Minskad neuronal hämning och koordinering av adolescent prefrontal cortex under motiverat beteende (2011)

Beskrivning

Tonåren är en tid av anpassning när man fullbordar de fysiska och psykosociala övergångarna till vuxenlivet (Arnett, 1999). Det anses också vara en period av sårbarhet eftersom det sammanfaller med uppkomsten av symtom för flera stora psykiatriska problem, inklusive humörstörningar, schizofreni och drogmissbruk (Volkmar, 1996; Pine, 2002; Johnston et al., 2008). Under senare år har studier på ungdomar och djurmodeller beskrivit åldersrelaterade förändringar i cellulär och molekylär hjärnans arkitektur och skillnader i de farmakologiska effekterna av olika läkemedel (Spjut och broms, 1983; Spjut, 2000; Adriani et al., 2004; Brenhouse et al., 2008; Paus, 2010). Åldersrelaterade beteendeskillnader har också undersökts och fokuseras ofta på, även om ungdomars beteende tenderar att vara ganska likt det hos vuxna i de flesta sammanhang med endast blygsamma förändringar i beslutsförmåga från mitten av tonåren och framåt (Spjut, 2000; Doremus-Fitzwater et al., 2009; Figner et al., 2009; Cauffman et al., 2010). Ändå kan ungdomar bearbeta framträdande händelser annorlunda än vuxna. Till exempel observerade en nyligen genomförd studie ett högre uttryck av c-fos-protein hos ungdomar än vuxna i dorsal striatum och nucleus accumbens efter exponering för en belöningsassocierad luktsignal (Friemel et al. 2010). Skillnader i mått på adolescent prefrontal cortex (PFC) neural aktivitet och anslutning har också beskrivits (Ernst et al., 2006; Galvan et al., 2006; Liston et al., 2006; Geier et al., 2009; Uhlhaas et al., 2009a). Lite är dock känt om den exakta karaktären hos dessa åldersrelaterade skillnader på neuronnivå.

För att direkt jämföra den dynamiska bearbetningen av kortikala neuroner hos ungdomar med den hos vuxna, registrerade vi aktivitet med en enda enhet och lokal fältpotential (LFP) från den orbitofrontala cortex (OFC) hos råttor när de utförde ett belöningsmotiverat beteende. OFC var måltavla på grund av dess centrala roll i att bearbeta värdeförväntningar och tidigare bevis på dess underutveckling hos ungdomar (Schultz et al., 2000; Galvan et al., 2006; Schoenbaum et al., 2009). Beteendeuppgiften involverade att agera på en inlärd handling-resultat-association (Sturman et al., 2010), som är en grundläggande byggsten för komplext motiverat beteende. Enkelheten i denna uppgift gjorde det möjligt för beteendeåtgärder att vara mycket lika mellan grupper. Vi skulle därför kunna testa hypotesen att även med liknande uppgiftsutförande kodar den unga OFC framträdande uppgiftsrelaterad information annorlunda än vuxna. Att karakterisera sådana grundläggande neurala aktivitetsskillnader – och att göra det på neuronnivå – är avgörande för att identifiera utvecklingsprocesser som kan vara förknippade med de ökande neuropsykiatriska riskerna med tonåren, och för den framtida utformningen av interventionsstrategier för att förebygga och behandla sådana problem.

