Framväxten av gonadal hormonpåverkan på dopaminergfunktionen under puberteten (2010)

Horm Behav. 2010 Jun; 58 (1): 122-37. Epub 2009 Nov 10.

Kuhn C, Johnson M, Thomae A, Luo B, Simon SA, Zhou G, Walker QD.

Källa

Institutionen för farmakologi och cancerbiologi, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA. [e-postskyddad]

Abstrakt

Ungdom är den utvecklingsperiod där barn blir vuxna, intellektuellt, fysiskt, hormonellt och socialt. Hjärnutveckling i kritiska områden pågår. Ungdomar tar risker och nyhetssökande, och de väger positiva erfarenheter starkare och negativa erfarenheter mindre än vuxna. Denna inneboende beteendeförhålning kan leda till riskabla beteenden som droger. De flesta narkotikamissbruk börjar under ungdomar och tidigt läkemedel är förenat med en ökad grad av drogmissbruk och beroende. De hormonella förändringarna i puberteten bidrar till fysiska, emotionella, intellektuella och sociala förändringar under tonåren. Dessa hormonella händelser orsakar inte bara mognad av reproduktiv funktion och uppkomsten av sekundära könskarakteristika. De bidrar också till uppkomsten av könsskillnader i icke-reproduktiva beteenden. Könsskillnaderna i narkotikamissbruk är bland de senare. Mänskligheten i övergripande droganvändning framträder vid slutet av ungdomar, medan tjejer utvecklar den snabba utvecklingen från första användning till beroende (teleskopande) som representerar en kvinnlig förspänning. Könsskillnader i många beteenden inklusive narkotikamissbruk har hänförts till sociala och kulturella faktorer. Ett minskande mellanrum i droganvändning mellan ungdomar och flickor stöder denna avhandling. Men vissa könsskillnader i missbrukssårbarhet återspeglar biologiska skillnader i hjärnkretsar som är involverade i missbruk. Syftet med denna översyn är att sammanfatta bidraget av könsskillnader i funktionen av stigande dopaminsystem som är kritiska för förstärkning, för att kortfattat sammanfatta de beteendemässiga, neurokemiska och anatomiska förändringarna i hjärndopaminerga funktioner relaterade till missbruk som uppträder under tonåren och att presentera nya fynd om uppkomsten av könsskillnader i dopaminerg funktion under tonåren.

Copyright 2009 Elsevier Inc. Alla rättigheter förbehållna.

Beskrivning

Ungdom är en kritisk utvecklingsperiod för beroendeframkallande sjukdom. Nästan varje droganvändare har sin första erfarenhet av beroendeframkallande läkemedel under tonåren. Den första regelbundna användningen av ett beroendeframkallande läkemedel (vanligtvis tobak, alkohol eller marihuana) inträffar nästan alltid före ålder 21, och det tidigare missbruket börjar, ju snabbare det utvecklas och ju svårare det är (Estroff et al. 1989; Myers och Andersen 1991; Clark et al. 1998; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008). Ungdom är en tid av enorm förändring - barn mognar fysiskt, emotionellt och socialt. Hjärnutveckling går igenom ett avgörande stadium, och de hormonella och fysiska förändringarna i puberteten pågår. Den föreliggande översynen tar upp pubertets bidrag till ungdomsförändringar i beteenden och neurobiologiska mekanismer som är viktigast för utvecklingen av narkotikamissbruk. Vi har fokuserat på biologiska faktorer (utveckling av specifika neurala kretsar) i stället för de sociala faktorer som könsroll och inbördes påverkan som bidragsgivare till drogmissbruk. Omfattande litteratur om den senare är redan tillgänglig (Dakof 2000; Waylen och Wolke 2004), medan biologiska faktorer som påverkar könsspecifika sårbarheter är mycket mindre diskuterade. Den information vi granskar visar att den ökade sårbarheten för missbruk vid tonåren återspeglar främst könsrelaterade ungdomars hjärnfunktioner, och att hormonella förändringar i puberteten medför framväxten av könsspecifika risker för olika aspekter av missbruk som uppträder vid slutet av ungdomsåren.

I följande avsnitt kommer vi att granska könskillnaderna i sårbarheten för drogmissbruk, de viktiga endokrina mediatorer som har identifierats i djurmodeller, ontogeni av beteenden som förbättrar missbruksrisken i ungdomar, ungdomars utveckling av de dopaminerga neuronerna som invergerar de basala ganglierna och frontalen cortex som förmedlar läkemedelsförstärkning och hur puberteten påverkar dessa processer. Slutligen kommer vi att ge nya preliminära uppgifter om uppkomsten av könsskillnader i dopaminerg funktion under tonåren. Kapitlet slutar med ett kort omnämnande av flera kritiska neurobehavioralfunktioner inklusive verkställande funktion, reglering av känslomässigt beteende och stresskänslighet som är kritiska för narkotikamissbruk men relativt okarakteriserad under puberteten. Dessa utgör ett viktigt mål för framtida forskning.

Del 1: Sex, Gonadal Steroider och Addiction hos vuxna

Kön Skillnader i Säkerhetsproblem

Sexskillnader i drogmissbruk hos människor

Sexskillnader i läkemedelskänslighet, narkotikamissbruk och reproduktionshormonernas roll i dessa skillnader har granskats i tidigare artiklar i volymen och så kommer dessa endast att sammanfattas kortfattat här. Det finns två könsskillnader i drogmissbruk i mänskliga populationer som rapporteras konsekvent. För det första använder fler vuxna män och missbruk beroendeframkallande läkemedel än kvinnor över de flesta drogklasser, inklusive alkohol, psykostimulerande medel och narkotika (NHSDUH 2007; Tetrault et al. 2008). Men kvinnor utvecklar missbruk snabbare och visar "teleskopande" mellan initial användning och beroende av de flesta droger, inklusive alkohol, psykostimulerande medel och narkotika och upplever en högre förekomst av psykiatrisk sjukdom, historia av fysiskt eller sexuellt utnyttjande (Ross et al. 1988; Brady et al. 1993; Brady och Randall 1999; Van Etten et al. 1999; Brecht et al. 2004; Diala et al. 2004). Men skillnaderna minskar snabbt, eftersom förändrade sociala och kulturella faktorer starkt påverkar drogbeteendet. Det finns en stor debatt men liten konkret information om de biologiska faktorernas roll i något av dessa fenomen.

Sexskillnader i läkemedelsförvaltning i icke-mänskliga primat

Könsskillnader i missbrukarnas sårbarhet har präglats mer djupt i djur. Dessa har också sammanfattats i tidigare artiklar i denna volym och så kommer endast de viktigaste frågorna som är relevanta för tonåren att nämnas här. Vi kommer att täcka den korta litteraturen om icke-mänskliga primater först och sedan den mer omfattande litteraturen som använde gnagarmodeller.

Litteraturen om könsskillnader i självhantering av droger i icke-mänskliga primater är gles och granskas på annat håll (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004), men några höjdpunkter kommer att presenteras här. Fynden varierar beroende på läkemedel och experimentellt paradigm. Medan många självstudier som utförs i icke-mänskliga primater innefattar både män och kvinnor, använder få personer ämnesnummer som är tillräckligt stora för att upptäcka könsskillnader. Resultat för etanol är särskilt motsägelsefulla. Könsskillnader vid förvärv av etanol-självadministrering observerades inte i icke-mänskliga primater (Grant och Johanson 1988). Kvinnor har rapporterats dricka mer etanol under frittorkningsbetingelser men mindre etanol under operativa förhållanden (Juarez och Barrios de Tomasi 1999; Vivian et al. 2001). Noggrann övervägning av skillnader i självadministration av kokain baserat på dos, kön och menstruationscykelfas har visat att kvinnliga cynomolgösa apor kommer att arbeta för högre brytpunkter i ett progressivt förhållande under cykelns follikelfas, men det svarar annars män och kvinnor på samma sätt (Mello et al. 2007). Kvinnliga apor rapporterades att konsumera mer fencyklidin än män (Carroll et al. 2005). I allmänhet är studien av könsmässiga skillnader i självbehandling av droger i icke-mänskliga primater otillräcklig för att ge någon slutgiltig karakterisering.

Sexskillnader i missbrukssäkerhetsproblem i gnagaremodeller

Majoriteten av studier som undersöker könsskillnader använder gnagare även om det finns en växande litteratur med icke-mänskliga primater. Djurmodeller av de förstärkande effekterna av beroendeframkallande läkemedel innefattar rörelseaktivitet och dess sensibilisering, konditionerad platspreferens (CPP) och självadministrering. Lokomotorisk aktivering uppskattar känslighet för aktiveringen av dopaminerga neuroner som projicerar till förekomsten av beroendeframkallande läkemedel men ger inte en direkt åtgärd av de förstärkande effekterna. CPP ger en mer direkt bedömning av de förstärkande effekterna av droger, och självförvaltning ger den nuvarande "guldstandard" av frivilligt läkemedelsintag. Alla dessa har gett viss inblick i uppkomsten av könsskillnader i effekterna av beroendeframkallande läkemedel som uppträder över ungdomar eftersom det finns robusta och konsekventa könsskillnader för alla dessa åtgärder.

Lokomotorisk stimulering, lokomotorisk sensibilisering, CPP och förvärv av självtillförsel av psykostimulerande medel, narkotika, nikotin och etanol förekommer snabbare, vid lägre doser och / eller är större än hos män än män (Donny et al. 2000; Carroll et al. 2004; Hu et al. 2004; Chaudhri et al. 2005; Craft 2008; Yararbas et al. 2009). Under kort åtkomst svarar fasta förhållandena, kvinnor och män självförvaltar jämförbara mängder kokain (Caine et al. 2004). Kvinnor kommer dock att arbeta hårdare för psykostimulanter under ett progressivt förhållande, eskalera användningen snabbare och bar pressa mer under utrotning än män (t.ex.Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Quinones-Jenab 2006; Becker och Hu 2008). De senare resultaten har tolkats för att ange att motivationen att ta droger är starkare hos kvinnor. Under återfall till kokain självadministration är kvinnor jämförbara med män efter kokain medan de uppvisar mindre återinställning under cue-inducerad återfall (Fuchs et al. 2005). Dessa senare egenskaper anses vara en bättre modell för läkemedelsegenskaper som är relevanta för mänsklig missbruk än enkel självadministration (Vanderschuren och Everitt 2004). Könsskillnader i flera icke-farmakologiska kontroller av självadministrering har också rapporterats. Självadministrering av nikotin påverkas mer av non-drug stimuli hos kvinnor än män och svarar under tidsperioder och vid utrotning är det större hos kvinnor än män (t.ex.Chaudhri et al. 2005). Dessa skillnader kan spegla könskillnader i reglering av operantbeteende. Funnet med nikotin kan vara särskilt relevant för människor, eftersom kvinnor rapporteras vara känsligare för konditionerade indikatorer som är förknippade med rökning än män (Perkins et al. 1999). I allmänhet visar kvinnorna beteenden som kan tolkas som övergång till kompulsiva faser av missbruk snabbare, mycket som har noterats hos människor.

Gonadal Steroidpåverkan på Addiction

Gonadal steroidpåverkan hos människor och icke-mänskliga primater

Ovarian steroider menar att påverka effekterna av beroendeframkallande läkemedel hos kvinnor, men ofta på subtila sätt. En metod som har använts för att visa dessa effekter är att mäta läkemedelseffekter eller konsumtion över menstruationscykeln. Kvinnor upplever större subjektiva effekter av många beroendeframkallande läkemedel under follikulärfasen av menstruationscykeln (Terner och de Wit 2006). Det finns emellertid några anmärkningsvärda undantag inklusive etanol, för vilka varken subjektiva effekter eller konsumtion varierar med menstruationscykeln (Sofuoglu et al. 1999; Holdstock och de Wit 2000; Evans et al. 2002). Undertryck av progesterons subjektiva effekter av kokain har rapporterats i flera studier (Sofuoglu et al. 2002; Sofuoglu et al. 2004; Evans 2007). Dessa observationer har initierat studier av en möjlig terapeutisk användning för progesteron, vilket kan förmedla de minskade subjektiva effekterna under cykelns luteala fas. Dessa fynd diskuteras längst någon annanstans i denna volym.

Gonadal Steroidpåverkan på beroendeframkallande beteende hos gnagare

En mer omfattande litteratur från studier utförda hos gnagare stöder en facilitatorisk roll för östradiol vid självadministrering av flera droger och en undertryckande roll för progesteron. Östrogen underlättar förvärv, ökar respons under ett progressivt förhållande och förbättrar respons under läkemedelsinducerad återfall, även om negativa rapporter finns (Grimm och See 1997). I motsats till detta undertrycker progesteron samma beteenden (Feltenstein och See 2007; Feltenstein et al. 2009). Testikulär steroids roll är mindre övertygande. Castrerande hanrotter förändrar inte psykostimulerande förbättrad dopaminfrisättning eller rotationsbeteende efter amfetamin (Becker 1999) eller ändra kokain självadministration (Hu och Becker 2003; Hu et al. 2004). Andra studier visar dock att kastrering av hanrotter orsakar en försenad ökning av kokainstimulerad rörelse (Long et al. 1994; van Luijtelaar et al. 1996; Walker et al. 2001). I allmänhet modulerar äggstocksstjärnor beroendeberoende beteenden signifikant: östrogen ökar konsekvent beteenden hos råttor som är relevanta för missbruk, medan progesteron undertrycker samma beteenden. Testosteron är antingen inaktiv eller undertrycker något samma beteende.

Gonadal Steroid Effekter på Dopaminerge funktioner som är relevanta för missbruk

Dopamin och förstärkning

Gonadal steroidseffekter på läkemedelssubstans administreras delvis av effekter på dopaminerga neuroner. De dopaminerga neuronerna som kommer från substantia nigra och ventral tegmental-området till kaudatkärnan, kärnans accumbens (dorsal och ventral striatum) och frontal cortex spelar en framträdande roll i både normal förstärkning och inledande av narkotikamissbruk hos vuxna djur och kanske övergången i vanligt bruk (Le Moal och Simon 1991; Kalivas och O'Brien 2008; Carlezon och Thomas 2009; Dalley och Everitt 2009). Alla droger som människan själv administrerar aktiverar dessa dopaminerga neuroner, inklusive nikotin, alkohol, opiater och psykomotoriska stimulanser som kokain och amfetamin (Di Chiara et al. 2004). Utvecklingsförändringar i och gonadala steroidhormonverkningar på de dopaminerga neuronerna som kommer från substantia nigra och ventral tegmentalområdet kommer att vara fokus för den aktuella översynen. Även om gonadala steroider starkt modulerar hypotalamiska dopaminerga neuroner som reglerar hormonfrisättning och sexuellt beteende (Hull et al. 1999; Ben-Jonathan och Hnasko 2001; Dominguez och Hull 2005), har dessa neurons bidrag till narkotikamissbruk inte studerats utförligt och det kommer inte att diskuteras här.

Sexskillnader i dopaminergfunktion hos människor och icke-humana primat

Könsskillnader i dopaminergfunktion finns som sannolikt bidrar till könsskillnader i självbehandling av läkemedel (granskad av Jill Becker i detta volym och se även (Becker 1999; Becker och Hu 2008; Morissette et al. 2008). Den tillgängliga litteraturen om människor och icke-mänskliga primater diskuteras först, följt av information om gnagare.

Även om könsskillnader i neurokemi och neuroanatomi hos framhjärnans dopaminerga nervceller inte har studerats noggrant hos människor och icke-mänskliga primater, tyder vissa bevis på att könsskillnader existerar. Grundläggande data härrör från studier av sjukdomsrisker: kvinnor är betydligt mindre benägna att utveckla Parkinsons sjukdom och gör det vid en senare ålder (Baldereschi et al. 2000; Wooten et al. 2004). Dessa studier tyder på att dopaminerge innerveringar av basala ganglier kan vara olika hos män och kvinnor. Det har emellertid varit en liten anatomisk studie av denna fråga. Imagingstudier av dopaminfrisättning blandas: vissa studier visar att kvinnor uppvisar större dopaminfrisättning som svar på psykostimulanter, och andra visar att män gör det (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006). Därför är litteraturen otvetydig om arten av könsskillnader i dopaminergfunktion hos människor.

Sexskillnader i dopaminerg funktion hos gnagare

Sexskillnader i både presynaptisk funktion (frisättning av dopamin) och postsynaptisk funktion (uttryck och reglering av dopaminreceptorer) har karakteriserats i stor utsträckning. Dessa har studerats mest i gnagare. Det har föreslagits att integrationen av basal dopaminfrisättning, förmåga att stimulera dopaminfrisättning och receptorkänslighet bidrar till kvinnornas förbättrade dopaminrespons (Castner och Becker 1996) som överskrider en förbättrad beteendereaktivitet (Becker och Hu 2008). Basal dopaminfrisättning skiljer sig inte åt hos män och kvinnor. Studier som använder mikrodialys eller lågfrekvensstimulering med snabbskanning cyklisk voltammetri visar att män och kvinnor har ungefär jämförbara nivåer av extracellulär dopamin när de är gonadalt intakta (Becker och Ramirez 1981b; Castner et al. 1993; Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). På liknande sätt är antalet D1- och D2-receptorer i dorsalt och ventralstriatum likartat hos män och kvinnor, och en studie rapporterar även större D1-receptordensitet hos män (Becker och Ramirez 1981b; Festa et al. 2006). Kvinnor visar dock konsekvent högre dopaminfrisättning som svar på elektrisk stimulering eller psykostimulantia i dorsalstriatum. Vårt laboratorium har visat att maximal, elektriskt stimulerad dopaminfrisättning i dorsalstriatum hos kvinnor är nästan dubbelt så stort som hos män (Walker et al. 2000). Dessa resultat överensstämmer med rapporten att amfetamin orsakar de största c-fos-responserna (ett omedelbart tidigt gensvar som återspeglar summan av både före och efter synaptisk stimulering) hos prostösa kvinnor (Castner och Becker 1996). Det har postulerats att kvinnliga gnagare i ett högt östrogentillstånd uppvisar dopaminerga reaktioner på farmakologiska stimuli som överstiger män såväl som honor i andra endokrina tillstånd.

