J Psykiatri Neurosci. 2014 maj; 39 (3): 149-169.
doi: 10.1503 / jpn.130052
PMCID: PMC3997601
Maartje Luijten, Doktorand, Marise WJ Machielsen, MD, Dick J. Veltman, MD, PhD, Robert Hester, Doktorand, Lieuwe de Haan, MD, PhD och Ingmar HA Franken, Doktorand
Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.
Abstrakt
Bakgrund
Flera aktuella teorier betonar rollen som kognitiv kontroll i beroende. Den föreliggande översynen utvärderar neurala underskott inom domänerna för hämmande kontroll och felbehandling i individer med substansberoende och hos dem som visar överdriven beroendeframkallande beteenden. Den kombinerade utvärderingen av händelserelaterade potentiella (ERP) och funktionsmagnetiska resonansbildningsfyndigheter (fMRI) i den föreliggande översynen erbjuder unik information om neurala underskott hos beroende personer.
Metoder
Vi valde 19 ERP och 22 fMRI-studier med hjälp av stop-signal, go / no-go eller Flanker-paradigmer baserat på en sökning i PubMed och Embase.
Resultat
De mest konsekventa fynden i beroende av individer i förhållande till friska kontroller var lägre N2, felrelaterad negativitet och fel positivitetsförstärkare samt hypoaktivering i den främre cingulära cortexen (ACC), sämre frontal gyrus och dorsolateral prefrontal cortex. Dessa neurala underskott var emellertid inte alltid förknippade med nedsatt arbetsuppgift. När det gäller beteendemässiga beroendeframkallanden har det visat sig några bevis för liknande neurala underskott. Studierna är dock knappa och resultaten är ännu inte avgörande. Skillnader mellan de stora klasserna av missbruksämnen identifierades och involverade starkare neurala reaktioner på fel hos individer med alkoholberoende jämfört med svagare neurala reaktioner på fel i andra substansberoende populationer.
Begränsningar
Uppgiftsdesign och analystekniker varierar mellan studier, vilket minskar jämförbarheten mellan studierna och potentialen för klinisk användning av dessa åtgärder.
Slutsats
Nuvarande missbruksteorier stöddes genom att identifiera konsekventa abnormiteter i prefrontal hjärnfunktion hos individer med missbruk. En integrerad modell föreslås, vilket tyder på att neurala underskott i dorsalt ACC kan utgöra ett kännetecken för neurokognitivt underskott som ligger till grund för beroendeframkallande beteenden, såsom kontrollförlust.
Beskrivning
Kognitiv kontroll i ämnesberoende betonas i flera samtida teoretiska modeller.1-6 Personer med substansberoende kännetecknas av oförmågan att på ett adekvat sätt hämma beteende relaterat till substansanvändning, såsom att avstå från substanser av missbruk. Dessutom verkar ett uppenbart misslyckande att adaptivt lära av tidigare skadligt beteende vara karakteristiskt för individer med substansberoende.7 Hämmande kontroll och felbehandling är 2-kärnkomponenter för kognitiv kontroll som är associerade med specifika neurala nätverk: Hämmande kontroll för att genomföra inhiberingen av olämpligt beteende och felbehandling för att övervaka prestandafel för att förhindra framtida misstag.8 Större inblick i funktionsfel hos neurala nätverk hos individer med substansberoende underliggande inhiberande kontroll och felbehandling kan ge värdefull information för att förstå problemen i samband med kontrollen av substansanvändning. Följaktligen har ett snabbt ökande antal studier undersökt hämmande kontroll och felbehandling i individer med substansberoende genom att använda neuroimagingtekniker, såsom händelsesrelaterade potentialer (ERP) och funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI). En kombinerad granskning av ERP- och fMRI-studier kan ge värdefulla och komplementära insikter på både tidsmässiga och rumsliga egenskaper hos det neurala substratet av problem som är förknippade med inhiberande kontroll och felbehandling i individer med substansberoende. Därför är huvudsyftet med den föreliggande översynen att utvärdera konsekvensen av fMRI- och ERP-studiernas undersökning av hämmande kontroll och felbehandling i huvudklassen av substansberoende populationer.
Ett andra mål med denna översyn är att bidra till den pågående diskussionen om skillnaderna och likheterna mellan substansberoende och andra överdrivna beteenden som har föreslagits att vara relaterade till missbruk men som inte involverar intag av ämnen.9 Patologisk spelning präglas till exempel av misslyckade ansträngningar att styra, minska eller stoppa spel, liknande problem som kontrollerar användningen av substanser. Baserat på dessa och andra likheter,10-12 patologiskt spel är listat under rubriken "substansanvändning och beroendeframkallande sjukdomar" i DSM-5. Andra föreslagna beteendeavvikelser, såsom överdriven ätning,13 dataspel eller internetanvändning9 ingår inte som beteendemässig missbruk i DSM-5 på grund av en aktuell brist på tillräcklig vetenskaplig bevisning för liknande dysfunktioner hos personer med dessa beteenden och de med substansberoende. För att bidra till denna pågående diskussion och för att identifiera eventuella luckor i litteraturen har vi systematiskt granskat neuroimagingstudier som undersökte hämmande kontroll och felbehandling av personer med patologiskt spelande och personer med överdriven mat, spel eller Internetanvändning. I hela detta dokument avser termen "beroende" både substansberoende och de föreslagna beteendeavvikelserna.
Denna översyn börjar med en förklaring av de experimentella uppgiftsparadigmer som oftast används för att mäta hämmande kontroll och felbehandling. Dessutom diskuteras neurala korrelater av hämmande kontroll och felbehandling för att ge en ram för utvärdering av empiriska studier. Litteraturöversikten är organiserad enligt primär substans av missbruk (dvs. nikotin, alkohol, cannabis, stimulanser och opioider), med en separat sektion för överdriven beroendeframkallande beteende. Denna översyn kommer att avslutas med en diskussion av resultaten, inklusive en integrerad modell av resultaten och framtida forskningsanvisningar.
Experimentella åtgärder och neurala korrelater av hämmande kontroll och felbehandling
Hämmande kontroll
Experimentella åtgärder av hämmande kontroll
Go / no-go och stop-signal-uppgifterna används oftast för att mäta hämmande kontroll.14-16 I go / no-go-uppgiften svarar deltagarna så snabbt som möjligt på frekventa stimulanser och hämmar reaktioner på sällsynta no-go-stimuli, vilket kräver inhiberande kontroll för att övervinna automatiska svarstendenser. Andelen korrekt inhiberade no-go-försök återspeglar förmågan att hämma det automatiska beteendet. Stoppsignalparadigmet17 mäter förmågan att utöva hämmande kontroll över ett svar som redan har initierats genom att be deltagarna att svara så snabbt som möjligt på en kontinuerlig ström av stimulans. I en minoritet av försöken presenteras en stoppsignal efter starten av primär stimulans vilket indikerar att svaret på denna stimulans bör avbrytas. Förmågan att hämma redan initierat beteende indexeras av stop-signalreaktionstiden (SSRT), vilket är den tid som behövs för att avbryta 50% av stoppproverna i förhållande till genomsnittlig reaktionstid för go-stimuli. Större SSRT representerar värre hämmande kontroll. De flesta stoppsignalparadigmer använder en trappmetod, vilket innebär att antalet fel i uppgiften medvetet hålls konstant för att beräkna SSRT. Även om vi tror att både go / no-go och stop-signaluppgifterna kräver aktivering av en gemensam inhiberande broms, är vi också medvetna om att mer generella processer, såsom attentional monitoring och saliencebehandling, kan spela en roll i dessa uppgifter .18-20 Förutom go / no-go och stop-signaluppgifterna, andra kognitiva paradigmer, som Stroop21 och Eriksen Flanker22 uppgifter har gjorts för att mäta hämmande förmågor. Dessa uppgifter mäter emellertid också andra processer, som konfliktlösning, svarval och uppmärksamhet.23,24 För att hålla den aktuella översynen inriktad och att kunna göra enkla jämförelser av resultat inkluderade vi bara studier med go / no-go och stop-signal paradigmer.
Eventrelaterade potentiella åtgärder av hämmande kontroll
Två ERP-komponenter har rapporterats att reflektera förändringar i hjärnaktivitet relaterad till hämmande kontroll.25 Den första komponenten, N2, är en negativvågande växande 200-300 ms efter stimuluspresentation. De neurala generatorerna av N2 visas inkluderande den främre cingulära cortexen (ACC)25-27 och den högra inferior frontal gyrus (IFG).28 N2 menas att indexera en top-down-mekanism som behövs för att hämma den automatiska tendensen att reagera29,30 och motsvarar beteendemässiga resultat av hämmande kontroll.31-33 N2 har vidare associerats med konfliktdetektion under tidiga stadier av inhiberingsprocessen.27,29 Följaktligen kan N2 tolkas som ett index för tidiga kognitiva processer som är nödvändiga för att genomföra hämmande kontroll snarare än den faktiska hämmande bromsen. P3, den andra ERP-komponenten som är inblandad i hämmande kontroll, är en positivt våg-växande 300-500 ms efter stimulansuppträdande. Källan till P3 har visat sig vara nära motor- och premotoriska kortikor.25,26,34 Följaktligen tycks P3-amplitud återspegla ett senare stadium av den inhiberande processen som är nära relaterad till den faktiska inhiberingen av motorsystemet i den premotoriska cortexen.25,33,35 Tillsammans föreslår ackumulerande bevis att N2 och P3 reflekterar funktionellt separata processer associerade med hämmande kontroll. Följaktligen kan mindre uttalade N2- eller P3-amplituder i beroende populationer i förhållande till kontroller betraktas som markörer för neurala underskott i hämmande kontroll.