Material och metoder

Beteende

Vuxna och tonårsråttor testades i en operant boxapparat (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) som innehöll en huslampa, ett pelletsmagasin som kunde leverera matpellets (berikad dextros, 45 mg; Bio-serv, Frenchtown, NJ) till en mattråg, och tre nosstickhål anordnade horisontellt på väggen mittemot mattråget. Efter 5-6 dagars kirurgisk återhämtning, var djuren lätt begränsade till maten, vände sig till beteendetestapparaten och började träna på beteendeuppgiften, som tidigare har karakteriserats (Sturman et al., 2010). Kortfattat lärde sig råttor att peta in i ett upplyst hål i mitten av näsan för att förstärka matpellets. Försök började med början av ett signalljus inuti det centrala nos-poke-hålet. När råttan petade in i det hålet släcktes ljuset omedelbart och en enda pellet levererades till mattråget, som sedan tändes. Att peta in i mattråget för att ta emot pelleten släckte mattrågets ljus och utlöste ett 5-sekunders provintervall (Figur 1a). Varje session avslutades efter 100 försök eller efter 30 minuter. Tidigare arbete har visat att denna uppgift snabbt kan läras in av både ungdomar och vuxna, med förväntad maximal prestation senast den tredje träningsdagen (Sturman et al., 2010). De viktigaste åtgärderna för uppgiftsutförande inkluderade antalet totala försök som slutförts under varje session, latensen från cue till instrumental poke och latensen från instrumental poke till mattråg-inträde (pellethämtning). Ålder × session upprepade mätningar ANOVAs utfördes på alla resultatmått i SPSS (alfa = 0.05). I alla fall där antagandet om sfäricitet kränktes användes de nedre korrigeringarna för en maximalt konservativ frihetsgradsjustering.

Figur 1

Elektrodplaceringar, uppgiftsparadigm och beteendeprestanda. A) Ungdoms- och vuxna råttor tränades i ett enkelt instrumentellt inlärningsparadigm där de förknippade en nosstickning (instrumentell respons) i ett ljus-cued hål med den efterföljande .

Elektrofysiologisk analys

Elektrofysiologiska data analyserades med specialskrivna skript, exekverade i Matlab (Mathworks, Natick, MA), tillsammans med chronux-verktygslådan (Chronux.org) för LFP-analyser och skjuthastighetsvariabilitetsfunktioner som tacksamt gjorts tillgängliga av Churchland och kollegor (http://www.stanford.edu/∼shenoy/GroupCodePacks.htm) (Churchland et al., 2010). Generellt sett var neural aktivitet tidslåst till specifika uppgiftshändelser: provstart, instrumentell nos-poke respons och mat-trough-inträde. Rå LFP-spår var tidslåsta till dessa uppgiftshändelser, och försök med klippningsartefakter uteslöts före medelvärdesbildning. Exempel på engångsförsök för ungdomar och vuxna rå LFP-spänningsspår under perioden kring förstärkning presenteras (Supplerande figur 1). Varje försökspersons genomsnittliga effektspektrum under flera sekunder runt varje uppgiftshändelse beräknades av FFT. Detta gjordes med hjälp av 13 ledande avsmalningar, en tidsbandbreddsprodukt på 7 och ett rörligt fönster på 1 s (i steg om 250 ms). Dessa parametrar, jämfört med andra som vi hade undersökt, möjliggjorde en frekvensupplösning på cirka 2 Hz, vilket i allmänhet möjliggjorde flera frekvensfack i varje intressant band. En multitaper-metod användes eftersom den förbättrar spektrogramuppskattningar när man hanterar icke-oändliga tidsseriedata (Mitra och Pesaran, 1999), även om användning av 1, 3 och 9 avsmalnande ledde till mycket liknande spektrogram. Varje frekvensfack (rad) i effektspektrumet normaliserades med Z-poäng till den genomsnittliga spektraleffekten under baslinjeperioden (ett 2-sekundersfönster som börjar 3 s före signalen). Normaliserade kraftspektra togs i medeltal för ungdomar och vuxna.

