December 18, 2012, doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Copyright © 2013 Cold Spring Harbour Laboratory Press; Alla rättigheter förbehållna
+ Författaranslutningar
- 1Institutionen för djur i vetenskap och samhälle, Avdelningen för beteendemässigt neurovetenskap, fakulteten för veterinärmedicin, Utrecht University, 3584 CG Utrecht, Nederländerna
- 2Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, Institutionen för neurovetenskap och farmakologi, University Medical Center Utrecht, 3584 CG Utrecht, Nederländerna
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Frankrike
- Korrespondens: [e-postskyddad]
Abstrakt
Det inses i allt högre grad att studier av läkemedelsupptagande av laboratoriedjur inte motsvarar studier av äkta missbruk, kännetecknat av förlust av kontroll över narkotikamissbruk. Detta har inspirerat det senaste arbetet som syftar till att fånga äkta missbrukliknande beteende hos djur. I detta arbete sammanfattar vi empiriska bevis för förekomsten av flera DSM-IV-liknande symtom på missbruk hos djur efter utökad läkemedelsanvändning. Dessa symtom inkluderar upptrappning av droganvändning, neurokognitiva underskott, resistens mot utrotning, ökad motivation för droger, preferens för läkemedel framför narkotikabelöningar och motstånd mot straff. Det faktum att beroende-liknande beteende kan uppstå och studeras hos djur ger oss den spännande möjligheten att undersöka den neurala och genetiska bakgrunden till drogberoende, vilket vi hoppas i slutändan kommer att leda till utvecklingen av effektivare behandlingar för denna förödande störning.
Narkotikamissbruk är ett enormt medicinskt problem, inte minst på grund av den därmed ohälsosamma livsstilen och komorbiditeten med andra neuropsykiatriska störningar. På grund av dess socioekonomiska och rättsliga inverkan på samhället påverkar det dessutom många fler människor än missbrukarna själva. Det har beräknats att drogberoende står för mer än 40% av samhällets ekonomiska kostnader för alla större neuropsykiatriska störningar (Uhl och växa 2004).
Beroende är en kronisk återfallsstörning som kännetecknas av förlust av kontroll över läkemedelsintag. Under beroendeförfarandet eskalerar narkotikamissbruk från slumpmässig konsumtion till olämplig användning (”missbruk”), och ämnet förlorar slutligen kontrollen över narkotikasökning och -tagande, vilket bland annat kännetecknas av förekomsten av drogrelaterade aktiviteter på bekostnad av tidigare viktiga sociala och yrkesmässiga aktiviteter och fortsatt droganvändning trots medvetenhet om dess negativa konsekvenser.
Även om de senaste åren har sett framsteg i detta avseende (O'Brien 2008; Koob et al. 2009; van den Brink 2011; Pierce et al. 2012), finns det fortfarande ett pressande behov av mer effektiva farmakoterapier för läkemedelsberoende, särskilt de som riktar sig mot förlusten av kontroll över läkemedelsintag som utgör kärnan i störningen. För att underlätta utvecklingen av en sådan terapi är belysning av de neurala underlagen för tvångsmedicinsk användning väsentlig. Emellertid är de neurobiologiska faktorerna som skiljer avslappnad från kompulsiv läkemedelsanvändning inte kända, inte minst på grund av svårigheterna att fastställa förlust av kontroll över droganvändning i djurstudier. Under de senaste två decennierna har flera utredare lyckats med att emulera den beroende fenotypen i laboratoriedjur, och vi börjar förstå de neurobiologiska faktorer som skiljer avslappnad från tvångsmässig droganvändning (t.ex. Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; Kasanetz et al. 2010; Zapata et al. 2010).
I den aktuella granskningen kommer vi att beskriva de senaste framstegen som gjorts när det gäller att studera aspekter av beroendeframkallande beteende i djurstudier. Under de senaste fem decennierna har studier om självadministrering av läkemedel, preferens för ställning och intrakraniell självstimulering resulterat i en enorm mängd data om neurala underlag för läkemedelsbelöning och förstärkning (t.ex. Wise 1996; Tzschentke 2007; O'Connor et al. 2011). Denna kunskap har varit ovärderlig i vår förståelse av varför människor börjar använda droger, och till viss del varför droganvändningen fortsätter efter den första exponeringen. Det finns emellertid ökad medvetenhet om att utredning av enbart drogtagning i djur inte motsvarar studier av äkta missbruk, kännetecknat av förlust av kontroll över droganvändning. Erkännandet av detta faktum inom fältet har inspirerat forskning under det senaste decenniet eller två, där forskare har försökt (och som vi vill hävda, lyckats i betydande grad) att fånga äkta aspekter av beroende-liknande beteende hos laboratoriedjur (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren och Everitt 2005; Kenny 2007). Nedan diskuterar vi bevisen för förekomsten av missbrukliknande fenotyper i djurstudier. Eftersom DSM-IV-kriterierna för missbruk (Tabell 1) (American Psychiatric Association 2000) är allmänt accepterade som en beröringssten för att definiera och karakterisera beroende-liknande beteende, vi kommer att använda dessa som riktlinjer för att beskriva djurstudierna. I synnerhet identifierar vi flera sätt på vilka dessa DSM-IV-kriterier kan studeras i en djurmodell (Tabell 2) (Wolffgramm och Heyne 1995; Ahmed och Koob 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren och Everitt 2004; Ahmed 2012), och kommer sedan att beskriva bevisen på att dessa fenomen kan observeras i laboratoriedjur efter upprepad eller långvarig läkemedelsanvändning.
Visa denna tabell:
Tabell 1.
DSM-IV-kriterier för drogberoende
Visa denna tabell:
Tabell 2.
Utseende av DSM-IV-kriterier i djurstudier av drogberoende
Föregående avsnittNästa avsnitt
DYRLIGA STUDIER AV ADDICTIVE BEHAVIOR
Upptrappning av narkotikamissbruk
Upptrappning av narkotikamissbruk är ett kännetecken i övergången till missbruk (Ahmed 2012). I nästan alla fall av missbruk föregås förlusten av kontroll över narkotikamissbruk eller åtföljs av en dramatisk ökning av läkemedelsintaget, vilket sannolikt kommer att inducera en rad neurala anpassningar som underlättar nedstigningen till det beroende.Vanderschuren och Everitt 2005; Kalivas och O'Brien 2008). Traditionellt har ökningar i läkemedelsanvändning över tid tillskrivits förekomsten av tolerans (dvs minskning av läkemedlets positiva eller negativa subjektiva effekter) eller abstinenssymtom (varvid läkemedelsanvändning inte bara tjänar till att uppnå positiva subjektiva effekter, utan också att förbättra det negativa tillståndet för tillbakadragande). Dessa två faktorer, som är de två första symtomen på missbruk i DSM-IV, kan tydligt bidra till en ökning av droganvändningen. Man bör dock inte jämföra upptrappningen av droganvändning till tolerans eftersom andra medicinska, psykologiska, samhälleliga och ekonomiska faktorer också kan bidra till upptrappningen av droganvändningen (Ahmed 2011).
