Strukturell MR: s utveckling av pediatrisk hjärna: Vad har vi läst och var ska vi gå? (2010)

Nervcell. Författarmanuskript; tillgängligt i PMC 2012 Feb 23.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC3285464

NIHMSID: NIHMS347429

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Neuron

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Magnetresonansavbildning (MRI) ger enastående tillgång till den utvecklande hjärnans anatomi och fysiologi utan användning av joniserande strålning. Under de senaste två decennierna har tusentals MR-skanningar från hjärnan från frisk ungdom och de med neuropsykiatrisk sjukdom förvärvats och analyserats med avseende på diagnos, kön, genetik och / eller psykologiska variabler som IQ. Inledande rapporter som jämför storleksskillnader mellan olika hjärnkomponenter i genomsnitt över stora åldersspann har gett upphov till longitudinella studier som undersöker utvecklingsbanor över tid och utvärderingar av neuralkretsar i motsats till strukturer i isolering. Även om MRI fortfarande inte har rutinmässigt diagnostiskt verktyg för utvärdering av neuropsykiatriska sjukdomar hos barn, har mönster av typisk kontra atypisk utveckling uppstått som kan belysa patologiska mekanismer och föreslå mål för intervention. I denna översikt sammanfattar vi allmänna bidrag från strukturell MRT till vår förståelse för neuroutveckling inom hälsa och sjukdom.

MR av hjärnanatomi i typisk pediatrisk utveckling

Den mänskliga hjärnan har en särskilt utdragen mognad, med olika vävnadstyper, hjärnstrukturer och neuralkretsar som har distinkta utvecklingsbanor som genomgår dynamiska förändringar under hela livet. Längsgående MR-genomsökningar av vanligtvis utvecklande barn och ungdomar visar ökande volymer av vitmaterial (WM) och inverterade U-formade banor av volym av grått material (GM) med toppstorlekar som uppträder vid olika tidpunkter i olika regioner. Figur 1 visar ålder efter storlek banor från en longitudinell studie omfattande 829 skanningar från 387 försökspersoner, åldrar 3 – 27 år (se Figur 1 och Kompletterande experimentella förfaranden).

Figur 1 

Utvecklingsbanor för hjärnmorfometri: åldrar 6 – 20 år

Total cerebral volym

I Child Psychiatry Branch-kohorten som noterats ovan följer total cerebral volym en inverterad U-formad bana som toppade vid ålder 10.5 hos flickor och 14.5 hos pojkar (Lenroot et al., 2007). Hos både män och kvinnor är hjärnan redan 95% av sin toppstorlek vid ålder 6 (Figur 1A). I dessa åldrar är gruppens genomsnittliga hjärnstorlek för män ~ 10% större än för kvinnor. Dessa skillnader på 10% är förenliga med en stor vuxen neuroimaging och postmortemstudielitteratur men förklaras ofta som relaterad till den större kroppsstorleken hos män. Men hos våra barn är pojkarnas kroppar inte större än flickor förrän efter puberteten. Ytterligare bevis på att hjärnstorlek inte är nära kopplad till kroppsstorlek är den grundläggande frikopplingen av mognadsträckor för hjärna och kroppsstorlek, med kroppsstorlek som ökar med ungefär ålder 17.

Skillnader i hjärnstorlek bör inte tolkas som nödvändigtvis förmedlar någon form av funktionell fördel eller nackdel. När det gäller skillnader mellan män och kvinnor kan grova strukturella mått inte återspegla sexuellt dimorfa skillnader i funktionellt relevanta faktorer såsom neuronal anslutning och receptortäthet.

Sowell och kollegor mätte förändringar i hjärnvolym i en grupp av 45 barn som skannades två gånger (2 års mellanrum) mellan åldrarna 5 och 11 (Sowell et al., 2004). Med hjälp av en mycket annan metod, där avståndet mättes mellan punkter på hjärnytan och hjärnans centrum, fann de ökningar i hjärnstorlek under detta åldersintervall, särskilt i frontala och occipitala regioner.

Lilla hjärnan

Caviness et al., I ett tvärsnittsprov av 15-pojkar och 15-flickor i åldern 7 – 11, fann att cerebellum var i vuxen volym hos kvinnor men inte män i detta åldersintervall, vilket tyder på förekomsten av sen utveckling och sexuell dimorfism (Caviness et al., 1996). Hjärnans funktion har traditionellt beskrivits som relaterad till motorisk kontroll, men det är nu vanligtvis accepterat att cerebellumet också är involverat i emotionell bearbetning och andra högre kognitiva funktioner som mognar under tonåren (Riva och Giorgi, 2000; Schmahmann, 2004).

I Child Psychiatry Branch-kohorten var utvecklingskurvor av total cerebellumstorlek liknande den för hjärnbotten efter en inverterad U-formad utvecklingsbana med toppstorlek som inträffade vid 11.3 hos flickor och 15.6 hos pojkar. I motsats till de evolutionärt nyare cerebellära hemisfäriska flikarna som följde den inverterade U-formade utvecklingsbanan, förändrades inte cerebellär vermisstorlek över detta åldersintervall (Tiemeier et al., 2010).