Histogram för peri-händelsetid avfyrningshastighet producerades för varje enhet i fönster kring uppgiftshändelser. Den genomsnittliga skjuthastigheten för varje enhet var Z-poäng normaliserad till den för dess baslinjeperiod. Enheter kategoriserades som "aktiverade" eller "inhiberade" inom fönster av intresse baserat på om deras genomsnittliga normaliserade aktivitet innehöll tre på varandra följande 50 ms fack med Z ≥ 2 respektive Z ≤ -2. Dessa kriterier validerades med hjälp av en icke-parametrisk bootstrap-analys på varje enhets baslinjeperiod. För varje enhet togs baslinjefönstret slumpmässigt prov med utbyte 10,000 2 gånger. Andelen 2-s fönster vars omsamplade aktivitet nådde signifikanskriterier är ett mått på den förväntade falska positiva frekvensen för den enheten under ett 0.0034-s fönster. Detta ledde till en övergripande förväntad falsk-positiv frekvens på alfa = 0.0038 för alla ungdomsenheter och alfa = 500 för alla vuxna enheter. Dessa låga alfasiffror indikerar att falsk kategorisering av enheter skulle vara sällsynt nog för att inte i onödan påverka statistiska jämförelser av kategoriproportioner mellan ungdomar och vuxna. För att jämföra tidsförloppet för enhetssvar utfördes kategoriseringsanalysen med ett rörligt fönster runt uppgiftshändelser (rörligt fönsterstorlek 250 ms i steg om 1 ms). För tidsfönster av särskilt intresse för åldersrelaterade statistiska jämförelser (t.ex. XNUMX s efter signalen), utfördes Chi-kvadratanalyser som inkluderade antalet vuxna och ungdomar aktiverade, hämmade och icke-signifikanta enheter. Signifikanta chi-kvadrat-tester följdes av post-hoc-jämförelser av proportioner för varje kategori (t.ex. hämmade enheter mellan ungdomar och vuxna) med användning av ett Z-test för två proportioner (Tabell 1). Tidigare arbete med detta beteendeparadigm har visat att både ungdomar och vuxna utför det instrumentella svaret på ett stabilt maximum vid session 3 (Sturman et al., 2010). Därför, om inte annat anges, presenteras elektrofysiologiska analyser för sessionerna 3-6, vid vilken tidpunkt handling-resultat-associationen är väl inlärd av båda grupperna. Här och på andra ställen förkastades nollhypotesen när p < 0.05.

Tabell 1

Jämförelse av ungdoms- och vuxenenhetsaktivitet i utvalda fönster tidslåsta till uppgiftshändelser. Fönster av intresse är tidslåsta till kö, instrumentell petning (Poke) eller inträde i mattråget (FT). Andelen ungdomar (Adol) och vuxna .

Analyser av skjuthastighetsvariabilitet beräknades som Fano-faktorer (spikantal varians/medelvärde) med användning av ett 80 ms rörligt fönster i steg om 50 ms. För varje enhet beräknades spikräknevarians och medeltal spikantal vid varje tidpunkt. Lutningen för regressionsrelaterade varians och medelvärde för alla enheter bestämdes vid varje fönstersteg, vilket gav en Fano-faktors tidsförlopp kring uppgiftshändelser. För att undersöka om observerade förändringar i Fano-faktor över tid (och åldersrelaterade Fano-faktorskillnader) berodde på förändringar i genomsnittlig avfyrningshastighet snarare än varians, utförde vi en medelvärdesmatchningsteknik utarbetad av Churchland och medarbetare (Churchland et al., 2010). I den första analysen utförde vi medelvärdesmatchning separat för ungdoms- och vuxenenheter. Denna teknik höll den genomsnittliga skjuthastighetsfördelningen konstant vid varje tidpunkt, genom att slumpmässigt och upprepade gånger kassera enheter. Fano-faktoruppskattningar för varje tidpunkt baserades på genomsnittet av 10 iterationer av denna process. Denna procedur har validerats som en effektiv metod för att undvika artefakter på grund av skjuthastighetsförändringar (Churchland et al., 2010). Utöver detta utfördes en separat medelvärde-matchningsanalys, där det största vanliga genomsnittliga skotthastighetshistogrammet användes både över tid inom en åldersgrupp (enligt ovan) och även mellan åldersgrupper. Observationen av liknande råa och medelmatchade Fano-faktorer skulle bekräfta att tidsförloppen och åldersrelaterade skillnader i Fano-faktorn reflekterade spike-timing-variabilitet och inte bara var artefakter av skillnader i medelskotthastighet. Fano-faktorer för ungdomar och vuxna jämfördes statistiskt med hjälp av rangsummetester i Matlab.