I djurstudier har eskalering av läkemedelsintag mest undersökts i inställningar för självadministrering av kokain och etanol. I samband med självadministrering av kokain, en milstolksstudie av Ahmed och Koob (1998) visade att råttor med utökad tillgång till självadministrering av kokain (dvs 6 h / d) gradvis ökade sitt kokainintag över flera dagar, medan med mer begränsad läkemedeltillgång (dvs 1 h / d) förblev det anmärkningsvärt stabilt, även efter flera månader med testning (Ahmed och Koob 1999). Upptrappningen av kokainintag med utökad tillgång till det självadministrerade läkemedlet har oberoende replikerats många gånger (t.ex. Ben-Shahar et al. 2008; Mantsch et al. 2008; Oleson och Roberts 2009; Quadros och Miczek 2009; Hao et al. 2010; Hollander et al. 2010; Pacchioni et al. 2011; för granskning, se Ahmed 2011, 2012). Råttor med en historia av självupptagande kokain har också visat sig visa andra beteendemässiga egenskaper för beroendeframkallande beteende, såsom ökad motivation för läkemedlet (Paterson och Markou 2003; Lenoir och Ahmed 2008; Wee et al. 2008; Orio et al. 2009; men se Liu et al. 2005a), en ökad känslighet för återinförande av kokain som söker efter utrotning (Mantsch et al. 2004; Ahmed och Cador 2006; Kippin et al. 2006; Knackstedt och Kalivas 2007) och minskad känslighet för straff för kokain sökande (Vanderschuren och Everitt 2004; Ahmed 2012). Upptrappning av självadministrering efter utvidgad tillgång till det självadministrerade läkemedlet har senare också hittats för andra missbruksläkemedel, inklusive metamfetamin (t.ex. Kitamura et al. 2006), heroin (Ahmed et al. 2000) och metylfenidat (Marusich et al. 2010), men anmärkningsvärt, inte för nikotin (Paterson och Markou 2004; Kenny och Markou 2005).
I en något annorlunda miljö har det upprepade gånger visats att oral intag av etanol hos råttor och möss ökar med tiden. I en banbrytande studie Klok (1973) visade att råttor som fick intermittent tillgång till etanol (dvs. varannan dag) gradvis ökade alkoholintaget över tid. Därefter Wolffgramm och Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm och Heyne 1991, 1995) visade att råttor efter flera månader med relativt stabilt etanolintag ökar sina nivåer av etanoldrickning, vilket var förknippat med andra tecken på beroende-liknande beteende (t.ex. motstånd mot straff, se nedan). Intressant nog visade de en jämförbar ökning med tiden av oral intag av läkemedel för andra läkemedel, såsom amfetamin (Heyne och Wolffgramm 1998), opiatetonitazen (Wolffgramm och Heyne 1995, 1996), men mindre för nikotin (Galli och Wolffgramm 2011). I överensstämmelse med dessa resultat, Spanagel och Hölter (Hölter et al. 1998; Spanagel och Hölter 1999) visade att råttor med tillgång till olika koncentrationer av etanol i sina hemburar ökade sitt intag efter långvarig exponering av etanol med upprepade perioder med uttag. Dessutom utvecklade dessa djur en preferens att dricka högre etanolkoncentrationer och visade också tecken på minskad känslighet för straff. I en operativ inställning visades också upprepade berövande från etanol att öka svaret för etanol under både schema med fast förhållande och progressivt förhållande, vilket antyder en ökning av motivationen att själv administrera etanol (Rodd et al. 2003). Utöka dessa studier till en annan art, Lesscher et al. (2009) har visat att i ett begränsat åtkomstparadigm, där möss hade tillgång till etanol under 2 h / d, eskalerade dessa djur gradvis sitt etanolintag över 4 wk testning.
Nedsatt kontroll över beteende: neurokognitiva brister
Förekomsten av neurokognitiva underskott i narkotikamissbruk är väl dokumenterad (Bechara 2005; Garavan och Stout 2005; Paulus 2007; Robbins et al. 2008; Chambers et al. 2009; Goldstein et al. 2009). I stort sett är de kognitiva underskotten i beroende relativt milt och påverkar en mängd funktioner, såsom uppmärksamhet, arbetsminne, minne, planering, impulskontroll och beslutsfattande. Dessa underskott bidrar till beroende på flera sätt. Till exempel, nedsatt impulskontroll, i den meningen att det är svårt att hämma preventiva läkemedelsåtgärder eller vänta på framtida tillfredsställelse, dvs att väga de försenade fördelarna med en drogfri livsstil mot en omedelbar läkemedelsbelöning, spelar sannolikt en avgörande roll i upprätthållandet av beroendeframkallande beteende. Dessutom kan kognitiva underskott i området för uppmärksamhet, arbetsminne och minnesfunktioner begränsa framgången för rehabiliteringsprogram, om deltagarna har problem att besvara eller komma ihåg vad som lärt sig under en rådgivningssession. Faktum är att försämrat beslutsfattande om en speluppgift har visat sig förutsäga risken för återfall hos alkoholister (Bowden-Jones et al. 2005), och brist på impulskontroll är förknippad med dålig behandlingsretention hos kokainberoende (Moeller et al. 2001) och tidigare återfall hos alkoholister (Charney et al. 2010).