Funktionella MRI-åtgärder av hämmande kontroll
Hämmande kontroll hos friska individer är förknippad med ett huvudsakligen höger lateraliserat nätverk, inklusive IFG, ACC / pre-supplementary motor area (SMA) och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) samt parietala och subkortiska områden, inklusive thalamus och basalganglier.15,36,37 Experimentella studier har lämnat information om specifika bidrag från dessa regioner för att genomföra inhiberande kontroll. En ny hypotes föreslår att rätt IFG, i hämmande kontroll, detekterar beteenderelevant stimuli (t.ex. no-go eller stop-signal stimuli) i samarbete med den underlägsna parietalloben (IPL) och temporalt parietal junction (TPJ) genom dess effekter på stimulansdriven uppmärksamhet, vilket är ett viktigt inslag i både go / no-go och stop-signal-uppgiftens prestanda.18-20 Med tanke på närheten av pre-SMA / dorsal ACC (dACC) till motorområdena kan funktionen i denna region vara responsval och uppdatera motorplaner.38 Förutom frontal- och parietalregioner är involveringen av subkortiska regioner i hämmande kontroll väletablerad genom återkopplingsslingor som förbinder dessa regioner med frontfront och motorområden.15,36,39 Som en omfattande grund av fMRI-studier har konsekvent visat att aktivering i detta kortikala-striatal-talamimätverket är kopplat till hämmande kontroll hos friska deltagare, skillnader i hjärnaktivering i detta nätverk under utförandet av inhibitoriska kontrollparadigmer hos individer med missbruk i förhållande till kontroller kan tolkas som närvaron av neurala underskott i hämmande kontroll hos dessa individer.
Fel vid behandling
Experimentella åtgärder för felbehandling
De vanligaste paradigmerna är Eriksen Flanker och go / no-go-uppgiften.40,41 I en typisk version av Flanker-uppgiften utsätts deltagarna för serie bokstäver. I kongruent tillstånd presenteras 5 lika bokstäver, medan det i inkongruent skick skiljer sig mellan de andra bokstäverna (t.ex. SSHSS / HHSHH). Deltagarna uppmanas att identifiera mellanskrevet. Situationen för hög stimulanskonflikt i det inkongruenta tillståndet resulterar vanligtvis i prestandafel. Felaktiga fel observerade i go / no-go eller stop-signal paradigmer används också för att utvärdera felbehandling. Oavsett uppgiftsparadigmet är reaktionstiderna på försök efter prestandafel vanligtvis längre än reaktionstider vid försök som följer korrekta svar, en process som kallas för efterdrivning. Reaktionstider, antalet fel och detta efterfel saktar betraktas alla som beteendeindex för felövervakning.42,43
Eventrelaterade potentiella åtgärder för felbehandling
Eventrelaterade potentiella undersökningar av felbehandling har visat 2-felrelaterade hjärnvågor som konsekvent uppstår efter prestandafel (dvs felrelaterad negativitet [ERN] och fel positivitet [Pe]). ERN och Pe verkar vara oberoende eftersom de är differentiellt känsliga för experimentella manipulationer och individuella skillnader i uppgiftsprestanda och de speglar olika faser av felbehandling.40,44,45 ERN uppstår 50-80 ms efter att ha gjort ett fel och är känt att reflektera initial och automatisk feldetektering.46 Konvergerande bevis tyder på att ACC är den neurala generatorn för ERN.8,47-50 ERN följs av Pe, en positiv avböjning observerad på elektroencefalogrammet (EEG), som uppkommer ungefär 300 ms efter felaktiga svar.51 Forskning som identifierar Pe's neurala ursprung har gett heterogena resultat.52 Konceptuellt verkar Pe vara associerad med den mer medvetna utvärderingen av fel, felmedvetenhet,40,52 och med den motivativa betydelsen som tillskrivs ett fel.53 Tillsammans utvärderar ERN och Pe korrektheten av pågående beteende (det vill säga ett specifikt utfall eller beteende var sämre eller bättre än väntat), som används för att styra framtida beteende54 och kan användas som en neural markör för felbehandling i individer med missbruk.
Funktionella MRI-åtgärder för felbehandling
Den avgörande rollen för ACC vid felbehandling som föreslagits av ERP-studier har bekräftats i fMRI-studier. Mer specifikt, Ridderinkhof och kollegor24 föreslår att dACC / pre-SMA, konsekvent aktiveras under övervakning av pågående beteende. Vissa forskare föreslår att denna region övervakar svarskonflikt eller sannolikheten för fel55,56 snarare än felbehandling i sig. Två oberoende meta-analyser har visat att både responskonflikt och responsfel aktiverar dACC.8,57 Funktionella MR-studier som undersöker felbehandling visar vidare att ett stort neuralt nätverk samverkar med dACC, inklusive den bilaterala insulaen, DLPFC, thalamus och höger IPL.57,58 Funktionella interaktioner mellan dessa regioner har rapporterats, särskilt mellan dACC och DLPFC.59 Prestandafel i den mänskliga hjärnan behandlas av en neuralkrets som sträcker sig bortom dACC och innefattar insula, DLPFC, thalamus och parietalregioner. Denna felbehandlingskrets övervakar kollektivt och anpassar beteendet vid behov. Eftersom det neuroanatomiska substratet för felbehandling har konsekvent visats i fMRI-studier hos friska deltagare kan aktiveringsskillnader mellan individer med missbruk och kontroller i detta felbehandlingsnät tolkas som ett neuralt korrelat av eventuella felrelaterade underskott hos individer med missbruk.
Litteraturstudie
Urval av studier
Vi utförde en litteratursökning på PubMed och Embase med hjälp av sökläkemedicinska ämnesrubriker (MeSH) för substansberoende populationer och populationer med eventuella beteendeavvikelser. MeSH-termerna var "substansrelaterade störningar", "alkoholrelaterade störningar", "amfetminrelaterade störningar", "kokainrelaterade störningar", "" marijuana-missbruk "," opioidrelaterade störningar "," spel "," fetma , "" Bulimia "och" ätstörningar ". Vi sökte också med att använda sökorden" rökare "," spel "," spelare "och" Internet ". De viktigaste sökvillkoren för olika beroende befolkningar måste samverka i kombination med Följande söktermer angående hämmande kontroll och felbehandling: "kognitiv kontroll", "inhiberande kontroll", "responshämning", "felbehandling", "felövervakning", "go / no-go", "stop-signal" eller " Flanker. "De måste också samverka i kombination med följande söktermer för neuroimaging-åtgärder:" magnetisk resonansbildning "," framkallade potentialer "(MeSH-termer)," felrelaterad negativitet "," fel positivitet "," N200 , "" N2, "" P300 "a nd "P3." Sökningen var begränsad till forskning utförd på människor och artiklar skrivna på engelska. Alla inkluderade artiklar krävdes att publiceras i peer-reviewed journals och indexeras i PubMed eller Embase före juni 2013.
Vi granskade totalt 207-abstrakter för följande inkluderingskriterier: inkludering av en grupp individer med missbruk eller individer som visar beteendemässig missbruk (sociala drinkare och fritidsbrukare användes inte); inkludering av en kontrollgrupp så att hypoaktivering eller hyperaktivering samt beteendeunderskott som beskrivs i denna översyn alltid är i relation till friska kontroller (studier utan kontrollgrupp inkluderades endast om de utvärderade effekten av ett behandlingsresultat eller ett farmakologiskt ingrepp inom beroende gruppen); inkludering av fler än 10-deltagare i varje grupp oss av go / no-go, stop-signalen eller Eriksen Flanker-uppgiften som en åtgärd för hämmande kontroll eller felbehandling och användningen av fMRI eller ERP som neuroimagingverktyg. Totalt 36-studier uppfyllde våra inklusionskriterier. Vi sökte manuellt referenser i de 36-artiklarna, vilket gav ytterligare 5-studier som uppfyllde våra inkluderingskriterier. Sammantaget inkluderade vi 41-studier i vår granskning. Tabell 1, visar alla relevanta deltagaregenskaper, såsom ålder, kön, avhållsamhet, störning och behandlingsstatus. Resultaten av alla studier sammanfattas i Tabeller 2 och and3,3, och diskuteras i de avsnitt som följer. Vi hänvisar till tabellerna för studieuppgifter, såsom deltagarnas egenskaper och inom-ämnes kontrast, som användes för mellan-ämnesanalyser i vår diskussion av dessa resultat.