Resultat

Lokala fältpotentialer

Elektrofysiologisk registrering av LFP, ett mått som tros spegla aktiviteten hos regionala afferenter, avslöjade något liknande mönster för ungdomar och vuxna under mycket av uppgiften, med anmärkningsvärda skillnader i spektral kraft omedelbart efter mattråget för att få förstärkning (Figur 2a). Vid den tiden uppvisade vuxna större alfa (8-12 Hz) och beta (13-30 Hz) kraft. Theta (4-7 Hz) och låg gammaeffekt (31-75 Hz) var likartade mellan grupperna, medan ungdomar hade högre hög gammaeffekt (76-100 Hz) än vuxna (Figur 2b).

Figur 2

LFP för ungdomar och vuxna under sessionerna 3-6. A) LFP-effektspektra för ungdomar och vuxna i fönster kring viktiga uppgiftshändelser normaliserades till baslinjeperioden (3 till 1 sekund före signalstart) för varje frekvens. Tidsförloppet för normaliserad .

Fano faktoranalys

Åldersrelaterade skillnader observerades i skjuthastighetsvariabilitet i samband med specifika uppgiftshändelser. Fano-faktorn, som är lutningen på förhållandet mellan spik-antal varians och spike-count medelvärde (Churchland et al. 2010), beräknades för att undersöka variabiliteten av spiketiming över försök (Figur 3). Ungdomar (8 råttor 265 enheter) hade signifikant större Fano-faktorer än vuxna (4 råttor 184 enheter) under sessionerna 3-6 (jämförelser utförda med rank-summetester) under 2 s baslinjeperioden Z = 6.90, p < 0.01, i ett 1-sekunders fönster, <5.48 sek-0.01, omedelbart efter 1-sekunders fönster, 3.12-0.01. i ett 3.77 s-fönster centrerat kring instrumentsvaret Z = 0.01, p < XNUMX, och under den ena sekunden fram till förstärkningsåtervinning Z = XNUMX, p < XNUMX (Figur 3). Eftersom Fano-faktorberäkningar beror på fönsterstorlek och steg, varierade vi dessa parametrar under perioden runt den instrumentella poken för att visa att även om beräkningarnas storlek och jämnhet påverkas, kvarstår de allmänna tidsförloppet och åldersrelaterade skillnaderna (Supplerande figur 2).Vi utförde en medelvärdsmatchningsteknik (Churchland et al. 2010) att hålla den genomsnittliga skjuthastigheten ungefär konstant över tiden så att temporära skjuthastighetsförändringar inte skulle skymma vår tolkning av Fano-faktorn som ett mått på variabilitet (Kompletterande figur 3a). Vi utjämnade på liknande sätt spridningshastighetsfördelningar mellan åldersgrupper (Kompletterande figur 3b). Raw Fano-faktorer var mycket lika de som beräknades med endera medelvärdesmatchningsmetoden, vilket bekräftar att den observerade Fano-faktorns tidsförlopp återspeglar variabiliteten i spiketiming oberoende av genomsnittlig skjuthastighetsdynamik. Ett undantag från detta var efter förstärkningshämtning, då vuxna uppvisade större råa Fano-faktorer (Figur 3). Denna skillnad berodde åtminstone delvis på förändringar i den genomsnittliga skjuthastigheten, eftersom det inte fanns någon statistiskt signifikant skillnad i medelmatchade Fano-faktorer under den perioden (Supplerande figur 3). Dessa fynd tyder på att framträdande händelser leder till en minskning av variationen av spiketiming för både ungdomar och vuxna, och att intressant nog är tonårs OFC-neurala spiktiming generellt mer varierande än för vuxna under mycket av uppgiften. Stimulusdrivna Fano-faktorreduktioner anses vara en allmän egenskap hos kortikal arkitektur (Churchland et al. 2010). Sålunda kan högre Fano-faktorer tyda på en inneboende tendens för spiketiming att vara mindre hårt kontrollerad i OFC hos ungdomar jämfört med vuxna.