White Matter

Den vita färgen på "vit substans" produceras av myelin, feta vita mantlar som bildas av oligodendrocyter som sveper runt axoner och drastiskt ökar hastigheten för neuronala signaler. Volymen av WM ökar i allmänhet under barndomen och tonåren (Lenroot et al., 2007), vilket kan ligga till grund för större anslutning och integration av olika neuralkretsar. En viktig funktion som nyligen har uppskattats är att myelin inte bara maximerar överföringshastigheten utan modulerar tidpunkten och synkronin för de neuronala avfyrningsmönstren som skapar funktionella nätverk i hjärnan (Fields and Stevens-Graham, 2002). I överensstämmelse med detta fann en studie med ett mått på vitmaterialdensitet för att kartlägga regional vitmaterialtillväxt snabba lokala ökningar mellan barndom och tonår. Kortikospinalvägarna visade ökningar som var likartade i storlek på båda sidor, medan kanaler som förbinder frontala och temporala regioner visade mer ökning i de vänstersidiga språkassocierade regionerna (Paus et al., 1999).

Grå materia

Medan WM ökar under barndomen och ungdomarna följer banorna med GM-volymer en inverterad U-formad utvecklingsbana. De olika utvecklingskurvorna för WM och GM tror på de intima sambanden mellan nervceller, gliaceller och myelin, som är medkomponenter i neuralkretsar och är kopplade till livslånga ömsesidiga relationer. Cortical GM-förändringar på voxel-nivån från åldrarna 4 till 20 år härrörande från skanningar av 13-individer som var och en hade skannats fyra gånger med ~ 2 års intervaller visas i Figur 2 (animering finns på http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg) (Gogtay et al., 2004b). Åldern för topp GM-täthet är tidigast i primära sensorimotoriska områden och senast i högre ordning associeringsområden som dorsolaterala prefrontala cortex, inferior parietal och överlägsen temporär gyrus. En olöst fråga är i vilken grad de kortikala GM-reduktionerna drivs av synaptisk beskärning kontra myelinering längs GM / WM-gränsen (Sowell et al., 2001). Volymen av caudatkärnan, en subkortikal GM-struktur, följer också en inverterad U-formad utvecklingsbana, med toppar som liknar de frontala loberna med vilka de delar omfattande förbindelser (Lenroot et al., 2007).

Figur 2 

Regional mognad av kortikal tjocklek: åldrar 4 – 21 år

Utvecklingsbanor: resan såväl som destinationen

Ett framträdande kriterium som nu etablerats i neuroimaging-litteraturen är att åldersformen efter storleksträckor kan vara relaterad till funktionella egenskaper ännu mer än den absoluta storleken. Till exempel, i en longitudinell studie som omfattade 692-skanningar från 307 som vanligtvis utvecklade försökspersoner var ålder efter kortikala utvecklingskurvor mer prediktiva för IQ än skillnader i kortikaltjocklek vid ålder 20 årShaw et al., 2006a). Ålder efter storleksträckor är också mer diskriminerande än statiska åtgärder för sexuell dimorfism där lobar topp GM volymer förekommer 1 – 3 år tidigare hos kvinnor (Lenroot et al., 2007). Banor används alltmer som en kresande fenotyp även i studier av psykopatologi (Giedd et al., 2008).

Många psykiatriska störningar (både barn och vuxen) har länge antagits för att återspegla subtila avvikelser i hjärnans utveckling. Anatomiska utvecklingsstudier i hjärnan har återupplivat och utökat vår förståelse för normala och onormala utvecklingsmönster såväl som plastisk respons på sjukdom. Det är utanför omfattningen av denna översikt att diskutera alla störningar i stort djup, men en översikt över en serie studier för uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning (ADHD), mycket tidigt (barndom) början schizofreni (COS) och autism illustrerar några viktiga principer.

Attention-Deficit / Hyperactivity Disorder

ADHD är den vanligaste neuroutvecklingsstörningen i barndomen, som påverkar mellan 5% och 10% av barn i skolåldern och 4.4% av vuxna (Kessler et al., 2005). Det finns fortfarande kontroverser om denna störning på grund av bristen på något biologiskt diagnostiskt test, frekvensen av framträdande symtom (ouppmärksamhet, rastlöshet och impulsivitet) i den allmänna befolkningen, det goda långsiktiga resultatet för ungefär hälften av barndomsfall och det möjliga överanvändning av stimulerande läkemedelsbehandling.

Tvärsnittsanatomiska avbildningsstudier av ADHD pekar konsekvent på involvering av frontala lobar (Castellanos et al., 2002), parietallober (Sowell et al., 2003), basala ganglierna (Castellanos och Giedd, 1994), Corpus callosum (Giedd et al., 1994) och cerebellum (Berquin et al., 1998). Avbildningsstudier av hjärnfysiologi stödjer också involvering av höger frontal-basal ganglia-kretsar med ett kraftfullt modulatoriskt inflytande från cerebellum (se Giedd et al., 2001, för granskning).

På grund av det breda utbudet av kliniska resultat som ses vid ADHD har longitudinella studier varit av särskilt intresse. Sådana studier indikerar en utvecklingsfördröjning av banor i kortikaltjocklek som är mest markant för frontala lober (Shaw et al., 2007a) (se Figur 3). Det allmänna mönstret för primära sensoriska områden som uppnådde maximal kortikaltjocklek före polymodala, högordningsassocierande områden inträffade i både de med och utan ADHD. Medianåldern med vilken 50% av kortikalspunkterna uppnådde topptjocklek var emellertid 10.5 år för ADHD och 7.5 år för kontroller. Området med den största åldersskillnaden var den mellersta prefrontala cortex och nådde topptjocklek vid 10.9 år i de med ADHD och 5.9 år för kontroller.