Hämmande kontroll
Hämmande kontroll hos individer med nikotinberoende
Vi identifierade 2 ERP-studier inom området för hämmande kontroll hos individer med nikotinberoende. Evans och kollegor60 undersökt hämmande kontroll hos deltagare med nikotinberoende (abstinens 0-10.5 h) och kontroller genom att utvärdera P3 (men inte N2) amplituder i en go / no-go-uppgift. Medan ingen P3-amplituder var lägre hos dem med nikotinberoende än kontroller, fanns inga prestationsskillnader mellan grupperna. Luijten och kollegor61 undersökte huruvida inhiberande kontroll hos nikotinberoende individer som hade avstått från att röka för 1-timme påverkades av förekomsten av rökljud. Jämfört med kontroller var de med nikotinberoende mindre korrekta vid no-go-uppgifter och uppvisade lägre N2-amplituder. P3-amplituderna skilde inte mellan grupper. Intressant var att beteendemässiga underskott samt lägre N2-amplituder hos individer med nikotinberoende upptäcktes under exponering för både rökningrelaterade och neutrala bilder, vilket tyder på att det observerade underskottet i hämmande kontroll återspeglar ett allmänt inhiberingsproblem som inte längre försämras när rökningsljus är närvarande.
Vi inkluderade också 5 fMRI studier av hämmande kontroll hos rökare. En av de viktigaste regionerna som inblandades i hämmande kontroll, dACC, var mindre aktiv hos individer med nikotinberoende än kontroller under utförandet av stop-signaluppgiften, medan SSRT inte skilde sig.62 Med en go / no-go-uppgift, Nestor och kollegor63 konstaterade beteendemässiga underskott för hämmande kontroll hos icke-framstående individer med nikotinberoende jämfört med både friska kontroller och ex-rökare som var rökfria under minst 1-året. Dessutom bekräftades undersökningen av lägre hjärnaktivering associerad med hämmande kontroll hos de med nikotinberoende jämfört med kontroller i ACC, i den här undersökningen och exkluderades till höger överlägsen frontal gyrus (SFG), vänster mellannegal gyrus (MFG) , bilateral IPL och mellitemporal gyrus (MTG). De nikotinberoende och ex-rökare grupperna visade båda mindre aktivering i vänster IFG, bilateral insula, paracentral gyrus, höger MTG och vänster parahippocampal gyrus (PHG) än kontroller. Dessa resultat tyder på att beteende- och aktiveringsunderskott hos individer med nikotinberoende kan vara reversibla i viss utsträckning, medan hypoaktivering i andra regioner fortsätter även efter långvariga perioder av abstinens. En alternativ tolkning kan vara att i starkt beroende rökare finns en koppling mellan de mer uttalade beteendemässiga och neurala underskotten och misslyckandet med att sluta röka. Resultaten av en studie som involverade ungdomar med nikotinberoende som avstod från att röka för 30-1050 minuter före skanning stöder denna hypotes.64 Medan ungdomar med nikotinberoende och kontroller hade liknande noggrannhet och hjärnaktivering, fann studien att svåra rökning inom de med nikotinberoende var förknippad med lägre aktivering i regioner som var kritiskt inblandade i hämmande kontroll (dvs. ACC, SMA, vänster IFG, vänster orbitofrontal cortex [OFC], bilateral MFG och höger SFG).
Farmakologin av hämmande kontroll hos individer med nikotinberoende och kontroller undersöktes i en fMRI-studie med användning av en dubbelblind randomiserad crossover-design med placebo och dopaminantagonisten haloperidol.65 De nikotinberoende individerna rökade inte i minst 4 timmar före go / no-go-uppgiftens prestanda. Beteendefyndigheter visade lägre noggrannhet vid det första testet samt hypoaktivering i rätt ACC och MFG och vänster IFG efter placebo hos individer med nikotinberoende jämfört med kontroller. Hyperaktivering hos deltagare med nikotinberoende efter placebo hittades i rätt TPJ, vilket kan utgöra en försiktighetsutjämningsmekanism.18 Efter administrering av haloperidol hittades hypoaktiveringen hos de med nikotinberoende i förhållande till kontroller endast i rätt ACC men inte längre i rätt MFG och lämnades IFG. Aktiveringsmönster tyder på att liknande hjärnaktivering för individer med nikotinberoende och kontroller efter administrering av haloperidol är sannolikt på grund av en minskning av hjärnaktivering i kontroller orsakade av haloperidol. Dessa fynd tyder på att reducerad dopaminerg neurotransmission kan vara ofördelaktig för hämmande kontroll, som ytterligare stöddes av resultaten att noll-noggrannhetshastigheter såväl som hjärnaktivering i det inhiberande kontrollnätet (dvs. vänster ACC, höger SFG, vänster IFG, vänster posterior cingulate gyrus [PCC] och MTG) reducerades över grupper efter administrering av haloperidol jämfört med placebo. Dessa fynd ger värdefull information om dopaminerga neurotransmissions roll på inhiberande kontroll och föreslår att förändrade dopaminnivåer i baseline hos individer med missbruk kan bidra till problem med hämmande kontroll hos dessa individer.
Berkman och kollegor66 undersökte sambandet mellan hjärnaktivering under inhiberande kontroll på en go / no-go-uppgift och verklig världsinhibering av begär. Individer med nikotinberoende rapporterade begär och antal röka cigaretter flera gånger under de första 3-veckorna efter avslutad försök. Studien visade att högre hjärnaktivering associerad med hämmande kontroll i den bilaterala IFG, SMA, putamen och vänster caudat dämpade föreningen mellan längtan och verklig världsrökning medan en associering i motsatt riktning hittades för amygdala. Två viktiga slutsatser kan dras från denna studie. För det första är hjärnaktivering i en abstrakt laboratorieuppgift för att mäta hämmande kontroll associerad med inhibering av känslor av begär i det dagliga livet. För det andra är lägre hjärnaktivering i regioner som är kritiska för hämmande kontroll faktiskt ofördelaktig eftersom den är förknippad med en stark koppling mellan begär och rökning.
Sammanfattning
2-ERP-studierna ger preliminära bevis på att N2-amplitud kan vara lägre hos individer med nikotinberoende än kontroller, medan resultaten för P3-amplituder är motsägelsefulla. Funktionella MR-studier visar hypoaktivering i det inhiberande neurala nätverket som kan vara förenat med allvarlighet av rökning och kan vara delvis reversibel efter rökningstopp. Hypoaktivering under inhiberande kontroll har visat sig vara ofördelaktig för rökning beteende, eftersom det var förknippat med ökad koppling mellan längtan och rökning efter avslutad försök. Hypoaktivering i samband med inhiberande kontroll hos individer med nikotinberoende var inte alltid åtföljd av beteendeunderskott, vilket komplicerade tolkningen av några av de observerade fynden. Vidare verkar dopaminerg modulering påverka inhiberande kontrollkapacitet.
Hämmande kontroll hos individer med alkoholberoende
Alla studier som ingår i detta avsnitt innebär att man avstår från individer med alkoholberoende som för närvarande inskrivits i behandlingsprogram. Vi identifierade 7 ERP-studier för inkludering i detta avsnitt, där 6 utvärderade P3-amplituder relaterade till hämmande kontroll. Kamarajan och kollegor67 fann att individer med alkoholberoende var mindre noggranna än kontroller under uppgiftens prestanda, medan de andra studierna inte observerade noggrannhetsskillnader mellan individer med alkoholberoende och kontroller. I 3 studier observerades mindre no-go P3 amplituder hos individer med alkoholberoende jämfört med kontroller.67-69 Några av dessa och andra studier fann emellertid också mindre uttalade P3-amplituder för försök,67,68,70 vilket tyder på att gruppskillnaderna i dessa studier inte bara återspeglar skillnader i hämmande förmåga utan snarare kan relateras till mer generella underskott (t.ex. uppmärksamhet). Däremot, Karch och kollegor71 och Fallgatter och kollegor72 hittade inte underskott hos individer med alkoholberoende på antingen go eller no-go P3-amplituder. Jämförelse av dessa studier hindras av betydande metodologiska skillnader. För det första skiljde uppgiftsparadismerna kraftigt bland studierna: i vissa studier varade och saknade sannolikheter varierade över block70 eller no-go-sannolikheter var höga, vilket resulterade i låga hämmande krav.67,72 Dessutom innebar vissa uppdragsparamigmer belöningsutvärdering67 eller cueing för no-go försök.72 För det andra var dataanalyser i vissa studier inte inriktade på regioner där icke-amplituderna vanligtvis toppar68 eller var inriktade på P3-lokalisering snarare än amplituder.72 Sammantaget blandas bevis för neurala underskott i de senare stadierna av hämmande kontroll hos individer med alkoholberoende, troligen som ett resultat av stora metodologiska skillnader. En av de inkluderade ERP-studierna undersökte N2-amplituder hos deltagare med alkoholberoende.73 I denna studie fanns inga beteendemässiga underskott på grund av noggrannhet, medan deltagare med alkoholberoende var mindre korrekta vid försök och visade lägre gå och ingen N2-amplitud jämfört med kontroller.