Figur 3

Fano-faktoranalys som jämför ungdomars och vuxnas skjuthastighetsvariationer. Fano-faktorn är lutningen för variansen av spik-antal försök för försök och medelvärde för spikantal för alla enheter. Med hjälp av ett skjutfönster beräknades denna variabilitetsuppskattning vid tidpunkter .

Enhetsaktivitet

Analys av neural aktivitet i en enhet under uppgiften avslöjade betydande händelsespecifika skillnader mellan ungdomar och vuxna. Under session 1, innan man lärde sig sambanden mellan åtgärder och resultat, förändrades enhetens aktivitet lite till uppgiftshändelser i någon av grupperna. När uppgiften väl var inlärd (träningspass 3-6) framkallade dock uppgiftshändelser konsekventa mönster av neural aktivitet (Figur 4). De baslinjenormaliserade avfyringshastigheterna för varje enhet som är tidslåst till uppgiftshändelser visas i Figur 5a, som illustrerar intervallet och omfattningen av fasisk neural aktivitet. Hos vuxna (4 råttor, 184 enheter), men inte ungdomar (8 råttor, 265 enheter), minskade den genomsnittliga aktiviteten vid köet och före det instrumentella svaret (Figur 5b). Efter svaret sjönk den normaliserade befolkningsaktiviteten för båda grupperna på liknande sätt, med ungdomar som återhämtade sig mer än vuxna. Runt tiden för förstärkningen ökade befolkningens aktivitet, med vuxna toppar tidigare och på en lägre nivå än ungdomar. Maximal ungdomsaktivitet uppnåddes vid tidpunkten för mattråget; vid vilken tidpunkt genomsnittlig vuxenaktivitet var mycket lägre. Även om för få till antalet för att dra en stark slutsats, uppvisade ungdomar (n=8 enheter) och vuxna (n=5 enheter) förmodade internuroner med snabb spik (FS) ett liknande generellt aktivitetsmönster kring händelser av intresse som den allmänna populationen av enheter under pass 3 – 6 (Supplerande figur 4).Jämförelser av andelen excitatorisk och hämmande fasisk aktivitet till uppgiftshändelser (Figur 5c) visade generellt reducerade hämmande svar och liknande eller förstärkta excitatoriska svar hos ungdomar. Under 1 sekunderna efter signalen hade vuxna en signifikant större andel hämmade enheter än ungdomar med jämförbara andelar aktiverade enheter (Tabell 1). Efter det instrumentella svaret, när ungdomar och vuxna hade liknande minskningar i populationsaktivitet, observerades liknande proportioner av aktiverade och hämmade enheter. En kategoriseringsanalys med rörligt fönster, som användes för att visualisera tidsförloppet för neural rekrytering, visade att runt det instrumentella svaret, hämmades vuxna hämmade enheter tidigare och bibehölls längre än hos tonåringar (Figur 5c). Detta bekräftas genom att undersöka proportioner av hämmade enheter i tidsfönster 0.5 s före och 1 – 1.5 s efter instrumentsvaret (Tabell 1). Även om vuxenaktiverade enheter också verkar rekryteras före ungdomars, var dessa skillnader inte statistiskt signifikanta. Andelen enheter som kategoriseras som aktiverade och hämmade skilde sig väsentligt kring förstärkning, med vuxna som hade större andelar hämmade enheter och ungdomar som hade större andelar aktiverade enheter. 0.5 – 1 s efter förstärkning fanns inga åldersrelaterade skillnader i enhetskategorisering. Dessa fynd visar att även om liknande andelar av ungdoms- och vuxenenheter kan aktiveras eller hämmas vid olika tidpunkter (t.ex. instrumentellt peta), hade ungdomar genom mycket av uppgiften mindre andelar av hämmade enheter.