En omfattande litteratur stödjer en viktig roll för östrogen för att öka både pre- och postsynaptisk dopaminerg funktion. Östrogen ökar dopaminfrigöringen, ökar både D1- och D2-receptorantalet genom att sänka receptorns nedbrytningshastigheter och förbättrar DAT-produktion (Morissette et al. 1990; Levesque och Di Paolo 1991; Morissette och Di Paolo 1993; Morissette och Di Paolo 1993; Becker och Hu 2008; Morissette et al. 2008). Flera hypoteser har föreslagits för att förklara hur östrogen ökar dopaminergfunktionen. En hypotes är att östradiol reducerar GABA-medierad hämning av dopaminerga terminaler (Hu et al. 2006). Däremot förklarar de flesta studier av vuxna män att testosteron inte reglerar dopaminergfunktion i dorsal eller ventral striatum (Becker 1999; Becker 2009). Dock är frontal-cortex dopaminerga kretsar som är viktiga för verkställande funktion och arbetsminne underlättas av androgen (Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer et al. 2001; Kritzer 2003; Kritzer et al. 2007), och dessa processer kan bidra väsentligt till missbruk sårbarhet. Androgenåtgärder på dessa hjärnfunktioner utgör ett viktigt mellanrum i vår kunskap om gonadala steroideffekter på beroendeframkallande beteenden.

Gonadal Steroid Effekter på Anatomi Dopamin Systems

Gonadal steroidhormoneffekter på anatomi av dopaminsystem hos människor och icke-humana primater

Gonadalsteroider kan påverka morfologin hos dopaminerga neuroner såväl som uttryck av centrala dopaminerga proteiner och afferent reglering av dopaminfrisättning. Övertygande bevis som stöder denna möjlighet var rapporten att ovariektomi hos kvinnliga primater orsakade en permanent minskning av dopamincelltalet i substantia nigra som kan förebyggas genom östradiolutbyte (Leranth et al. 2000). I primater ökar både östradiol och progesteron densiteten av terminal arborisering av dopaminerga neuroner i vissa områden, inklusive dorsolaterala (sensoriska associeringsområden) hos dorsalstriatumen liksom den främre cortexen (Kritzer och Kohama 1998; Kritzer et al. 2003). Estradiol har också funktionella effekter på dopaminfrisättning hos apor: östradiolutbyte av Parkinsoniska apor kan förbättra dopaminfrisättningen även efter en långvarig östrogenavskrivningstid (Morissette och Di Paolo 2009).

Gonadal steroidhormoneffekter på anatomi av dopaminerge systemet hos gnagare

Många studier tyder på att östradiol har en trofisk roll vid upprätthållande av dopaminerga neuroner, särskilt som svar på neurotoxisk skada (Morissette et al. 2008). Nyliga studier från vårt eget laboratorium har visat att kvinnliga gnagare har mer dopaminerga neuroner både i substantia nigra och ventral tegmental, och att östradiol upprätthåller dopamincellantalet hos både råttor och möss, främst genom åtgärder på östrogenreceptor beta (Johnson 2009a). Våra studier har också föreslagit en roll för testikulära steroider i detta fenomen, eftersom kastrering av hanrotter resulterade i en oväntad ökning av antalet dopaminerga neuroner (Johnson 2009b). Även om andra studier inte har rapporterat en sådan skillnad (Dewing et al. 2006; McArthur et al. 2007), de senare studierna använde inte obestämd stereologisk räkning, vilket är den mest strikta standarden på fältet. Dessa skillnader i antalet dopaminerga neuroner kan bidra till rapporterade skillnader i dopaminerg funktion efter manipulation av gonadal steroidhormonnivåer. Överraskande har könskillnaderna i dopaminergisk innervering av dorsal och ventralstriatum inte rapporterats. Dopaminerge innervation av den främre cortexen har emellertid studerats, och androgen kan bidra signifikant i denna region. Kritzer visade att androgen minskar terminal densitet i cortex av gnagare (Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).

Förekomsten av stark reglering av östradiol och blygsam reglering med testosteron är överensstämmande med det rapporterade uttrycket av gonadala steroidhormonreceptorer i dopaminerga neuroner. En signifikant procentandel av de dopaminerga neuronerna i mitten av hjärnan uttrycker androgenreceptorer, medan endast en liten procentandel uttrycker någon av de två huvudsakliga östradiolreceptorerna (ERa och ERβ) (Kritzer 1997; Creutz och Kritzer 2002; Creutz och Kritzer 2004; Kritzer och Creutz 2008). Dessa anatomiska skillnader representerar en viktig potentiell medlare av hormonella effekter på dopaminerg funktion. De kan vara särskilt relevanta som medlare av utvecklingsförändringar.

Östrogen som medlare av könsskillnader i beroende

Förhöjningen av dopaminergfunktionen i förkörningen med östradiol har genererat hypotesen att denna effekt bidrar till könsskillnader vid självbehandling av läkemedel över däggdjursarter (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Becker och Hu 2008). Sammanfattningen av detta resultat kan återspegla den grundläggande organisationen av hur motivation är knuten till reproduktiva tillstånd hos män och kvinnor. Reglering av dopaminerga neuroner som projicerar till framkanten av äggstockar men inte testikulära steroider är speculerade för att tillåta män att söka sexuella partners (med detta dopaminerge system) när som helst, medan kvinnor endast söker efter sexpartner när de är fertil (Becker och Taylor 2008) även om detta inte kan spegla specificitet för sexuellt beteende i sig (Paredes och Agmo 2004).

Den väl beskrivna minskningen av sexuell motivation (bland andra underskott) vid Parkinsons sjukdom och uppkomsten av olämpligt sexuellt beteende under behandling med dopaminerga agonister antyder att dopamin bidrar till dessa beteenden hos människor (Meco et al. 2008). Det relativa bidraget från specifika gonadala steroider är dock notoriskt artsspecifikt och nyligen visade studier på människor visade att hypogonadism försämrad sexuell funktion hos både män och kvinnor, men den testosteronåterställda funktionen hos män men östradiol gjorde det inte hos kvinnor (Czoty et al. 2009). Vidare visar studier av dopaminfrisättning i dorsalt och ventralstriatum hos människor olikartade könsskillnader. Två studier av dopaminfrisättning har publicerats hos människor som rapporterar motsatta könsrelaterade funn: en rapporterar att frisättningen var större hos män och en annan att den var större hos kvinnor (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006)

Gonadalsteroider reglerar också sexuell motivation i primater, även om icke-hormonella (sociala) signaler spelar en viktig roll (Wallen och Zehr 2004). Kvinnliga icke-mänskliga primater samordnar sexuellt beteende med tiden för menstruationscykeln (mittcykeln) som är förknippad med hög fertilitet (Bonsall et al. 1978). Vidare kan dopaminfrisättning regleras av ovarie-steroider i icke-humana primater, eftersom en ny PET-studie visade att basal DA-frisättning kan vara lägre under luteal än follikulärfas i icke-humana primater (Schmidt et al. 2009).

Del 2: Ungdom och missbruk

Ungdom som en utvecklingspojke som är kritisk för missbruk hos människor

Ungdom är den sista utvecklingsperioden som markerar övergången till vuxen ålder (Spjut 2000; Windle et al. 2008). I den här översynen använder vi de åldersintervall som beskrivs i dessa två recensioner. Hos människor spänner den ungefär från år 10-25. Detta åldersintervall är större än det som vanligtvis ges. Nya hjärnbildningsstudier visar dock att hjärnan inte är helt mogen förrän i mitten av tjugoårsåldern (Lenroot och Giedd 2006).

Slutförandet av hjärnans och den somatiska utvecklingen interagerar med de dramatiska kulturella och sociala förändringarna som uppstår när barn skiftar sin inflytningsfält från familj till kamrater. Nya studier har visat att hjärnstrukturen genomgår slutlig mognad under denna period. Gråmaterialets densitet faller, vilket kanske återspeglar en förskjutning i myelin, även om banan för enskilda hjärnregioner varierar (Isralowitz och Rawson 2006; Paus et al. 2008; Giedd et al. 2009) och synaptisk densitet faller långsamt under sen ungdom, åtminstone i icke-mänskliga primater (Bourgeois et al. 1994).

Hjärnfunktionen kompletterar också kritiska sista utvecklingsstadier under vilka verkställande funktioner som försenad tillfredsställelse (Casey et al. 2000; Steinberg et al. 2008; Astle och Scerif 2009) och behandling av belöning och aversiva stimuli slutligen mogna i slutet av ungdomar (Ernst et al. 2006; Ernst och Mueller 2008; Ernst och Fudge 2009). Omotningen av belöningsbehandling genom det dopaminerga systemet och kortikala kretsar som hämmar beteendet är särskilt kritiskt för missbrukssårbarhet i ungdomar. Imagingstudier hos människor föreslår att ungdomar kan vara mer känsliga för belöning, mindre känsliga för aversiva stimuli och mindre förmåga att hämma svar eftersom främre cortexkretsar som reglerar beteende är omogna jämfört med vuxna (Besättningar och Boettiger 2009; Geier och Luna 2009). Impulsivitet och sensationssökning är höga under tonåren (Spjut 2000; Steinberg et al. 2008). En väsentlig litteratur pekar på dessa beteendeegenskaper eller relaterade psykologiska konstruktioner som "neurobehavioral disinhibition" som signifikanta riskfaktorer för utveckling av narkotikamissbruk, särskilt i ungdomar (Dawes et al. 2000; Crews et al. 2007; Everitt et al. 2008; Perry och Carroll 2008; Besättningar och Boettiger 2009; Volkow et al. 2009). Sammanfattningsvis kan tillståndet för ungdomssjukdomar ge ungdomar risk för missbruk av narkotikamissbruk av flera anledningar: de kan svara på givande stimuli mer än aversiva stimuli i förhållande till vuxna, de relativt rabatterade framtida resultat och de är sensationssökande och impulsiva. Det finns flera utmärkta recensioner på detta område (Crews et al. 2007; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008).

Ungdom som utvecklingspojke för missbruk i gnagare

Hos gnagare sträcker ungdomar från postnatal dag (PN) 25 till tidig vuxen ålder på PN60 (Spjut 2000). Denna tidsram innehåller men är inte begränsad till pubertetsutveckling. Liksom hos människor fortsätter hjärnans utveckling fram till slutet av tidsramen, och PN60 bör ses som den tidigaste tiden som den vuxna hjärnans funktion existerar, och det är troligt att de senaste utvecklingsfunktionerna mognar något efter denna godtyckliga cutoff (Ris och Baron 2000; McCutcheon och Marinelli 2009).

Även om litteraturen om beteendeutveckling är mindre riklig, när den lämpliga postnatala åldern övervägs, förekommer liknande beteendeutveckling hos gnagare och människor under ungdomar. Riskupptagande och sensationssökande är höga hos gnagare, som de är hos människor (Spjut 2000; Laviola et al. 2003). En mindre men framväxande djurlitteratur stöder samma dominans som att belöna över aversiva effekter av beroendeframkallande läkemedel under ungdomar (Laviola et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2009). Samförstånden mellan dessa processer tyder på att gnagaremodeller kan ge ett användbart verktyg för att utforska hjärnmekanismer som är viktiga för att utveckla missbruk.

Sammanfattningsvis förändras flera beteenden som är kritiskt inblandade i utvecklingen av narkotikamissbruk snabbt under tonåren. Neurala kretsar som är inblandade i behandling av belöning samt de som kontrollerar verkställande funktioner som hämmar beteendet kan vara mest relevanta för ungdomars sårbarhet mot missbruk, eftersom ungdomar eventuellt är mer känsliga för förstärkning och visar mindre förmåga att hämma svar baserat på framtida resultat.

Addiction-relaterade beteenden under ungdomar

Djurmodeller ger en avgörande inblick i hur missbrukarrelaterade beteenden förändras under tonåren, eftersom experimentella studier på människor är etiskt otillåtna och naturalistiska studier är allvarligt förvirrade av socioekonomiska, miljömässiga och genetiska komplexiteter som kräver en analys som ligger utanför omfånget för nuet recension. Majoriteten av dessa studier har utförts hos gnagare; Dessa studier kommer att ses över nedan.

De karakteristiska beteendeeffekterna av många beroendeframkallande läkemedel förändras när tonåren mognar, och förändringarna brukar vara konsekventa över droger för ett visst beteende. Det enda undantaget kan vara lokomotorisk aktivitet, eftersom förändringarna i lokomotorisk respons över tonåren är något läkemedelsspecifika. Dessa studier granskas av Schramm-Sapyta (Schramm-Sapyta et al. 2009). Amfetamin och metamfetamin stimulerar lokomotion mindre hos tidiga ungdomar än vuxna, medan lokomotorisk stimulering av kokain är större under tidig ungdom än vuxen ålder. Nikotin har rapporterats minska eller öka rörelsen på ett utvecklingsspecifikt sätt, beroende på den dos eller art som studeras. Minskar lokomotivresultatet från nikotinbehandling av möss, och denna minskning är mindre hos ungdomar (Lopez et al. 2003). Hos råttor rapporteras nikotin att öka rörelsen, och ungdomar är mer snarare än mindre känsliga för denna effekt (Faraday et al. 2001).

Lokomotorisk sensibilisering, som anses återspegla neuroplastiska händelser under tidig beroendeframkallande exponering av läkemedel, ökar gradvis över ungdomar efter behandling med amfetamin, kokain eller metylfenidat. Sensibiliseringen är låg när behandlingen initieras under perinatalperioden, blir robustare under tonåren men är större i vuxen ålder än i tonåren (Kolta et al. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995; Bowman et al. 1997; Laviola et al. 1999; Tirelli et al. 2003; Frantz et al. 2007). Ett undantag kan vara sensibilisering efter enskilda läkemedelsexponeringar, eftersom vårt laboratorium har observerat en ökad engångsdosibilisering hos ungdomar jämfört med vuxna (Caster et al. 2007). Nikotinsensibilisering som produceras genom behandling av tonåringar är mindre än den som observerats efter en jämförbar behandling av vuxna råttor, även om kors-sensibilisering mot kokain och amfetamin var både större hos ungdomar än vuxna män (Collins och Izenwasser 2004; Collins et al. 2004; Cruz et al. 2005; McQuown et al. 2009).

CPP för de flesta beroendeframkallande läkemedel, inklusive nikotin, kokain och amfetamin, förbättras under tonåren (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; Kota et al. 2007; Torres et al. 2008; Brenhouse och Andersen 2008a; Schramm-Sapyta et al. 2009; Shram och Le 2009; Zakharova et al. 2009) Även om motstridiga fynd har rapporterats för både kokain och amfetamin (Adriani och Laviola 2003; Tirelli et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2004). Konflikterande data finns för etanol-CPP hos råtta och möss (Philpot et al. 2003; Dickinson et al. 2009) och cannabinoidagonisten WIN5512-2 orsakar CPP vid lägre doser hos vuxna än tonåriga råttor (Pandolfo et al. 2009). Sammanfattningsvis förbättras CPP hos ungdomar jämfört med vuxna, medan sensibilisering är mindre hos djur som behandlas repetitivt med psykostimulanter i ungdomar än de som behandlas som vuxna. Dessa divergerande resultat tyder på att ungdomar upplever både de förstärkande och neuroplastiska effekterna av beroendeframkallande läkemedel, men att de senare kan minska i förhållande till vuxna medan de tidigare är överdrivna. De förstärkta förstärkande effekterna av de flesta beroendeframkallande läkemedel hos ungdomliga gnagare överensstämmer med det ökade svaret på belöningen som rapporterats ovan, vilket har observerats både hos människor och gnagare.