Det är uppenbart att det är svårt att ur studier undersöka människor om dessa neurokognitiva underskott är orsaken eller konsekvensen av beroendeframkallande beteende, även om det finns vissa bevis som visar att impulskontrollunderskott förutsätter ungdomar för rökning, alkoholism och missbruk (Nigg et al. 2006; Audrain-McGovern et al. 2009). Intressant nog finns det en växande grupp djurstudier för att undersöka sambandet mellan beroendeframkallande beteende och neurokognitiv funktion. I allmänhet stödjer dessa studier både förklaringar om orsak och konsekvens. Således förutsäger hög impulsivitet hos råttor sårbarheten för alkoholkonsumtion, självadministrering av nikotin, självadministrering av kokain och tecken på kokainberoende (Poulos et al. 1995; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007a; Belin et al. 2008; Diergaarde et al. 2008), även om impulsivt beteende inte verkar förutsäga heroinens självadministrering (McNamara et al. 2010; Schippers et al. 2012). Omvänt har en period med självadministrering av kokain, metamfetamin, MDMA eller heroin visat sig påverka en mängd olika kognitiva funktioner hos råttor, inklusive uppmärksamhet, arbetsminne, kognitiv flexibilitet, objektigenkänningsminne och impulsivt beteende (Dalley et al. 2005, 2007b; Calu et al. 2007; Briand et al. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson och Bardo 2009; Winstanley et al. 2009; Mendez et al. 2010; Parsegian et al. 2011; Schenk et al. 2011; Schippers et al. 2012). Intressant nog observerades vissa av dessa underskott specifikt (eller mer framträdande) hos djur med en historia av eskalerad läkemedelsintag (Briand et al. 2008; George et al. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson och Bardo 2009). En nyligen genomförd studie med primater visade också kognitiv oflexibilitet och arbetsminnesbrister efter en lång historia av kokain självadministrering (Porter et al. 2011). Intressant är dock att motsatta fynd också har rapporterats, eftersom en period med självadministrering av kokain visade sig minska impulsiviteten hos högimpulsiva råttor och förbättra inlärning och minne i en vattenlaze (Dalley et al. 2007b; del Olmo et al. 2007), en paradoxisk effekt som kan förklara vissa former av självmedicinering för läkemedel.
Motstånd mot utrotning
Svårigheter att avstå från läkemedel kan studeras i försöksdjur genom att bedöma läkemedelssökande när läkemedlet inte längre är tillgängligt (dvs. svara i utrotning). I själva verket har motstånd mot utrotning observerats hos heroin-drog tillbaka råttor med en historia av utökad tillgång till heroin självadministration (Ahmed et al. 2000; Lenoir och Ahmed 2007; Doherty et al. 2009). Upptrappning av självadministration verkar emellertid inte vara en förutsättning för resistens mot utrotning eftersom utökad tillgång till kokain eller metamfetamin självadministration inte resulterar i ökad svar på utrotning (t.ex. Mantsch et al. 2004; Sorge och Stewart 2005; Kippin et al. 2006; Allen et al. 2007; Knackstedt och Kalivas 2007; Rogers et al. 2008). Intressant är emellertid att gradvisa ökningar av svar på kokain under perioder med tydligt icke tillgänglighet av läkemedlet har observerats i undergrupper av råttor som också visar andra tecken på beroende-liknande beteende efter långvarig självadministrationsupplevelse av kokain (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009). Dessutom visades det nyligen att lång träning för att svara på tillgänglighet för kokain under ett slumpmässigt intervallschema (som främjar utvecklingen av en associativ beteendestruktur där operantens svar är mindre känsliga för värdet av dess resultat; [Dickinson 1985]) ledde till ihållande svar efter utrotning av kokaintagande svar (Zapata et al. 2010). I denna studie (se också Olmstead et al. 2001), att svara på en möjlighet att utnyttja kokain var känslig för utrotning hos djur med en kort träningshistorik, i överensstämmelse med de studier som beskrivs ovan (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009), som visade att ihållande reagera på utrotning utvecklas med ökande självupplevelse av kokain.
En annan faktor som verkar bestämma känsligheten för utrotning är längden på uttag från självadministration. Således ökade graden av resistens mot utrotning av kokain och heroinsökande med längden av tillbakadragande från utvidgad självadministration (Ferrario et al. 2005; Zhou et al. 2009). Denna inkubation av att svara på läkemedel med långvarigt tillbakadragande har studerats omfattande av Shaham och kollegor (Grimm et al. 2001; för recensioner, se Lu et al. 2004; Pickens et al. 2011). Dessa studier har visat att känsligheten för utrotning av operant som svarar för läkemedel eller läkemedelsassocierade signaler är tidsberoende. Vid långvarigt tillbakadragande ökar svaret i utrotning, toppar (beroende på det självadministrerade läkemedlet) mellan 1 wk och 3 mån efter återkallande och minskar därefter. Även om spridning av de svarsundertryckande effekterna av akut läkemedelsavlägsnande kan förklara några av ökningarna när det gäller att svara de första dagarna efter avdrag, de temporära profilerna av inkubationseffekten och de neurala anpassningarna som är involverade - varav majoriteten troligen inte är förknippad med de responsdämpande eller anhedoniska egenskaperna för läkemedelsavlägsnande (Lu et al. 2004; Pickens et al. 2011) —Väker med att inkubation av att svara för droger också involverar beteendemekanismer relaterade till motivation för läkemedlet eller kognitiv kontroll över beteende.
Ökad motivation för droger
Motivation för att ta läkemedel hos djur studeras oftast med ett progressivt förhållande schema för förstärkning, där djur måste göra ett ökande antal svar för varje efterföljande belöning (Hodos 1961; Richardson och Roberts 1996). Med hjälp av detta schema har det rapporterats många gånger att djurens motivation för läkemedel kan öka efter en period med självadministrering av läkemedel. Djur med en historia av eskalerad kokainanvändning visade sig således svara på högre nivåer än djur som hade begränsad kokainåtkomst (Paterson och Markou 2003; Allen et al. 2007; Larson et al. 2007; Wee et al. 2008, 2009; Orio et al. 2009; Hao et al. 2010, men se Quadros och Miczek 2009). Denna effekt har senare också hittats för andra missbruksläkemedel, inklusive metamfetamin (Wee et al. 2007) och heroin (Lenoir och Ahmed 2007). Det är anmärkningsvärt att Roberts och kollegor också visade att en period med drog (kokain eller heroin) självadministration leder till ökade brytpunkter under ett progressivt förhållande schema för förstärkning (Liu et al. 2005b, 2007; Morgan et al. 2005, 2006; Ward et al. 2006), men denna ökning av motivationen för kokain tycktes vara mer uttalad hos djur med begränsad självadministrationserfaring (Liu et al. 2005b; Morgan et al. 2006). En efterföljande studie från detta laboratorium (Oleson och Roberts 2009) visade att eskalering av kokainintaget ökade motivationen för kokain vid höga enhetsdoser, men minskade graden av att svara vid en tröskeldosa kokain, vilket antyder att efter en historia med eskalerat kokainintag tar djur mer av läkemedlet om stora mängder är tillgängliga, men är inte villiga att betala ett högt pris för en låg mängd läkemedel (Oleson och Roberts 2009). Däremot visades eskalering av heroin självadministration öka värdet på läkemedlet, eftersom det högsta priset djur var villiga att betala för heroin ökades (Lenoir och Ahmed 2008). Ökningar i motivationen för kokain har också hittats i en undergrupp av råttor med långvarig självadministrationserfaring (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009).