Vi identifierade 3 fMRI studier för inkludering i detta avsnitt. I synnerhet, som hjärnaktivering mättes samtidigt med EEG och fMRI, fMRI-studien av Karch och kollegor74 involverar samma patienter som den beskrivna ERP-studien av samma grupp.71 FMRI-fynden hos dessa patienter bekräftar ERP-fynd av jämförbara hjärnaktiveringsnivåer för individer med alkoholberoende och kontroller.74 FMRI-studierna med hjälp av stop-signaluppgiften hos deltagare med alkoholberoende och kontroller visade inte gruppskillnader i SSRT.75,76 Ändå kunde lägre aktiveringsmönster associerade med hämmande kontroll i den vänstra DLPFC hos de med alkoholberoende påvisas.75 I en farmakologisk interventionsstudie undersöktes effekter av en enstaka dos av det kognitiva förstärkemedelsmodafinil på responsinhibering och underliggande neurala korrelater i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad korsningsstudie.76 Ingen huvud effekt av modafinil på SSRT observerades. En positiv korrelation mellan SSRT efter placebo och förbättring av SSRT efter modafinil föreslår dock att deltagare med lägre bashämmande kontroll kan dra nytta av modafinil. Förändringen av SSRT hos individer med alkoholberoende efter modafiniladministration var associerad med ökad aktivering i vänster SMA och höger ventrolateral talamus, vilket tyder på att detta kan vara det neurala korrelatet av förbättrad hämmande kontroll efter administrering av modafinil hos patienter med dålig bashämmande kontroll.
Sammanfattning
Eftersom endast 1-studier utvärderade N2-amplituder kan inga konkreta slutsatser formuleras avseende tidiga hämmande kontrollprocesser hos individer med alkoholberoende. Bevis för neurala underskott på P3-amplitud som återspeglar hämmande kontroll hos dessa individer är svag, troligen på grund av stora metodiska skillnader mellan studier och generella studiebegränsningar. Några resultat i de studier vi granskade tyder på att P3-underskott hos individer med alkoholberoende under inhiberingsrelaterad arbetsuppgift kan bero på allmänna kognitiva underskott, såsom uppmärksamhet. Specifika beteendeunderskott för inhiberande kontroll visades inte övertygande i antingen ERP- eller fMRI-studier, vilket överensstämmer med motstridiga fynd i beteendestudier på denna domän.77-80 Medan antalet fMRI-studier är begränsade, tyder på tillgängliga fMRI-resultat att aktivering i DLPFC relaterad till hämmande kontroll hos individer med alkoholberoende kan vara dysfunktionell. Vidare kan hämmande kontroll hos patienter med dålig bashämmande kontroll förbättras med kognitiv förstärkare modafinil.
Hämmande kontroll hos individer med cannabisberoende
För närvarande har inga publicerade ERP-studier med individer med cannabisberoende utvärderat N2- eller P3-amplituder i samband med hämmande kontroll, medan 2 fMRI-studier har publicerats.81,82 Varken fMRI-studien fann hämmande kontrollunderskott hos individer med cannabisberoende (med go / no-go-uppgifter), vilket är i linje med resultaten av icke-bildande studier i liknande populationer.83,84 Individer som aktivt använde cannabis visade emellertid ökad aktivering under inhiberande kontroll i förhållande till kontroller i ACC / pre-SMA, höger IPL och putamen.81 Dessa resultat kan tolkas som en kompensatorisk neuralmekanism, eftersom personer med cannabisberoende inte visade beteendeunderskott. Ett liknande resultat återfanns också i att avstå ungdomar med cannabisberoende, som visade ökad aktivering under inhiberande kontroll i förhållande till kontroller i ett stort nätverk av hjärnregioner (Tabell 2).82 Aktivering i en del av dessa regioner var dock också högre hos de med cannabisberoende än kontroller under försök, vilket tyder på att inte alla skillnader mellan grupper var specifika för hämmande kontroll.
Sammanfattning
Det är uppenbart att mer forskning behövs för att bekräfta initiala fMRI-upptäckter att individer med cannabisberoende behöver större neuralt aktivering i prefrontala och parietala regioner för att utföra inhiberingsuppgifter på samma nivå som kontroller. Dessutom bör tidsförloppet av möjliga neurala underskott hos individer med cannabisberoende undersökas genom mätning av N2- och P3-amplituder.
Hämmande kontroll hos individer med stimulansberoende
I 1 ERP-studien utvärderades N2- och P3-amplituderna i en Flanker-uppgift som införlivade no-go-studier vid användning av personer med kokainberoende.85 Studien fann att förbättring av N2- och P3-amplituderna i förhållande till amplituden var mindre uttalad hos individer med kokainberoende än kontroller. Beteendefunden visade emellertid inte skillnader i noggrannhet, så att ERP-resultat borde tolkas försiktigt.
Vi inkluderade 6 fMRI studier i detta avsnitt, där 5 involverade patienter med kokainberoende och 1 involverade patienter med metamfetaminberoende. Studierna av Hester och Garavan86 och Kaufman och kollegor87 båda funnit lägre nöjesnoggrannhet hos individer som för närvarande använder kokain tillsammans med minskad aktivering i ACC / pre-SMA jämfört med kontroller. Mindre hjärnaktivering associerad med hämmande kontroll hos de med kokainberoende i förhållande till kontroller hittades i höger överlägsen frontal gyrus86 och rätt insula.87 Go / no-go-uppgiften i studien av Hester och Garavan86 involverade olika nivåer av arbetsminnesbelastning i ett försök att efterlikna de höga arbetsminneskraven som härrör från drogrelaterade romationer. Hypoaktivering i samband med hämmande kontroll i ACC var mest uttalad när arbetsminnesbelastningen var hög, vilket tyder på att hämmande kontroll störs mest i situationer som kräver höga arbetsminneskrav. Med hjälp av en stoppsignaluppgift, Li och kollegor88 bekräftad hypoaktivering i samband med hämmande kontroll i ACC i avstående personer med kokainberoende i förhållande till kontroller; denna hypoaktivering utsträcktes till den bilaterala överlägsen parietalloben (SPL) och vänster underlägsen occipital gyrus. Men inga skillnader hittades mellan grupper beträffande beteendemässiga åtgärder som återspeglar hämmande kontroll (SSRT), vilket står i kontrast till resultaten från studierna med go / no-go-uppgifter hos aktiva användare. Ingen samband mellan inhiberande kontrollrelaterad hjärnaktivering och återfallshastighet efter 3-månader hittades i en studie av avstående personer med kokainberoende.89
Två fMRI-studier som involverade patienter med stimulansberoende undersökte möjliga strategier för att förbättra hämmande kontroll. En farmakologisk fMRI-studie vid avhållande av patienter med kokainberoende90 visade att metylfenidatadministrering ökade hämmande kontroll hos dessa individer (dvs SSRT var kortare efter administrering av metylfenidat). Vidare korrelerades metylfenidatinducerad minskning i SSRT positivt med aktivering i vänster MGF och negativt korrelerade med aktivering i den högra ventromediala prefrontala cortexen, vilket tyder på att dessa regioner kan utgöra en biomarkör för den metylfenidatinducerade ökningen av hämmande kontroll. I allmänhet ökade metylfenidat hjärnaktivering under inhiberande kontroll i den bilaterala striatumen, bilateral thalamus och höger cerebellum och minskad aktivering i rätt överlägsen temporal gyrus (STG). Dessa skillnader i aktivering kan också indirekt bidra till förbättringen av hämmande kontroll på grund av metylfenidat. En annan studie i att avstå personer med metamfetaminberoende som använde en go / no-go-uppgift, hittade inte bevis för nedsatt prestanda eller hjärnaktivering i samband med hämmande kontroll hos dessa individer.91 Trots det visade studien att noggrannhet för icke-försöksförsök förbättrades hos individer med metamfetaminberoende (och inte i kontroller) när inga försök gjordes före en uttrycklig varningssignal som indikerade behovet av inhibition vid nästa försök. Dessutom visade individer med metamfetaminberoende ökad aktivering i ACC för varningsignaler, vilket var positivt korrelerat med förbättrad noggrannhet. Dessa fynd innebär att hämmande kontroll kan förbättras med uttryckliga miljöanpassningar som förutsätter behovet av hämmande kontroll via preaktivering av ACC. Alternativt kan individer med metamfetaminberoende dra nytta av exogena signaler genom att öka uppmärksamheten på no-go-stimuli. Ett första försök att länka hämmande kontrollrelaterad hjärnaktivering med återfall identifierade emellertid inte hjärnregioner som differentierade mellan patienter som återkom och de som var kvarvarande.89
Sammanfattning
Flera slutsatser kan dras från neuroimagingstudierna hos individer med stimulansberoende. För det första antyder den enkla ERP-studien hos de med kokainberoende att neurala underskott kan vara närvarande i både tidiga och sena steg i inhiberingsprocessen. Det är emellertid oklart huruvida detta kan leda till beteendeunderskott. För det andra hittades hypoaktiveringen i ACC under inhiberande kontroll hos individer med kokainberoende, vilket var förknippat med försämrad arbetsuppgift i 2-studier. Tredje, exakta externa signaler och metylfenidat kan båda förbättra hämmande kontroll genom ökad aktivering associerad med hämmande kontroll i den mediala prefrontala cortexen.
