberoendet mellan tonåren och vuxenlivet som är ojämlikt vid något annat utvecklingsstadium ⁹⁶, vi fokuserar främst på en valda översyn av användningen och missbruket hos ungdomar och motivationsegenskaper.

Alkohol och andra missbruksämnen, inklusive kokain och cannabinoider, har visat sig ha förstärkande egenskaper. Dessa substanser påverkar mesolimbisk dopaminöverföring med akuta aktiveringar av neuroner i frontolimbiska kretsar rik på dopamin, inklusive ventralstriatum ^97-99. Som föreslagits av Hardin och Ernst (2009) ⁹², kan användningen av dessa substanser förvärra ett redan förbättrat ventralstriatumrespons som resulterar i ökad eller förstärkning av armeringsegenskaper för läkemedlet. Robinson och Berridge ^{61, 63, 100} har föreslagit att dessa missbrukande medel kan "kapa" systemen som är associerade med drogincitament som ventralstriatumet och därigenom nedreglera topfront prefrontal kontrollregioner.

Majoriteten av empiriska arbetet med ungdomsanvändning av alkohol har gjorts hos djur, med tanke på etiska begränsningar vid utförande av sådana studier hos mänskliga ungdomar. Djurmodeller av etanol ger också det största beviset på skillnadseffekter av alkohol hos ungdomar i förhållande till vuxna och är förenliga med mänskliga funn av ungdomar som har relativ okänslighet mot etanolverkningar. Spjut och kollegor har visat att ungdomsrottor i förhållande till vuxna är mindre känsliga för social, motorisk, sedering, akut utslagning och "baksmakseffekter" av etanol ^101-103. Dessa resultat är signifikanta eftersom många av dessa effekter tjänar som signaler för att begränsa intaget hos vuxna ¹¹. På samma gång när ungdomar är okänsliga för ledtrådar som kan bidra till att begränsa deras alkoholintag, kan positiva influenser av alkohol, såsom social förenkling, ytterligare uppmuntra alkoholanvändning ¹⁰⁴. De flesta riskfyllda beteenden hos människor - inklusive alkoholmissbruk - förekommer i sociala situationer ²³, potentiellt driva ungdomar mot ökad användning av alkohol och droger när detta beteende värderas av sina kamrater.

Hur förändras hjärnan med alkoholanvändning och missbruk i tonåren i förhållande till vuxna? Medan ungdomar kan vara mindre känsliga för vissa av de beteendemässiga effekterna av alkohol, verkar de vara mer känsliga för några av de neurotoxiska effekterna ⁹⁴. Till exempel fysiologiska studier (t.ex. ¹⁰⁵) visar större etanolinducerad inhibering av NMDA-medierade synaptiska potentialer och långsiktig potentiering i hippocampala skivor hos ungdomar än hos vuxna. Upprepad exponering av berusande doser etanol ger också större hippokampalberoende minnesbrister ^{106, 107} och förlängd etanolexponering har förknippats med ökad dendritisk ryggradsstorlek ¹⁰⁸. Dessa senare upptäckter av dendritisk ryggradsförändringar tyder på modifiering av hjärnkretsar som kan stabilisera beroendeframkallande beteende ⁹⁴.

Data från hjärnbildningsstudier ger parallella bevis hos människor om neurotoxiska effekter av alkohol i hjärnan. Ett antal studier har rapporterat förändrad hjärnstruktur och funktion hos alkoholberoende eller missbrukande ungdomar och unga vuxna jämfört med friska individer. Dessa studier visar mindre frontala och hippocampala volymer, förändrad vit materia mikrostruktur och sämre minne ^109-113. Dessutom visar dessa studier positiva samband mellan hippocampala volymer och ålder för första gången ¹⁰⁹ vilket tyder på att tidig ungdom kan vara en period av ökad risk för alkoholens neurotoxiska effekter. Varaktighet, som var negativt korrelerad med hippocampalvolymen, kan förena denna effekt.