Figur 3 

Utvecklingsförsening av kortikal tjocklek vid ADHD

Ett tema i våra ADHD-studier är att klinisk förbättring ofta speglas av en konvergens av utvecklingsbanor mot typisk utveckling och att uthålligheten av ADHD åtföljs av en progressiv avvikelse bort från typisk utveckling. Vi har visat detta för cortex, där normal parietal kortikal normalisering åtföljde klinisk förbättring (Shaw et al., 2006b) - och för cerebellum, där progressiv volymförlust av de underordnade bakre lobarna speglar persistensen av ADHD (Mackie et al., 2007). En liknande princip kan hålla för hippocampus: barn med ADHD som har uppdrag visar en bana som liknar den för typisk utveckling, medan ihållande ADHD åtföljs av en gradvis förlust av hippocampal volym (Shaw et al., 2007b). Dessa mycket signifikanta fynd inträffar oberoende, och man kan därför inte bara se ADHD som ”försenad frontal utveckling.” Det bör också betonas att hittills är dessa åtgärder ensamma eller kombinerade inte kliniskt användbara för varken diagnos eller kliniskt resultat.

Stimulerande medel är fortfarande den mest effektiva och mest använda behandlingen av ADHD, vilket förbättrar uppgifternas beteende och minimerar störande symtom. Tidigare studier som indikerar att stimulanter har ett normaliserande inflytande på subkortikalt och vitmaterialutveckling (Castellanos et al., 2002) har utvidgats till kortikal utveckling (Shaw et al., 2009) och till talamusen (Logvinov et al., 2009). Huruvida denna normalisering representerar aktivitetsdrivna eller behandlingsrelaterade plastförändringar eller en mer direkt neural effekt av medicinering förblir okänd.

Det finns avsevärda epidemiologiska och neuropsykologiska bevis på att ADHD bäst betraktas som dimensionellt och ligger vid ytterpunkten av en kontinuerlig spridning av symtom och underliggande kognitiva svårigheter. Vi frågade alltså om kortikal hjärnutveckling hos vanligtvis utvecklande barn med symtom på hyperaktivitet och impulsivitet liknar det som finns i syndromet. Specifikt fann vi att en långsammare grad av kortisk gallring under sen barndom och ungdomar, som vi tidigare hittat vid ADHD, också är kopplad till svårighetsgraden av symtom på hyperaktivitet och impulsivitet hos vanligtvis utvecklande barn, vilket ger neurobiologiska bevis för störningens dimensionalitet.

Schizofreni

Schizofreni anses allmänt vara en neuro-utvecklingsstörning (Weinberger, 1987; Rapoport et al., 2005). Studien av COS ger ett utmärkt tillfälle att undersöka specificiteten för neuroutvecklingsavvikelserna eftersom (1) skanningar kan erhållas under de mest dynamiska och relevanta perioderna av hjärnutveckling och (2) motsvarande barndomsuppsättningar av typiska vuxen-sjukdomar uppvisar vanligtvis en mer allvarlig fenotyp som är mindre benägna att påverkas av miljöfaktorer och mer benägna att visa genetiska påverkningar.

En studie av COS har pågått vid NIMH sedan 1990. Diagnosen ställs med hjälp av omodifierade DSM-III-R / IV-kriterier och, i de flesta fall, efter en läkemedelsfri observation på patienter. Även om sällsynta, förekommer ~ 1 / 500th lika ofta som schizofreni hos vuxen (AOS), liknar COS-fallen (n = 102 hittills) kliniskt AOS-fall med dåligt resultat, eftersom alla fenomenologiska, familjära och neurobiologiska studier i COS visar liknande resultat som i AOS, vilket tyder på kontinuitet mellan dessa två former av sjukdomen (Gogtay och Rapoport, 2008).

Neuroimaging-upptäckter från COS-kohorten överensstämmer med AOS-litteraturen som visade ökad lateral ventrikulär volym, minskade totala och regionala kortikala GM-volymer, minskade hippocampal- och amygdala-volymer och ökade basala gangliavolymer som utvecklades under tonåren (se se Gogtay och Rapoport, 2008, för granskning). Det mest slående avslöjade med longitudinella data är progressiv förlust av kortikal GM under tonåren (Thompson et al., 2001) och försenad utveckling av vitmaterial (Gogtay et al., 2008). Den kortikala GM-reduktionen blir mer omskriven med åldern (eftersom den friska gruppbanan för kortisk gallring "fångar upp" med det påskyndade mönstret för kortisk GM-förlust sett i COS). Den kortikala GM-förlusten vid schizofreni har visat sig bero på förlusten av "neuropil", som består av glia, synaptisk och dendritisk arbor och kärl (Selemon och Goldman-Rakic, 1999). Postmortemstudier visar ingen utbredd neuronal förlust vid schizofreni eller ett glial svar på en potentiell neuronal skada. Baserat på dessa och andra konvergerande data har utvecklingsmodeller av onormal synaptisk funktion eller struktur dominerat (Weinberger et al., 1992).

Autism

Autism definieras av onormalt beteende inom områdena kommunikation, social relation och stereotypa beteenden under de första 3 levnadsåren. Hos barn med autism sker en tidig acceleration av hjärntillväxt, som överskrider typiska dimensioner, vilket leder till övergående cerebral utvidgning (Courchesne et al., 2007). Hjärnavbildning och genetiska studier av COS gav oväntade länkar till autism med avseende på en "förskjutning till höger" i tidig hjärnutveckling (snabbare hjärntillväxt under de första åren av livet i autism och för tidig minskning av kortikaltjocklek under tonåren för COS) . En möjlig mellanliggande fenotyp av förändrad tidpunkt för hjärnutvecklingshändelser (Rapoport et al., 2009) eller alternativa "polära" hjärnvägar har föreslagits (Crespi et al., 2010). Vi förutspår att framtida behandlingsforskning kommer att fokusera på medel som har mer generella "normaliserande effekter" på hjärnans utveckling. Hittills finns det begränsade bevis på att stimulerande läkemedel kan ha en sådan effekt som nämnts ovan (Sobel et al., 2010).