Ytterligare bevis för ökad motivation för kokain efter eskalerad självadministration erhölls med användning av operantbanan. I detta förfarande sprang råttor med utökad kokainanvändning snabbare än kontrollerna för att nå en målbox för att få en intravenös bolus kokain (Ben-Shahar et al. 2008). Något överens med denna iakttagelse, Deroche et al. (1999) hittade tidigare att de motiverande egenskaperna för läkemedlet förstärktes i djuren med den långa kokainhistoriken, eftersom dessa djur tog mindre tid att korsa en bana för kokainförstärkning.
Läkemedelspreferens framför nondrugsbelöningar
Som nämnts tidigare är ett av de centrala beteendemässiga symtomen på narkotikamissbruk en progressiv försummelse av alternativa nöjen eller intressen till förmån för fortsatt droganvändning. Som ett resultat av narkotikapreferenser avges viktiga sociala, yrkesmässiga eller fritidsaktiviteter, vilket i sin tur leder till allvarliga möjlighetskostnader (t.ex. dålig utbildning och därmed negativa konsekvenser på lång sikt) Ett av de mest utmanande hinder som missbruk behandlas är att ersätta denna missbildande preferens för droganvändning genom alternativa narkotikaaktiviteter eller beteenden.
I djurstudier av missbruk kan läkemedelspreferens studeras genom att ge tillgång till andra beteendemöjligheter eller val under drogåtkomst - en möjlighet som saknas i standard experimentella inställningar (Ahmed 2005, 2010). I ett typiskt valsexperiment möter djur två beteendemöjligheter: att svara på ett läkemedel eller för en icke-medicinsk belöning, vanligtvis en liten bit mat (Aigner och Balster 1978). Den första valstudien - som också var den första studien som visade självadministrering av läkemedel hos icke-mänskliga djur - genomfördes hos vuxna schimpanser (en hane, en kvinna) som blev fysiskt beroende av morfin genom passiv läkemedelsadministration (Spragg 1940). Schimpanser föredrog morfin framför en bit färsk frukt (apelsin, banan) under droguttag men annars föredrog mat (se också Negus 2006). Efterföljande forskning visade att läkemedelspreferensen hos djur var dosberoende (t.ex. Nader och Woolverton 1991; Paronis et al. 2002; Negus 2003) och övervinnbara genom att öka värdet på den alternativa icke-läkemedelsförstärkaren (t.ex. genom att öka dess storlek Nader och Woolverton 1991). Endast en undergrupp av djur fortsatte att föredra läkemedlet trots möjligheten att göra ett annat val (Nader och Woolverton 1991; Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010; Kerstetter et al. 2010; Augier et al. 2011; Norman et al. 2011; Perry et al. 2011; för de senaste recensionerna, Ahmed 2010, 2012).
Till exempel, i en ny serie av experiment, erbjöds råttor ett val mellan kokain och en icke-medicinsk belöning (dvs. vatten sötat med sackarin eller sackaros). Mot detta val föredrog råttor kokain eller var likgiltiga när det förväntade värdet på sötvatten var lågt men omvända deras preferens gentemot den alternativa förstärkaren när dess värde var tillräckligt högt. Denna preferensförskjutning inträffade oberoende av den tillgängliga dosen kokain och till och med efter en lång historia av utökad tillgång till självadministrering av kokain (Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010). Dessa resultat överensstämmer generellt med tidigare forskning (Carroll et al. 1989; Carroll och Lac 1993) och med senaste beteendekonomiska studier som visade att efterfrågan på livsmedel (eller sackaros) var mer inelastisk än efterfrågan på kokain (Christensen et al. 2008; Koffarnus och Woods 2011; för granskning, se Kearns et al. 2011). De överensstämmer också med en nyligen genomförd studie som visade att möss föredrog att dricka sackaros framför direkt optostimulering av dopamin-neuroner i mitten av hjärnan (Domingos et al. 2011). Efter utökad tillgång till självadministrering av kokain fortsatte emellertid en undergrupp av råttor (dvs ungefär 15% –20%) att föredra kokain framför det alternativa alternativet - ett beteende som inte kunde tillskrivas en rent ointresse i eller aversion mot , sött vatten. När sötvatten var det enda tillgängliga alternativet drack råttor med kokain som föredragit lika mycket och lika snabbt som råttor som inte föredrog läkemedel (Cantin et al. 2010). Det viktigaste är att denna undergrupp av råttor som föredrog kokain fortsatte att ta kokain även när de var hungriga och erbjöd sackaros för att lindra sitt behov av kalorier (Cantin et al. 2010). Den långlivade kokainpreferensen trots sina möjlighetskostnader tyder starkt på förlust av kontroll och tvångsmässig användning av kokain hos dessa råttor (se även nedan). Undergruppen av råttor med kokain som föredrar kan således representera det mest avancerade och allvarliga stadiet i övergången till kokainberoende. Denna slutsats generaliserades nyligen till andra matbelöningar (Kerstetter et al. 2010; Perry et al. 2011) och till andra missbruksdroger, inklusive heroin (M Lenoir, L Cantin, F Serre, et al., unpubl.) och nikotin (Le Sage 2009; Norman et al. 2011). Slutligen överensstämmer det med andra metodologiska metoder som också har identifierat undergrupper av råttor som är resistenta mot de undertryckande effekterna av straff på kokain, amfetamin eller självadministrering av nikotin (Deroche-Gamonet et al. 2004; Galli och Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2008).
Motstånd mot straff
Under de senaste åren har en betydande mängd studier som har försökt att emulera läkemedelsanvändning fortsatt trots kunskap om negativa konsekvenser i ett djurförsök. Dessa studier har gemensamt att de har använt straffinställningar, där sökande eller användning av droger parades med en negativ stimulans. I studier som använde oralt intag av läkemedel (till största delen etanol) har detta utförts genom att bedöva läkemedelslösningen med den bittera smakkvinen. Dessutom har andra studier bestraffat läkemedelssökande eller -tagning vid sjukdom efter förtäring med litiumklorid eller med fotskakor eller chockassocierade stimuli (t.ex. Grove och Schuster 1974; Bergman och Johanson 1981; Kearns et al. 2002).