För närvarande har endast ett fåtal studier undersökt funktionell hjärnaktivitet till läkemedel eller alkoholrelaterade stimuli (dvs. bilder av alkohol) hos ungdomar ¹¹⁴, även om detta är ett område för framtida forskning (se ¹¹⁵). Studier av högriskpopulationer (t.ex. familjelast av alkoholberoende) tyder på funktionsnedsättning vid frontfunktion före exponering för narkotikamissbruk (t.ex. ^{116, 117}) och kan förutsäga senare användning av substanser ^{118, 119}. Men i en tidig beteendestudie av effekterna av alkohol i 8 till 15 åriga pojkar med låg och hög familjerisk risk ¹²⁰, det mest betydelsefulla konstaterandet var litet om någon beteendemässig förändring eller problem vid test av berusning - även efter givna doser som hade varit berusande hos en vuxen population observerades. Dessa neurotoxiska effekter tillsammans med ökad känslighet mot alkoholens motivationseffekter och bevis på sämre top down prefrontal kontroll uppenbar även före exponering för narkotikamissbruk ¹¹⁶ kan inrätta en långsiktig kurs av alkohol och drogmissbruk långt utöver ungdomsåren ^{118, 119}.

Slutsatser

Tillsammans stödjer de beskrivna studierna en syn på ungdomars hjärnutveckling som kännetecknas av en spänning mellan tidigt växande "bottom-up" -system som uttrycker överdriven reaktivitet mot motivationsstimuli och senare modning av "top-down" kognitiva kontrollregioner. Detta bottom-up-system som är förknippat med sensationssökande och riskbeteende förlorar gradvis sin konkurrensfördelar med den progressiva uppkomsten av "top-down" -reglering (t.ex. ^{2, 7, 15, 23, 64, 121-123}). Denna obalans mellan dessa utvecklingssystem under ungdomar kan leda till ökad sårbarhet mot riskupptagande beteenden och ökad mottaglighet för motivationsegenskaperna hos missbruksämnen.

Denna översyn ger beteendemässiga, kliniska och neurobiologiska bevis för att dessa subcortico-cortico-system utvecklas utvecklingsmässigt. Adfærdsdata från laboratorieuppdrag och självrapportering administrerade till barn, ungdomar och vuxna (t.ex. ^{18, 20, 37, 42}) föreslår krökt utveckling av sensationssökning med en toppböjning ungefär mellan 13 och 17 år, medan impulsiviteten minskar över utveckling på linjärt sätt från barndom till ung vuxen ålder. Mänskliga bildningsstudier visar aktivitetsmönster i subkortiska hjärnregioner känsliga för belöning (ventralstriatum) som parallell beteendets data. Specifikt visar de ett kurvigt utvecklingsmönster i dessa regioner och storleken på deras svar är förknippat med riskupptagande beteenden. I motsats härtill visar prefrontala regioner, som är viktiga för uppreglering av beteende, ett linjärt utvecklingsmönster som är parallellt med de som ses i beteendestudier av impulsivitet. Dessutom visar kliniska störningar med impulskontrollproblem mindre prefrontal aktivitet, ytterligare koppling av neurobiologiska substrat med fenotypisk konstruktion av impulsivitet.

