Ett neurokognitivt tillvägagångssätt för att förstå missbrukens neurobiologi (2013)

Gå till:

Abstrakt

Beskrivning

När en enskild person har tappat kontroll över narkotikabruk eller nondrug-användningsbeteenden leder inte stigande negativa konsekvenser (t.ex. ekonomiska problem) till nödvändiga beteendejusteringar (t.ex. reglerar eller slutar dricka eller spelar)1]. På grund av sårbarhetsmekanismer och / eller toxisk verkan av droger har detta tillstånd av "inflexibilitet" ansetts återspegla nedsatta "grundläggande" beteendeinlärningsprocesser, dålig självreglering och nedsatt beslutsfattande. För att förena visionen om missbruk som integrerar både experimentella och kliniska perspektiv, föreslår vi här att läkemedels- och beteendeavvikelser är förknippade med störda neurala system för viljestyrka, vilket refererar till kapaciteten att välja på lång sikt snarare än kortsiktigt , resultat. Denna störning kan förekomma i någon eller en kombination av tre nyckel neurala system: (a) ett hyperaktivt impulsivt, amygdala-striatumberoende neuralt system som främjar automatiska och vanliga handlingar; och (b) ett hypoaktivt reflekterande prefrontalt cortexberoende, neuralt system för beslutsfattande, prognoser för framtida konsekvenser av beteende, hämmande kontroll och självmedvetenhet; och (c) ett insulatmedierat neuralt system, som översätter uppifrån, uppåtvända signaler till subjektiv produktion (t ex begär), som i sin tur förstärker impulsivsystemets aktivitet och / eller försvagar eller kapar de måldrivna kognitiva resurserna behövs för det normala driften av det reflekterande systemet. På processnivån speglar egenskaperna hos de impulsiva och reflekterande neurala systemen dubbla bearbetningskonton; en snabb, automatisk och medvetslös och den andra långsamma, deliberativa och medvetna [2,3,4]. Insula betraktas som ett "gate" -system som svarar mot hemostatiska störningar [5], och i sin tur modulerar aktiviteter i de dubbla systemen [6]. Huvudsyftet med denna artikel är att lyfta fram valets nyckelroll i missbruk och att presentera en bred konceptuell ram som samlar flera olika forskningslinjer om missbruk.

Det impulsiva systemet

I samband med utvecklingen av en missbruk styrs relaterade beteenden progressivt av beroendeframkallande information som via Pavlovian och instrumental lutande mekanismer har förvärvat egenskapen att automatiskt generera drogrelaterade (eller spelande) handlingar och begär [7,8]. Dessa snabba och dåligt övertygade svar som utlöses av behöriga signaler (t.ex. påverkar en flaska öl) som finns närvarande i miljön, beror intimt på basala ganglier och deras kortikala ingångar [9]. Kritiskt är det amygdala-striatala (dopaminberoende) neurala systemet en nyckelstruktur för de incitament motivativa effekterna av olika icke-naturliga belöningar (t.ex. psykoaktiva droger) och naturliga belöningar (t.ex. mat)10]. Denna stimulans bunden styv och automatisk vana beslutsfattande system, som inte kräver mental simulering [11] modifieras av missbrukade ämnen genom förändringar i de fasiska egenskaperna hos dopaminaktivitet vid belöningssignaler och tonfunktionen hos dopaminnivåer i att tillåta och underlätta en stor variation av motoriska och kognitiva funktioner [12,13]. Ökad mesolimbisk dopaminaktivitet, stimulerad av missbruksmissbruk, förstärker upprepningen av beteenden, påverkar inlärning, attentional processer och förstärkning av föreningar av förstärkande effekter [14,15,16]. Genom intensiv träning och operativa konditioneringsprocesser kan instrumental prestanda (t.ex. en råtta som pressar en hävstång för att ta emot kokain) enkelt byta från målriktade action-result associationer, vilket kräver en representation av resultatet som mål, till handlingar som är oberoende av det nuvarande värdet av målet [17], vilket karakteriserar ett tillstånd av tvångsförmåga [18]. Övergången mellan målinriktade och tvångsmässiga beteenden var associerad med specifika aspekter av synaptisk strukturell plasticitet i både dorsalt [19,20 ••,21] och ventral striatala regioner [20 ••] och denna process accelereras av sensibilisering av dopaminerga system [22]. På den kognitiva behandlingsnivån resulterar fortsatt användning av drog i förstärkning av implicita "vilande" motivationsrelevanta associativa minnen [16], är beroendeberoende signaler flaggade som framträdande och ta tag i missbrukarnas uppmärksamhet [23] och generera automatiska inställningstendenser [16]. Dessa kognitiva aspekter är sammanhängande med incitament sensibiliseringsteorin [8,24] vilket tyder på att genom upprepning av givande upplevelser, ökningen i vilken missionsrelaterade objekt "önskas", önskas och deras effekt förväntas ökar oproportionerligt i jämförelse med den grad som de är "gillade" (dvs själva humörförändring) och att denna dissociation gradvis kan öka med utvecklingen av missbruk [8,24]. Förutom den ökade saliencetillskrivningen till signaler som förutsäger drogbelöning präglas beroende av minskad känslighet mot naturliga belöningar [25,26 ••] som ses till exempel hos missbrukare av cocaine för vilka belöningar som inte är kokainrelaterade skulle generera under normala mesokortikolimbiska neurala aktiveringar, såsom som svar på monetär belöning [27]. Tillsammans förklarar allt detta en funktionell roll för striatum / amygdala-komplexet i de automatiska motivations- och beteendemässiga aspekterna av läkemedelssökande.