Figur 4

Genomsnittlig baslinjenormaliserad skjuthastighet +1 sem (skuggning) för alla vuxen- och ungdomsenheter, tidslåsta till uppgiftshändelser under var och en av sex sessioner. Medianvärdet för hela uppgiften för alla ungdomsenheter var 4.66 Hz och alla vuxna enheter var 5.18 Hz. .

Figur 5

Fasisk OFC-population och aktivitet på en enhet under pass 3-6. A) Värmediagram representerar den baslinje-normaliserade skjuthastigheten för varje ungdom (n = 265; övre diagram) och vuxen (n = 184; nedre diagram). Varje rad är en enskild enhets aktivitet .

Diskussion

På både befolknings- och enstaka nivåer bearbetade den unga OFC belöningsmotiverat beteende annorlunda än det hos vuxna, med den mest framträdande skillnaden var mindre uttalade tonårsminskningar i neural aktivitet under belöning och andra framträdande händelser. Ungdomar uppvisade också större variation i spike-timing under mycket av uppgiften. Under förstärkning, förutom mindre minskningar i aktivitet, var det en större andel ungdomsenheter som ökade sin aktivitet, samt skillnader i alfa-, beta- och gamma-LFP-styrka jämfört med vuxna. Det är viktigt att dessa åldersrelaterade neurala bearbetningsskillnader observerades även om uppgiftens prestation var likartad, vilket indikerar att sådana skillnader inte bara speglar en beteendeförvirring (Schlaggar et al., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). Även om tillägg av ytterligare ämnen skulle avslöja beteendeskillnader under tidig träning, utförde både ungdomar och vuxna uppgiften på maximal nivå från den tredje sessionen och framåt. Våra elektrofysiologiska analyser fokuserade på dessa senare sessioner, när föreningen aktion-resultat var väl lärd av båda grupperna. Vi valde en beteendeuppgift som, även om den är enkel nog att läras in under den korta tidsramen av råttungdom, kunde betraktas som en grundläggande byggsten för mer komplext motiverat beteende. Sålunda indikerar dessa fynd att även när ungdomar utför samma motiverade beteende som vuxna, skiljer sig deras neurala kodning av framträdande händelser och uppenbara bearbetningseffektivitet (som det relaterar till spike-timing-variabilitet) fundamentalt.

Ungdomsneuroner tenderade att ha mindre minskad aktivitet än vuxna under viktiga beteendehändelser som t.ex. provstart, före det instrumentella svaret och före och under belöning. Sådana åldersrelaterade skillnader kan bero på mindre OFC-neuronal hämning vid dessa tillfällen. Neuronal hämning spelar en avgörande roll för att synkronisera oscillerande aktivitet (Fries et al., 2007; Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009), kontrollerar exakt spiktiming och förbättrar effektiviteten av neuronal kommunikation (Buzsaki och Chrobak, 1995). Sådana svängningar, mätta med EEG och LFP, är rytmiska fluktuationer i neuronal excitabilitet, som tros återspegla interaktionerna mellan inneboende cellulära egenskaper och kretsegenskaper (Buzsaki och Draguhn, 2004), som finjusterar tidpunkten för spike output (Björn fries, 2005). Synkronisering av svängningar kan utgöra en kanal för kommunikation av neuronala grupper (Björn fries, 2005), och kan vara central för perceptuell bindning och andra processer (Uhlhaas et al., 2009b). Mätningar på neuronal synkroni i specifika frekvensband korrelerar med kognitiv prestation i många sammanhang (Basar et al., 2000; Hutcheon och Yarom, 2000) och reduceras i flera patologiska tillstånd, såsom schizofreni (Uhlhaas och sångare, 2010). Uhlhaas och kollegor har funnit skillnader i uppgiftsrelaterade EEG-svängningar mellan mänskliga ungdomar och vuxna (Uhlhaas et al., 2009a). I överensstämmelse med dessa fynd fann vi mindre ökningar av alfa- och betakraft i OFC hos ungdomar under förstärkning. Dessa frekvensband anses vara viktiga för neural kommunikation över längre avstånd (Pfurtscheller et al., 2000; Brovelli et al., 2004; Klimesch et al., 2007), vilket kan vara mindre effektivt hos ungdomar. Denna tolkning överensstämmer med studier som visar att funktionell anslutning förändras från att vara mer lokal till mer distribuerad genom utveckling (Fair et al., 2009; Somerville och Casey, 2010).