Sammanfattningsvis indikerar kliniska studier diagnosspecifika anatomiska gruppskillnader i hjärnan som, även om de inte diagnostiska, börjar belysa tidpunkten och arten för avvikelser från typisk utveckling. Att använda bana (dvs. morfometriska mått efter ålder) som en endofenotyp kan ge diskriminerande kraft när statiska åtgärder inte (Giedd et al., 2008). Det blir allt tydligare att samma molekylära genetiska risk kan förknippas med en rad psykiatriska fenotyper, inklusive autism, bipolär störning, schizofreni, mental retardering och epilepsi. Omvänt kommer samma psykiatriska fenotyp troligen att återspegla många individuellt sällsynta genetiska avvikelser såsom kopianummervarianter (Bassett et al., 2010; McClellan och King, 2010). Att undersöka genetiska varianters roll vid tidpunkten för hjärnutveckling kan klargöra några av dessa frågor om känslighet och specificitet.

Hög variation av hjärnmått mellan individer

Alla uppgifter som presenteras ovan måste tolkas mot bakgrund av den slående höga variationen i mått på hjärnstorlek mellan individer (Lange et al., 1997). Denna höga variation varierar också till mått på hjärnunderkonstruktioner. Den höga variationen och betydande överlappningen mellan de flesta åtgärder för de flesta grupper som jämförs har djupa konsekvenser för den diagnostiska användbarheten av psykiatrisk neuroimaging och känsligheten / specificiteten vid användning av neuroimaging för att göra förutsägelser om beteende eller förmåga hos en viss individ. Till exempel, även om gruppgenomsnittliga anatomiska MRI-skillnader har rapporterats för alla större psykiatriska störningar, är MRI för närvarande inte indicerat för den rutinmässiga diagnosen av någon. Likaså, även om det i gruppgenomsnitt finns statistiskt robusta skillnader mellan manliga och kvinnliga hjärnor, finns det inget i en individuell MR-hjärnskanning som säkert kan urskilja om det handlar om en man eller en kvinna. Som en analogi är höjden för vuxna män betydligt större än höjden för vuxna kvinnor. Men det finns så många kvinnor högre än så många män att höjden ensam inte skulle vara ett särskilt användbart sätt att bestämma någons kön. Manliga / kvinnliga skillnader i höjd är ungefär dubbelt så stor som effekten av de flesta neuroimaging eller neuropsykologiska åtgärder.

Att gå från gruppgenomsnittliga skillnader till individuell användning är en av de främsta utmaningarna med neuroimaging. Eftersom mycket av användningen av neuroimaging är beroende av i vilken utsträckning denna utmaning kan uppfyllas, är redovisningen för variationen av största vikt. I följande avsnitt kommer vi att undersöka några av de parametrar som är kända för att påverka variation i hjärnans utveckling.

Påverkan på utvecklingsbanor för hjärnanatomi under barndom och ungdom

Gener och miljö

Genom att jämföra likheter mellan monozygotiska tvillingar (MZ), som delar ~ 100% av samma gener, och dizygotiska (DZ) tvillingar, som delar ~ 50% av samma gener, kan vi uppskatta relativa bidrag av genetisk och nongenetisk påverkan på banor av hjärnutveckling. För att fortsätta denna fråga genomför vi en longitudinell neuroavbildningsstudie av tvillingar och har för närvarande förvärvat ~ 600-skanningar från 90 MZ och 60 DZ tvillingpar. Strukturell ekvationsmodellering (SEM) används för att bedöma ålder × gen × miljöinteraktioner och andra epistatiska fenomen som utmanar konventionell tolkning av tvillingdata. SEM beskriver de samverkande effekterna som (A) additiv genetisk, (C) delad miljö eller (E) unika miljöfaktorer (Neale och Cardon, 1992). För de flesta undersökta hjärnstrukturer är de additiva genetiska effekterna (dvs. ”ärftlighet”) höga och delade miljöeffekter är låga (Wallace et al., 2006). Additiva genetiska effekter för totala cerebrala och lobära volymer (inklusive GM-och WM-underfack) varierade från 0.77 till 0.88; för caudatet, 0.80; och för corpus callosum, 0.85. Lilla hjärnan har en distinkt arvbarhetsprofil med en additiv genetisk effekt av endast 0.49, även om breda konfidensintervall förtjänar försiktig tolkning. Mycket ärftliga morfometriska åtgärder i hjärnan ger biologiska markörer för ärvda egenskaper och kan tjäna som mål för genetiska kopplings- och associeringsstudier (Gottesman och Gould, 2003).