Kininmodellen publicerades först av Wolffgramm och Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm och Heyne 1991). Denna studie, såväl som efterföljande arbete, visade att efter en längre period av drick av etanol följt av en period med tvingad avhållsamhet blev intag av etanol okänsligt för tillsats av kinin. Det vill säga, om kinin tillsattes till etanolen som var tillgänglig för råttor som drack etanol för 6 – 9 mo tidigare, minskade deras intag inte eller minskades endast i en begränsad omfattning av den bittera smaken av kinin. Däremot reducerade råttor med begränsad etanolupplevelse avsevärt deras intag. Jämförbar okänslighet mot kininförfalskning efter långvarigt läkemedelsintag hittades därefter för opiatetonitazen (Wolffgramm och Heyne 1995; Heyne 1996), amfetamin (Heyne och Wolffgramm 1998; Galli och Wolffgramm 2004) och nikotin (Galli och Wolffgramm 2011). Intressant nog är de två senare studierna (Galli och Wolffgramm 2004, 2011) rapporterade att okänslighet för kininförfalskning utvecklades med lång erfarenhet av amfetamin och nikotin i en undergrupp av råttor.
Kinesiska förfalskningsmodellen följdes nyligen upp i två separata studier (Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010). Hopf et al. (2010) visade att råttor som hade tillåtits dricka etanol intermittent (3 d / wk) för 3 – 4 mo var okänsliga för tillsats av kinin till etanol när deras motivation att själv administrera etanol under ett progressivt förhållande schema för förstärkning bedömdes. Intressant nog hittades känsligheten för kinin efter kortare etanolupplevelse (1.5 mo). I en hushållsboddrickning var råttor med intermittent etanolupplevelse mindre känsliga för kinin än djur som hade kontinuerlig åtkomst av etanol, vilket ekode till exempel resultaten från Klok (1973) att intermittent etanolåtkomst leder till större mängder etanolintag än kontinuerlig åtkomst. I ett paradigm med begränsat åtkomstval, Lesscher et al. (2010) visade att möss blev okänsliga för kininförfalskning efter endast 2 wk av etanolupplevelse. Medan kinintillsats undertryckte förvärvet av etanoldrickning, tillsattes en aversiv kininkoncentration till etanol misslyckades det med att minska drickningen hos möss med 2 wk av etanolupplevelse, när detta var deras enda etanolkälla. Det är anmärkningsvärt att ytterligare ett tecken på okänslighet för kinin uppstod efter 6 fler veckor med etanolupplevelse, i det att möss med en etanol som dricker historia av 8 wk blev likgiltiga med kinin, eftersom de drack lika stora mängder etanolflaskor med och utan kinin på ett aversivt koncentration.
I en serie studier som utformats för att utvärdera vanliga aspekter av läkemedelssökande, Dickinson och kollegor (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003) testade om devalvering av oralt intagad etanol eller kokain, genom att para förbrukningen med litiumkloridinducerad sjukdom, reducerade svaret för dessa läkemedel. Medan operanten som svarade på livsmedel verkade känslig för devalvering, svarade det inte för utrotning för etanol eller kokain. Det är anmärkningsvärt att både under smakaversionskonditionering med litium och under återköpet av att svara på läkemedlet minskade markant reaktionen på och intag av läkemedelslösningen associerad med litiuminducerad sjukdom (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003). Detta visar att läkemedelsintaget kan vara känsligt för devalvering medan det inte är att svara på läkemedlet i utrotning. Med tanke på att andra studier, sammanfattade ovan (Wolffgramm 1991; Wolffgramm och Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli och Wolffgramm 2004, 2011; Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010), visar tydligt att intaget av själva läkemedlet kan bli okänsligt för straff efter långvarig läkemedelserfaring, det kan vara möjligt att utveckling av oflexibel läkemedelsanvändning sker på ett iscenesatt sätt. Distala läkemedelstorlekar eller läkemedelsrelaterade åtgärder blir okänsliga för straff innan intaget av läkemedlet i sig gör, kanske representerar en gradvis försämring av missbrukssyndromet med ökad upplevelse av läkemedlet.
I överensstämmelse med denna uppfattning har det visats att operant som svarar för droger från början är känslig för straff, men att denna beteendeflexibilitet gradvis förloras efter långvarig läkemedelserfaring (Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren och Everitt 2004; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2009). I dessa studier straffades kokainsökning hos råttor med fotskock, eller bedömdes i närvaro av en fotskockassocierad konditionstimulus (CS). Hos djur med begränsad självadministrationsupplevelse av kokain undertryckte den aversiva CS markant kokain. I motsats härtill hade fotskockassocierad CS ingen effekt på kokainsökning hos råttor med en långvarig självadministrationshistoria (Vanderschuren och Everitt 2004). Efter straff av fotskock (snarare än en fotskokassocierad CS) återupptog råttor med utökad tillgång till kokain snabbare administration av läkemedel än djur med begränsad kokaintillgång (Ahmed 2012). På samma sätt dömdes också straff för kokain som sökte med fotskok markant för att svara på kokain hos djur med begränsad drogupplevelse, men en undergrupp av djur visade senare okänslighet för straff (Pelloux et al. 2007). I enlighet med dessa resultat, Deroche-Gamonet och kollegor (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009) observerade att parning av intravenös leverans av kokain med fotskock dramatiskt undertryckte kokain hos djur med begränsad drogupplevelse, men att denna känslighet för straff förlorades i en undergrupp av råttor efter lång erfarenhet av kokain.
Till sist, i en installation baserad på den klassiska "Obstruktionsbox", där råttor måste korsa ett elektrifierat rutnät för att uppnå en belöning (Jenkins et al. 1926), Cooper et al. (2007) visade att ökning av chockintensiteten hos rutnätet ledde råttor med en begränsad självadministration av kokain för att avstå från läkemedlet, även om intensiteten som behövs för att uppnå detta varierade mellan djur. Intressant nog väckte presentation av kokainassocierade signaler återinförande av att svara för dessa signaler, men bara i en undergrupp av råttor. Tillsammans visar dessa uppgifter att med tillräcklig erfarenhet av narkotikamissbruk kan narkotikasökning och -tagning bli okänslig för straff. Men det finns markanta skillnader mellan läkemedelserfarade individer när det gäller utvecklingen av denna resistens mot negativa konsekvenser.