Standarden för att utvärdera missbruksmissbruk av missbruk är självadministration. Djurstudier där egenadministration som började i ungdom och vuxenlivet jämfördes har givit konsekventa resultat för vissa läkemedel, men motsägelsefulla resultat för andra läkemedel. I allmänhet är förvärv av självtillförsel av etanol konsekvent snabbare hos ungdomar (Bell et al. 2003; Brunell och Spear 2005; Doremus et al. 2005; Bell et al. 2006; Vetter et al. 2007). Snabbare förvärv av självtillförsel av nikotin har rapporterats hos ungdomar jämfört med djur som börjar själv administrering som vuxna (Chen et al. 2007; Levin et al. 2007) och ungdomar men inte vuxna möss kommer frivilligt att dricka nikotinhaltiga lösningar (Adriani et al. 2002). Men ungdomar administrerar själv mindre nikotin än vuxna på krävande armeringsscheman, och visar snabbare utrotning och mindre återfall än vuxna (Shram et al. 2008; Shram et al. 2008). Några av dessa inkonsekvenser i rapporter om nikotinförsörjning hos ungdomar och vuxna kan spegla den relativa betydelsen av belöning och återkallande vid olika åldrar. Medan ungdomar tenderar att vara mer känsliga för nikotins givande effekter (se ovan) tenderar de att visa mindre uttalat beroende (O'Dell et al. 2004; O'Dell et al. 2006; Wilmouth och Spear 2006; O'Dell et al. 2007; Shram et al. 2008). Slutligen har fynden med självadministration av kokain varit mest otvetydiga. Fastän snabbare förvärv av självadministrering har observerats åtminstone för djur med låg sackarinpreferens (Perry et al. 2007) har flera andra studier visat att stabil självadministration inte skiljer sig beroende på huruvida självtillförsel börjar under ungdom eller vuxen ålder (Frantz et al. 2007; Kantak et al. 2007; Kerstetter och Kantak 2007; Li och Frantz 2009). De flesta av dessa studier använder traditionella tidsplaner med fast relation som inte testar för viktiga övergångar till kompulsivitet och eskalering som testas av eskaleringsregimer (Vanderschuren och Everitt 2004). I allmänhet tyder litteraturen på att ungdomar kan vara känsligare för de förstärkande effekterna av missbruksmissbruk, men det finns inga data ännu för att bedöma huruvida ungdomar eskalerar användning och fortskrider till tvångsmässig användning snabbare än vuxna.

Mognad av forebrain-dopaminergfunktion under tonåren

Den viktiga rollen som dopaminerga neuroner vid sexuell och läkemedelsförstärkning och de viktiga pubertalshändelserna som initierar sexuell motivation tyder på att utvecklingsförändringarna i dopaminerga neuroner under puberteten kan vara en nyckelhändelse för sårbarhet vid drogmissbruk. De ovan nämnda studierna tyder på att aktivering av dopaminerga neuroner med förstärkare inklusive läkemedel kan vara större under tonåren jämfört med vuxna. I nästa avsnitt ska vi granska vad som är känt om ontogeni av dopaminerga neuroner och presentera nya data om uppkomsten av könsskillnader i dopaminerg funktion.

Mognad av forebrain-dopaminergfunktion hos människor

Icke-mänskliga primat och humana dopaminerga system utvecklas på liknande sätt. Dopamininnehåll, tyrosinhydroxylas och anatomiska åtgärder för dopaminerge innervation av frontal cortex stiger till en topp precis före ungdomar och faller i icke-mänskliga primater (Goldman-Rakic och Brown 1982; Rosenberg och Lewis 1994; Rosenberg och Lewis 1995; Erickson et al. 1998). Striatalt dopamininnehåll ökar genom ungdomar hos människor (Haycock et al. 2003) även om andra synaptiska markörer inklusive tyrosinhydroxylas, den vesikala transportören (VMAT2) och plasmamembrantransportörens (DAT) topppunkt precis vid början av ungdomar (Meng et al. 1999; Haycock et al. 2003).

Även om alla neurokemiska "maskiner" för dopaminerg överföring är närvarande strax efter födseln förändras ett antal individer av dopaminerg funktion markant under ungdomar. Många index når toppnivåer av uttryck under sen ungdom eller tidig vuxen ålder följt av fall till vuxna nivåer. Förändringar i postsynaptiska receptorer har beskrivits mest noggrant. Överuttryck av D1- och D2-receptorer tidigt under utveckling och efterföljande minskar under ungdomar har rapporterats i flera studier (Meng et al. 1999; Seeman 1999). En nyligen genomförd studie på människor visar en liknande förlust av presynaptiska markörer under tidig ungdom (Haycock et al. 2003).

Mognad av Forebrain Dopaminerg Funktion hos gnagare

Den ontogeni av dopaminerga nervceller som innervar förhjärnan hos gnagare är ganska lik den som rapporterats ovan för icke-mänskliga primater och människor. Dopaminerga neuroner som slutligen inerverar dorsal och ventral striatum och frontal cortex hos råttor genomgår sin slutliga delning under midsvården (Lauder och Bloom 1974). Alla molekylära markörer av dopaminerga neuroner uttrycks vid signifikanta nivåer före födseln, men den explosiva tillväxten av dopamininnervation av förkärnan uppträder efter födseln i råttan. Från PN5 till PN40 ökar de flesta markörer inklusive dopamininnehåll, tyrosinhydroxylas, D1- och D2-receptorer och dopamintransportörer markant i striatum, n. accumbens och frontal cortex (Coyle och Axelrod 1972; Porcher och Heller 1972; Nomura et al. 1976; Kirksey och Slotkin 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Broaddus och Bennett 1990; Broaddus och Bennett 1990; Rao et al. 1991; Coulter et al. 1997; Tarazi et al. 1999). En dramatisk ökning av alla dessa dopaminerga markörer förekommer mellan två och tre veckor postnatalt, precis före ungdomar, men mognad fortsätter tills åtminstone PN60. Frontal cortex innervation i råttan ligger något bakom det hos fler kaudala regioner, med nästan all dopaminerg innervering som ankommer postnatalt och uppnår vuxna nivåer av PN60 (Kalsbeek et al. 1988).

Dopaminreceptorer hos gnagare genomgår en ökning följt av adolescent beskärning som rapporterats hos människor (Huttenlocher 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Montague et al. 1999; Tarazi et al. 1999; Andersen et al. 2000; Tarazi och Baldessarini 2000; Andersen et al. 2002). Även om märkt beskärning av presynaptiska markörer observerades inte i den ena råttstudien som använde smala fönster (Tarazi et al. 1998), den radioligand som används i dessa studier (GBR12935) binder på ett annat sätt till DAT än WIN 35,428, en radioligand som visar bättre korrelation mellan bindning och upptagshämning (Xu et al. 1995). Dessa studier tyder på att beskärning av kritiska samband från avvänjning till vuxen ålder kan spela en roll i beteendeförändringar.

Extracellulära dopaminnivåer parallellt de rapporterade ökningarna av innervationstäthet som uppträder under ungdomar. Basal extracellulär dopaminnivåer som uppmätt genom voltammetri eller mikrodialys är lägre under tonåren än vuxen ålder (Gazzara et al. 1986; Stamford 1989; Andersen och Gazzara 1993; Laviola et al. 2001).

Aktivitet av förbränningsdopaminerga neuroner under adolescenten

Den föregående beskrivningen ger intrycket att dopaminerge innervation av förekommande mål är bristfälligt i början av ungdomen, blir fullt fungerande under senare ungdomar, följt av en viss "beskärning" då djur blir helt vuxna. Åtgärder för dopaminerg neuronaktivitet tyder dock på att dessa neuroner är extremt aktiva under denna tidsram. Funktionsstudier visar att dopaminerga neuroner uppnår nästan vuxna nivåer av funktion under tidig adolescent, vid ungefär den tidpunkt som stimulantinducerad beteendeaktivering popper. Dopaminerga neuroner uppnår vuxna bränningsmönster inklusive autoreceptorfunktion och sprängmönster för bränning före eller under ungdomar (Pitts et al. 1990; Tepper et al. 1990; Lin och Walters 1994; Wang och Pitts 1995; Marinelli et al. 2006; McCutcheon och Marinelli 2009). Mikrodialys- och neurotransmitteromsättningsstudier har visat att axonal transektion, gammahydroxibutyrat och psykomotoriska stimulanser kan aktivera dopaminerga neuroner långt före avvänjning (Erinoff och Heller 1978; Cheronis et al. 1979). Enhetsstudier av dopamincellsbränning visar att avfyrningsgraden är högre under tonåren, kanske för att den är mindre begränsad av autoreceptorhämning (Marinelli et al. 2006). Vårt laboratorium har visat att kokaininducerat dopaminflöde är större i dorsalstriatum hos ungdomar än vuxna råttor, även om maximalt dopaminfrigörande (vilket speglar terminalbutiker) är signifikant mindre (Walker och Kuhn 2008). Den traditionella omsättningsmåttet för HVA / DA-förhållandet är också signifikant högre hos ungdomar än vuxna råttor (se Figur 1). Liknande resultat har rapporterats i en studie som jämförde 18, 30 och 110 dag gamla råttor (Teicher et al. 1993). Dessa data tyder alla på att dopaminerga neuroner som är projektiva för förekomstmål som är relevanta för missbruk, inte kan ha fullständiga, vuxna nivåer av innervering, men om något är mer responsivt mot neuronala ingångar.

HVA: DA-förhållande i dorsal striatum över tonåren hos hanråttor. N = 10-12 / grupp. ANOVA indikerar P <.01 för signifikant ålderseffekt. Råttor dödades, hjärnregioner frusna och DA och metaboliter bedömdes med HPLC.

Förbättrad aktivering av dopaminerga neuroner i tidig adolescent kan inte sträcka sig till de dopaminerga neuronerna som innervatar hjärnbarken. En elegant serie studier i råttahjärnskivor visade att både D1-excitatoriska och D2-hämmande influenser på internuronfunktionen var frånvarande i cortex under samma utvecklingsfas som beskrivits ovan (Tseng och O'Donnell 2005; Tseng och O'Donnell 2007). Dessa studier använde emellertid ett annat modellsystem, och jämförbara slutpunkter har inte bedömts i dorsal eller ventralstriatum under ungdomar. Det är möjligt att kortikala dopaminerga ingångar kan mogna i en något annorlunda takt än striatala ingångar.

Del 3: Sex, Gonadal Steroider och Addiction i ungdomar

Uppkomsten av könsskillnader i användningen av beroendeframkallande medel av människor

Sexskillnader i droganvändning av människor framträder under ungdomar. Generationella kohorteffekter som påverkas av att ändra sociala roller för kvinnor och andra faktorer påverkar emellertid dessa resultat. Initiering i narkotikamissbruk har nästan utjämnats hos pojkar och tjejer (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007). Unga tonåringar är lika troliga att de dricker alkohol, använder marijuana och andra olagliga droger och använder flera droger som unga ungdomarJohnston et al. 2007; NHSDUH 2007; Palmer et al. 2009). Användning av tobak, alkohol, marijuana och andra olagliga droger ökar linjärt över ungdomar på ett parallellt sätt hos män och kvinnor. De signifikanta skillnaderna dyker upp senare i ungdomar, när män är lite mer benägna att vara alkoholberoende och att kvinnor ska röka (Young et al. 2002; Cropsey et al. 2008). Andra studier som inkluderar äldre tonåringar visar att manlig användning av marijuana och andra olagliga droger överstiger kvinnors (Terry-McElrath et al. 2008) även om kohorter varierar och i vissa studier är användningen av jämn "hårda" läkemedel som heroin och kokain jämförbara hos ungdomar och kvinnor (Gerra et al. 2004). I allmänhet förekommer de två stora skillnaderna mellan könen i droganvändning (frekventare droganvändning av män och "teleskopering" av progression från användning till missbruk hos kvinnor) i slutet av ungdomar (Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour et al. 2006).

Puberty som en inverkan på sårbarhet för missbruk i ungdomar?

Pubertet som ett kritiskt aspekt av ungdomshjärnans utveckling

Puberteten överlagras och bidrar till ungdomars utveckling av hjärnan. Djurmodellerna är så överensstämmande med studier på människor att dessa kommer att diskuteras tillsammans i detta avsnitt. Hos människor utvecklas pubertetsutveckling över ett brett åldersintervall beroende på individens etniska bakgrund, kultur och hälsa, men i den utvecklade världen uppnår flickor i allmänhet vuxna östradiol- och progesteronnivåer efter ålder 14-15 (när de menstruerar) och pojkar uppnår vuxna testosteronnivåer ett år senare, efter ålder 16-17 (Styne och Grumbach 2008). På samma sätt har gnagare hos gnagare vuxna cykliska gonadala steroidhormonnivåer vid ungefär postnatal dag PN35 när de upplever sin första öst, medan manar upplever en ökning av linjen i testosteron från PN25 till omkring PN60. Vid denna ålder är puberteten i allmänhet fullständig i båda könen och djur är reproduktivt mogna (Lee et al. 1975; Korenbrot et al. 1977; Ojeda et al. 1980; Ojeda et al. 1986).

Både aktiva och organisatoriska effekter av gonadala steroider bidrar signifikant till förändringar i hjärnstruktur och funktion under puberteten. Under puberteten uppnår både manliga och kvinnliga vuxna nivåer av reproduktiva hormoner som sedan löpande reglerar sina mål: Denna process ger de aktiva effekterna av gonadala steroider som reglerar hjärnans funktion på ett löpande och reversibelt sätt. Det finns emellertid en växande uppskattning att uppkomsten av gonadala steroider under puberteten hos både män och kvinnor bidrar till att sexuell differentiering av hjärnan fullbordas genom att utlösa irreversibla processer - de organisatoriska effekterna av gonadala steroider (Cooke et al. 1998; Becker et al. 2005; Schulz et al. 2009).

Sexuella dimorfier i hjärnstrukturen som uppstår under puberteten påverkas också av gonadala steroider. Faktum är att mänsklig hjärnstruktur är könsmässig dimorf även vid födseln (Gilmore et al. 2007) och banan för förändring i hjärnstrukturen över ungdomar varierar hos tjejer och pojkar långt före puberteten. Flickor uppnår högsta gråmaterialtäthet 1-2 år före pojkarna (Giedd et al. 2006). Denna bana påverkas ytterligare av pubertetsstadiet (De Bellis et al. 2001). Förändringarna i vissa hjärnstrukturer, inklusive amygdala och hippocampus, återspeglar utvecklingen av pubertal och förändringar i gråämnen beror på cirkulerande östradiol hos tjejer och testosteron hos pojkar (Peper et al. 2009). De sexuella dimorfismerna i hjärnstrukturerna hos gnagare har beskrivits väl och ligger långt ifrån den nuvarande översynen. Flera utmärkta recensioner finns (MacLusky och Naftolin 1981; Cooke et al. 1998; Morris et al. 2004; Ahmed et al. 2008).

Pubertet och beteendeförändring under tonåren

Den ökade utsöndringen av gonadala hormoner under puberteten bidrar till modning av beteende såväl som hjärnstruktur och funktion. Hos kvinnor ökar pubertalet hos både östradiol och progesteron är nödvändiga för utseendet av det fulla komplementet av kvinnliga beteenden och hos män, både testosteron och östradiol som bildas från aromatisering av testosteron bidrar till aktiva och organisatoriska effekter. Flera senaste recensioner av hur gonadala steroider bidrar till utvecklingen av reproduktiv funktion och sexuellt beteende under puberteten har publicerats (Romeo et al. 2002; Romeo 2003; Sisk et al. 2003; Sisk och Zehr 2005; Schulz och Sisk 2006). Testikulära och äggstocksstjärnor tillåter uppkomsten av sexuellt socialt beteende, aggression och föräldrabeteende samt reproduktiva beteenden. Medan majoriteten av dessa data har samlats in hos möss, råttor och hamstrar, har liknande upptäckter rapporterats hos människor som upplever förkärlek i puberteten (granskades i (Sisk och Zehr 2005).

Könsmässiga skillnader i beteende som är relevanta för missbruk förekommer också under puberteten (Windle et al. 2008). Sensationssökning uttrycks vid högre räntor och ofta starkare associerad med drogmissbruk hos män än kvinnor (Butkovic och Bratko 2003; Nolen-Hoeksema 2004). Sensationssökande är högst under mid / sen puberteten hos både pojkar och tjejer jämfört med liknande barn i ett tidigare pubertal (Quevedo et al. 2009). Dessutom bidrar pubertetshormonnivåerna till dessa händelser. Testosteron har varit positivt korrelerad med sensationssökande hos både vuxna män (Coccaro et al. 2007) och ungdomar (Martin et al. 2004) medan hög östradiol har associerats med lägre nivåer av sensationssökande (Balada et al. 1993) även om pubertetsförändringar inte har rapporterats. Slutligen korreleras testosteronnivåerna under puberteten positivt med sensationssökande och samtidig användning av drog (Martin et al. 2002) Även om det är troligt att hormonella händelser hos både män och kvinnor bidrar till uppkomsten av könsskillnader i missbrukskritiska beteenden, är studien av pubertetspåverkan på dessa kritiska utvecklingshändelser i sin linda

Uppkomsten av könsskillnader i åtgärden av beroendeframkallande läkemedel

Den väletablerade stimuleringen av dopaminergfunktion med östradiol som ses över ovan tyder på att östradiolhöjningen som uppstår vid uppkomsten av östrocyklus bör utlösa en ökning av dopaminfrisättning och i beteendemässigt svar på beroendeframkallande läkemedel. Faktum är att könsskillnader i flera beroendeberoende beteenden förekommer under ungdomar hos gnagare och i det mycket lilla antalet primatstudier som existerar. Nya bevis tyder dock på att både äggstockar och testikulära steroider kan bidra till dessa förändringar.