Det reflekterande systemet

Medan vanan (eller impulsivt) systemet, vilket är nyckeln till att generera åtminstone den "vill" komponenten för att söka belöning, kan förklara en viktig aspekt av beteenden som är associerad med beteendebeteenden, är det uppenbart att det inte förklarar hur man kontrollerar hans eller hennes beteende. Denna funktion hänvisar till det så kallade "reflekterande systemet", vilket är nödvändigt för att styra dessa mer grundläggande impulser och möjliggöra en mer flexibel strävan efter långsiktiga mål.

Det reflekterande systemets funktion beror på integriteten hos två uppsättningar av neurala system: ett "coolt" och varmt "executive" -funktionssystem [28], men i en normalt fungerande hjärna är det väldigt svårt att skilja den "svala" från de "heta" funktionerna, och när denna separation uppstår är slutresultatet ett beteende som liknar det som är förknippat med ventromedial prefrontal cortex skada eller psykopatisk / antisocial beteende [29]. "Cool" verkställande funktioner förmedlas av laterala sämre och dorsolaterala frontostriatala och frontoparietala nätverk [30] och refererar till grundläggande arbetsminnesoperationer såsom underhåll och uppdatering av relevant information ("uppdatering"), inhibition av prepotentimpulser ("inhibition") och mental set-shifting ("shifting") [31]. "Hot" verkställande funktioner medieras av paralimbiska orbitomediala och ventromediala frontolimbiska strukturer som är involverade i att utlösa somatiska tillstånd från minnen, kunskap och kognition, vilket möjliggör aktivering av många affektiva / emotionella (somatiska) svar som står i konflikt med varandra. Slutresultatet är att en övergripande positiv eller negativ signal kommer fram [32]. Således återspeglar adekvat beslutsfattande en integration av kognitiva (dvs. "svala" verkställande funktioner) och affektiva (dvs. "heta" verkställande funktioner) system och förmågan att på bästa sätt väga korta vinster mot långsiktiga förluster eller sannolika resultat av en åtgärd [33].

Avbruten funktion i den "reflekterande" prefrontala cortexen kan leda till nedsatt responshämning och onormal saliencetillskrivning i beroende, vilket ger en förklaring till varför läkemedelssökning och -tagning blir en viktig motivationsdrivning på bekostnad av icke-läkemedelsaktiviteter [1]. Genom att äventyra självreglering på olika sätt [34], "coola" verkställande funktioner underskott som påverkar drog och spelberoende beroende personer [35] menas att påskynda förloppet av missbruk genom att kompromissa med avhållande från kokain [36], spelande [37], nikotin [38], alkohol [39] och försvårande problemspel [• 40] och genom att öka avgång från behandling [41]. Effekten av "heta" verkställande processer i missbruk har i början demonstrerats i klinisk forskning med patientpopulationer med skador i frontala lobeområden samt bildstudier som avgränsar den sannolika neurala grunden för var och en av dessa funktioner [32,42]. Efter skador på den prekomala cortex ventromediala regionen blir tidigare väl anpassade individer oförmögna att observera sociala konventioner och bestämmer med fördel om personliga frågor [43]. Naturen av dessa underskott avslöjade att vmPFC-regionen tjänar som en länk mellan (a) en viss kategori av händelse baserat på minnesrekord i högordnad associeringskort till (b) effektorstrukturer som ger ett känslomässigt svar [42]. Skador på systemen som påverkar känslan och / eller minnet äventyrar möjligheten att göra fördelaktiga beslut [43]. Iowa Gambling Task (IGT) [44], som ursprungligen utvecklades för att undersöka de beslutsfattande defekterna hos neurologiska patienter i verkligheten, har visat sig utnyttja aspekter av beslutsfattande som påverkas av påverkan och känslor [42]. IGT upptäcker minskad beslutsförmåga hos personer med olika missbruk i jämförelse med icke-problematiska kontrollgrupper [45]. Till exempel, i vissa ungdomar, kan dåliga beslutsfattande som framgår av IGT föregripa problem med alkoholproblem [46].