Föregående avsnittNästa avsnitt
SLUTORD
Här har vi sammanfattat empiriska bevis för förekomsten av symtom på narkotikamissbruk hos djur. Baserat på DSM-IV-kriterierna för narkotikamissbruk (Tabell 1) (American Psychiatric Association 2000), har flera symtom på beroendeframkallande beteende visat sig förekomma hos laboratoriedjur, dvs upptrappning av droganvändning, neurokognitiva underskott, resistens mot utrotning, ökad motivation för droger, preferens för läkemedel framför narkotikabelöningar och motstånd mot straff. Dessa data indikerar att beroendeframkallande beteende kan förekomma och studeras i djurmodeller, vilket visar att den neurala maskiner som ligger till grund för läkemedelssökning och -tagning är närvarande och kan bli dysreglerade i icke-mänskliga djur som det gör hos människor. Detta ger oss den spännande möjligheten att studera den neurala och genetiska bakgrunden till drogberoende i djurstudier. När det gäller eskalering av kokainintag pågår denna forskning redan och börjar avslöja viktiga neurobiologiska insikter. Till exempel har det nyligen kulminerat i genombrottet av upptäckten av helt nya molekylvägar i ryggstriatumet som kontrollerar upptrappningen av självadministrering av kokain (Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; för en ny granskning, se Ahmed och Kenny 2011). Vi hoppas att denna forskning i slutändan kommer att leda till utveckling av effektivare behandlingar för denna förödande störning.
Sammanfattningen som presenteras här identifierar också flera utestående frågor som måste tas upp i framtida forskning. Först bör det inses att förekomst av ett symptom på beroende i en djurmodell inte motsvarar en modell av drogberoende. Det är uppenbart att DSM-IV-kriterierna anger att tre eller fler av sju kriterier måste uppfyllas (American Psychiatric Association 2000). Därför är en viktig fråga att avgöra om de separata uttryck för beroendeframkallande beteende som diskuteras här förekommer tillsammans i vissa individer eller under vissa förhållanden. Det finns vissa empiriska bevis som tyder på att olika aspekter av beroendeframkallande beteende verkligen samverkar (t.ex. Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet et al. 2004). Exempelvis har upptrappning av kokainanvändning visat sig förekomma i samma grupp personer med ökad motivation, neurokognitiva underskott, läkemedelspreferens eller beständighet mot straff (för en nyligen granskad, se Ahmed 2012). En efterföljande viktig utmaning för fältet är att belysa de omständigheter som bestämmer samverkan av olika aspekter av beroendeframkallande beteende och relevanta underliggande neurala förändringar. En annan relaterad utmaning för framtida forskning är att bestämma om alla symptom på missbruk kan förekomma hos djur eller om vissa symptom är specifika för människor. Den senare möjligheten kommer att ta upp intressanta problem med hjärnutvecklingen. Dessutom måste vi förbli medvetna om att narkotikamissbruk, även efter långvarig läkemedelseksponering, endast förekommer i en undergrupp av individer. Därför är det nödvändigt att bestämma de genetiska, neurala och miljömässiga faktorer som gör en individ sårbar för utvecklingen av beroendeframkallande beteende. Dessa inkluderar, men är säkert inte begränsade till, befintliga temperamentsfunktioner såsom impulsivitet (Dalley et al. 2007b; Belin et al. 2008), kön (Anker och Carroll 2011) och social status (t.ex. Wolffgramm 1991; Morgan et al. 2002). Två nyligen genomförda oberoende valstudier på råttor visade att kokainpreferens framför smaklig mat var ungefär 2 – 3 gånger vanligare hos kvinnor än hos män, vilket tyder på att kvinnor kan vara mer utsatta för kokainberoende (Kertstetter et al. 2009; Perry et al. 2011). Till sist kommer beroendeframkallande läkemedel från farliga farmakologiska klasser, såsom psykostimuleringsmedel (kokain, amfetamin, metamfetamin), opiater (heroin), etanol och nikotin. Trots att vart och ett av dessa läkemedel är kända för att vara mycket beroendeframkallande, varierar deras relativa beroendeframkallande potential, och deras förstärkningsstyrka beror på miljöfaktorer (t.ex. Caprioli et al. 2009; Solinas et al. 2011). Därför måste vi identifiera i vilken utsträckning förekomsten av beroendeframkallande beteende och dess underliggande neurala, genetiska och miljömässiga faktorer gäller för beroendeframkallande läkemedel i allmänhet, eller om de är läkemedelsspecifika (Badiani et al. 2011). Till exempel har det nyligen visat sig att upptrappning av självadministrering av kokain inte generaliserade till heroinens självadministrering och vice versa, vilket antyder att skillnaderna i narkotika faktiskt spelar någon roll (Lenoir et al. 2011).
Även med dessa olösta frågor och utestående frågor i åtanke, tror vi att de senaste fem decennierna av preklinisk beroendeforskning har genererat en utmärkt mängd information, och att det senaste intresset för att studera äkta beroende-liknande beteende i djurförsök har resulterat i utvecklingen av en lanseringsplatta för spännande vidare forskning som hjälper oss att bättre förstå arten av missbrukssyndromet.
Föregående avsnittNästa avsnitt
TACK
LJMJV stöds av ZonMw (Nederländernas organisation för hälsoforskning och utveckling) Grant 91207006 (tilldelas LJMJV, P. Voorn och AB Smit), ZonMw (Nederländska organisationen för hälsoforskning och utveckling) / National Institute on Drug Abuse (NIDA ) Samarbetsstöd 60-60600-97-211 (tilldelas LJMJV och RC Pierce). SHA stöds av det franska forskningsrådet (CNRS), National Research Agency (ANR), University of Bordeaux-Segalen och Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
Föregående avsnittNästa avsnitt
fotnoter
- Redaktörer: R. Christopher Pierce och Paul J. Kenny
- Ytterligare perspektiv på beroende finns på www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Cold Spring Harbour Laboratory Press; Alla rättigheter förbehållna
REFERENSER
*Hänvisning finns också i denna samling.
Ahmed SH. 2005. Obalans mellan tillgänglighet av läkemedel och icke-läkemedel: En viktig riskfaktor för missbruk. Eur J Pharmacol 526: 9 – 20.
Ahmed SH. 2010. Valideringskris i djurmodeller av narkotikamissbruk: Utöver icke-störande droganvändning mot narkotikamissbruk. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ahmed SH. 2011. Upptrappning av narkotikamissbruk. Djurmodeller av narkotikamissbruk. Neurometoder 53: 267 – 292.