Multivariata analyser möjliggör bedömning av i vilken grad samma genetiska eller miljömässiga faktorer bidrar till flera neuroanatomiska strukturer. Liksom de univariata variablerna kan dessa interstrukturkorrelationer delas in i förhållanden av antingen genetiskt eller miljömässigt ursprung. Denna kunskap är mycket viktig för tolkning av de flesta av tvillingdata, inklusive förståelse av effekterna av gener som kan påverka distribuerade neurala nätverk, såväl som insatser som kan ha globala hjärnpåverkan. Delade effekter står för mer av variansen än strukturspecifika effekter, med en enda genetisk faktor som står för 60% av variationen i kortikaltjocklek (Schmitt et al., 2007). Sex faktorer står för 58% av den återstående variationen, med fem grupper av strukturer starkt påverkade av samma underliggande genetiska faktorer. Dessa resultat överensstämmer med den radiella enhetshypotesen om neokortisk expansion som föreslagits av Rakic ​​(Rakic, 1995) och med hypoteser om att globala, genetiskt medierade skillnader i celldelning var drivkraften bakom skillnader mellan olika typer av hjärnvolym (Darlington et al., 1999; Finlay och Darlington, 1995; Fishell, 1997). Att utvidga hela hjärnan när endast specifika funktioner kan väljas för är metaboliskt kostsamt, men antalet mutationer som krävs för att påverka celldelningen skulle vara mycket mindre än det som krävs för att helt förändra cerebral organisation.

Åldersrelaterade förändringar i ärftlighet kan vara kopplade till tidpunkten för genuttryck och relaterade till ålder då sjukdomarna börjar. I allmänhet ökar ärvbarheten med åldern för WM och minskar för GM-volymer (Wallace et al., 2006), medan arvbarhet ökar för kortikaltjocklek i regioner i frontala cortex, parietal och temporala lober (Lenroot et al., 2009). Kunskap om när vissa hjärnstrukturer är särskilt känsliga för genetiska eller miljömässiga påverkan under utvecklingen kan ha viktiga pedagogiska och / eller terapeutiska konsekvenser.

Skillnader mellan män och kvinnor

Med tanke på att nästan alla neuropsykiatriska störningar har olika prevalens, ålder från början och symptomatologi mellan män och kvinnor, är könsskillnader i typiska utvecklingshjärnbanor mycket relevanta för studier av patologi. Robusta könsskillnader i utvecklingsbanor noteras för nästan alla strukturer, med GM-volymtoppar som vanligtvis förekommer 1 – 3 år tidigare hos kvinnor (Lenroot et al., 2007). För att bedöma de relativa bidragen från könskromosomer och hormoner studerar vår grupp ämnen med anomala könskromosomvariationer (t.ex. XXY, XXX, XXXY, XYY) (Giedd et al., 2007), såväl som individer med anomala hormonnivåer (t.ex. medfödd binjurahyperplasi, familjär äldre pubertet, Cushing-syndrom) (Merke et al., 2003, 2005).

Specifika gener

Som med alla kvantifierbara beteendemässiga eller fysiska parametrar kan individer kategoriseras i grupper baserade på genotyp. Hjärnbilder av individer i olika genotypgrupper kan sedan medelvärde och jämföras statistiskt. I vuxna populationer har en av de mest studerade generna varit apolipoprotein E (apoE), vilket modulerar risken för Alzheimers sjukdom. Bärare av 4-allelen av apoE har ökat risk, medan bärare av 2-allelen troligen har en minskad risk. För att undersöka om apoE-alleler har distinkta neuroanatomiska signaturer som kan identifieras i barndom och ungdomar undersökte vi 529-genomsökningar från friska personer från 239 i åldern 4 – 20 år (Shaw et al., 2007c). Även om det inte fanns några signifikanta interaktioner med IQ-genotyp, var det en stegvis effekt på kortikaltjockleken i de entorhinala och höger hippokampala regionerna, med 4-gruppen uppvisande den tunnaste, 3-homozygoterna i mittområdet och 2-gruppen den tjockaste. Dessa data tyder på att bedömningar av barn kan vara informativa för sjukdomar hos vuxna.

Sammanfattning / Diskussion

Äldre teman som är relevanta för både hälsa och sjukdom inkluderar vikten av att beakta utvecklingsbanor och den stora variationen i åtgärder mellan individer. Trots hög individuell variation är flera statistiskt robusta mönster för genomsnittliga mognadsförändringar uppenbara. Specifikt ökar WM-volymerna och GM-volymer följer en inverterad U-utvecklingsbana med toppar som är senaste inom områden med hög förening, såsom dorsolateral prefrontal cortex. Dessa anatomiska förändringar överensstämmer med elektroencefalografiska, funktionella MRI, postmortem och neuropsykologiska studier som indikerar en ökande "anslutning" i utvecklingshjärnan. "Connectivity" kännetecknar flera neurovetenskapliga koncept. I anatomiska studier kan anslutning innebära en fysisk koppling mellan områden i hjärnan som delar vanliga utvecklingsbanor. I studier av hjärnfunktion beskriver anslutningen sambandet mellan olika delar av hjärnan som aktiveras tillsammans under en uppgift. I genetiska studier avser det olika regioner som påverkas av samma genetiska eller miljömässiga faktorer. Alla dessa typer av anslutningar ökar under tonåren. Att känneteckna utveckla neuralkretsar och de förändrade förhållandena mellan olika hjärnkomponenter är ett av de mest aktiva områdena för neuroimaging-forskning, så detaljerat av Power et al. (2010) (den här utgåvan av Neuron).

Även om andra områden med högre förening också mognar relativt sent, har utvecklingen av den dorsolaterala prefrontala cortex mest framträdande gått in i diskursen som påverkar den sociala, lagstiftande, rättsliga, föräldraskap och utbildningsvärlden på grund av dess deltagande i dom, beslutsfattande och impulskontroll. Det överensstämmer också med en växande mängd litteratur som indikerar en förändrad balans mellan tidigare mogna limbiska systemnätverk (som är känslosätet och senare mogna nätverk i frontalben) och frontalsystem med senare mognad (Casey et al., 2010a [den här utgåvan av Neuron]). Det frontala / limbiska förhållandet är mycket dynamiskt. Att uppskatta samspelet mellan limbiska och kognitiva system är avgörande för att förstå beslutsfattande under tonåren.