Neurala system som intensifierar motivation och försvagar kontrollen av beteende: Insula

Den eukulära cortexen har nyligen framträtt som en nyckel neural struktur som spelar en nyckelroll i bildandet av interceptiv representation, vilket är avgörande för subjektiva känslomässiga känslor [5,6,47]. Dessutom har det nyligen argumenterats för att den insulära cortexen kan bidra till uppkomsten och underhållet av missbruk genom att översätta interceptiva signaler till vad man subjektivt upplever som en känsla av lust, förväntan eller uppmaning [6,48 ••]. Imaging studier visade aktivitet inom insula korrelerar med individens betyg eller uppmanar till cigaretter, kokain, alkohol och hjältinna [5,6,48 ••]. Strokes som skador den östliga tenderar att bokstavligen torka ut trängsel att röka hos individer som tidigare är beroende av cigarettrökning [49]. I denna studie var rökare med hjärnskador som involverade insulan> 100 gånger mer benägna än rökare med hjärnskador som inte involverade insulan genomgår en '' störning av rökberoende '', vilket kännetecknas av förmågan att sluta röka enkelt och omedelbart utan återfall , och utan en ihållande röstrust [49]. Dessa resultat stöder en ny konceptualisering av en av de mekanismer genom vilka insula deltar i att bibehålla missbruk (se Figur 1).

 

Figur 1

En schematisk neurologisk modell som illustrerar en föreslagen funktionell roll för tre nyckelneurala system i missbruk: (1) Det amygdala-striatala nervsystemet, som vi kallat "impulsiva systemet", exciterar det traditionella belöningssystemet .

Den insulära cortexen (och sannolikt den främre insula) svarar mot interceptiva signaler (på grund av hemostatisk obalans, deprivationstillstånd, stress, sömnberövning etc.). Förutom översättning av dessa interceptiva signaler till vad som kan bli subjektivt upplevt som en känsla av "uppmaning" eller "begär", förutser vi att den korta aktiviteten ökar körningen och motivationen att röka (eller ta droger eller att spela) (a) genom att sensibiliserar eller förvärra vanan / impulsivsystemet och (b) genom att invertera PFC: s mekanismer för uppmärksamhet, resonemang, planering och beslutsprocesser som är nödvändiga för att formulera planer för åtgärder för att söka och skaffa sig cigaretter eller droger [• 50]. På annat sätt har dessa interotceptiva representationer kapacitet att "kapa" de kognitiva resurser som krävs för att utöva inhiberande kontroll för att motstå frestelsen att röka eller använda droger genom att inaktivera (eller "kapsla") aktiviteten i det prefrontala (kontroll / reflekterande) systemet. Även om empiriska bevis fortfarande behövs för att stödja denna hypotes, finns det ett antal strukturella och funktionella hjärnbildningsstudier som stöder detta perspektiv. Först har främre insula tvåvägsförbindelser till bland annat amygdala-, ventralstriatum- och orbito-frontalkortexen och det har hävdats att den hemostatiska obalansen i samband med vissa psykologiska tillstånd (t.ex. ångest och stress) skickar interceptiva signaler som är mottagen av insula, som i sin tur påverkar andra neurala system [51]. För det andra har vissa undersökningar visat att läkemedelsanordningar stör störningstiden genom att deaktivera hjärnregioner som är komponenter i en frontalparietal och cingulatoperativa nätverk [• 52], som också är delar av vad vi har beskrivit som reflekterande system. Dessutom framkallar läkemedelsinställningar ökad hjärnaktivering i regioner som är involverade i tillskrivning av incitamentsalience (bakre regioner av mesial orbito-frontal cortex och ventralstriatum, som är en del av vad vi beskrivit som impulsivsystemet) och deaktivering i regioner mellan prefrontal cortex och precuneus inblandade i motivationen för att fatta ett visst beslut (vilka är delar av det som vi refererade till som reflekterande systemet) [53]. Det är emellertid oklart huruvida denna aktivering också är förknippad med ett begär eller en önskan att använda droger och förmedlas genom insula [54]. Slutligen, liknar individer som upplever kronisk stress [55], upprepade episoder av begär leder också till strukturell omorganisation av kortikostriatala kretsar (t.ex. atrofi hos de associativa kortikostriatala kretsarna och hypertrofi hos kretsarna som går igenom sensimotorisk striatum), vilket skulle kunna göra beslutsfattandet mestadels drivet av vanliga strategier. Alla dessa resultat ger preliminärt stöd för vår föreslagna mekanism om interaktionen mellan insula och impulsiva och reflekterande nervsystem. Det krävs emellertid ännu mer empiriska studier, och denna forskning bör ge en lovande ny avväg för att förstå fattiga beslutsfattande hos missbrukare.