Ahmed SH. 2012. Vetenskapen om att göra drogberoende djur. Neuroscience 211: 107 – 125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Dissociation av psykomotorisk sensibilisering från tvångsmässig kokainkonsumtion. Neuropsykofarmakologi 31: 563 – 571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Knäckning av molekylkoden för kokainberoende. ILAR Journal 52: 309 – 320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Övergång från måttligt till överdrivet läkemedelsintag: Förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap 282: 298 – 300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Långvarig ökning av börvärdet för självadministrering av kokain efter eskalering av råttor. Psykofarmakologi 146: 303 – 312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Ihållande ökning av motivationen att ta heroin hos råttor med en historia av narkotikautveckling. Neuropsykofarmakologi 22: 413 – 421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Valbeteende hos rhesusapor: kokain kontra mat. Vetenskap 201: 534 – 535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Kontinuerlig exponering för den konkurrerande N-metyl-D-aspartatreceptorantagonisten, LY235959, underlättar upptrappning av kokainkonsumtion i Sprague-Dawley-råttor. Psykofarmakologi 191: 341 – 351.
American Psychiatric Association. 2000. Diagnostisk och statistisk manual för psykiska störningar, IV-TR ed. American Psychiatric Association, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Kvinnor är mer utsatta för narkotikamissbruk än män: Bevis från prekliniska studier och ovariehormoners roll. Curr Top Behav Neurosci 8: 73 – 96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulsivitet förutsäger eskaleringen av självadministrering av kokain hos råttor. Pharmacol Biochem Behav 93: 343 – 348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Spelar förseningsdiskontering en etiologisk roll i rökning eller är det en konsekvens av rökning? Drug Alcohol Depend 103: 99 – 106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepam främjar valet av avhållsamhet vid kokain som själv administrerar råttor. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Opiat kontra psykostimulantberoende: Skillnaderna spelar någon roll. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Bechara A. 2005. Beslutsfattande, impulskontroll och förlust av viljestyrka för att motstå droger: Ett neurokognitivt perspektiv. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Hög impulsivitet förutspår övergången till tvångsmässigt kokaintagande. Vetenskap 320: 1352 – 1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Mönster av intag och läkemedelsbegäran förutspår utvecklingen av kokainberoende-liknande beteende hos råttor. Biol Psychiatry 65: 863 – 868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Förstärkt läkemedelssökande motivation efter utökad daglig tillgång till självadministrerat kokain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Effekterna av elektrisk chock på svar som upprätthålls av kokain i rhesusapor. Pharmacol Biochem Behav 14: 423 – 426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Risktagande av tester känsliga för ventromedial prefrontal cortex dysfunktion i alkoholberoende: En pilotstudie. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 17: 417 – 420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Ihållande förändringar i kognitiv funktion och prefrontala dopamin D2-receptorer efter utökad, men inte begränsad, tillgång till självadministrerat kokain. Neuropsykofarmakologi 33: 2969 – 2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Återtagande från självadministrering av kokain ger långvariga underskott i orbitofrontal beroende reversering inlärning hos råttor. Lär mig Mem 14: 325 – 328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Kokain ligger lågt på värderingsstegen hos råttor: Möjliga bevis för motståndskraft mot beroende. PLoS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Atmosfär och läkemedelsval: Kokain- och herointagande som en funktion av miljömässigt sammanhang hos människor och råttor. Biol Psychiatry 65: 893 – 899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Autoshaping självkadinering av kokain i råttor: Effekter av alternativa förstärkare utan narkotika vid förvärv. Psykofarmakologi 110: 5 – 12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. En samtidigt tillgänglig icke-läkemedelsförstärkare förhindrar anskaffning eller minskar upprätthållandet av kokainförstärkt beteende. Psykofarmakologi 97: 23 – 29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Insikter om den neurala grunden för svarshämning från kognitiv och klinisk neurovetenskap. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Tidig återhämtning från alkoholberoende: Faktorer som främjar eller hindrar avhållsamhet. J Substice Missage Treat 38: 42 – 50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Väsentligt värde på kokain och mat hos råttor: Test av den exponentiella efterfrågemodellen. Psykofarmakologi 198: 221 – 229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. En konfliktråttmodell av cue-inducerat återfall till kokain sökande. Psykofarmakologi 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Uppmärksamma och motiverande underskott hos råttor som dras tillbaka från intravenös självadministrering av kokain eller heroin. Psykofarmakologi 182: 579 – 587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, et al. 2007a. Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Varaktiga underskott i långvarig visuell uppmärksamhet under borttagande av intravenös metylendioximetamfetamin självadministrering hos råttor: Resultat från en jämförande studie med d-amfetamin och metamfetamin. Neuropsykofarmakologi 32: 1195 – 1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Självadministration av kokain förbättrar prestanda i en mycket krävande vattenlazeuppgift. Psykofarmakologi 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Självadministrering av kokain ökar stimulansegenskaperna för läkemedlet hos råttor. Eur J Neurosci 11: 2731 – 2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Bevis för beroende-liknande beteende hos råtta. Vetenskap 305: 1014 – 1017.
Dickinson A. 1985. Åtgärder och vanor: Utvecklingen av beteendeautonomi. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67 – 78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Alkoholsökning av råttor: handling eller vana? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Impulsivt val och impulsiv handling förutsäger sårbarhet för olika stadier av nikotinsökning hos råttor. Biol Psychiatry 63: 301 – 308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Åldersberoende morfinintag och cue-inducerad återinförande, men inte upptrappning i intag, av ungdomar och vuxna hanråttor. Pharmacol Biochem Behav 92: 164 – 172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptin reglerar belöningsvärdet för näringsämnen. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Neural och beteendeplastisitet förknippad med övergången från kontrollerad till eskalerad kokainanvändning. Biol Psychiatry 58: 751 – 759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Långvarigt frivilligt konsumtion av D-amfetamin och beteendemässiga prediktorer för efterföljande D-amfetaminberoende hos råttor Drug Alcohol Depend 73: 51 – 60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Långsiktig utveckling av överdrivet och oflexibelt nikotintagande av råttor, effekter av en ny behandlingsmetod. Behav Brain Res 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Neurokognitiv insikt i missbruk. Trender Cogn Sci 9: 195 – 201.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. 2008. Utökad åtkomst till självadministrering av kokain ger långvariga prefrontala cortexberoende arbetsminnesbortfall. Neuropsykofarmakologi 33: 2474 – 2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Utökad åtkomst till självadministrering av amfetamin ökar det impulsiva valet i en förseningsdiskonteringsuppgift hos råttor. Psykofarmakologi 207: 391 – 400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Neurkretsen med nedsatt insikt i drogberoende. Trender Cogn Sci 13: 372 – 380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Inkubation av kokaintrang efter tillbakadragande. Nature 412: 141 – 142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Undertryckande av självadministration av kokain genom utrotning och straff. Pharmacol Biochem Behav 2: 199 – 208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Beteendemässiga och funktionella bevis på metabotropisk glutamatreceptor 2 / 3 och metabotropisk glutamatreceptor 5 dysregulering i kokainupptrappade råttor: Faktor vid övergången till beroende. Biol Psychiatry 68: 240 – 248.