Vårt laboratorium har visat att unga ungerska råttor uppvisade ökad kokainstimulerad rörelse, mer aktivering av nedströms signaleringsvägar i dorsalstriatumet (mätt genom c-fosaktivering) och större endos sensibilisering av lokomotoriskt beteende än vuxen (Caster et al. 2005; Caster et al. 2007). Jämförelse av kokainstimulerad lokomotion hos ungdomar och vuxna män och kvinnor har visat att ungdomar och kvinnor svarar på samma sätt som kokain, och att könsskillnaden i kokainstimulerad rörelse framträder under tonåren. Könskillnaden återspeglar delvis minskningen av kokainstimulerad aktivitet hos män samt en ökning av kokainstimulerad lokomotion hos kvinnor (Parylak et al. 2008). En liknande utvecklingsförändring i det lokomotoriska svaret mot metylfenidat har rapporterats: medan manliga och kvinnliga ungdomar uppvisade jämförbar lokomotorisk stimulering stimulerade metylfenidat signifikant mer lokomotorisk aktivitet hos vuxna kvinnor än hos män (t.ex.Wooters et al. 2006). Morfininducerad lokomotorisk stimulering visade ett något annorlunda mönster: ungdomar uppvisade mer lokomotorisk stimulans än vuxna män, men ungdomar och vuxna honor motsvarade vuxna män - det fanns en könsskillnad under ungdomar men inte vuxen ålder (White et al. 2008). Den högre känsligheten hos manliga möss för inhibering av lokomotion med nikotin relativt kvinnorna framträder efter ungdomar (Lopez et al. 2003) Slutligen ökar lokomotorisk stimulans i samband med låga doser etanol när ungdomar blir vuxna (Schwandt et al. 2007).

Sexskillnader i sensibilisering uppstår också under tonåren. Kors-sensibilisering mellan nikotin och psykostimulanterna kokain och amfetamin är större hos manliga än kvinnliga ungdomar råttor (Collins och Izenwasser 2004; Collins et al. 2004). Könskillnader i etanol-sensibilisering hos möss har på liknande sätt rapporterats hos vuxna men inte ungdomss möss, vilket tyder på att dessa skillnader uppstår under puberteten (Itzhak och Anderson 2008). Etanolinducerad lokomotorisk sensibilisering hos kvinnliga, men inte manliga, icke-mänskliga primater har rapporterats under tonåren (Schwandt et al. 2008).

Sexskillnader i de förstärkande effekterna av beroendeframkallande läkemedel uppträder också under ungdomar. Kvinnornas större känslighet för kokain CPP framträder under tonåren (Zakharova et al. 2009). Vuxna, men inte tonåriga, möss upplever större CPP till kokain än åldersmatchade män (Balda et al. 2009). En studie rapporterade ingen könsskillnad i antingen morfin eller kokain CPP när ungdomar och vuxna råttor jämfördes, men antalet försökspersoner var tillräckligt liten för att det inte varit osannolikt att upptäcka en sådan skillnad om den inte hade varit extremt stor (Campbell et al. 2000).

Sexskillnader i självadministration av många beroendeframkallande läkemedel uppträder under ungdomar. Vi har visat att vuxna men inte prepubertalta kvinnliga råttor intar mer kokain och två laboratorier har rapporterat utseendet av snabbare förvärv av kokain självadministration under tonåren (Perry et al. 2007; Carroll et al. 2008; Lynch 2008; Walker et al. 2009). Medan både ungdomar av manliga och kvinnliga råttor förvärvar nikotininjicering snabbare än vuxna, faller nivåerna av självadministration faktiskt hos män när de går i vuxenlivet, medan kvinnorna upprätthåller intagetLevin et al. 2003; Levin et al. 2007). Kvinnor och män uppvisar jämförbar nikotin självadministration under ett progressivt förhållande schema tidigt i ungdomar men i slutet av ungdomar tar kvinnor mer nikotin än män (Lynch 2009). Slutligen gav unga möss som själv administrerade färre doser oxikodon än vuxna, men detta resultat tolkades som större känslighet för effekterna av oxikodon på dopaminerg neurotransmittor eftersom de visade en överdriven ökning av dopamin i ventralstriatum vid slutet av självtillförseln (Zhang et al. 2009).

Uppkomst av könsskillnader vid alkoholintag har rapporterats hos både gnagare och icke-mänskliga primater, även om de specifika könsskillnaderna beror på arten. Kvinnliga råttor intag mer alkohol än hanrotter, och denna könsskillnad uppträder under tonåren (Lancaster och Spiegel 1992; Lancaster et al. 1996). Den ena primatstudien som existerar visar att män och kvinnor intog samma mängd etanol i dessa studier (Schwandt et al. 2008).

Utvecklingsförändringar i respons på amfetamin skiljer sig från de andra läkemedel som har studerats och så beskrivs dessa separat. Både manliga och kvinnliga ungdomsrottor förvärvade amfetamin självadministrering snabbare än vuxna i en studie av Shabazi (Shahbazi et al. 2008). Ungdomar i denna studie tog mindre amfetamin i ett progressivt schema än vuxna män, medan unga vuxna kvinnor tog mer än äldre vuxna kvinnor. I en annan studie uppvisade ungdomar en större sensibilisering mot amfetamin än vuxna kvinnor eller män av någon ålder, men inga skillnader i könen observerades i antingen amfetamininducerad lokomotion eller CPP i denna studie, vilket avviker från litteraturen (Mathews och McCormick 2007). Ett viktigt tillvägagångssätt vid tolkningen av könsskillnaderna i amfetamin självadministration är att amfetaminmetabolism förstärks av testosteron och förändras därmed sannolikt över ungdomar (Meyer och Lytle 1978; Becker et al. 1982; Milesi-Halle et al. 2005).

Det finns några anmärkningsvärda luckor i vår information om könsskillnader i effekterna av beroendeframkallande läkemedel hos ungdomar. Det finns liten information om cannabinoids förstärkande effekter. Higuera-Matas undersökte de vuxna konsekvenserna av att behandla manliga och kvinnliga råttor med CB1-agonisten CP55,940 från PN28-38 och visade att kvinnor visade ökad självständig administrering av kokain (Higuera-Matas et al. 2008; Higuera-Matas et al. 2009). Wiley och kollegor har jämfört de akuta effekterna av THC på cannabinoidtetrad: av katalepsi, hypolocomotion, analgesi och hypotermi samt tolerans och sensibilisering efter upprepad THC. De fann att kvinnliga ungdomar var mindre känsliga än kvinnliga vuxna för katalepsi, antinociception och hypotermi och tenderade att visa mindre tolerans medan ungdomar var mer känsliga för inhibering av rörelse än vuxna män (Wiley et al. 2007). Viktigast är att det inte finns några studier av förändringar i beroendeframkallande åtgärder vid ungdomar i icke-mänskliga primater, med undantag för de två som rapporterats för etanol.

Gonadal steroid roll i uppkomsten av könsskillnader i effekterna av beroendeframkallande läkemedel i ungdomar

Studier av sexuell differentiering av reproduktiva och icke reproduktiva beteenden har visat att puberteten representerar en andra "kritisk period" där organisationseffekter av gonadala steroider orsakar irreversibla effekter på sexuellt dimorfa hjärnstrukturer och funktion (se ovan). Aktivitetseffekter av gonadala steroider börjar också under puberteten, så båda processerna kan bidra till framväxten av sexuella dimorfismer i sårbarhet mot missbruk under tonåren. Dessa studier tyder på att ett tidigt utvecklingsfönster precis före och efter födseln bidrar till de organisatoriska effekterna av gonadala steroider på de beroendeframkallande läkemedlens handlingar.

Beteendestudier stöder en roll för ovarie- och testikulära steroider vid sexuell differentiering av beteendemässigt svar på beroendeframkallande läkemedel, men det relativa bidraget från organisatoriska och aktiva effekter är långt ifrån klart. Flera studier stöder en roll för organisationseffekter av gonadala steroider på effekterna av beroendeframkallande läkemedel. Ovariektomi eller maskulinisering av kvinnliga råttappor genom androgenbehandling strax efter födseln hindrade utseendet av de förbättrade svaren hos honor till de lokomotoriska stimulerande effekterna av amfetamin (Forgie och Stewart 1993; Forgie och Stewart 1994). En enda studie av den svaga östrogenbisfenolen visade att även graviditetsexponering kan påverka ontogeni av dopaminerga neuroner, som bisfenolexponering under prenatala dagar 11-18-undertryckt amfetamininducerad CPP hos kvinnliga avkommor (Laviola et al. 2005).

Nya studier från vårt laboratorium föreslår att puberteten kan utgöra ett ytterligare fönster under vilken den organisatoriska effekten av gonadala steroider påverkar effekterna av beroendeframkallande läkemedel. I en serie studier har vi jämfört effekterna av ovariektomi eller kastrering före och efter pubertal. Ovariektomi antingen i vuxenlivet eller före puberteten undertryckt kokainstimulerad rörelse. Före- men inte postpubertalkastration ökade emellertid kokainstimulerad lokomotion hos män (Kuhn et al. 2001; Walker et al. 2001; Parylak et al. 2008). Prepbertalkirurgin genomfördes på PN25 efter den väl beskrivna perinatala känsliga perioden av steroidhormoneffekter på hjärnorganisationen. Dessa data stödde båda en roll för äggstockshormoner hos kvinnor, men föreslog också att en tidigare okänd organisatorisk effekt av androgen bidrog till det normala utvecklingsfallet i kokainstimulerat beteende hos män. Dessa fynd tyder på att gonadala steroider ökar beroendeberoende beteenden hos kvinnor och undertrycker dem hos män under tonåren.

Uppkomst av könsskillnader i dopaminerg funktion under ungdomar

De beteendestudier som granskats ovan visar att lokomotorisk aktivering, läkemedelsrelaterad förstärkning och läkemedelsförvaltning blir sexuellt dimorfa hos gnagare under tonåren. Med tanke på den uppenbara betydelsen av läkemedelsinducerad aktivering av dopaminerga neuroner i dessa könsskillnader är det logiskt att föreslå att sexuell differentiering av dopaminergfunktionen medierar dessa effekter.

Könskillnader i anatomin för dopaminerga projiceringar till förekomsten förekommer prenatalt hos gnagare. Ovtsharoff (Ovtscharoff et al. 1992) visade att kvinnor har högre densitet av dopaminergfiberinnervation i caudatet prenatalt. Det har vidare föreslagits att genetiskt kön i stället för cirkulerande hormonnivåer påverkar dopaminerga neuroner hos kvinnlig gnagarehjärna (Beyer et al. 1991; Kolbinger et al. 1991). Demonstrationen att testis-bestämande genen uttrycks i dopaminerga neuroner där det kan reglera tyrosinhydroxylasuttryck som är oberoende av hormonnivåer stöder vidare sannolikheten för att könsspecifik reglering av dopaminerga neuroner existerar (Dewing et al. 2006), även om detta är ett framväxande område med lite data.

Det finns fortfarande lite bevis om effekten av gonadala steroider på dopaminergfunktionen under de kritiska perioderna under tidig postnatal och pubertalutveckling. Däremot tyder beteendeuppgifter på att exponering av män till androgen perinatalt eller under pubertet och exponering av kvinnor för östrogen under puberteten ger de kritiska hormonella indikatorerna (se den senaste recensionen av Becker (Becker 2009)). Den enda existerande studien är demonstrationen att gonadala steroider inte bidrar till adolescent beskärning av D2-receptorer (Andersen et al. 2002).

Gonadal steroid Bidrag till förändringar i dopaminerg funktion under tonåren

Vårt laboratorium har börjat karakterisera uppkomsten av könsskillnader i dopaminerga cellkroppar i substantia nigra och ventral tegmentalområdet och deras terminala prognoser för att förstå det potentiella bidraget av dopaminergfunktionen för att förändra missbrukssårbarheten under puberteten. Våra tidigare fynd visade att kokainförhöjt dopaminflöde i dorsalstriatumet är 3-fald högre hos unga ungdomar än vuxna hanrotter. Denna utvecklingsskillnad är regionalt selektiv, eftersom den inte uppträder i kärnan i kärnans accumbens (Walker och Kuhn 2008). Våra beteendestudier förutspådde att starten av östrocyklus hos kvinnor under tonåren kan förhindra en liknande utvecklingsminskning av kokainstimulerat dopaminflöde hos kvinnor.

För att undersöka denna möjlighet uppmättade vi stimulerat dopaminflöde vid olika tillfällen efter kokainadministration (10 mg / kg) hos adolescenta (dag 28) och vuxna (dag 65) manliga och kvinnliga råttor med snabbscanningcyklisk voltammetri som tidigare beskrivits hos båda ungdomarna och vuxna (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006; Walker och Kuhn 2008). Figur 2 visar procentuell ökning av dopamin i förhållande till baslinjestimulering vid 20 Hz. Kokainstimulerat dopaminflöde var större hos ungdomar av båda könen jämfört med vuxna, och ungdomar och kvinnor var jämförbara med varandra. Även om kokainstimulerat dopaminflöde var mindre i vuxenlivet än hos ungdomar av båda könen var minskningen från ungdomar till vuxenliv hos kvinnor mindre än vad som observerades hos män (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Dessa resultat tyder på att dopaminergfunktionen faller under tonåren på könsspecifik sätt. Denna studie kunde emellertid inte bestämma bidraget av organisatoriska eller aktiva effekter av gonadala steroider till dessa förändringar i dopaminfrisättning.

Tidsförlopp för kokaininducerat dopaminflöde hos ungdomar (PN28) eller vuxna (PN65-75) han- och honråttor. Data visar procentuell ökning av extracellulär dopamin vid olika tidpunkter efter kokain (10 mg / kg). N = 5-9 / grupp. ANOVA indikerade P <.001 .

Litteraturen hos vuxna antyder att aktiva effekter av östradiol är det primära gonadala steroidpåverkan på dopaminergfunktion hos vuxna råttor. Våra beteendeuppgifter (Parylak et al. 2008) indikerade att viktiga organisatoriska effekter av äggstocks- eller testikulära steroider kan bidra till ungdomens förändringar i endokrin funktion. För att undersöka denna möjlighet utförde vi prepubertalkastration eller ovariektomi på PN25 och utvärderade kokainstimulerade dopaminflöde 30 dagar senare för att matcha våra tidigare beteendestudier. Resultaten av dessa experiment visas i Figurer 3 och and4.4. Som förväntat minskade prepuberalt ovariektomi minskat kokainstimulerat överflöde (Figur 3). Överraskande orsakade prepubertalkastration en signifikant ökning av kokainstimulerat dopaminflöde (Figur 4). Med tanke på de väl beskrivna effekterna av östradiol på dopaminerg funktion är det svårt att diskriminera det relativa bidraget av aktiva och organisatoriska effekter till resultaten hos kvinnor. Vikten av litteratur som visar bristen på androgeneffekter på dorsalt striatal dopaminfrisättning hos vuxna djur tyder dock på att androgen kan ha en tidigare obeskriven organisatorisk effekt på dopaminerga funktioner under puberteten. Detta resultat matchar beteendefynden som vi beskrev ovan, vilket visade en signifikant ökning av kokainstimulerat beteende efter prepubertal men inte vuxenkastration.

Kokainstimulerat dopaminöverflöde hos kvinnliga råttor 1 månad efter prepubertal (dag 25) skam eller aktiv ovariektomi. Data samlades in som beskrivet i Figur 3. N = 4-5 / grupp. ANOVA indikerade P <.001 för en tidseffekt och p <.001 .

Kokainstimulerat dopaminöverflöde hos hanrotter 1 månad efter prepubertal (dag 25) skam eller aktiv kastration. Data samlades in som beskrivet i Figur 3. N = 4-5 / grupp. ANOVA indikerade P <.001 för en tidseffekt och p <.001 för .

De mekanismer genom vilka både äggstocks- och testikulära steroider påverkar dopaminergfunktionen över ungdomar är inte kända. Eftersom vi nyligen visat att östradiol ökar dopaminerga reaktioner på psykostimulanter, delvis genom att upprätthålla dopaminerga neuronnummer, genomförde vi en pilotstudie för att bestämma huruvida könsskillnader i dopaminerga neuronantal uppstod under puberteten. För att undersöka denna möjlighet dödade vi matchade kohorter av manliga och kvinnliga råttor på PN21, 28, 42 och 65 och räknat dopaminergt neuronnummer i substantia nigra och ventral tegmental-området, varvid kärnorna från vilka dopaminprojektioner till förhöjningen uppstår genom att använda obestämd stereologi .