Senaste teoretiska konton [26 ••,56] förutse att en dysfunktion av det interceptiva systemet också kan hindra självmedvetenhet, vilket kan vara form av misslyckande att känna igen en sjukdom (dvs brist på insikt). Faktiskt uppfattar behovet av behandling bara en minoritet av personer som lider av missbruk [57], vilket kan återspegla dysfunktion i kognitiva processer och neurala kretsar som ligger till grund för självmedvetenhet [56]. Undervärderingen av missbrukets svårighetsgrad kan driva dessa individer överdriven drogbruk, där kontrollen över användningen blir mycket avreglerad. Försvagad insiktskapacitet kan uppskattas genom utvärdering av metakognitionskapacitet, som refererar till som vår förmåga att diskriminera korrekt från felaktig prestanda. Diskussioner mellan självuppfattning och verkligt beteende i missbruk har hittats hos kokainanvändare [26 ••,58], hos individer med alkohol [59], med nikotinberoende [60], hos metamfetaminberoende patienter [61] och unga marihuana missbrukare [62], liksom hos patologiska spelare [• 63], och det visade sig ha en inverkan på kapaciteten att förbli abstinent, till exempel från alkohol [64]. Denna onormala grad av dissociation som finns i missbrukare mellan "objekt" -nivån och meta-nivån ökade möjligheten att dålig metakognition leder till dålig åtgärd och beslutsövervakning och anpassning [65]. Många återstår dock att göras för att identifiera hur rostral och dorsal prefrontal cortex neurala system interagerar med interceptiva signaler för att främja korrekt domprestanda och för att ytterligare stärka kognitiv kontroll av beslutsfattande, minne, samt ens känsla av organ i friska deltagare [66] och i missbrukare [26 ••]. Anatomiskt är insula en primär plats för mottagande av interceptiva signaler, men i sin tur är insulaen kopplad till utbredda regioner i prefrontal cortex och följaktligen kan denna interoceptiva prefrontala interaktion medieras av insula [26 ••,67].

Slutsatser och framtida riktningar

Upptäckten av insulaens viktiga roll för specifikt rökningmissbruk undergräver inte det främsta arbetet som hittills genererats på rollerna hos andra komponenter i den neurala kretsen som är inblandade i missbruk, och impulskontrollsjukdomar i allmänhet, särskilt det mesolimbiska dopaminsystemet (incitament vana system) och prefrontal cortex (executive control system). Adressering av insulaens roll kompletterar bara detta tidigare arbete och utvecklar våra ansträngningar för att finna nya terapeutiska metoder för att behandla flera impulskontrollproblem, inklusive att bryta missbrukscykeln. Det mest uppenbara är att terapeutisk modulering av insulaens funktion kan göra det lättare att övervinna ens missbruk och andra impulskontrollproblem [48 ••,68]. Detta kan åstadkommas genom att utforma nya farmakologiska terapier som riktar mot receptorer inom insula, invasiva tekniker såsom djup hjärnstimulering eller icke-invasiva tekniker såsom repetitiv transkranial magnetisk stimulering [69,• 70]. Ett annat men kompatibelt alternativ är genom att genomföra terapier som syftar till att förbättra medvetenheten om kroppen, såsom biofeedback-träning eller kroppsfokuserad meditation [48 ••]. Detta kan vara särskilt effektivt hos de beroende personer med liten kroppsreaktivitet eller dålig uppfattning om denna signal (dålig insikt) [56] och som är beroende av icke-emotionella källor för att köra beslutsprocesser [48 ••], möjligen på grund av en dysfunktionell neuralmekanism som inkluderar den insula och mediala prefrontala cortexen [71]. Kognitiv reappraisalteknik som fokuserar på adekvat tolkning av känslomässig inmatning kan vara till nytta för missbrukare för vilka låg signal och dålig uppfattning är beroende av en givande representation av ideala kroppstillstånd, en process som hypotetiskt verkar genom insula / striatal / amygdala-nätverket [68].

Bekräftelse

fotnoter

Referenser och rekommenderad läsning