Hämmande kontroll hos individer med opiatberoende
Hittills har 1 ERP-studien undersökt hämmande kontroll vid avlägsnande av individer med opiatberoende där inga skillnader uppnåddes mellan grupper utan enkelhet eller N2 och P3 amplituder.92 Det bör dock noteras att hämmande krav i denna uppgift var låga med tanke på höga sannolikheter för inga försök (dvs 50% av försöken var inga test), så att uppgiften kan ha varit för lätt att avslöja skillnader i hämmande kontroll mellan de med opiatberoende och kontroller.
Den enkla fMRI-studien som ingår i detta avsnitt använde en go / no-go-uppgift där noggrannighetsnivåer medvetet varade konstant över individer. Avlägsnande av individer med opiatberoende visade sig ha långsammare reaktionstider och mindre hjärnaktivering än kontroller under uppgiftens prestanda i de nyckelområden som inblandades i hämmande kontroll, såsom den bilaterala ACC, medial PFC, bilateral IFG, vänster MFG, vänster insula och höger SPL.93 Hypoaktivering hos individer med opiatberoende utökades också till regioner utanför det inhiberande kontrollnätet till vänster okus, vänster PHG, rätt precuneus och höger MTG. Go-to-go-stimuli i denna studie presenterades dock i block, så att hämmande krav var mycket låga.
Sammanfattning
Den enda ERP-studien som vi inkluderade visade inte underskott i hämmande kontroll och associerade ERP vid avhållande av patienter med opiatberoende, medan hypoaktivering i mediala, dorsolaterala och parietala regioner hittades i fMRI-studien. I allmänhet är studier som undersöker hämmande kontroll hos individer med opiatberoende knappa och, som hämmande krav låg i båda granskade studierna, kan framtida studier dra nytta av förbättringar i uppgiftsdesign.
Hämmande kontroll hos individer med beteendeavvikelser
Vi inkluderade 3 ERP-studier som undersökte hämmande kontroll hos personer med beteendemässig missbruk, av vilka 2 studerade överdriven Internetanvändning och 1 som studerade överdriven spelning. ERP-studien av Zhou och kollegor94 visade mindre uttalade no-go N2-amplituder och lägre noggrannhet i överflöd jämfört med lediga Internetanvändare. Studien utvärderade inte P3-amplituder. Dong och kollegor95 bekräftade mindre uttalade no-go N2-amplituder hos män med överdriven Internetanvändning än hos dem med ledig Internetanvändning, medan P3-amplituder hos dem med överdriven användning av Internet förbättrades. Inga skillnader i beteendemässig prestation hittades i den senare studien. Förbättrad aktivering i slutskedet av hämmande kontroll kunde ha tjänat som kompensation för de mindre effektiva, tidiga hämmande mekanismerna hos alltför stora Internetanvändare för att uppnå beteendemässiga prestationsnivåer som är lika med casual Internet-användare. Resultat i en tredje ERP-studie96 bekräfta problem med hämmande kontroll hos individer med beteendemisbruk, eftersom överdrivet spel i denna studie visade sig vara associerat med lägre no-go-noggrannhet. ERP-fynden motsäger dock de i de andra studierna genom att visa större no-go N2-amplituder i överdrivna spelare i ett parietalkluster jämfört med kontroller. Inkonsekvenser i N2-fynd kan vara resultatet av skillnader i studiepopulationen (en blandad grupp av alltför stora internetanvändare kontra en grupp med endast alltför stort spelbeteende) eller skillnader i uppgiftssvårigheter (> 91% noggrannhet mellan grupperna i studierna av Dong och kollegor95 och Zhou och kollegor94 v. 53% i studien av Littel och kollegor96).
Vi inkluderade 4 fMRI studier i detta avsnitt, där 2 involverade individer med patologiskt spelande och 2 varav involverade deltagare med alltför stora ätande beteenden. En av fMRI-studierna av individer med patologiskt spelande minskade aktivering i dACC för framgångsrika stopp i en stop-signaluppgift i förhållande till kontroller.62 Även om SSRT inte försämrades i den patologiska spelgruppen, tyder detta resultat på hypoaktiveringen i dACC som liknar den som finns hos individer med substansberoende. En annan studie av personer med patologiskt spelande spel som använde en go / no-go-uppgift med neutrala, spelande, positiva och negativa bilder visade liknande no-go-precisionsräntor för de patologiska spel- och kontrollgrupperna.97 De som har patologisk spel kan dock ha använt en kompensationsstrategi för att utföra uppgiften så exakt som kontrollerna, eftersom reaktionstiderna var längre och hjärnaktivering associerad med neutral hämmande kontroll i den bilaterala DLPFC och rätt ACC var högre i den patologiska spelgruppen än kontrollgruppen. Ett spelrelaterat sammanhang verkar underlätta responshämning hos individer med patologiskt spel i förhållande till kontroller, vilket indikeras av högre no-go-noggrannhet vid exponering för spel-signaler och lägre hjärnaktivitet i DLPFC och ACC hos dem med patologisk spelning än kontroller.
Två fMRI-studier som undersöker hämmande kontroll har utförts hos personer med överdriven ätbeteende (dvs. obese patienter eller binge-ätare). Studien involverade obese patienter98 använde stoppsignaluppgiften. Samtidigt som liknande SSRT har visats, visade obese patienter mindre hjärnaktivering än kontroller i större delar av det inhiberande kontrollnätet (dvs. höger SFG, vänster IFG, bilateral MFG, insula, IPL, cuneus, höger occipitala regioner och vänster MTG). I studien av Lock och kollegor,99 Likartade noggrannighetsnivåer upptäcktes under en go / no-go-uppgift, medan deltagare med binge-äterbeteende hade mer hjärnaktivering associerad med hämmande kontroll än kontroller i hjärnregioner som är kritiskt inblandade i hämmande kontroll, såsom rätt DLPFC, höger ACC, bilateral precentral gyri, bilateral hypothalamus och rätt MTG.
Sammanfattning
Eventrelaterade potentiella fynd hos alltför stora Internetanvändare visade reducerade N2-amplituder i 2-studier, vilket tyder på ett underskott i konfliktdetekteringsstadiet av inhiberingsprocessen. Däremot förstärktes N2-amplituder hos personer med alltför stort spelbeteende i ett parietalkluster. En fMRI-studie hos individer med patologiskt spelande visade hypoaktivering i samband med hämmande kontroll i dACC, medan en andra fMRI-studie visade att hämmande kontroll och relaterad hjärnaktivering kan ökas genom ett spelrelaterat sammanhang. Resultaten av 2 fMRI-studierna hos personer med överdriven ätbeteende verkar delvis motsäga varandra. Medan ingen studie visade beteendeunderskott i hämmande kontroll, visade 1-studien hyperaktivering hos patienter medan den andra visade hypoaktivering i väsentliga delar av det inhiberande kontrollnätverket. Det är uppenbart att fler neuroimagingstudier i populationer med överdriven beroendeframkallande beteende är nödvändiga.
Fel vid behandling
Felbehandling vid individer med nikotinberoende
Två ERP- och 2-fMRI-studier har undersökt felbehandling i individer med nikotinberoende. Franken och kollegor100 fann att Flankers uppgiftsprestanda och ERN-amplituder för felaktiga försök inte försämrades hos individer med nikotinberoende efter 1-timmen av rökningstaben. Emellertid var Pe-amplituder lägre hos dessa individer än i kontroller. Dessa fynd kan indikera att initialfelsdetektering hos individer med nikotinberoende är intakt men att mer medveten utvärdering av fel kan vara mindre distinkt i denna grupp. Luijten och kollegor101 använde en liknande uppgift i en studie av individer med nikotinberoende efter 1-timmen av abstinens, men inkluderade även rökningsljud. Både ERN och Pe amplituder var lägre hos de med nikotinberoende än kontroller. Dessutom visade rökare mindre postfel saktar än kontroller. Resultaten av denna studie och Frankens och kollegas100 antyder att initialfelsdetektering kan vara speciellt komprometterad hos individer med nikotinberoende när begränsade kognitiva resurser finns tillgängliga för felövervakning (t.ex. vid exponering för rökljud). Å andra sidan kan den mer medvetna behandlingen av fel i allmänhet vara mindre distinkt hos individer med nikotinberoende.
En fMRI-studie där deltagare utförde en stop-signaluppgift visade mindre felrelaterad aktivering hos individer med nikotinberoende än kontroller i dACC i kombination med ökad aktivering i en främre region av dorsomedial prefrontal cortex (DMPFC).62 Med en go / no-go-uppgift, Nestor och kollegor63 fann att nonabstaining individer med nikotinberoende, jämfört med kontroller, gjorde fler fel åtföljd av minskad hjärnaktivering efter prestandafel i rätt SFG och vänster STG, men ingen skillnad hittades i ACC eller insula. Denna studie innefattade också en grupp ex-rökare som var avstannade i minst 1 år och visade ökad felrelaterad aktivitet i ACC, vänster insula, bilateral SFG, höger MFG, vänster cerebellum, vänster MTG, bilateral STG och bilateral parahippocampal gyrus (PHG) i förhållande till individer med nikotinberoende och kontroller. Dessa resultat tyder på att mer utarbetad neural övervakning av fel kan öka sannolikheten att sluta röka eller att underskotten hos individer med nikotinberoende är reversibla.