Vi observerade också åldersrelaterade skillnader i skjuthastighetsvariabilitet över försök, utvärderade med en Fano-faktoranalys. Nyligen arbete har visat att i många kortikala regioner stabiliseras neuronspikaktivitet av stimuli eller instrumentellt beteende, vilket återspeglas i reducerade Fano-faktorer (Churchland et al., 2010). Vi observerade faktiskt att i OFC ledde instrumentellt beteende, belöningsinställning/förväntning och förstärkning (hos vuxna) till minskningar av vårt mått på skjuthastighetsvariabilitet. De största minskningarna i variabilitet inträffade när råttor utförde det instrumentella svaret och under perioden före förstärkning. Större skotthastighetsvariation skulle förväntas om tidpunkten för fasisk neural aktivitet var mindre noggrant kontrollerad, vilket kan vara fallet i OFC hos ungdomar. Ungdomar hade större Fano-faktorer än vuxna genom mycket av uppgiften, med undantag för 1-sperioden omedelbart efter mattråget. Dessa resultat indikerar att ungdomar tenderar att ha större skotthastighetsvariabilitet, vilket kan tyda på minskad effektivitet i neural kodning. Det vill säga, större Fano-faktorer indikerar att ungdomars OFC-neuroner kodar för samma framträdande händelser med mer variation, från försök till försök, vilket i sin tur kan innebära lägre signal-till-brus-förhållanden i motsvarande hastighetskod jämfört med vuxna. Detta överensstämmer med upptäckten att de händelserelaterade potentialerna hos barn och ungdomar har lägre signal-till-brus-förhållanden än vuxna, vilket kan bero på "intra-individuell instabilitet" i hjärnregioner som producerar dessa signaler (Segalowitz et al., 2010). Precis som neural hämning är avgörande för att medföra svängningar, ger hämmande nätverk exakt timing för spikning av huvudceller (Buzsaki och Chrobak, 1995). Det kan alltså finnas ett samband mellan ungdomsenheternas tendens att uppvisa mindre fasisk hämning av framträdande händelser och ungdomsenheternas större skotthastighetsvariation. Vi måste dock vara försiktiga med att en sådan koppling sannolikt inte är direkt, eftersom tidpunkten för de största Fano-faktorskillnaderna inte också var tidpunkten för de största skillnaderna i fasinhibering.

Stora neuroutvecklingsförändringar inträffar under tonåren. Det finns en minskning av grå substans och förstärkning av vit substans under denna period (Benes et al., 1994; Paus et al., 1999; Paus et al., 2001; Sowell et al., 2001; Sowell et al., 2002; Sowell et al., 2003; Gogtay et al., 2004). Receptorer för flera neuromodulatorer som dopamin uttrycks i högre nivåer hos ungdomar än hos vuxna i PFC och basala ganglier (Gelbard et al., 1989; Lidow och Rakic, 1992; Teicher et al., 1995; Tarazi et al., 1999; Tarazi och Baldessarini, 2000). Hos sövda råttor är den spontana neurala aktiviteten hos dopaminneuroner större hos ungdomar än hos ungdomar eller vuxna (McCutcheon och Marinelli, 2009). I kortikala skivor är aktiverande effekter av en dopamin D2-receptoragonist endast närvarande vid sen tonåren eller tidig vuxen ålder, då en plötslig förändring observeras (Tseng och O'Donnell, 2007). Uttrycket av NMDA-receptorer på snabbt spikande (FS) neuroner förändras också dramatiskt i PFC hos ungdomar. Majoriteten av FS-interneuroner hos ungdomar uppvisar inga synaptiska NMDA-receptormedierade strömmar. De celler som har dem uppvisar ett mycket reducerat NMDA:AMPA-förhållande (Wang och Gao, 2009). Dessa studier visar grundläggande skillnader i arkitekturen och fysiologin hos ungdomars hjärnregioner och sändare associerade med motiverat beteende och psykiatrisk sårbarhet. Den aktuella studien, som såvitt vi vet är den första som använder extracellulär elektrofysiologisk registrering i vakna, uppträdande ungdomar, främjar den funktionella relevansen av dessa cellulära och molekylära fynd genom att visa att uppgiftsrelaterad neural aktivitet är fundamentalt annorlunda hos ungdomar under bearbetningen av framträdande evenemang.