Djuren bedövades djupt och transcertiserades med 10% neutral buffrad formalin. Efter perfusion extraherades hjärnorna och eftermonterades över natten i 10% formalin, ekvilibrerades i en 30% sackaros kryoskyddande lösning och lagrades vid 4 ° C. Seriekoronalsektioner (30 μm) skars på en kryostat, tinas på glidbanor och torkades över natten vid 37 ° C. Sektioner sköljdes i PBS och inkuberades i 0.3% väteperoxid-metanol under 30-minuter, sköljdes och blockerades i 0.5% BSA + 0.3% Triton X-100 under 15 minuter vid rumstemperatur. Efter blockering inkuberades sektioner i primär antikropp utspädd i blockeringsbuffert (1: 10000, Immunostar, Inc., Hudson, WI) över natt vid 4 ° C. Nästa dag sköljdes sektionerna och inkuberades i en biotinylerad häst-antimus sekundär antikropp (1: 1000, Vector Labs, Burlingame, CA) under 1-timme vid rumstemperatur. Sektionerna sköljdes sedan och inkuberades i avidin-biotinkomplex för 1-timme vid rumstemperatur, sköljdes och färgades med DAB (Vector Labs). Sektioner sköljdes, dehydratiserades genom graderade alkoholer, motsträckta med cresylviolett, monterade och täckta. Oorganisk stereologisk uppskattning av det totala antalet TH-IR- och TH-IN-cellkroppar i SNpc och VTA utfördes med användning av den optiska fraktioneringsmetoden (West et al. 1991). Ett datoriserat räkningssystem innehållande ett Nikon Optiphot-2-mikroskop, en kamera (Dage) och motoriserad scen (Ludl) användes för att uppskatta det totala antalet celler. Individuella cellkroppar visualiserades med en 100 × oljedjupslins (linsdrift = 1.3). Tillräckliga celler räknades för att uppnå en felkoefficient som var ≤ 0.10. Denna studie utfördes utan värmemedierad antigenhämtning och celltal var lägre än detekterbara med den senare tekniken. Ett klart och oväntat mönster kom dock från detta experiment. Som visas i Figur 5, ett dramatiskt fall i DA-cellnummer inträffade under tonåren. Hösten verkade platå hos kvinnor efter dag 65, när den karaktäristiska könsskillnaden uppstod.

Tyrosinhydroxylas immunreaktiva nervceller i substantia nigra över postnatal ålder. N = 5-7 / grupp. ANOVA indikerar p <.001 för en effekt av ålder och p <. 01 för interaktion mellan ålder × kön.

Dessa fynd tyder på att en signifikant våg av dopaminergcelldöd inträffar under tonåren hos råttor, både hos män och kvinnor. Två tidigare vågor av apoptotisk celldöd inträffar strax efter födseln och på ungefär PN14 (Jackson-Lewis et al. 2000; Burke 2003; Burke 2004). Fallets relevans under adolescens till dopaminergfunktion är inte tydlig, eftersom det inträffar samtidigt som innervationstätheten i terminalområdena ökar (se ovan). Det har föreslagits att cellerna som genomgår apoptos var de som inte nått sitt mål på lämpligt sätt och sålunda mottog inte trofisk ingång från målneuroner (Oo m.fl. 2003; Burke 2004). Framväxten av könsskillnaden i antalet dopaminneuroner först efter puberteten stöder vår ursprungliga hypotes att trofiska effekter av östradiol kan bidra till att upprätthålla dopaminerga nervceller i vuxenlivet. Det är spännande att förändringarna i antalet dopaminerga nervceller parallellt med förändringarna i kokainens effekter på dopaminfrisättning som vi såg: en dramatisk nedgång över tonåren, varav endast en del var sexuellt dimorf. Vi undersöker för närvarande om anatomiska förändringar i cellkropp och / eller terminala områden bidrar till gonadal steroidreglering av missbruksrelaterat beteende.

Betydelsen av ungdomsförändringar i förbränningsdopaminerg funktion för missbruk

De undersökta studierna visar att dopaminergfunktionen i dorsalstriatum genomgår sin slutliga mognad följt av en "beskärning" till vuxenfunktion som ungdomar utvecklas. Sexskillnader i dopaminergfunktion och beteenden som regleras av dopamin framträder under denna tidsram. Dessa effekter verkar återspegla både uppkomsten av aktiva effekter av östradiol för att öka dopaminergfunktionen hos kvinnor och möjligen en organisatorisk effekt av androgen som undertrycker dopaminergfunktionen hos män. Figur 6 sammanfattar ett potentiellt system som kan förklara de nuvarande resultaten. Från vänster till höger visar figuren tre faser av dopaminerg neuronutveckling. Den vänstra panelen visar dopaminneurogenes. Mellersta panelen avbildar perioden av axonutväxt och innervation av mål som uppträder under postnatalt liv och genom ungdomar. Den sista fasen av utveckling av dopaminerg neuron är avbildad på den högra panelen, eftersom receptorerna "beskära" tillbaka. Dopaminerga neuroner går förlorade vid varje steg i processen, baserat på data i den aktuella studien och den som tidigare publicerats (Burke 2003; Burke 2004). Vi förutser att under ultraljudet ökas den sista fasen av apoptotisk celldöd hos dopaminerga neuroner i mitten av androgen och kompenseras av trofiska effekter av östradiol. Detta indikeras av färre celler i mitten och höger panel för män och en grå neuron i bottenpanelen som indikerar populationen av neuroner som upprätthålls av östradiol hos kvinnor. En grå neuron ingår också i den vänstra panelen, eftersom studier i kulturen har föreslagit att kvinnor kan ha fler neuroner vid tidiga utvecklingsfaser, även om vi inte upptäckte sådana skillnader i början av ungdomar (Beyer et al. 1991). Vid slutet av tonåren / puberteten har kvinnorna mer dopaminerga neuroner, vilket vi hypoteser bidrar till den sexförbättrade dopaminfunktionen som observerats hos kvinnor. Ytterligare effekter utöver dem på antalet dopaminerga cellkroppar bidrar emellertid till uppkomsten av könsskillnader i dopaminergfunktion. Potentiella kandidater innefattar utseendet av cykliska effekter av östradiol på DAT och receptorer samt aktiva effekter av androgen på kortikala neurala kretsar som är inblandade i verkställande funktion. Dessutom kan avferent inmatning (kanske GABAergic feedback på dopaminerga neuroner, som anges i nedre högra panelen) också bidra till ytterligare reglering av dopaminerga funktioner hos kvinnor.

Hypotetisk modell av hur östradiol och testosteron påverkar ontogeni av förebyggande dopamin-system.

Det finns ett försök att tolka relevansen av dessa resultat för missbruk. De huvudsakliga ungdomsrelaterade förändringarna i dopaminergfunktion som vi har observerat uppträdde i dorsalstriatum. De dopaminerga neuronerna som kommer från VTA till kärnan accumbens kan vara viktigare för de första faserna av läkemedelsförstärkning (Koob 1996; McBride et al. 1999; Di Chiara 2002). Dopaminförhöjningar i dorsalstriatum anses dock vara kritiska för övergången från frivilligt läkemedel till vana att lära, en avgörande fas i utvecklingen av missbruk (Vanderschuren och Everitt 2004; Volkow et al. 2006; Se et al. 2007; Dalley och Everitt 2009). En konsekvens av dessa resultat är att medan de förstärkande effekterna av droger inte kan vara enhetligt större under tonåren, kan övergången till beroendeframkallande beteenden uppstå snabbare hos personer som använder droger i tidig adolescent.

Framväxten av könsskillnader i dopaminergfunktion överlagdes på normala utvecklingspåverkningar. Dessa data är igen förenliga med den epidemiologiska litteraturen som visar att ungdomar i båda könen har större risk att experimentera med och blir beroende av beroendeframkallande läkemedel men att könsspecifika problem uppstår som ungdomar mognar. Den beteendemässiga betydelsen av den dämpade dopaminergfunktionen som utvecklas över ungdomar hos män är fortfarande en viktig fråga. Är det förknippat med ökad eller minskad sårbarhet mot missbruk? Epidemiologiska studier tyder på att den tidigare narkotikamissbruket börjar (i början av ungdomar i början av pubertetsutvecklingen hos män), desto större är risken för framtida narkotikamissbruk. Hur påverkar stigande testosteron droger som tar beteende? Intressanta studier som testosteron i sig själv administreras genom åtgärder som involverar både androgener och östrogener föreslår en viktig roll för androgen som ännu inte har karakteriserats (Trä 2004; Sato m.fl. 2008; Trä 2008). Djurstudier som undersöker läkemedlets självförvaltning hos män som har fått prepubertalkastration kan hjälpa till att svara på dessa frågor.

Endokrina influenser på icke-dopaminerga system

Denna översyn har fokuserat på en aspekt av missbruk som har visat relevans för missbruk: mognad av dopaminerga neuroner som är inblandade i reglering av förstärkning. Andra förändringar i neurala funktioner som är kritiska för ungdomar förändras dock under ungdomar. Mognad av verkställande funktion i den främre cortexen inklusive de noradrenerga och serotonerga influenser som är kritiskt inblandade i uppmärksamhet och inhibering av beteende är viktiga händelser vid ungdomshormonutveckling (Chambers et al. 2003). Vi granskade ovanstående bevis för att androgen reglerar dopaminerga kretsar på frontal cortex. Stigande testosteronnivåer under puberteten kan påverka frontalkortexfunktioner som responshämning, men bidraget från pubertetshormonala förändringar till dessa kritiska hjärnfunktioner har inte studerats antingen hos människor eller djurmodeller.

Sammanfattning

Missbruk sårbarhet är hög i ungdomar. En väsentlig del av detta sårbarhet återspeglar utvecklingsstadiet inte kön. Mänskliga studier visar att både män och kvinnor som använder vanedannande läkemedel tidigt i tonåren har högre risk för missbruk än de som börjar som vuxna. Den dramatiska nedgången i kokaininducerad dopaminfrigöring som vi observerade som ungdomar och kvinnor som matas till vuxen ålder, tyder på att viktiga utvecklingsförändringar i dopaminerge system för förekomstens händer uppträder under ungdomar på könsoberoende sätt. Vi visade emellertid också att väl beskrivna könsskillnader i dopaminerg funktion uppstod under ungdomar och kan troligen bidra till könsskillnaderna i droger som uppstår under sen ungdomar hos människor.

Erkännanden

Stöd från NIDA-bidrag DA019114 och 009079 är tacksamt tackat. Alla djurförsök utfördes i enlighet med djurprotokoll godkända av Duke University IACUC.