Sammanfattning
Resultat från 2-ERP-studierna tyder på att initialfelsdetektering kan vara mindre effektiv hos individer med nikotinberoende under mer kognitivt utmanande situationer, medan den mer medvetna utvärderingen av fel också kan äventyras i påverkans neutrala förhållanden. Hypoaktivering i ACC i reaktion på fel hittades i 1 av 2 fMRI-studierna hos individer med nikotinberoende. Ytterligare forskning bör klargöra under vilka förhållanden neurala underskott i samband med felbehandling föreligger hos dessa individer.
Felbehandling vid individer med alkoholberoende
Två ERP-studier och 1 fMRI-studier har undersökt felbehandling i avstående patienter med alkoholberoende. Padilla och kollegor102 och Schellekens och kollegor103 undersökte ERN (men inte Pe) amplituder i att avstå personer med alkoholberoende framkallade av fel på en Flanker-uppgift. Alkoholberoende gruppen i studien av Padilla och kollegor102 utförde uppgiften så exakt som kontrollgruppen men visade ökade ERN-amplituder, vilket tyder på ökad övervakning av prestandafel. Detta kan dock inte vara specifikt för fel i denna studie, eftersom alkoholberoende gruppen också visade ökade amplituder för korrekta försök. En annan ERP-studie hos individer med alkoholberoende fann ökad ERN-amplituder speciellt för fel hos patienter med alkoholberoende i förhållande till kontroller.103 Dessutom visade dessa alkoholberoende patienter ökade felprocent för kongruenta försök. Intressant, när personer med alkoholberoende och comorbida ångestsjukdomar jämfördes med de utan ångestsjukdomar var ERN-amplituder större i ångestundergruppen. Förbättrad ERN-amplituder hos mycket ängsliga individer är i linje med teorier som tyder på att internaliserande psykopatologi är förknippad med ökad övervakning av prestandafel.104 I linje med ERP-fynd, en fMRI-studie av Li och kollegor75 visade ökad felrelaterad hjärnaktivering hos individer med alkoholberoende i förhållande till kontroller i en stoppsignaluppgift i rätt ACC, bilateral MFG och bilateral SFG samt i regioner utanför felbehandlingsnätet (dvs. den bilaterala MTG, SPL, höger centrala culcus och höger överlägsen och mitten occipital gyrus).
Sammanfattning
Det verkar som att behandlingen av fel förbättras när man avstår från individer med alkoholberoende, eftersom ERN-amplituder och felrelaterad ACC-aktivering ökades. För närvarande utvärderades ingen av ERP-studierna hos individer med alkoholberoende Pe-amplituder; Därför finns ingen information om mer medvetet behandling av fel i denna grupp.
Felbehandling vid individer med cannabisberoende
Inga ERP-studier och endast 1 fMRI-studier som undersökte felbehandling i individer med cannabisberoende identifierades.81 I fMRI-studien uppmanades deltagarna att trycka på en knapp i en go / no-go-uppgift när de märkte att de gjorde ett misstag, så att medvetna och omedvetna fel kunde utvärderas separat. För medvetna fel var aktiveringen i områden som var kritiska för felbehandling likartad vid behandling som inte sökte personer med cannabisberoende och kontroller, medan cannabisberoende individer uppvisade mer felrelaterad hjärnaktivering i bilaterala precuus och vänster putamen, caudat och hippocampus. Andelen misstag hos cannabisberoende individer och kontroller var liknande; De cannabisberoende individerna var dock mindre medvetna om sina fel. Dessutom visade cannabisberoende personer, men inte kontroller, mindre aktivering i rätt ACC, bilaterala MFG, rätt putamen och IPL för omedvetna fel än medvetna fel. Skillnaden i felrelaterad ACC-aktivitet för medvetna och omedvetna fel var positivt associerad med minskad felmedvetenhet.
Sammanfattning
Fler fMRI-studier behövs för att bekräfta mindre uttalad felmedvetenhet hos cannabisanvändare. Dessutom bör ERP-studier utvärdera om det initiala automatiska felsökningsfasen också kan äventyras och bör replikera mindre distinkt felmedvetenhet hos individer med cannabisberoende genom att utvärdera Pe-amplituder.
Felbehandling vid individer med stimulansberoende
Tre ERP-studier undersökte felbehandling i individer med kokainberoende.7,85,105 Inga studier i populationer som använde andra stimulanser identifierades. Deltagare i Frankens och kollegas studie7 utförde en Flanker-uppgift. Eventrelaterade potentiella resultat visade att både den initiala automatiska behandlingen av fel och den senare mer medvetna behandlingen av fel är mindre uttalad när man avstod från individer med kokainberoende än kontroller, eftersom både ERN och Pe-amplituder dämpades. Dessutom begick deltagare med kokainberoende fler fel än kontroller. Närmare bestämt begick de fler fel efter ett fel på föregående försök, vilket tyder på att beteendemässig anpassning var suboptimal. Sokhadze och kollegor85 och Marhe och kollegor105 bekräftade ökade felfrekvenser och reducerade ERN-amplituder hos individer med kokainberoende i förhållande till kontroller som utför en kombinerad Flanker- och go / no-go-uppgift hos aktiva användare och en klassisk Flanker-uppgift hos kokainberoende patienter under de första dagarna av avgiftning . Varken studie undersökt Pe amplitud. Det är viktigt att reducerade ERN-amplituder också visade sig vara prediktiva för ökad användning av kokain vid uppföljning av 3-månad.105
Två fMRI-studier hos individer med kokainberoende undersökte hjärnaktivering associerad med felbehandling med hjälp av en go / no-go87 och en stoppsignaluppgift.89 Felrelaterad hypoaktivering hittades hos dem som aktivt använde kokain jämfört med kontroller i ACC, höger MFG, vänster insula och lämnade IFG. Dessutom har personer med kokainberoende begått fler fel under uppgiftens prestanda. I linje med ERP-fynden, Luo och kollegor89 visade att minskad felrelaterad dACC-aktivering vid avstående personer med kokainberoende var förknippad med återfallshastigheter 3 månader senare hos både män och kvinnor, medan sexspecifika effekter hittades i thalamus och vänster insula.
Sammanfattning
Både ERP- och fMRI-studier visar mindre felrelaterad hjärnaktivering hos individer med kokainberoende än kontroller, särskilt i regioner som är kritiska för optimal felbehandling, såsom ACC, insula och IFG. Lägre ERN- och Pe-amplituder hos individer med kokainberoende jämfört med kontroller tyder på att problem med felbehandling kan uppstå som både en följd av underskott vid initialfelsdetektering såväl som från underskott i den mer medvetna utvärderingen av prestandafel. Minskade ERN-amplituder och felrelaterad dACC-aktivering associerades med återfall vid uppföljning av 3-månad.
Felbehandling vid individer med opiatberoende
Vi identifierade inga ERP-studier och endast 1 fMRI-studier som undersökte felbehandling vid avhållande av individer med opiatberoende.106 Det visade sig att individer med opiatberoende gjorde fler fel i en go / no-go-uppgift och att felrelaterad aktivering i ACC minskades jämfört med aktivering i kontroller. Vidare saknades en koppling mellan ACC-aktivering och beteendemässig prestanda hos individer med opiatberoende, medan denna korrelation i hjärnbeteendet var närvarande i kontroller.
Sammanfattning
Neurala underskott i felrelaterad hjärnaktivering i ACC hos individer med opiatberoende konstaterades i en fMRI-studie. Självklart behövs fler fMRI- och ERP-studier för att bekräfta skillnader i dessa patienter.
Fel vid behandling av individer med beteendeavvikelser
Vi identifierade endast 1 ERP-studier på domänen av beteendeavvikelser som visade ökade felfrekvenser för inga försök hos personer med överdrivet spelbeteende jämfört med kontroller.96 Lägre ERN-amplituder och inga skillnader i Pe-amplituder hittades hos deltagare med överdrivet spel för felprov, vilket tyder på att initialfelbehandling i alltför stora spelare kan vara mindre uttalad än i kontroller, medan felmedvetenhet inte kan relateras till ökade felprocenter. Den enda fMRI-studien som undersökte felbehandling i samband med beteendeavvikelser visade att felrelaterad hjärnaktivering i dACC på stop-signaluppgiften var lägre hos individer med patologiskt spelbeteende än kontroller, medan uppgiftens prestanda var intakt.62 Detta resultat tyder på en mindre uttalad övervakning av fel i den patologiska spelgruppen i den viktigaste regionen för felbehandling.
Sammanfattning
Båda studierna som undersökte felbehandling visade mindre behandling av fel hos individer med överdriven beroendeframkallande beteende, vilket sålunda liknade fynd hos individer med substansberoende. Ytterligare fMRI- och ERP-studier behövs för att replikera dessa fynd och utöka dem till andra grupper som visar beteendemässiga beroendeframkallanden.