Mänskliga fMRI-studier har funnit att ungdomar bearbetar belöning och belöning-förutseende annorlunda än vuxna på en större regional nivå (Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006; Geier et al., 2009; Van Leijenhorst et al., 2009). Aktuella förklaringar till vissa ungdomars beteendemässiga sårbarheter inkluderar föreställningen att PFC är "underutvecklad" när det gäller dess aktivitet och/eller dess funktionella anslutning till och modulering av subkortikala strukturer (Ernst et al., 2006; Casey et al., 2008; Steinberg, 2008). Den föreliggande studien finner att utvecklingsskillnader är observerbara även under mycket grundläggande belöningsmotiverat beteende, och manifesteras i grunden på singelenhetsnivå genom en minskad benägenhet för minskad neural aktivitet hos ungdomars OFC till de flesta, men inte alla, framträdande händelser. Även om framtida arbete krävs för att etablera en sådan koppling, kan skillnader på en-enhetsnivå i proportionerna av hämmande svar vara källan till några av de ungdomars skillnader som observeras i oscillerande kraft och spik-timing-variabilitet. På grund av vikten av inhibering för att kontrollera den exakta timingen av spikar, medföra svängningar och därmed underlätta effektiv kommunikation av neuronala grupper (Buzsaki och Chrobak, 1995; Fries et al., 2007), stämmer reducerad PFC-hämning hos ungdomar överens med observationen av storskaliga skillnader i kortikal bearbetning som ses i denna studie och andra. Tendensen för ungdomar att ha mindre minskningar i enhetsaktivitet kring framträdande händelser kan dock bero på lägre minskningar av aktiviteten hos excitatoriska afferenter samt minskad hämning.

Förändrad kortikal hämmande aktivitet kan påverka beteendeinhibition (Chudasama et al., 2003; Narayanan och Laubach, 2006) och har associerats med vissa patologiska tillstånd (Chamberlain et al., 2005; Lewis et al., 2005; Behrens och Sejnowski, 2009; Lewis, 2009). Till exempel har individer med schizofreni minskat uttrycket av GAD67 mRNA, ett enzym som är involverat i syntesen av den hämmande neurotransmittorn GABA (Akbarian et al., 1995). Schizofrenipatienter har också reducerade GABA-membrantransportör (GAT-1)-immunoreaktiva axonpatroner i PFC (Woo et al., 1998). Detta är av särskild relevans för forskning på ungdomar, eftersom GAT-1 immunreaktiva patroner (som också är immunreaktiva mot parvalbumin) når sin topp precis före tonåren och sedan genomgår en dramatisk minskning genom sen tonårstid (Cruz et al., 2003), den typiska debuttiden för schizofreni. Framtida arbete som beskriver den exakta källan till åldersrelaterad fasisk aktivitet under normal utveckling kan vara direkt relevant för patofysiologin och symtomatiska tidsförloppet för psykiatriska sjukdomar som uppstår under tonåren.

Extramaterial

Erkännanden

Referensprojekt