fotnoter

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

Referensprojekt

Adler A, Vescovo P, Robinson JK, Kritzer MF. Gonadektomi i vuxenlivet ökar tyrosinhydroxylasimmunreaktivitet i prefrontal cortex och minskar öppen fältaktivitet hos hanrotter. Neuroscience. 1999;89(3): 939-54. [PubMed]
Adriani W, Laviola G. Förhöjda impulsivitetsnivåer och reducerad konditionering med d-amfetamin: två beteendemässiga egenskaper hos ungdomar hos möss. Behav Neurosci. 2003;117(4): 695-703. [PubMed]
Adriani W, Macri S, Pacifici R, Laviola G. Särskild sårbarhet mot nikotin oral självadministration hos möss under tidig adolescent. Neuropsychopharmacology. 2002;27(2): 212-24. [PubMed]
Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. Pubertal hormoner modulerar tillsättningen av nya celler till sexuellt dimorfa hjärnregioner. Nat Neurosci. 2008;11(9): 995-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Andersen SL, Gazzara RA. Den ontogeni av apomorfininducerade förändringar av neostriatal dopaminfrisättning: effekter på spontan frisättning. J Neurochem. 1993;61(6): 2247-55. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertal förändringar i gonadala hormoner ligger inte bakom adolescent dopaminreceptors överproduktion. Psychon. 2002;27(6): 683-91. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Dopaminreceptor beskärning i prefrontal cortex under periadolescentperioden hos råttor. Synapse. 2000;37(2): 167-9. [PubMed]
Astle DE, Scerif G. Användande utvecklingskognitiv neurovetenskap för att studera beteende- och uppmärksam kontroll. Dev Psychobiol. 2009;51(2): 107-18. [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Ungdomar skiljer sig från vuxna i kokainkonditionerad platspreferens och kokaininducerad dopamin i kärnan accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550(1-3): 95-106. [PubMed]
Balada F, Torrubia R, Arque JM. Gonadalhormon korrelerar med sensationssökande och ångest hos friska humankvinnor. Neuro. 1993;27(2): 91-6. [PubMed]
Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Utveckling och uthållighet av långvarig beteendssensibilisering mot kokain hos kvinnliga möss: NNOS-genens roll. Neuro. 2009;56(3): 709-15. [PubMed]
Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D. Parkinsons sjukdom och parkinsonism i en longitudinell studie: två gånger högre incidens hos män. ILSA: s arbetsgrupp. Italiensk longitudinell studie om åldrande. Neurology. 2000;55(9): 1358-63. [PubMed]
Becker JB. Könsmässiga skillnader i dopaminerg funktion i striatum och nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64(4): 803-12. [PubMed]
Becker JB. Sexuell differentiering av motivation: en ny mekanism? Horm Behav. 2009;55(5): 646-54. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, Herman JP, Marts S, Sadee W, Steiner M, Taylor J, Young E. Strategier och metoder för forskning om könsskillnader i hjärnan och beteendet. Endokrinologi. 2005;146(4): 1650-73. [PubMed]
Becker JB, Hu M. Sexskillnader i drogmissbruk. Front Neuroendocrinol. 2008;29(1): 36-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Becker JB, Ramirez VD. Sexskillnader i amfetaminstimulerad frisättning av katekolaminer från råtta striatal vävnad in vitro. Brain Res. 1981b;204(2): 361-72. [PubMed]
Becker JB, Robinson TE, Lorenz KA. Sexskillnader och östrocykelvariationer i amfetamin-framkallat rotationsbeteende. Eur J Pharmacol. 1982;80(1): 65-72. [PubMed]
Becker JB, Taylor J. Sexskillnader i motivation. Oxford, Storbritannien: Oxford University Press; 2008.
Bell RL, Rodd-Henricks ZA, Kuc KA, Lumeng L, Li TK, Murphy JM, McBride WJ. Effekter av samtidig åtkomst till en enda koncentration eller flera koncentrationer etanol på intag av etanol av manliga och kvinnliga periadolescenta alkoholföreträdande (P) råttor. Alkohol. 2003;29(3): 137-48. [PubMed]
Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Dagliga mönster av etanoldryck hos peri-adolescent och vuxna alkoholpreferent (P) råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83(1): 35-46. [PubMed]
Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Ålderberoende effekter av nikotin på lokomotorisk aktivitet och konditionerad platsprevention hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2004;174(3): 389-95. [PubMed]
Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamin som en prolactin (PRL) hämmare. Endocr Rev. 2001;22(6): 724-63. [PubMed]
Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Dopamininnehåll och metabolism i mesencefaliska och diencefaliska cellkulturer: Sexskillnader och effekter av sexsteroider. J Neurosci. 1991;11(5): 1325-33. [PubMed]
Bonsall RW, Zumpe D, Michael RP. Menstruationscykeln påverkar operativt beteende hos kvinnliga rhesus apor. J Comp Physiol Psychol. 1978;92(5): 846-55. [PubMed]
Bourgeois JP, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synaptogenesis i prefrontal cortex av rhesus apor. Cereb Cortex. 1994;4(1): 78-96. [PubMed]
Bowman BP, Blatt B, Kuhn CM. Ontogeny av beteendemässigt svar på dopaminagonister efter kronisk kokain. Psykofarmakologi (Berl) 1997;129(2): 121-7. [PubMed]
Brady KT, Grice DE, Dustan L, Randall C. Könskillnader i substansanvändning. Am J Psykiatri. 1993;150(11): 1707-11. [PubMed]
Brady KT, Randall CL. Könsmässiga skillnader i substansanvändning. Psychiatr Clin North Am. 1999;22(2): 241-52. [PubMed]
Brecht ML, O'Brien A, von Mayrhauser C, Anglin MD. Metamfetamin använder beteenden och könsskillnader. Addict Behav. 2004;29(1): 89-106. [PubMed]
Brenhouse HC, Andersen SL. Fördröjd utrotning och starkare återinställning av kokainkonditionerad platspreferens hos ungdomar, jämfört med vuxna. Behav Neurosci. 2008a;122(2): 460-5. [PubMed]
Broaddus WC, Bennett JP., Jr Postnatal utveckling av striatal dopaminfunktion. I. En undersökning av D1- och D2-receptorer, adenylatcyklasreglering och presynaptiska dopaminmarkörer. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 265-71.
Broaddus WC, Bennett JP., Jr Postnatal utveckling av striatal dopaminfunktion. II. Effekter av neonatal 6-hydroxydopaminbehandlingar på D1- och D2-receptorer, adenylatcyklasaktivitet och presynaptisk dopaminfunktion. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 273-7.
Brown SA, McGue M, Maggs J, Schulenberg J, Hingson R, Swartzwelder S, Martin C, Chung T, Tapert SF, Sher K, Winters KC, Lowman C, Murphy S. Ett utvecklingsperspektiv på alkohol och ungdomar 16 till 20 år myndig. Pediatrik. 2008;121 4: S290-310. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Brunell SC, Spear LP. Effekt av stress på frivilligt intag av en sötad etanollösning hos parhuserade ungdomar och vuxna råttor. Alkoholklin Exp Exp. 2005;29(9): 1641-53. [PubMed]
Burke RE. Postnatal utvecklingsprogrammerad celldöd i dopaminneuroner. Ann NY Acad Sci. 2003;991: 69-79. [PubMed]
Burke RE. Ontogen celldöd i nigrostriatala systemet. Cellvävnad Res. 2004;318(1): 63-72. [PubMed]
Butkovic A, Bratko D. Generation och könsskillnader i sensationssökande: resultat från familjeundersökningen. Percept Mot Skills. 2003;97(3 Pt 1): 965-70. [PubMed]
Caine SB, Bowen CA, Yu G, Zuzga D, Negus SS, Mello NK. Effekt av gonadektomi och gonadal hormonersättning vid kokain självadministration hos honung och manliga råttor. Neuropsychopharmacology. 2004;29(5): 929-42. [PubMed]
Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Kokain och morfininducerad konditionering hos ungdomar och vuxna råttor. Physiol Behav. 2000;68(4): 487-93. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologiska substrat av belöning och aversion: en hypotes av en kärnan accumbens. Neuro. 2009;56 1: 122-32. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Carroll ME, Batulis DK, Landry KL, Morgan AD. Sexskillnader i eskaleringen av oral fencyklidin (PCP) självadministrering under FR- och PR-scheman i rhesusapa. Psykofarmakologi (Berl) 2005;180(3): 414-26. [PubMed]
Carroll ME, Lynch WJ, Roth ME, Morgan AD, Cosgrove KP. Sex och östrogen påverkar drogmissbruk. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(5): 273-9. [PubMed]
Carroll ME, Morgan AD, Anker JJ, Perry JL, Dess NK. Selektiv uppfödning för differentiellt sackarinintag som djurmodell av drogmissbruk. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6): 435-60. [PubMed]
Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Strukturell och funktionell hjärnans utveckling och dess relation till kognitiv utveckling. Biol Psychol. 2000;54(1-3): 241-57. [PubMed]
Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Förhöjt beteenderespons på kokain med upprepade doser hos ungdomar. Psykofarmakologi (Berl) 2005;183(2): 218-25. [PubMed]
Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. En enda hög dos kokain inducerar differentiell sensibilisering för specifika beteenden över tonåren. Psykofarmakologi (Berl) 2007;193(2): 247-60. [PubMed]
Castner SA, Becker JB. Sexskillnader i effekten av amfetamin på omedelbart tidigt genuttryck i råtta dorsalstriatum. Brain Res. 1996;712(2): 245-57. [PubMed]
Castner SA, Xiao L, Becker JB. Sexskillnader i striatal dopamin: in vivo mikrodialys och beteendestudier. Brain Res. 1993;610(1): 127-34. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Utvecklingsneurokretsen av motivation i ungdomar: En kritisk period av missbrukssårbarhet. Am J Psykiatri. 2003;160(6): 1041-52. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Chaudhri N, Caggiula AR, Donny EC, Booth S, Gharib MA, Craven LA, Allen SS, Sved AF, Perkins KA. Könsskillnader i nikotin och icke-farmakologiska stimulans bidrag till nikotin självadministration hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2005;180(2): 258-66. [PubMed]
Chen H, Matta SG, Sharp BM. Förvärv av nikotin självadministration hos ungdomar som fått långvarig tillgång till läkemedlet. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 700-9. [PubMed]
Cheronis JC, Erinoff L, Heller A, Hoffmann PC. Farmakologisk analys av funktionell ontogeni hos nigrostriatal dopaminerga neuroner. Brain Res. 1979;169(3): 545-60. [PubMed]
Clark DB, Kirisci L, Tarter RE. Ungdom kontra vuxen inverkan och utveckling av substansanvändningsstörningar hos män. Drogalkohol Beroende. 1998;49(2): 115-21. [PubMed]
Coccaro EF, Beresford B, Minar P, Kaskow J, Geracioti T. CSF testosteron: förhållande till aggression, impulsivitet och venturesomeness hos vuxna män med personlighetsstörning. J Psykiatr Res. 2007;41(6): 488-92. [PubMed]
Collins SL, Izenwasser S. Kronisk nikotin förändrar differentiellt kokaininducerad lokomotorisk aktivitet hos ungdomar vuxna han- och honrotter. Neuro. 2004;46(3): 349-62. [PubMed]
Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Nikotinbehandling ger vidhängande ökning av amfetaminstimulerad lokomotorisk aktivitet hos periadoljande hanar men inte honungar eller vuxna hanrotter. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(2): 175-87.
Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Sexuell differentiering av ryggradshjärnan: principer och mekanismer. Front Neuroendocrinol. 1998;19(4): 323-62. [PubMed]
Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Dopamintransportörsutveckling i råtta striatum efter natal: En autoradiografisk studie med [3H] WIN 35,428. Brain Res Dev Brain Res. 1997;104(1-2): 55-62.
Coyle JT, Axelrod J. Tyrosine hydroxylas i råtthjärna: utvecklingsegenskaper. J Neurochem. 1972;19(4): 1117-23. [PubMed]
Craft RM. Sexskillnader i analgetiska, förstärkande, diskriminerande och motoriska effekter av opioider. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16(5): 376-85. [PubMed]
Creutz LM, Kritzer MF. Östrogenreceptor-beta-immunreaktivitet i mitten av vuxna råttor: regional, subregional och cellulär lokalisering i A10-, A9- och A8-dopamincellgrupperna. J Comp Neurol. 2002;446(3): 288-300. [PubMed]
Creutz LM, Kritzer MF. Mesostriatala och mesolimbiska projiceringar av midbrainneuroner immunreaktiva för östrogenreceptor beta eller androgenreceptorer hos råttor. J Comp Neurol. 2004;476(4): 348-62. [PubMed]
Crews F, He J, Hodge C. Adolescent cortical utveckling: en kritisk period av sårbarhet för missbruk. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86(2): 189-99. [PubMed]
Crews FT, Boettiger CA. Impulsivitet, frontallober och risk för missbruk. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 237-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cropsey KL, Linker JA, Waite DE. En analys av ras och könsskillnader för rökning bland ungdomar i ett juvenile correctional center. Drogalkohol Beroende. 2008;92(1-3): 156-63. [PubMed]
Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Differentiella beteendemässiga och neuroendokrina effekter av upprepad nikotin hos ungdomar och vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80(3): 411-7. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Effekt av menstruationscykelfasen på tillgänglighet av dopamin D2-receptor hos kvinnliga cynomolgus apor. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 548-54. [PubMed]
Dakof GA. Förstå könsskillnader i ungdomsmissbruk: problem med comorbiditet och familjefunktion. J psykoaktiva droger. 2000;32(1): 25-32. [PubMed]
Dalley JW, Everitt BJ. Dopaminreceptorer i kretslopp för inlärning, minne och drogbelöning. Semincell Dev Biol. 2009;20(4): 403-10. [PubMed]
Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Utvecklingskällor för variation i ansvar för ungdomar i substansanvändning. Drogalkohol Beroende. 2000;61(1): 3-14. [PubMed]
De Bellis MD, Keshavan MS, öl SR, Hall J, Frustaci K, Masalehdan A, Noll J, Boring AM. Sexskillnader i hjärnmognad under barndomen och ungdomar. Cereb Cortex. 2001;11(6): 552-7. [PubMed]
Dew P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E. Direktreglering av den vuxna hjärnfunktionen av den manspecifika faktorn SRY. Curr Biol. 2006;16(4): 415-20. [PubMed]
Di Chiara G. Nucleus accumbens skal och kärndopamin: differentiell roll i beteende och beroende. Behav Brain Res. 2002;137(1-2): 75-114. [PubMed]
Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamin och narkotikamissbruk: Nucleus Accumbens Shell-anslutningen. Neuro. 2004;47 1: 227-41. [PubMed]
Diala CC, Muntaner C, Walrath C. Kön, yrkesmässiga och socioekonomiska korrelater av alkohol och drogmissbruk bland amerikanska landsbygden, storstäderna och stadsborna. Am J Drug Alcohol Abuse. 2004;30(2): 409-28. [PubMed]
Dickinson SD, Kashawny SK, Thiebes KP, Charles DY. Minskad känslighet för etanolbelöning hos ungdomss möss, mätt med konditionerad platspreferens. Alkoholklin Exp Exp. 2009;33(7): 1246-51. [PubMed]
Dominguez JM, Hull EM. Dopamin, det mediala preoptiska området och manligt sexuellt beteende. Physiol Behav. 2005;86(3): 356-68. [PubMed]
Donny EC, Caggiula AR, Rowell PP, Gharib MA, Maldovan V, Booth S, Mielke MM, Hoffman A, McCallum S. Nicotine självadministration hos råttor: östrocykeleffekter, könsskillnader och nikotinreceptorbindning. Psykofarmakologi (Berl) 2000;151(4): 392-405. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spjut LP. Faktorer som påverkar ökad etanolförbrukning hos ungdomar i förhållande till vuxna råttor. Alkoholklin Exp Exp. 2005;29(10): 1796-808. [PubMed]
Erickson SL, Akil M, Levey AI, Lewis DA. Postnatal utveckling av tyrosinhydroxylas- och dopamintransporter-immunoreaktiva axoner i monkey rostral entorhinal cortex. Cereb Cortex. 1998;8(5): 415-27. [PubMed]
Erinoff L, Heller A. Funktionell ontogeni av nigrostriatala neuroner. Brain Res. 1978;142(3): 566-9. [PubMed]
Ernst M, Fudge JL. En utvecklingsneurobiologisk modell av motiverat beteende: anatomi, anslutning och ontogeni av de triadiska noderna. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3): 367-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ernst M, Mueller SC. Den ungdomliga hjärnan: insikter från funktionell neuroimaging forskning. Dev Neurobiol. 2008;68(6): 729-43. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadic modell av neurobiologin av motiverat beteende i ungdomar. Psychol Med. 2006;36(3): 299-312. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Estroff TW, Schwartz RH, Hoffmann NG. Adolescent kokainmissbruk. Beroendeframkallande, beteendemässiga och psykiatriska effekter. Clin Pediatr (Phila) 1989;28(12): 550-5. [PubMed]
Evans SM. Östradiol och progesterons roll vid modulering av stimulansers subjektiva effekter hos människor. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5): 418-26. [PubMed]
Evans SM, Haney M, Foltin RW. Effekterna av rökt kokain under follikulära och luteala faser av menstruationscykeln hos kvinnor. Psykofarmakologi (Berl) 2002;159(4): 397-406. [PubMed]
Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Recension. Neurala mekanismer som ligger bakom sårbarheten för att utveckla tvångsmedicinssökande vanor och missbruk. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Faraday MM, Elliott BM, Grunberg NE. Vuxna kontra ungdomar råttor skiljer sig åt i biobesvarande reaktioner på kronisk nikotinadministration. Pharmacol Biochem Behav. 2001;70(4): 475-89. [PubMed]
Feltenstein MW, Byrd EA, Henderson AR, Se RE. Attenuering av kokain-sökande genom progesteronbehandling hos honrotter. Psychon. 2009;34(3): 343-52. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Feltenstein MW, se RE. Plasmaprogesteronnivåer och kokainsökande i fritt cykelrottor över östrocykeln. Drogalkohol Beroende. 2007;89(2-3): 183-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Festa ED, Jenab S, Weiner J, Nazarian A, Niyomchai T, Russo SJ, Kemen LM, Akhavan A, Wu HB, Quinones-Jenab V. Kokaininducerade könsskillnader vid aktivering av D1-receptor och bindningsnivåer efter akut kokainadministration. Brain Res Bull. 2006;68(4): 277-84. [PubMed]
Forgie ML, Stewart J. Sexskillnader i amfetamininducerad lokomotorisk aktivitet hos vuxna råttor: testosteronexponering i neonatalperioden. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3): 637-45. [PubMed]
Forgie ML, Stewart J. Effekt av prepuberal ovariektomi på amfetamininducerad lokomotorisk aktivitet hos vuxna honungråttor. Horm Behav. 1994;28(3): 241-60. [PubMed]
Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Beteende och neurokemiska reaktioner på kokain hos periadolescenta och vuxna råttor. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 625-37. [PubMed]
Fuchs RA, Evans KA, Mehta RH, Fall JM, Se RE. Påverkan av kön och östrocyklus vid konditionerad cue-inducerad återinställning av kokainsökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2005;179(3): 662-72. [PubMed]
Gazzara RA, Fisher RS, Howard SG. Den ontogeni av amfetamininducerad dopaminfrisättning i råttans kaudat-putamen. Brain Res. 1986;393(2): 213-20. [PubMed]
Geier C, Luna B. Mognad av incitamentsbehandling och kognitiv kontroll. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 212-21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Postnatal utveckling av dopamin D1- och D2-receptorställen i råttstriatum. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49(1): 123-30.
Gerra G, Angioni L, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bertacca S, Santoro G, Gardini S, Caccavari R, Nicoli MA. Ämnesanvändning bland gymnasieelever: relationer med temperament, personlighetsdrag och föräldravård. Subst Använd missbruk. 2004;39(2): 345-67. [PubMed]
Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R, Greenstein D, Wallace GL, Ordaz S, Molloy EA, Blumenthal JD, Tossell JW, Stayer C, Samango-Sprouse CA, Shen D, Davatzikos C, Merke D, Chrousos GP. Pubertetsrelaterade influenser på hjärnans utveckling. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 154-62. [PubMed]
Giedd JN, Lalonde FM, Celano MJ, Vit SL, Wallace GL, Lee NR, Lenroot RK. Anatomisk hjärnmagnetisk resonansbildning av typiskt utvecklande barn och ungdomar. J är Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(5): 465-70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Gilmore JH, Lin W, Prastawa MW, Looney CB, Vetsa YS, Knickmeyer RC, Evans DD, Smith JK, Hamer RM, Lieberman JA, Gerig G. Regional gråmaterialtillväxt, sexuell dimorfism och cerebral asymmetri i neonatal hjärnan. J Neurosci. 2007;27(6): 1255-60. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Giorgi O, De Montis G, Porceddu ML, Mele S, Calderini G, Toffano G, Biggio G. Utvecklings- och åldersrelaterade förändringar i D1-dopaminreceptorer och dopamininnehåll i råtta striatum. Brain Res. 1987;432(2): 283-90. [PubMed]
Goldman-Rakic PS, Brown RM. Postnatal utveckling av monoamininnehåll och syntes i hjärnbarken av rhesusapor. Brain Res. 1982;256(3): 339-49. [PubMed]
Grant KA, Johanson CE. Oral etanol självadministration i fria rhesusapa. Alkoholklin Exp Exp. 1988;12(6): 780-4. [PubMed]
Grimm JW, se RE. Kokainens egenadministration hos ovariektomiserade råttor förutses genom respons på nyhet, dämpad av 17-beta-östradiol och associerad med onormal vaginal cytologi. Physiol Behav. 1997;61(5): 755-61. [PubMed]
Haycock JW, Becker L, Ang L, Furukawa Y, Hornykiewicz O, Kish SJ. Markerad skillnad mellan åldersrelaterade förändringar i dopamin och andra presynaptiska dopaminerga markörer i humant striatum. J Neurochem. 2003;87(3): 574-85. [PubMed]
Higuera-Matas A, Botreau F, Miguens M, Del Olmo N, Borcel E, Perez-Alvarez L, Garcia-Lecumberri C, Ambrosio E. Kronisk periadolescent cannabinoidbehandling ökar vuxen hippocampal PSA-NCAM-uttryck i manliga Wistar-råttor men har endast marginell effekter på ångest, lärande och minne. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(4): 482-90. [PubMed]
Higuera-Matas A, Soto-Montenegro ML, del Olmo N, Miguens M, Torres I, Vaquero JJ, Sanchez J, Garcia-Lecumberri C, Desco M, Ambrosio E. Augmented förvärv av kokain självadministration och förändrad glukosmetabolism i hjärnan i vuxna kvinnliga men inte manliga råttor utsatta för en cannabinoidagonist under tonåren. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 806-13. [PubMed]
Holdstock L, de Wit H. Effekter av etanol i fyra faser av menstruationscykeln. Psykofarmakologi (Berl) 2000;150(4): 374-82. [PubMed]
Hu M, Becker JB. Effekter av kön och östrogen på beteendets sensibilisering mot kokain hos råttor. J Neurosci. 2003;23(2): 693-9. [PubMed]
Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Biologisk grund för könsskillnader i benägenheten att själv administrera kokain. Neuropsychopharmacology. 2004;29(1): 81-5. [PubMed]
Hu M, Watson CJ, Kennedy RT, Becker JB. Estradiol dämpar den K + -inducerade ökning av extracellulär GABA i råtta striatum. Synapse. 2006;59(2): 122-4. [PubMed]
Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormon-neurotransmittor interaktioner i kontrollen av sexuellt beteende. Behav Brain Res. 1999;105(1): 105-16. [PubMed]
Huttenlocher PR. Synaptisk densitet i mänsklig frontal cortex - utvecklingsförändringar och effekter av åldrande. Brain Res. 1979;163(2): 195-205. [PubMed]
Isralowitz R, Rawson R. Könskillnader i förekomsten av narkotikamissbruk bland högrisk ungdomar i Israel. Addict Behav. 2006;31(2): 355-8. [PubMed]
Itzhak Y, Anderson KL. Etanolinducerad beteendssensibilisering hos ungdomar och vuxna möss: NNOS-genens roll. Alkoholklin Exp Exp. 2008;32(10): 1839-48. [PubMed]
Jackson-Lewis V, Vila M, Djaldetti R, Guegan C, Liberatore G, Liu J, O'Malley KL, Burke RE, Przedborski S. Utvecklingscelldöd i dopaminerga nervceller från substantia nigra hos möss. J Comp Neurol. 2000;424(3): 476-88. [PubMed]
Johnson M, Dag A, Ho C, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Androgen minskar överlevnad av dopaminneuron i råttmidhinnan. J Endokrinologi. 2009b lämnats.
Johnson M, Ho C, Dag A, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Östrogenreceptorer förbättrar överlevnad av dopaminneuron i råttmidhinnan. J Endokrinologi. 2009 lämnats.
Johnston LD, Bachman JG, O'Malley PM. Övervaka framtiden: En fortgående studie av ungdoms livsstilar och värderingar 2007
Juarez J, Barrios de Tomasi E. Sexskillnader i alkoholdrycksmönster under tvingad och frivillig konsumtion hos råttor. Alkohol. 1999;19(1): 15-22. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Drogmissbruk som patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1): 166-80. [PubMed]
Kalsbeek A, Voorn P, Buijs RM, Pool CW, Uylings HB. Utveckling av det dopaminerge innervärdet i råttens prefrontala cortex. J Comp Neurol. 1988;269(1): 58-72. [PubMed]
Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Påverkan av kön, östrocykeln och åldern som uppkommer vid kokain självadministration hos råttor (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(1): 37-47. [PubMed]
Kerstetter KA, Kantak KM. Differentiella effekter av självadministrerad kokain hos ungdomar och vuxna råttor på stimulansbelöning. Psykofarmakologi (Berl) 2007;194(3): 403-11. [PubMed]
Kirksey DF, Slotkin TA. Samtidig utveckling av [3H] -dopamin och [3H] -5-hydroxytryptaminupptagningssystem i råtthjälnsregioner. Br J Pharmacol. 1979;67(3): 387-91. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kolbinger W, Trepel M, Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Inverkan av genetiskt kön på sexuell differentiering av diencefala dopaminerga neuroner in vitro och in vivo. Brain Res. 1991;544(2): 349-52. [PubMed]
Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogeny av det förbättrade beteendemässiga svaret mot amfetamin i amfetamin-förbehandlade råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1990;100(3): 377-82. [PubMed]
Koob GF. Hedonisk valens, dopamin och motivation. Mol psykiatri. 1996;1(3): 186-9. [PubMed]
Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI. Preputial separation som ett yttre tecken på pubertetsutveckling hos hanroten. Biol Reprod. 1977;17(2): 298-303. [PubMed]
Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Nikotinberoende och belöning skiljer sig mellan ungdomar och vuxna hanmus. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(1): 399-407. [PubMed]
Kritzer MF. Selektiv kolokalisering av immunreaktivitet för intracellulära gonadala hormonreceptorer och tyrosinhydroxylas i det ventrala tegmentala området, substantia nigra och retrorubrala fält i råttan. J Comp Neurol. 1997;379(2): 247-60. [PubMed]
Kritzer MF. Effekter av akut och kronisk gonadektomi på katekolamininnervation av hjärnbarken hos vuxna hanrotter: oöverskott av axoner immunreaktiva för dopamin-beta-hydroxylas till gonadala steroider och differensialkänslighet hos axoner immunreaktiva för tyrosinhydroxylas till äggstockar och testikulära hormoner. J Comp Neurol. 2000;427(4): 617-33. [PubMed]
Kritzer MF. Långvarig gonadektomi påverkar tätheten av tyrosinhydroxylas- men inte dopamin-beta-hydroxylas-, kolinacetyltransferas- eller serotoninimmunoreaktiva axoner i de mediala prefrontala kortikonen hos vuxna hanrotter. Cereb Cortex. 2003;13(3): 282-96. [PubMed]
Kritzer MF, Adler A, Bethea CL. Ovarian hormon påverkar densiteten av immunreaktivitet för tyrosinhydroxylas och serotonin i primatcorpus striatum. Neuroscience. 2003;122(3): 757-72. [PubMed]
Kritzer MF, Brewer A, Montalmant F, Davenport M, Robinson JK. Effekter av gonadektomi på prestanda i operativa uppgifter som mäter prefrontal kortikal funktion hos vuxna hanrotter. Horm Behav. 2007;51(2): 183-94. [PubMed]
Kritzer MF, Creutz LM. Region- och könsskillnader i beståndsdelande dopaminneuroner och immunreaktivitet för intracellulära östrogen- och androgenreceptorer i mesokortiska utsprång hos råttor. J Neurosci. 2008;28(38): 9525-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kritzer MF, Kohama SG. Ovariehormoner påverkar morfologin, distributionen och densiteten hos immunosaktiva axer i tyrosinhydroxylas i den dorsolaterala prefrontala cortexen hos vuxna rhesusapa. J Comp Neurol. 1998;395(1): 1-17. [PubMed]
Kritzer MF, McLaughlin PJ, Smirlis T, Robinson JK. Gonadektomi nedsätter T-labyrint förvärv hos vuxna hanrotter. Horm Behav. 2001;39(2): 167-74. [PubMed]
Kuhn CM, Walker QD, Kaplan KA, Li ST. Sex, steroider och stimulans känslighet. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 188-201. [PubMed]
Lancaster FE, Brown TD, Coker KL, Elliott JA, Wren SB. Könsskillnader i alkoholpreferens och dricksmönster uppträder under den tidiga postpubertalperioden. Alkoholklin Exp Exp. 1996;20(6): 1043-9. [PubMed]
Lancaster FE, Spiegel KS. Sexskillnader i mönstret för att dricka. Alkohol. 1992;9(5): 415-20. [PubMed]
Lauder JM, Bloom FE. Ontogeni av monoaminneuroner i locus coeruleus, Raphe-kärnor och substantia nigra av råttan. I. Celldifferentiering. J Comp Neurol. 1974;155(4): 469-81. [PubMed]
Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psykobiologiska riskfaktorer för sårbarhet mot psykostimulantia hos mänskliga ungdomar och djurmodeller. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23(7): 993-1010. [PubMed]
Laviola G, Gioiosa L, Adriani W, Palanza P. D-amfetaminrelaterade förstärkande effekter reduceras hos möss utsatta prenatalt för östrogena endokrina störare. Brain Res Bull. 2005;65(3): 235-40. [PubMed]
Laviola G, Macri S, Morley-Fletcher S, Adriani W. Riskupptagande beteende hos ungdomss möss: psykobiologiska determinanter och tidigt epigenetiskt inflytande. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 19-31. [PubMed]
Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatal dopamin sensibilisering till D-amfetamin i periadolescent men inte hos vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(1): 115-24. [PubMed]
Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic dopaminerge nätverk: funktionella och regulatoriska roller. Physiol Rev. 1991;71(1): 155-234. [PubMed]
Lee VW, de Kretser DM, Hudson B, Wang C. Variationer i serum FSH, LH och testosteronnivåer hos hanrotter från födsel till sexuell mognad. J Reprod Fertil. 1975;42(1): 121-6. [PubMed]
Lenroot RK, Giedd JN. Hjärnutveckling hos barn och ungdomar: Insikter från anatomisk magnetisk resonansbildning. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6): 718-29. [PubMed]
Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE., Jr Östrogen är viktigt för att upprätthålla nigrostriatala dopaminneuroner i primater: konsekvenser för Parkinsons sjukdom och minne. J Neurosci. 2000;20(23): 8604-9. [PubMed]
Levesque D, Di Paolo T. Dopaminreceptorns återkomst efter irreversibel receptorblockering: Effekt av kronisk östradiolbehandling av ovariektomiserade råttor. Mol Pharmacol. 1991;39(5): 659-65. [PubMed]
Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Adolescent vs vuxenuppträdande nikotin självadministration hos hanrotter: effektens varaktighet och differentiella nikotinreceptorkorrelater. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(4): 458-65. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Adolescent-onset nikotin självadministration modellerad hos kvinnliga råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2003;169(2): 141-9. [PubMed]
Li C, Frantz KJ. Försvagad inkubation av kokain som söker hos råttor som utbildats för att själv administrera kokain under periadolescens. Psykofarmakologi (Berl) 2009;204(4): 725-33. [PubMed]
Lin MY, Walters DE. Dopamin D2-autoreceptorer hos råttor är beteendefunktionella vid 21 men inte 10-åldersdagar. Psykofarmakologi (Berl) 1994;114(2): 262-8. [PubMed]
Long SF, Dennis LA, Russell RK, Benson KA, Wilson MC. Testosteronimplantation minskar motoreffekterna av kokain. Behav Pharmacol. 1994;5(1): 103-106. [PubMed]
Lopez M, Simpson D, Vit N, Randall C. Ålders- och könrelaterade skillnader i alkohol- och nikotinverkningar i C57BL / 6J-möss. Addict Biol. 2003;8(4): 419-27. [PubMed]
Lynch WJ. Könsskillnader i sårbarhet för självhantering av droger. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1): 34-41. [PubMed]
Lynch WJ. Förvärv och underhåll av kokain självadministration hos ungdomar: effekter av köns- och gonadala hormoner. Psykofarmakologi (Berl) 2008;197(2): 237-46. [PubMed]
Lynch WJ. Sex och äggstockshormoner påverkar sårbarhet och motivation för nikotin under tonåren hos råttor. Pharmacol Biochem Behav 2009
Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME. Biologisk grund för könskillnader i drogmissbruk: prekliniska och kliniska studier. Psykofarmakologi (Berl) 2002;164(2): 121-37. [PubMed]
MacLusky NJ, Naftolin F. Sexuell differentiering av centrala nervsystemet. Science. 1981;211(4488): 1294-302. [PubMed]
Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, Vit FJ. Excitabilitet hos dopaminneuroner: Modulation och fysiologiska konsekvenser. CNS Neurol Disord Drug Mål. 2006;5(1): 79-97. [PubMed]
Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli B, Himelreich K, Brenzel A, Bingcang CM, Omar H. Sensationssökande och symtom på störningsstörning: Förening med nikotin, alkohol och marijuanaanvändning i början och mellantonen. Psychol Rep. 2004;94(3 Pt 1): 1075-82. [PubMed]
Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli BR, Brenzel A, Smith WJ, Omar HA. Sensationssökande, puberteten och nikotin-, alkohol- och marijuanaanvändning i tonåren. J är Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002;41(12): 1495-502. [PubMed]
Mathews IZ, McCormick CM. Kvinnliga och manliga råttor i sen ungdom skiljer sig från vuxna i amfetamininducerad lokomotorisk aktivitet, men inte i konditionerad platspreferens för amfetamin. Behav Pharmacol. 2007;18(7): 641-50. [PubMed]
McArthur S, McHale E, Gillies GE. Storleken och fördelningen av dopaminerga populationer i midhjärnan förändras permanent genom perinatal glukokortikoidexponering på könsregion- och tidsspecifikt sätt. Neuropsychopharmacology. 2007;32(7): 1462-76. [PubMed]
McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalisering av hjärnförstärkningsmekanismer: Intrakraniell självadministrering och intrakraniala konditioneringsstudier. Behav Brain Res. 1999;101(2): 129-52. [PubMed]
McCutcheon JE, Marinelli M. Åldersfrågor. Eur J Neurosci. 2009;29(5): 997-1014. [PMC gratis artikel] [PubMed]
McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogeni av beteendessensibilisering i råtta: effekter av direkta och indirekta dopaminagonister. Psykofarmakologi (Berl) 1994;116(4): 483-90. [PubMed]
McQuown SC, Dao JM, Belluzzi JD, Leslie FM. Åldersberoende effekter av lågdos nikotinbehandling på kokaininducerad beteendetsplasticitet hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2009
Meco G, Rubino A, Caravona N, Valente M. Sexuell dysfunktion vid Parkinsons sjukdom. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(6): 451-6. [PubMed]
Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Sex- och menstruationscykelpåverkan på progressiva förhållande åtgärder av kokain självadministration i cynomolgus apor. Neuropsychopharmacology. 2007;32(9): 1956-66. [PubMed]
Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Utvecklings- och åldersrelaterade förändringar av dopamintransportörer och dopamin D1- och D2-receptorer i humana basala ganglier. Brain Res. 1999;843(1-2): 136-44. [PubMed]
Meyer EM, Jr, Lytle LD. Sexrelaterade skillnader i den fysiologiska dispositionen av amfetamin och dess metaboliter i råttan. Proc West Pharmacol Soc. 1978;21: 313-6. [PubMed]
Milesi-Halle A, Hendrickson HP, Laurenzana EM, Gentry WB, Owens SM. Sex- och dosberoende i farmakokinetiken och farmakodynamiken för (+) - metamfetamin och dess metabolit (+) - amfetamin hos råtta. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;209(3): 203-13. [PubMed]
Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Utvecklingsreglering av dopamin D1-receptorn i humant caudat och putamen. Neuropsychopharmacology. 1999;21(5): 641-9. [PubMed]
Morissette M, Biron D, Di Paolo T. Effekt av östradiol och progesteron på upptagningsställen i råttstriatal dopamin. Brain Res Bull. 1990;25(3): 419-22. [PubMed]
Morissette M, Di Paolo T. Effekt av kronisk östradiol- och progesteronbehandling av ovariektomiserade råttor på hjärndopaminupptagningsställen. J Neurochem. 1993;60(5): 1876-83. [PubMed]
Morissette M, Di Paolo T. Sex- och östrocykelvariationer av råtta striatala dopaminupptagningsställen. Neuroendokrinologi. 1993;58(1): 16-22. [PubMed]
Morissette M, Di Paolo T. Effekt av östradiol på striatal dopaminaktivitet hos kvinnliga hemiparkinsonska apor. J Neurosci Res. 2009;87(7): 1634-44. [PubMed]
Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, Jourdain S, Al Sweidi S, Morin N, Estrada-Camarena E, Mendez P, Garcia-Segura LM, Di Paolo T. Bidrag av östrogenreceptorer alfa och beta till effekterna av östradiol i hjärnan. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108(3-5): 327-38. [PubMed]
Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Sexuell differentiering av vertebrat nervsystemet. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1034-9. [PubMed]
Munro CA, McCaul ME, Oswald LM, Wong DF, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Striatal dopaminfrisättning och familjehistoria av alkoholism. Alkoholklin Exp Exp. 2006;30(7): 1143-51. [PubMed]
Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Sexskillnader i striatal dopaminfrisättning hos friska vuxna. Biolpsykiatri. 2006;59(10): 966-74. [PubMed]
Myers DP, Andersen AR. Adolescent beroende. Bedömning och identifiering. J Barnläkare. 1991;5(2): 86-93. [PubMed]
NHSDUH. Förenta staternas avdelning för hälsa och mänskliga tjänster. Substansmissbruk och psykiatrisk hälso-och sjukvård Administration. Office of Applied Studies. Nationell undersökning om narkotikamissbruk och hälsa, 2007 2007
Nolen-Hoeksema S. Könskillnader i riskfaktorer och konsekvenser för alkoholanvändning och problem. Clin Psychol Rev. 2004;24(8): 981-1010. [PubMed]
Nomura Y, Naitoh F, Segawa T. Regionala förändringar i monoamininnehåll och upptag av råtthjärnan under postnatal utveckling. Brain Res. 1976;101(2): 305-15. [PubMed]
O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Ghozland S, Markou A, Koob GF. Nikotinuttag hos ungdomar och vuxna råttor Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 167-74. [PubMed]
O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Minskad nikotinavtagning hos tonåringar: konsekvenser för missbrukas sårbarhet. Psykofarmakologi (Berl) 2006;186(4): 612-9. [PubMed]