Spänningen mellan subkortiska regioner i förhållande till prefrontala kortikala regioner under denna period kan fungera som en möjlig mekanism för det observerade ökade riskbedömandet, inklusive användning och missbruk av alkohol och droger. Majoriteten av ungdomar har provat alkohol ⁹³, men detta leder inte nödvändigtvis till missbruk. Personer med mindre top-down-reglering kan vara särskilt mottagliga för alkohol- och drogmissbruk, vilket antyds av studier av högriskpopulationer som visar nedsatt funktion vid fronten före alkohol- och drogexponering (t.ex. ^{116, 117}). I samband med vår neurobiologiska modell för ungdomar skulle dessa individer ha en ännu större obalans i cortico-subkortisk kontroll. Dessa resultat är också i överensstämmelse med kliniska fynd i ADHD-populationer som visar minskad prefrontal aktivitet och är fyra gånger så troliga att de kan utveckla en substansanvändning i jämförelse med friska kontroller ¹²⁴. Denna obalans i cortico-subkortisk kontroll skulle ytterligare förvärras av oöverskridligheten hos ungdomar mot motorn och lugnande effekter av alkohol som annars kan bidra till att begränsa intaget och alkoholens positiva inverkan i social förenkling som ytterligare kan uppmuntra alkoholanvändning ¹⁰⁴. Som framgår av Steinberg och kollegor ^{23, 41}, mest riskfyllda beteenden - inklusive alkohol och missbruk - förekommer i sociala situationer. Användning av alkohol och droger kan därför uppmuntras och upprätthållas av kamrater när detta beteende är värderat.

En av utmaningarna i beroendeberättigande arbete är utvecklingen av biobehavioral markörer för tidig identifiering av risken för missbruk och / eller för utvärderingar av resultat för interventioner / behandlingar. Våra resultat tyder på att beteendemässiga utmaningar som kräver både kognitiv kontroll i närvaro av frestande appetitiva signaler kan vara användbara potentiella markörer. Exempel på sådana beteendeanalyser innefattar speluppdrag med höga och låga risker eller "heta" och "kalla" förhållanden som beskrivs i den här översynen ^{18, 37} eller enkla impulskontrolluppgifter som kräver att man undertrycker ett svar på en appetitiv / frestande cue ²⁰. Dessa uppgifter påminner om förseningen av tillfredsställande uppgift som utvecklats av Mischel ¹²⁵. Faktum är att prestanda på enkla impulskontrolluppdrag som dessa hos ungdomar och vuxna har förknippats med deras prestanda som småbarn på förseningen av tillfredsställande uppgift ^{28, 29}. Mischel och kollegor har visat den höga stabiliteten och det förutsägbara värdet av denna uppgift i senare liv. Relevant för missbruk av substanser, visade de att förmågan att fördröja tillfredsställelse som småbarn, förutsagde mindre missbruk av substanser (t.ex. kokain) senare i livet ¹²⁶. I vårt nuvarande arbete börjar vi använda en kombination av dessa uppgifter för att identifiera de neurala substraten för denna förmåga att ytterligare förstå potentiella riskfaktorer för drogmissbruk.

Sammantaget tyder dessa uppgifter på att även om ungdomar som en grupp betraktas som riskbedömare ⁴¹, vissa ungdomar kommer att vara mer benägna än andra att engagera sig i riskabla beteenden, sätta dem i potentiellt större risk för negativa resultat. Riskbedömning kan dock vara ganska anpassningsbar i rätt miljö. Så istället för att försöka eliminera ungdomsrisker som inte har varit ett framgångsrikt företag hittills ²³En mer konstruktiv strategi kan vara att ge tillgång till riskfyllda och spännande aktiviteter (t.ex. skolprogram med inbyggd väggklättring) under kontrollerade inställningar och begränsa skadliga riskmöjligheter. Eftersom den ungdomliga hjärnan är en spegel av erfarenheter, med dessa säkra riskmöjligheter, kan tonåren forma långsiktigt beteende genom finjustering av kopplingar mellan de övre nerreglervärdena och botten-upp-enheterna med förfall av denna krets. Andra framgångsrika strategier är kognitiva beteendeterapi som fokuserar på vägran, eller kognitiv kontroll, för att minska riskabla beteenden ¹²⁷. Resultaten understryker vikten av att överväga individuell variabilitet vid undersökning av komplexa hjärnbeteenderelationer i samband med riskupptagning och impulsivitet i utvecklingspopulationer. Vidare kan dessa individuella och utvecklingsskillnader bidra till att förklara sårbarhet hos vissa individer att ta risker i samband med substansanvändning och i slutändan beroende.

Tack

Referensprojekt