Psykologiska tester utförs vanligtvis under förhållanden med "kallkognition" - hypotetiska situationer med låg känslor. Men den verkliga beslutsfattandet sker ofta under förhållanden med "het kognition" - hög upphetsning, med grupptryck och verkliga konsekvenser. Neuroimaging-undersökningar fortsätter att urskilja de olika biologiska kretsarna som är involverade i varm och kall kognition och börjar kartlägga hur de delar av hjärnan som är involverade i beslutsfattandet mognar. Till exempel visar ungdomar en överdriven aktivering av nucleus accumbens för att belöna jämfört med barn men inte en skillnad i frontal aktivering av orbital (Galvan et al., 2006). Långvarig mognad av PFC har också visat sig vara relaterad till åldersrelaterad förbättring i minnet för detaljer om upplevelser (i motsats till tidigare mognande mediala temporala lobstrukturer som underlättar icke-erfarenhetsminnen) (Ofen et al., 2007).

"Resan såväl som destinationen" -testet belyser den grundläggande dynamiska karaktären av hjärnan och den kognitiva utvecklingen hos barn. Ungdomar är ett särskilt kritiskt stadium i nervutvecklingen, och förhållandet mellan typiska mognadsförändringar och uppkomsten av psykopatologi i denna åldersgrupp är ett område med aktiv utredning. Uppkomsten av flera klasser av psykiatrisk sjukdom under tonåren (t.ex. ångest- och humörstörningar, psykos, ätstörningar och missbruk) (Kessler et al., 2005) kan vara relaterat till de många hjärnförändringarna som inträffar under denna tid (Paus et al., 2008). Mer allmänt kan förstå mekanismerna och påverkan på strukturell och funktionell hjärnutveckling över barndomen hjälpa oss att utnyttja hjärnans utvecklingsplastisitet för att hjälpa till att vägleda insatser för kliniska störningar och för att belysa vägen för att främja optimal hälsosam utveckling.

Extramaterial

Kompletterande data

fotnoter

TILLÄGGSINFORMATION

Kompletterande information innehåller metodologiska överväganden och kan hittas med denna artikel online på doi: 10.1016 / j.neuron.2010.08.040.