O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Adolescent nikotinexponering ger mindre affektiva åtgärdsåtgärder i samband med exponering för vuxna nikotin hos hanrotter. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(1): 17-22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ojeda SR, Andrews WW, Advis JP, Vit SS. Nya framsteg i pubertets endokrinologi. Endocr Rev. 1980;1(3): 228-57. [PubMed]
Ojeda SR, Urbanski HF, Ahmed CE. Uppkomsten av kvinnlig pubertet: studier i råtta. Senaste Prog Horm Res. 1986;42: 385-442. [PubMed]
Oo TF, Kholodilov N, Burke RE. Reglering av naturlig celldöd i dopaminerga neuroner av substantia nigra genom striatal gliacell-härledd neurotrofisk faktor in vivo. J Neurosci. 2003;23(12): 5141-8. [PubMed]
Ovtscharoff W, Eusterschulte B, Zinecker R, Reisert I, Pilgrim C. Sexskillnader i densiteter av dopaminerga fibrer och GABAerga neuroner i prenatal råttastriatum. J Comp Neurol. 1992;323(2): 299-304. [PubMed]
Palmer RH, Young SE, Hopfer CJ, Corley RP, Stallings MC, Crowley TJ, Hewitt JK. Utvecklingsepidemiologi av narkotikamissbruk och missbruk i ungdomar och ung vuxen ålder: Bevis på generaliserad risk. Drogalkohol Beroende. 2009;102(1-3): 78-87. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pandolfo P, Vendruscolo LF, Sordi R, Takahashi RN. Cannabinoid-inducerad konditionerad platspreferens i den spontant hypertensiva råttan - en djurmodell av uppmärksamhetsbristande hyperaktivitetsstörning. Psykofarmakologi (Berl) 2009;205(2): 319-26. [PubMed]
Paredes RG, Agmo A. Har dopamin en fysiologisk roll i kontrollen av sexuellt beteende? En kritisk granskning av bevisen. Prog Neurobiol. 2004;73(3): 179-226. [PubMed]
Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadalsteroider förmedlar motsatta förändringar i kokaininducerad rörelse över ungdomar hos manliga och kvinnliga råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(3): 314-23. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Varför uppstår många psykiatriska störningar under tonåren? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12): 947-57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Peper JS, Brouwer RM, Schnack HG, van Baal GC, van Leeuwen M, van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Sexsteroider och hjärnstruktur i pubertetspojkar och -flickor. Psychon. 2009;34(3): 332-42. [PubMed]
Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Könsskillnader i nikotinverkningar och självadministration: granskning av bevis på människor och djur. Nikotin Tob Res. 1999;1(4): 301-15. [PubMed]
Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Förvärv av iv-kokain självadministration hos ungdomar och vuxna hanrotter som selektivt odlas för intag av högt och lågt sackarin. Physiol Behav. 2007;91(1): 126-33. [PubMed]
Perry JL, Carroll ME. Rollen av impulsivt beteende i drogmissbruk. Psykofarmakologi (Berl) 2008;200(1): 1-26. [PubMed]
Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Placera konditionering: Åldersrelaterade förändringar i alkoholens givande och aversiva effekter. Alkoholklin Exp Exp. 2003;27(4): 593-9. [PubMed]
Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Dopamin neuron ontogeni: elektrofysiologiska studier. Synapse. 1990;6(4): 309-20. [PubMed]
Porcher W, Heller A. Regional utveckling av katekolaminbiosyntes i råtthjärna. J Neurochem. 1972;19(8): 1917-30. [PubMed]
Quevedo KM, Benning SD, Gunnar MR, Dahl RE. Uppkomsten av puberteten: effekter på psykofysiologi av defensiv och appetitiv motivation. Dev Psychopathol. 2009;21(1): 27-45. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Quinones-Jenab V. Varför är kvinnor från Venus och män från Mars när de missbrukar kokain? Brain Res. 2006;1126(1): 200-3. [PubMed]
Rao PA, Molinoff PB, Joyce JN. Ontogeni av dopamin D1- och D2-receptorsubtyper i råttbasala ganglier: en kvantitativ autoradiografisk studie. Brain Res Dev Brain Res. 1991;60(2): 161-77.
Ricardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Sexskillnader i amfetamininducerad förskjutning av [(18) F] fallyprid i striatal och extrastriatala regioner: en PET-studie. Am J Psykiatri. 2006;163(9): 1639-41. [PubMed]
Ris D, Barone S., Jr Kritiska perioder av sårbarhet för det utvecklande nervsystemet: Bevis från människor och djurmodeller. Environ Health Perspect. 2000;108 3: 511-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ridenour TA, Lanza ST, Donny EC, Clark DB. Olika längder av tider för progressioner vid deltagande av ungdomar. Addict Behav. 2006;31(6): 962-83. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Romeo RD. Pubertet: en period av både organisatoriska och aktiva effekter av steroidhormoner på neurobehavioural utveckling. J Neuroendokrinol. 2003;15(12): 1185-92. [PubMed]
Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Pubertet och mognad av manlig hjärna och sexuellt beteende: omarbetning av beteendemotion. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3): 381-91. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Förändringar i den dopaminerga innervationen av abbefrontfronten vid fördjupning efter sen postnatalt utveckling: en immunosistokemisk studie av tyrosinhydroxylas. Biolpsykiatri. 1994;36(4): 272-7. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatal mognad av dopaminergisk innervation av prekala och motoriska kortikor från apa: en immunosistokemisk analys av tyrosinhydroxylas. J Comp Neurol. 1995;358(3): 383-400. [PubMed]
Ross HE, Glasser FB, Stiasny S. Sexskillnader i förekomsten av psykiatriska störningar hos patienter med alkohol- och drogproblem. Br J Addict. 1988;83(10): 1179-92. [PubMed]
Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Ungdomar och androgener, receptorer och belöningar. Horm Behav. 2008;53(5): 647-58. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Schmidt PJ, Steinberg EM, Negro PP, Haq N, Gibson C, Rubinow DR. Farmakologiskt inducerad hypogonadism och sexuell funktion hos friska unga kvinnor och män. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 565-76. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Effekter av periadolescent jämfört med vuxen kokainexponering vid kokainkonditionerad platspreferens och motorisk sensibilisering hos möss. Psykofarmakologi (Berl) 2004;173(1-2): 41-8. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM. Är tonåringar mer utsatta för narkotikamissbruk än vuxna? Bevis från djurmodeller. Psykofarmakologi (Berl) 2009
Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Tillbaka till framtiden: Den organisatoriska aktivitetshypotesen anpassad till puberteten och ungdomar. Horm Behav. 2009;55(5): 597-604. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Schulz KM, Sisk CL. Pubertalhormon, tonårshjärna och modning av sociala beteenden: Lärdomar från den syriska hamstern. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 120-6. [PubMed]
Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Åldersberoende variation i beteende efter akut etanoladministration hos manliga och kvinnliga adolescenta rhesusmakar (Macaca mulatta) Alkoholklin Exp Exp. 2007;31(2): 228-37. [PubMed]
Schwandt ML, Higley JD, Suomi SJ, Heilig M, Barr CS. Snabb tolerans och lokomotorisk sensibilisering i etanol-naiva adolescent rhesus macaques. Alkoholklin Exp Exp. 2008;32(7): 1217-28. [PubMed]
Se RE, Elliott JC, Feltenstein MW. Rollen av dorsal kontra ventral striatalvägar i kokainsökande beteende efter långvarig avhållsamhet hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2007;194(3): 321-31. [PubMed]
Seeman P. Bilder i neurovetenskap. Hjärnutveckling, X: beskärning under utveckling. Am J Psykiatri. 1999;156(2): 168. [PubMed]
Shahbazi M, Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ. Ålders- och kön-beroende amfetamin självadministration hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2008;196(1): 71-81. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Nikotin självadministration, utrotning svarande och återintegration hos ungdomar och vuxna hanrotter: Bevis mot biologisk sårbarhet mot nikotinberoende under ungdomar. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 739-48. [PubMed]
Shram MJ, Le AD. Adolescent Wistar-råttor är mer mottagliga än vuxna råttor på de konditionerade givande effekterna av intravenöst administrerad nikotin i platskonditioneringsförfarandet. Behav Brain Res 2009
Shram MJ, Li Z, Le AD. Åldersskillnader i det spontana förvärvet av nikotin självadministration hos manliga Wistar- och Long Evans-råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2008;197(1): 45-58. [PubMed]
Shram MJ, Siu EC, Li Z, Tyndale RF, Le AD. Interaktioner mellan ålder och aversiva effekter av nikotinuttag under mecamylamin-utfällda och spontana tillstånd hos manliga Wistar-råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2008;198(2): 181-90. [PubMed]
Sisk CL, Schulz KM, Zehr JL. Puberty: en efterskolan för manligt socialt beteende. Ann NY Acad Sci. 2003;1007: 189-98. [PubMed]
Sisk CL, Zehr JL. Pubertalhormon organiserar ungdomens hjärna och beteende. Front Neuroendocrinol. 2005;26(3-4): 163-74. [PubMed]
Sofuoglu M, Babb DA, Hatsukami DK. Effekter av progesteronbehandling på rökt kokainreaktion hos kvinnor. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72(1-2): 431-5. [PubMed]
Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK. Sex och menstruationscykel skillnader i de subjektiva effekterna av rökt kokain hos människor. Exp Clin Psychopharmacol. 1999;7(3): 274-83. [PubMed]
Sofuoglu M, Mitchell E, Kosten TR. Effekter av progesteronbehandling på kokainsvar hos manliga och kvinnliga kokainanvändare. Pharmacol Biochem Behav. 2004;78(4): 699-705. [PubMed]
Spjut LP. Den ungdomliga hjärnan och åldersrelaterade beteendemässiga manifestationer. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(4): 417-63. [PubMed]
Stamford JA. Utveckling och åldrande av råtta nigrostriatal dopaminsystemet studerat med snabb cyklisk voltammetri. J Neurochem. 1989;52(5): 1582-9. [PubMed]
Steinberg L, Albert D, Cauffman E, Banich M, Graham S, Woolard J. Åldersskillnader i sensationssökning och impulsivitet som indexerad av beteende och självrapportering: bevis för en dubbelsystemmodell. Dev Psychol. 2008;44(6): 1764-78. [PubMed]
Styne DM, Grumbach MM. Pubertet: Ontogeny, Neuroendocrinology, Physiology and Disorders i Williams Textbook of Endocrinology. saunders; 2008.
Tarazi FI, Baldessarini RJ. Jämförande postnatal utveckling av dopamin D (1), D (2) och D (4) receptorer i råtthämmare. Int J Dev Neurosci. 2000;18(1): 29-37. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatal utveckling av dopamin och serotonintransportörer i råtta caudate-putamen och nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998;254(1): 21-4. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatal utveckling av dopamin D1-liknande receptorer i råttcortikala och striatolimbiska hjärnregioner: En autoradiografisk studie. Dev Neurosci. 1999;21(1): 43-9. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Bevis för dopaminreceptorns beskärning mellan ungdom och vuxen ålder i striatum men inte kärnan accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89(2): 167-72.
Teicher MH, Barber NI, Gelbard HA, Gallitano AL, Campbell A, Marsh E, Baldessarini RJ. Utvecklingsskillnader i akut nigrostriatal och mesokortikolimbisk systemrespons på haloperidol. Neuropsychopharmacology. 1993;9(2): 147-56. [PubMed]
Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Postnatal utveckling av den elektriska aktiviteten hos dopaminerga neuroner med råtta nigrostriatala. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54(1): 21-33.
Terner JM, de Wit H. Menstruationscykelfasen och svar på missbruksmissbruk hos människor. Drogalkohol Beroende. 2006;84(1): 1-13. [PubMed]
Terry-McElrath YM, O'Malley PM, Johnston LD. Att säga nej till marijuana: varför amerikansk ungdom rapporterar att de slutar eller avstår. J Stud Alkoholläkemedel. 2008;69(6): 796-805. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Tetrault JM, Desai RA, Becker WC, Fiellin DA, Concato J, Sullivan LE. Kön och icke-medicinsk användning av receptbelagda opioider: Resultat från en nationell amerikansk undersökning. Missbruk. 2008;103(2): 258-68. [PubMed]
Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogenes av beteendessensibilisering och konditionerad platspreferens inducerad av psykostimulanter i laboratoriegnagare. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 163-78. [PubMed]
Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Förbättrad sårbarhet för nikotins givande effekter under ungdomens utvecklingsperiod. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(4): 658-63. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Tseng KY, O'Donnell P. Post-pubertal uppkomst av prefrontala kortikala upptillstånd inducerade av D1-NMDA-samaktivering. Cereb Cortex. 2005;15(1): 49-57. [PubMed]
Tseng KY, O'Donnell P. Dopaminmodulering av prefrontala kortikalinteruroner förändras under tonåren. Cereb Cortex. 2007;17(5): 1235-40. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogeny av beteendessensibilisering mot kokain. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50(4): 613-7. [PubMed]
Van Etten ML, Neumark YD, Anthony JC. Mänskliga skillnader i de tidigaste stadierna av läkemedelsinflytande. Missbruk. 1999;94(9): 1413-9. [PubMed]
Van Luijtelaar EL, Dirksen R, Vree TB, van Haaren F. Effekter av akut och kronisk kokainadministration på EEG och beteende hos intakta och kastrerade manliga och intakta och ovariektomerade honrotter. Brain Res Bull. 1996;40(1): 43-50. [PubMed]
Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig kokain självadministration. Science. 2004;305(5686): 1017-9. [PubMed]
Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spjut LP. Nikotininducerad konditionerad platspreferens hos ungdomar och vuxna råttor. Physiol Behav. 2002;77(1): 107-14. [PubMed]
Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spjut LP. Tidskurs för ökat etanolintag hos ungdomar i förhållande till vuxna råttor under kontinuerliga, frivilliga tillträdesförhållanden. Alkoholklin Exp Exp. 2007;31(7): 1159-68. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Vivian JA, Green HL, Young JE, Majerksy LS, Thomas BW, Shively CA, Tobin JR, Nader MA, Grant KA. Induktion och underhåll av självständig etanol i cynomolgus apor (Macaca fascicularis): långvarig karaktärisering av kön och individuella skillnader. Alkoholklin Exp Exp. 2001;25(8): 1087-97. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imaging dopamin roll i drogmissbruk och missbruk. Neuro. 2009;56 1: 3-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainstrålar och dopamin i dorsalstriatum: Maskinkrav i kokainmissbruk. J Neurosci. 2006;26(24): 6583-8. [PubMed]
Walker QD, Cabassa J, Kaplan KA, Li ST, Haroon J, Spohr HA, Kuhn CM. Sexskillnader i kokainstimulerat motoriskt beteende: olika effekter av gonadektomi. Neuropsychopharmacology. 2001;25(1): 118-30. [PubMed]
Walker QD, Kuhn CM. Kokain ökar stimulerat dopaminfrisättning mer i periadolös än vuxna råttor. Neurotoxicol Teratol. 2008;30(5): 412-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Walker QD, Ray R, Kuhn CM. Sexskillnader i neurokemiska effekter av dopaminerga läkemedel i råttstriatum. Neuropsychopharmacology. 2006;31(6): 1193-202. [PubMed]
Walker QD, Rooney MB, Wightman RM, Kuhn CM. Dopaminfrigöring och upptagning är större hos kvinnlig än manuell råttastriatum, mätt genom snabb cyklisk voltammetri. Neuroscience. 2000;95(4): 1061-70. [PubMed]
Walker QD, Schramm-Sapyta NL, Caster JM, Waller ST, Brooks MP, Kuhn CM. Nyhet-inducerad rörelse är positivt associerad med kokainintag hos ungdomar. ångest är korrelerad hos vuxna. Pharmacol Biochem Behav. 2009;91(3): 398-408. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wallen K, Zehr JL. Hormoner och historia: utvecklingen och utvecklingen av primat kvinnlig sexualitet. J Sex Res. 2004;41(1): 101-12. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wang L, Pitts DK. Ontogeni av nigrostriatala dopaminneuron-autoreceptorer: jontoforetiska studier. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272(1): 164-76. [PubMed]
Waylen A, Wolke D. Sex 'n' droger 'n' rock 'n roll: betydelsen och de sociala konsekvenserna av pubertalets timing. Eur J Endocrinol. 2004;151 3: U151-9. [PubMed]
West MJ, Slomianka L, Gundersen HJ. Otillräcklig stereologisk uppskattning av det totala antalet neuroner i dessa avdelningar av råtthippocampus med användning av den optiska fraktionen. Anat Rec. 1991;231(4): 482-97. [PubMed]
Vit DA, Michaels CC, Holtzman SG. Periadolescent manliga men inte kvinnliga råttor har högre motorisk aktivitet som svar på morfin än vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(2): 188-99. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wiley JL, O'Connell MM, Tokarz ME, Wright MJ., Jr Farmakologiska effekter av akut och upprepad administrering av Delta (9) -tetrahydrocannabinol hos ungdomar och vuxna råttor. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(3): 1097-105. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wilmouth CE, Spear LP. Återtagande från kronisk nikotin hos ungdomar och vuxna råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85(3): 648-57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Windle M, Spear LP, Fuligni AJ, Angold A, Brown JD, Pine D, Smith GT, Giedd J, Dahl RE. Övergångar till underårs- och problemdryck: utvecklingsprocesser och mekanismer mellan 10 och 15 år. Pediatrik. 2008;121 4: S273-89. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Trä RI. Förstärkning av androgener. Physiol Behav. 2004;83(2): 279-89. [PubMed]
Trä RI. Anabola och androgena steroidberoende? Insikter från djur och människor. Front Neuroendocrinol. 2008;29(4): 490-506. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. Har män större risk för Parkinsons sjukdom än kvinnor? J Neurol Neurosurg Psykiatri. 2004;75(4): 637-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wooters TE, Dwoskin LP, Bardo MT. Ålders- och könskillnader i den rörliga effekten av upprepat metylfenidat hos råttor klassificerade som höga eller låga nyhetsresponser. Psykofarmakologi (Berl) 2006;188(1): 18-27. [PubMed]
Xu C, Coffey LL, Reith ME. Translokation av dopamin och bindning av 2 beta-karbometoxi-3 beta- (4-fluorfenyl) tropan (WIN 35,428) uppmätt under identiska förhållanden i syntetosomala beredningar av råttstriat. Inhibering av olika blockerare. Biochem Pharmacol. 1995;49(3): 339-50. [PubMed]
Yararbas G, Keser A, Kanit L, Pogun S. Nikotininducerad konditionerad platspreferens hos råttor: Sexskillnader och rollen av mGluR5-receptorer. Neuro 2009
Young SE, Corley RP, Stallings MC, Rhee SH, Crowley TJ, Hewitt JK. Ämnesanvändning, missbruk och beroende av tonåren: prevalens, symtomprofiler och korrelationer. Drogalkohol Beroende. 2002;68(3): 309-22. [PubMed]
Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Känslighet för kokainkonditionerad belöning beror på kön och ålder. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1): 131-4. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Behaviorala och neurokemiska förändringar som induceras av oxykodon skiljer sig mellan ungdomar och vuxna möss. Neuropsychopharmacology. 2009;34(4): 912-22. [PubMed]