Diskussion
Sammanfattning av resultaten
Den föreliggande översynen ger en översikt över ERP- och fMRI-studier som har behandlat hämmande kontroll och felbehandling i individer med substansberoende och hos individer som visar föreslagna beteendeberoende. ERP-studierna av inhiberande kontroll, som opereras med hjälp av go / nogo och stop-signalparadigmer, har funnit underskott i N2- och P3-amplituder hos individer med missbruk. Av de studier som utvärderade N2 amplituder (n = 7), de flesta (n = 5) visade lägre N2 amplituder hos individer med missbruk än kontroller (till exempel, se bilagan, Fig. S1, vid jpn.ca), vilket tyder på att underskott i hämmande kontroll hos individer med missbruk kan orsakas av problem med tidiga kognitiva processer, såsom konfliktdetektering. Resultat av studier på P3 amplitud (n = 11) är inkonsekventa. Några studier visade inga skillnader mellan individer med missbruk och kontroller (n = 5), medan andra studier visade lägre (n = 5) eller högre (n = 1) P3 amplituder hos dem med missbruk. Därför kan inga tydliga slutsatser formuleras med avseende på P3. Kompletterande till fynd av mindre uttalade N2-amplitud, flera fMRI-studier (n = 13 av 16) fann hypoaktivering i samband med hämmande kontroll hos individer med missbruk, främst i ACC, IFG och DLPFC, men också i den underlägsna och överlägsen parietala gyrienFig 1). Av dessa fynd kan man dra slutsatsen att väsentliga delar av nätets underliggande inhiberande kontroll är dysfunktionella hos individer med missbruk. Observera var skillnader i hjärnaktivering associerad med hämmande kontroll också förekommande utanför det inhiberande kontrollnurala nätverket, vilket indikerar att individer med missbruk kan använda olika strategier för att genomföra hämmande kontroll.
Felrelaterad hypoaktivering hos individer med missbruk i ACC, det mest kritiska området för felbehandling, hittades i de flesta (n = 6 av 7) fMRI-studier (Fig 2), medan hypoaktiveringen i samband med felbehandling också rapporterades i andra regioner, såsom överlägsen och underlägsen frontal gyri och insula. ERP-fynden bekräftar och kompletterar fMRI-fynd. Lägre ERN-amplituder hos individer med missbruk i förhållande till kontroller observerades (n = 5 av 8), vilket bekräftar initiala feldetekteringsunderskott hos individer med missbruk (se bilagan, Fig. S2, för ett exempel på ERN och Pe-fynd). Med tanke på att ACC är den neurala generatorn av ERN,8,48,49 både ERN och fMRI-fynd tyder på att ACC-dysfunktion kan vara en biomarkör för felhanteringsunderskott hos individer med missbruk. Viktigt var att lägre ERN-amplituder och hypoaktivering i ACC var förknippad med återfall i 2 longitudinella studier.89,105 Pe-fynd kompletterar fMRI-fynd genom att ge information om tidsramen för felbehandlingsunderskott. Lägre Pe-amplituder hos individer med substansberoende jämfört med kontroller observerades (n = 3 av 4) och föreslår att förutom den första felsökning kan mer medvetet behandling av fel också äventyras. Detta är ett särskilt intressant funderingar eftersom det kan vara associerat med nedsatt insikt i beteende, ett ämne som nyligen lockade mer uppmärksamhet på missbruk.107
Två fynd i den nuvarande översynen utgör ett undantag till de diskussioner som diskuterats. För det första visar fMRI-fynd hos cannabisanvändare hyper- istället för hypoaktivering med avseende på hämmande kontroll i hjärnregioner som är kritiskt inblandade i hämmande kontroll, inklusive före SMA, DLPFC, insula och IPG. Hyperaktivering associerad med hämmande kontroll hos cannabisanvändare kan tolkas som ökad neural ansträngning för att nå kontrollprovnivåer av beteendeprestanda (dvs inga beteendeunderskott hittades hos dessa individer). En annan förklaring till hyperaktivering i denna population är den relativt unga åldern för cannabisanvändare i båda fMRI-studierna jämfört med andra studier hos individer med substansberoende.81,82 Dessutom deltagare i studien av Tapert och kollegor82 avstod från cannabisanvändning för 28-dagar, vilket är längre än i de flesta andra studier, vilket tyder på att hjärnaktivering kan förändras som en funktion av abstinensvaraktighet.108
ERP- och fMRI-fynden avseende felbehandling i individer med alkoholberoende utgör det andra undantaget för den allmänt observerade felrelaterade hypoaktiveringen hos individer med missbruk. I motsats till andra populationer med missbruk visar de med alkoholberoende ökad felbehandling, vilket återspeglas av förstorade ERN-amplituder och ökad felrelaterad aktivering i ACC.75,102,103 Resultat i studien av Schellekens och kollegor103 ge en möjlig förklaring till förbättrad felbehandling i alkoholberoende individer, eftersom ERN-amplituder var större hos mycket oroliga individer än hos mindre oroliga individer. Detta tyder på att den ofta observerade sammorbida internaliserande psykopatologin (dvs. ångestrelaterade störningar) hos individer med alkoholberoende109,110 kan vara ansvarig för den förbättrade felbehandlingen. En översikt över ERN-fynd bekräftar att internaliserande psykopatologi associeras med större ERN-amplituder, medan externa psykopatologier är associerade med mindre uttalade ERN-amplituder.104
Ett sekundärt mål för vår granskning var att utvärdera skillnader och likheter i hämmande kontroll och felbehandling mellan substansberoende och andra beroendeframkallande beteenden. Liknande fynd som de som observerades hos individer med substansberoende hittades hos personer med patologiskt spelande och överdriven kost, spel och internetanvändning. Till exempel hittades hypoaktivering i ACC för både inhiberande kontroll och felbehandling hos individer med patologiskt spelbeteende,62 som liknar det mest observerade fyndet hos individer med substansberoende. Men motsägelsefulla resultat har också identifierats hos personer med överdriven spelbeteende (t.ex. förstorade N2-amplituder) och överdriven ätbeteende (dvs. 1 fMRI-studien inom domänen av hämmande kontroll visade hypoaktivering under en inhiberingsuppgift, medan den andra visade hyperaktivering) . Sammanfattningsvis identifierades vissa likheter mellan individer med substansberoende och de som visar beroendeframkallande beteenden. Det finns emellertid fortfarande otillräcklig neuroimaging forskning i dessa populationer, och nuvarande fynd är otvivelaktiga.
Integrativ modell
Integrationen av ERP- och fMRI-fynd för både inhiberande kontroll och felbehandling resulterar i observationen att mest konsekventa fynd hos individer med missbruk är alla relaterade till dysfunktion hos dACC. Både N2 och ERN har sitt neurala ursprung i dACC,111 och dACC-dysfunktion var det mest konsekventa fMRI-fyndet för både inhiberande kontroll och felbehandling. Detta tyder på att en delad dysfunktion hos dACC kan bidra till underskott i både inhiberande kontroll och felbehandling. En inflytelserik teori om funktionen av dACC antyder att konfliktövervakning är kärnfunktionen hos dACC,8,112 därmed förklarar dess avgörande roll i många olika kognitiva funktioner. Denna teori stöds av upptäckten att konfliktrelaterad aktivering i dACC föregår ökad aktivering i DLPFC vid nästa försök, vilket visar att dACC föregår justering vid aktivering i andra hjärnregioner som genomför kognitiv kontroll.59 Denna konfliktövervakningsfunktion hos dACC kan vara en kritisk funktion för både inhiberande kontroll och felbehandling. För hämmande kontroll måste en konflikt mellan den automatiska responsen och det långsiktiga målet detekteras för att hämma beteendet. Felbehandling och konfliktövervakning kan till och med vara mer tätt relaterad, troligen på ömsesidigt sätt. För att kunna bearbeta fel under pågående beteende är övervakningen av konflikt avgörande för att signalera skillnaden mellan det faktiska svaret och representationen av det korrekta svaret. Å andra sidan är en optimal bearbetning av prestandafel nödvändig för inlärning och konfliktövervakning i framtida beteende, vilket illustrerar ett möjligt ömsesidigt samband mellan konfliktövervakning och felbehandling. Denna ömsesidiga associering med konfliktövervakning (Fig 3) föreslår att felhanteringsunderskott kan indirekt påverka andra funktionella domäner för kognitiv kontroll, inklusive inhiberande kontroll.113 Sammantaget föreslår vi att störd konfliktövervakning i dACC representerar ett kärnunderskott hos individer med missbruk som ligger till grund för de observerade underskotten vid felbehandling och hämmande kontroll (Fig 3). I synnerhet kan denna ide om konfliktövervakning som ett gemensamt underskott i dACC som fungerar hos individer med missbruk generaliseras till andra områden av kognitiv kontroll, inklusive feedbackbehandling, noggrann övervakning och spridningsdetektering. I linje med den här idén har vissa av dessa funktioner, såsom detektionsdetektering uppmätt i oddballparadigmer, tidigare visat sig vara försämrade hos individer med missbruk,114 medan andra funktioner, såsom uppmärksamhetskontroll, utgör en viktig del av många kognitiva kontrollfunktioner, inklusive inhiberande kontroll. Med tanke på den föreslagna rollen för IFC i go / no-go och stop-signal-uppgiftsparadigmer kan de observerade IFG-underskotten hos individer med missbruk under dessa uppgifter återspegla minskad övervakningskapacitet.19,20,115 Baserat på den postulerade modellen kan det förväntas att förbättring av dACC-funktionen, antingen genom direkt neuromodulation eller indirekt beteendeterapi, skulle resultera i ökad kontroll över beroendeframkallande beteenden. En annan hypotes baserad på den nuvarande modellen skulle vara att insatser som riktar sig mot konfliktövervakning eller felbehandling skulle resultera i förbättringar av hämmande kontroll samtidigt som detta inte nödvändigtvis skulle fungera i motsatt riktning.