Referensprojekt

  1. Bassett AS, Costain G, Alan Fung WL, Russell KJ, Pierce L, Kapadia R, Carter RF, Chow EW, Forsythe PJ. Kliniskt detekterbara variationer i kopianummer i en kanadensisk uppsamlingspopulation av schizofreni. J Psychiatr Res. 2010 doi: 10.1016 / j.jpsychires.2010.06.013. i pressen. Publicerad online juli 18, 2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, Hamburger SD, Krain AL, Rapoport JL, Castellanos FX. Lilla hjärnan vid hyperaktivitetsstörning med uppmärksamhetsunderskott: en morfometrisk MRI-studie. Neurologi. 1998; 50: 1087-1093. [PubMed]
  3. Casey BJ, Duhoux S, Cohen MM. Ungdom: Vad har överföring, övergång och översättning att göra med det? Nervcell. 2010a; 67: 749-760. denna fråga. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  4. Castellanos FX, Giedd JN. Kvantitativ morfologi av caudatkärnan vid ADHD. Biol Psykiatri. 1994; 35: 725. [PubMed]
  5. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen LS, Blumenthal JD, James RS, Ebens CL, Walter JM, et al. Utvecklingsbanor för avvikelser i hjärnvolym hos barn och ungdomar med uppmärksamhetsbrist / hyperaktivitetsstörning. JAMA. 2002; 288: 1740-1748. [PubMed]
  6. Caviness VSJ, Jr, Kennedy DN, Richelme C, Rademacher J, Filipek PA. Mänsklig hjärnålder 7 – 11 år: en volumetrisk analys baserad på magnetisk resonansbilder. Cereb Cortex. 1996; 6: 726-736. [PubMed]
  7. Courchesne E, Pierce K, Schumann CM, Redcay E, Buckwalter JA, Kennedy DP, Morgan J. Kartläggning av tidig hjärnutveckling inom autism. Nervcell. 2007; 56: 399-413. [PubMed]
  8. Crespi B, Stead P, Elliot M. Evolution inom hälsa och medicin Sackler colloquium: Comparative genomics of autism and schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 (Suppl 1): 1736 – 1741. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  9. Darlington RB, Dunlop SA, Finlay BL. Neural utveckling hos metatherian och eutherian däggdjur: variation och begränsning. J Comp Neurol. 1999; 411: 359-368. [PubMed]
  10. Fields RD, Stevens-Graham B. Ny insikt i neuron-glia-kommunikation. Vetenskap. 2002; 298: 556-562. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Finlay BL, Darlington RB. Kopplade regelbundenheter i utvecklingen och utvecklingen av däggdjurshjärnor. Vetenskap. 1995; 268: 1578-1584. [PubMed]
  12. Fishell G. Regionalisering i däggdjurs-telencephalon. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7: 62-69. [PubMed]
  13. Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, Casey BJ. Tidigare utveckling av accumbens i förhållande till orbitofrontal cortex kan ligga till grund för riskupptagande beteende hos ungdomar. J Neurosci. 2006; 26: 6885-6892. [PubMed]
  14. Giedd JN, Castellanos FX, Casey BJ, Kozuch P, King AC, Hamburger SD, Rapoport JL. Kvantitativ morfologi av corpus callosum vid hyperaktivitetsstörning i uppmärksamhetsunderskott. Am J Psykiatri. 1994; 151: 665-669. [PubMed]
  15. Giedd JN, Blumenthal J, Molloy E, Castellanos FX. Hjärnavbildning av uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning. Ann NY Acad Sci. 2001; 931: 33-49. [PubMed]
  16. Giedd JN, Clasen LS, Wallace GL, Lenroot RK, Lerch JP, Wells EM, Blumenthal JD, Nelson JE, Tossell JW, Stayer C, et al. XXY (Klinefelter syndrom): en pediatrisk kvantitativ hjärnmagnetisk resonansavbildningstudie. Pediatrik. 2007; 119: e232-e240. [PubMed]
  17. Giedd JN, Lenroot RK, Shaw P, Lalonde F, Celano M, White S, Tossell J, Addington A, Gogtay N. Banor om anatomisk hjärnutveckling som fenotyp. Novartis Found Symp. 2008; 289: 101-112. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Gogtay N, Rapoport JL. Skizofreni från början: insikter från neuroimaging-studier. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008; 47: 1120-1124. [PubMed]
  19. Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Clasen LS, Toga AW, et al. Dynamisk kartläggning av mänsklig kortikal utveckling under barndomen till tidig vuxen ålder. Proc Natl Acad Sci USA. 2004a; 101: 8174-8179. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  20. Gogtay N, Herman D, Ordonez A, Giedd J, Hayashi K, Greenstein D, Vaitiuzis C, Nugent TF, Classen L, Thompson P, Rapoport J. Dynamisk kartläggning av kortikal hjärnutveckling vid bipolär sjukdom hos barn. Neuropsychopharmacology. 2004b; 29: S82-S82.
  21. Gogtay N, Lu A, Leow AD, Klunder AD, Lee AD, Chavez A, Greenstein D, Giedd JN, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Tredimensionella abnormiteter i tillväxt i hjärnan i schizofreni från början, visualiserade med användning av tensor-baserad morfometri. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 15979-15984. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  22. Gottesman II, Gould TD. Endophenotypkonceptet i psykiatri: etymologi och strategiska avsikter. Am J Psykiatri. 2003; 160: 636-645. [PubMed]
  23. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Livstidsprevalens och åldersfördelning av DSM-IV-störningar i National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 593-602. [PubMed]
  24. Lange N, Giedd JN, Castellanos FX, Vaituzis AC, Rapoport JL. Variation av mänsklig hjärnstruktur: åldrar 4 – 20 år. Psykiatri Res. 1997; 74: 1-12. [PubMed]
  25. Lenroot RK, Gogtay N, Greenstein DK, Wells EM, Wallace GL, Clasen LS, Blumenthal JD, Lerch J, Zijdenbos AP, Evans AC, et al. Sexuell dimorfism i hjärnans utvecklingsbanor under barndomen och ungdomarna. Neuroimage. 2007; 36: 1065-1073. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  26. Lenroot RK, Schmitt JE, Ordaz SJ, Wallace GL, Neale MC, Lerch JP, Kendler KS, Evans AC, Giedd JN. Skillnader i genetisk och miljömässig påverkan på mänsklig hjärnbark förknippad med utveckling under barndom och ungdom. Hum Brain Mapp. 2009; 30: 163-174. [PubMed]
  27. Logvinov SV, Plotnikov MB, Zhdankina AA, Smol'iakova VI, Ivanov IS, Kuchin AV, Chukicheva IV, Varakuta EIu. Morfologiska förändringar i näthinnet neuroner hos råttor med streptozotocin diabetes och deras korrigering med O-isobornylfenolderivat. Morfologiia. 2009; 136: 42-45. [PubMed]
  28. Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Cerebellär utveckling och kliniskt resultat vid hyperaktivitetsstörning i uppmärksamhetsunderskott. Am J Psykiatri. 2007; 164: 647-655. [PubMed]
  29. McClellan J, King MC. Genetisk heterogenitet vid mänsklig sjukdom. Cell. 2010; 141: 210-217. [PubMed]
  30. Merke DP, Fields JD, Keil MF, Vaituzis AC, Chrousos GP, Giedd JN. Barn med klassisk medfödd binjurahyperplasi har minskat amygdala volym: potentiella prenatala och postnatal hormonella effekter. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1760-1765. [PubMed]
  31. Merke DP, Giedd JN, Keil MF, Mehlinger SL, Wiggs EA, Holzer S, Rawson E, Vaituzis AC, Stratakis CA, Chrousos GP. Barn upplever kognitiv nedgång trots att hjärnatrofi vänt ett år efter upplösning av Cushings syndrom. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 2531-2536. [PubMed]
  32. Neale MC, Cardon LR. Organisationen för nordatlantiska fördraget, avdelningen för vetenskapliga frågor. Metod för genetiska studier av tvillingar och familjer. dordrecht; Boston: Kluwer Academic Publishers; 1992.
  33. Ofen N, Kao YC, Sokol-Hessner P, Kim H, Whitfield-Gabrieli S, Gabrieli JD. Utveckling av det deklarativa minnessystemet i den mänskliga hjärnan. Nat Neurosci. 2007; 10: 1198-1205. [PubMed]
  34. Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Strukturell mognad av neurala vägar hos barn och ungdomar: in vivo-studie. Vetenskap. 1999; 283: 1908-1911. [PubMed]
  35. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Varför uppstår många psykiatriska störningar under tonåren? Nat Rev Neurosci. 2008; 9: 947-957. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  36. Power JD, Fair DA, Schlaggar BL, Petersen SE. Utvecklingen av mänskliga funktionella hjärnanätverk. Nervcell. 2010; 67: 735-748. denna fråga. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  37. Rakic ​​P. Ett litet steg för cellen, ett jättesteg för mänskligheten: en hypotes av neokortisk expansion under evolutionen. Trender Neurosci. 1995; 18: 383-388. [PubMed]
  38. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S, Psych MR. Neurutvecklingsmodellen för schizofreni: uppdatera 2005. Mol Psykiatri. 2005; 10: 434-449. [PubMed]
  39. Rapoport J, Chavez A, Greenstein D, Addington A, Gogtay N. Autismspektrumsjukdomar och schizofreni från början: kliniska och biologiska bidrag till en relation återbesökt. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009; 48: 10-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  40. Riva D, Giorgi C. Hjärnbotten bidrar till högre funktioner under utvecklingen: bevis från en serie barn som kirurgiskt behandlats för bakre fossa tumörer. Hjärna. 2000; 123: 1051-1061. [PubMed]
  41. Schmahmann JD. Störningar i hjärnan: ataxi, tankesysmetri och hjärnans kognitiva affektiva syndrom. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004; 16: 367-378. [PubMed]
  42. Schmitt JE, Wallace GL, Rosenthal MA, Molloy EA, Ordaz S, Lenroot R, Clasen LS, Blumenthal JD, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. En multivariat analys av neuroanatomiska förhållanden i ett genetiskt informativt barnprov. Neuroimage. 2007; 35: 70-82. [PubMed]
  43. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. Den reducerade neuropilhypotesen: En kretsbaserad modell av schizofreni. Biol Psykiatri. 1999; 45: 17-25. [PubMed]
  44. Shaw P, Greenstein D, Lerch J, Clasen L, Lenroot R, Gogtay N, Evans A, Rapoport J, Giedd J. Intellektuell förmåga och kortikal utveckling hos barn och ungdomar. Natur. 2006a; 440: 676-679. [PubMed]
  45. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, Rapoport J. Longitudinell kartläggning av kortikaltjocklek och kliniskt resultat hos barn och ungdomar med uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning. Arch Gen Psychiatry. 2006b; 63: 540-549. [PubMed]
  46. Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Giedd J, Rapoport JL. Uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning kännetecknas av en försening i kortikalt mognad. Proc Natl Acad Sci USA. 2007a; 104: 19649-19654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Shaw P, Gornick M, Lerch J, Addington A, Seal J, Greenstein D, Sharp W, Evans A, Giedd JN, Castellanos FX, Rapoport JL. Polymorfism av dopamin D4-receptorn, kliniskt resultat och kortikal struktur vid uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning. Arch Gen Psychiatry. 2007b; 64: 921-931. [PubMed]
  48. Shaw P, Lerch JP, Pruessner JC, Taylor KN, Rose AB, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN. Kortikal morfologi hos barn och ungdomar med olika apolipoprotein E-polymorfismer: en observationsstudie. Lancet Neurol. 2007c; 6: 494-500. [PubMed]
  49. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS, Evans AC, Rapoport JL. Psykostimulantbehandling och utvecklingsbarken vid hyperaktivitetsstörningar i uppmärksamhetsunderskott. Am J Psykiatri. 2009; 166: 58-63. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  50. Sobel LJ, Bansal R, Maia TV, Sanchez J, Mazzone L, Durkin K, Liu J, Hao X, Ivanov I, Miller A, et al. Basal ganglia ytmorfologi och effekterna av stimulerande mediciner hos ungdomar med hyperaktivitetsstörningar i uppmärksamhetsunderskott. Am J Psykiatri. 2010; 167: 977-986. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  51. Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. Kartläggning fortsatte hjärntillväxt och reduktion av grå materia täthet i dorsal frontal cortex: Inverse relationer under postadolescent hjärnmognad. J Neurosci. 2001; 21: 8819-8829. [PubMed]
  52. Sowell ER, Thompson PM, Welcome SE, Henkenius AL, Toga AW, Peterson BS. Kortikala avvikelser hos barn och ungdomar med hyperaktivitetsstörning med uppmärksamhetsunderskott. Lansett. 2003; 362: 1699-1707. [PubMed]
  53. Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Kartläggning av förändringar i mänsklig cortex under hela livet. Hjärnforskare. 2004; 10: 372-392. [PubMed]
  54. Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Nicolson R, Toga AW, Rapoport JL. Kartläggning av ungdomars hjärnförändring avslöjar en dynamisk våg av accelererad gråämnesförlust vid mycket tidigt början schizofreni. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 11650-11655. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  55. Tiemeier H, Lenroot RK, Greenstein DK, Tran L, Pierson R, Giedd JN. Hjärnutveckling under barndom och tonår: en longitudinell morfometrisk MRI-studie. Neuroimage. 2010; 49: 63-70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  56. Wallace GL, Eric Schmitt J, Lenroot R, Viding E, Ordaz S, Rosenthal MA, Molloy EA, Clasen LS, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. En tvillingstudie av barn av morfometri i hjärnan. J Barnpsykolpsykiatri. 2006; 47: 987-993. [PubMed]
  57. Weinberger DR. Inverkan av normal hjärnans utveckling för patogenesen av schizofreni. Arch Gen Psychiatry. 1987; 44: 660-669. [PubMed]
  58. Weinberger DR, Berman KF, Suddath R, Torrey EF. Bevis på dysfunktion i ett prefrontalt-limbiskt nätverk vid schizofreni: en magnetisk resonansavbildning och regional cerebral blodflödesstudie av diskordanta monozygotiska tvillingar. Am J Psykiatri. 1992; 149: 890-897. [PubMed]