Begränsningar
Det är viktigt att notera att inkonsekvenser i fynd inom och bland inkluderade studier var uppenbara. Exempelvis var hjärnans och beteendefunden inte alltid konsekventa och individer med missbruk visade hyper- istället för hypoaktivering associerad med hämmande kontroll eller felbehandling i vissa studier. I allmänhet är tolkningen av hypo-versus hyperaktivering i ERP- och fMRI-studier i kliniska populationer relativt kontrollerna ojämn. Beteendemässiga fynd, såsom mindre noggrann uppgiftsprestanda eller reaktionstidskillnader, är nyckeln till att styra tolkningen av hypo- eller hyperaktivering. Även om spekulativ, en möjlig förklaring till hypoaktivering utan beteendeunderskott är att hjärnaktivering kan vara en mer känslig åtgärd för att upptäcka avvikelser hos individer med missbruk.5,116 I detta sammanhang skulle det vara intressant att undersöka föreningar mellan mängden substansanvändning eller beroendet och graden av hypoaktivering. Å andra sidan tolkas hyperaktivering i kombination med intakt beteendeprestanda ofta som ökad nervinsats eller användning av alternativa kognitiva strategier för att uppnå normala nivåer av beteendemässig prestanda.117
Inkonsekvenser i resultat beror förmodligen på skillnader i metodik, såsom patientval, specifikationer för uppgiftsparadigmer, datainsamling och analysteknik. Även om vi rapporterar flera patientegenskaper i Tabell 1, det är en begränsning av den föreliggande översynen att effekterna av dessa egenskaper på neuroimagingresultat inte kunde utvärderas på grund av den stora variationen och det begränsade antalet studier. I synnerhet har abstinenslängd visat sig förändra kognitiv kontroll och tillhörande hjärnfunktion.118 Därför behövs longitudinella studier tydligt för att unravel utvecklingsbanan av kognitiva underskott efter långvariga perioder av drogmissbruk. En ytterligare begränsning är att det i vissa studier var oklart huruvida forskarna adekvat kontrollerade för nikotinanvändning. Eftersom den nuvarande granskningen tydligt visade skillnader i hämmande kontroll och felbehandling och relaterad hjärnaktivering hos rökare mot icke-rökare, bör nikotinanvändning beaktas vid studier av andra populationer med missbruk.
En annan begränsning av den nuvarande översynen är det lilla antalet studier som ingår för vissa missbruksämnen, vilket hindrade fasta slutsatser i dessa grupper. Fler studier behövs, särskilt hos individer med opiat- och cannabisberoende och hos individer som visar överdriven beroendeframkallande beteende. Dessutom rekommenderar vi att både ERN och Pe eller N2 och P3 amplituder utvärderas i en enda studie för att ge optimal information om tidsramen för kognitiva kontrollunderskott.
När det gäller uppgiftsparadigmer är det en styrka i den nuvarande översynen att vi endast har valt de arbetsparadigmer som mest reflekterar hämmande kontroll och felbehandling (dvs go / no-go, stop-signal och Flanker-uppgift) och därigenom reducera variabiliteten i resultat på grund av olika kognitiva processer som behövs för uppgiftens prestanda. Å andra sidan kan det smala fokuset betraktas som en begränsning, eftersom resultaten inte kan generaliseras till andra kognitiva domäner eller uppgiftsparadigmer. Studier som använde Stroop-uppgiften, till exempel, uteslutes eftersom Stroop-uppgiften är känd för att framkalla kognitiva processer, såsom konfliktlösning, responsval och uppmärksamhet23,24 såväl som olika ERP-komponenter jämfört med go / no-go och stop-signal paradigmer.119-121 Trots det är vissa resultat i fMRI- och positron-utsläppstomografistudier med hjälp av det klassiska färgordet Stroop-uppgiften i linje med de aktuella resultaten.122-124 Även med det strikta urvalet av uppgiftsparadigmer finns det fortfarande en variation i resultat inom go / no-go och stop-signal paradigmer, vilket bidrar till inkonsekvenser i resultaten över studier. Skillnader i analystekniker kan ytterligare inducera inkonsekvenser i resultaten. För fMRI-studier är hela hjärnan gentemot intresseanalysområden och olika metoder för att korrigera för multipla jämförelser stora variationskällor, och det är också användningen av olika inom-ämnes-kontraster för efterföljande mellan-ämnesanalyser (t.ex. stoppa rätt minus gå v stoppa korrekt minusstoppfel). Uppgiftsdesign och analystekniker bör bli mycket mer standardiserade för att minska inkonsekvenserna i resultaten. Detta är också en förutsättning om dessa paradigmer så småningom kommer att genomföras i klinisk praxis.
Behandlingsimplikationer och framtida forskningsriktningar
Samtida effektiva behandlingar för missbruk inbegriper farmakoterapi, kognitiv beteendeterapi och beredskapshantering.125-127 Ändå är återfallshastigheterna fortfarande höga, så det finns gott om utrymme för förbättringar. Flera behandlingsmål baserade på resultaten i denna översyn förtjänar ytterligare undersökningar. För det första har det visat sig att hämmande kontrollkapacitet och underliggande neurala nätverk kan utbildas för att öka beteendekontrollen.128 En andra möjlighet att öka hämmande kontroll är direkt träning av hypoaktiva hjärnregioner, såsom ACC, IFG och DLPFC, med användning av neuromoduleringstekniker.129-131 Specifika läkemedel med syftet att förbättra kognitiva funktioner kan vara ett annat behandlingsintervention för att öka kognitiv funktion.132 Mer forskning kring dessa kliniska tillämpningar behövs för att undersöka vilka av dessa potentiella behandlingsstrategier som i slutändan kan vara effektiva vid minskning av beroendeframkallande beteenden.
Kognitiv kontrollkapacitet kan också användas i klinisk praxis för att styra behandlingsstrategier enligt individuella behov. Det har visats att underskott i kognitiv kontroll är förknippade med en minskad förmåga att känna igen problem med missbruk, lägre motivation att gå in i behandling och behandlingsfall.133,134 Berkman och kollegor66 visade att individuella skillnader i aktivering i det inhiberande kontrollnätet är kopplade till förmågan att hämma trängsel i det dagliga livet för att förhindra rökning. Dessa och andra senaste resultat135 framhäva behovet av att övervaka kognitiv kontrollkapacitet under behandlingen och kan användas för att identifiera individer med missbruk som är mer utsatta för återfall.
En av de viktigaste kvarstående frågorna är orsakssambandet. Det är ännu inte känt om neurala underskott i samband med hämmande kontroll och felbehandling i individer med missbruk predisponerar dem för substansanvändning eller om de är en följd av substansanvändning. Intressant var att en ny studie gav bevis för ERN som en möjlig endophenotyp för beroende,136 eftersom ERN-amplituder var lägre i högriskfödda än tonåringar med normal risk.
Slutsats
Denna översyn utvärderade systematiskt ERP- och fMRI-fynd om inhiberande kontroll och felbehandling i individer med substansberoende och individer som uppvisar överdriven beroendeframkallande beteenden. Den kombinerade utvärderingen av ERP och fMRI erbjuder nya insikter och framtida forskningsanvisningar. Sammantaget visar resultaten att beroende beror på neurala underskott relaterade till hämmande kontroll och felbehandling. De mest konsekventa resultaten var lägre N2, ERN och Pe amplituder och hypoaktivering i dACC, IFG och DLPFC hos individer med missbruk jämfört med kontroller. Vi föreslår en integrerad modell som tyder på att dACC-dysfunktion vid konfliktövervakning kan vara ett neuralt underskott som ligger bakom beroendeframkallande beteenden. Slutligen identifierades likheter mellan individer med substansberoende och individer som visade beroendeframkallande beteende, men bevis för neurala underskott i domänerna av hämmande kontroll och felbehandling i den senare befolkningen är knappa och otillräckliga.
Tack
Denna studie stöddes av ett bidrag från den nederländska organisationen för vetenskaplig forskning (NWO, VIDI bidragsnummer 016.08.322). Finansieringsorganisationen hade ingen roll vid utarbetandet av manuskriptet eller beslutet för offentliggörande. Författarna har inga konkurrerande intressen att deklarera.
fotnoter
Konkurrerande intressen: Ingen deklarerad.
Medverkande: Alla författare utformade studien, förvärvade och analyserade data och godkände den slutliga versionen som skulle publiceras. M. Luijten och MWJ Machielsen skrev den artikel som DJ Veltman, R. Hester, L. de Haan och IHA Franken granskade.
Referensprojekt
;