Heyne A. 1996. Utvecklingen av opiatberoende hos råtta. Pharmacol Biochem Behav 53: 11 – 25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Utvecklingen av beroende till d-amfetamin i en djurmodell: Samma principer som för alkohol och opiat. Psykofarmakologi 140: 510 – 518.
Hodos W. 1961. Progressivt förhållande som ett mått på belöningsstyrka. Vetenskap 134: 943 – 944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Striatal microRNA kontrollerar kokainintag genom CREB-signalering. Nature 466: 197 – 202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Långvarig självadministrering av etanol med upprepade avsnitt av etanolberövning förändrar etanoldrickmönstret och ökar ångestrelaterat beteende under etanolberövning hos råttor Behav Pharmacol 9: 41 – 48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Motivationen för alkohol blir motståndskraftig mot kininförfalskning efter 3 till 4 månader med självadministrering av intermittent alkohol. Alcohol Clin Exp Res 34: 1565 – 1573.
Im HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 kontrollerar BDNF-uttryck och kokainintag genom homeostatiska interaktioner med microRNA-212. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
Jenkins TN, Warner LH, Warden CJ. 1926. Standardapparat för studier av djurmotivation J Comp Psychol 6: 361 – 382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Läkemedelsberoende som patologi för iscensatt neuroplasticitet. Neuropsykofarmakologi 33: 166 – 180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Övergången till missbruk är förknippad med en kontinuerlig försämring av synaptisk plasticitet. Vetenskap 328: 1709 – 1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Konditionerat undertryckande av beteende som upprätthålls av självadministrering av kokain. Drug Alcohol Depend 65: 253 – 261.
Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 2011. En översyn av preklinisk forskning som visar att drog- och icke-drogförstärkare påverkar beteendet på olika sätt. Curr Drug Abuse Rev 4: 261 – 269.
Kenny PJ. 2007. Hjärnbelöningssystem och tvångsmässigt droger. Trender Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Nikotin självadministrering aktiverar akut hjärnbelöningssystem och inducerar en långvarig ökning av belöningskänslighet. Neuropsykofarmakologi 31: 1203 – 1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Effekt av kön och dos vid val av mat och kokain, program nr 266.6. In Neuroscience Meeting Planner. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, Se RE. 2006. Bidrag av långvarig kontingent och icke-kontingent exponering för kokain för förbättrad återinförande av kokainsökning hos råttor. Psykofarmakologi 187: 60 – 67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Upptrappning av självtillförsel av metamfetamin hos råttor: En dos-effektfunktion. Psykofarmakologi 186: 48 – 53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Utökad åtkomst till självadministration av kokain förbättrar läkemedelsprimerad återinförande men inte beteendemässig sensibilisering. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 – 1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Individuella skillnader i diskonteringsränta är förknippade med efterfrågan på självadministrerat kokain, men inte sackaros. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Utveckling av farmakoterapier för missbruk: En Rosetta Stone-strategi. Nat Rev Drug Disc 8: 500 – 515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Effekter av östrogen och progesteron på upptrappningen av självadministrering av kokain hos kvinnliga råttor under utökad tillgång. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. Mot en icke-mänsklig modell av beredskapshantering: effekter av förstärkning av avhållsamhet från nikotin självadministrering hos råttor med en alternativ förstärkning av narkotika. Psykofarmakologi 203: 13 – 22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Heroininducerad återinförande är specifik för tvångsmässig heroinanvändning och kan skiljas från heroinbelöning och sensibilisering. Neuropsykofarmakologi 32: 616 – 624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Tillhandahållande av ett icke-läkemedelsersättare minskar eskalerad heroinförbrukning. Neuropsykofarmakologi 33: 2272 – 2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Intens sötma överträffar kokainbelöning. PLoS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Läkemedelsspecificitet vid självadministrering av kokain och heroin med utökad tillgång. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Amygdala proteinkinas C epsilon kontrollerar alkoholkonsumtionen. Gener Brain Behav 8: 493 – 499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Oflexibel och likgiltig dricka etanol hos möss. Alcohol Clin Exp Res 34: 1219 – 1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Effekter av självadministration med utökad tillgång och berövande av brytpunkter som upprätthålls av kokain hos råttor. Psykofarmakologi 179: 644 – 651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Sensibilisering av förstärkande effekter av självadministrerad kokain hos råttor: Effekter av dos och intravenös injektionshastighet. Eur J Neurosci 22: 195 – 200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Korsensibilisering av de förstärkande effekterna av kokain och amfetamin hos råttor. Psykofarmakologi 195: 369 – 375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Inkubation av kokaintrang efter tillbakadragande: En granskning av prekliniska data. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214 – 226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Effekter av utökad tillgång till höga kontra låga kokaindoser på självadministrering, kokaininducerad återinföring och hjärnans mRNA-nivåer hos råttor. Psykofarmakologi 175: 26 – 36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Stressor- och kortikotropinfrisättande faktorinducerad återinförande och aktiva stressrelaterade beteendesponser förstärks efter långadkomst kokain självadministrering av råttor. Psykofarmakologi 195: 591 – 603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Metylfenidat som förstärkare hos råttor: Betingad leverans och eskalering av intaget. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Egenskapsliknande impulsivitet förutspår inte upptrappning av heroinens självadministrering hos råtta. Psykofarmakologi 212: 453 – 464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Självadministrerad kokain orsakar långvariga ökningar av det impulsiva valet i en förseningsdiskonteringsuppgift. Behav Neurosci 124: 470 – 477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Oralt kokain sökande av råttor: Åtgärd eller vana? Behav Neurosci 117: 927 – 938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Impulsivitetens inverkan på kokainanvändning och retention vid behandling. J Substice Missage Treat 21: 193 – 198.
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Social dominans hos apor: Dopamin D2-receptorer och självadministrering av kokain. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Mycket självadministrering och berövning ger sensibilisering för de förstärkande effekterna av kokain hos råttor. Psykofarmakologi 178: 309 – 316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Snabb och ihållande sensibilisering för de förstärkande effekterna av kokain. Neuropsykofarmakologi 31: 121 – 128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Effekter av att öka storleken på en alternativ förstärkare på läkemedelsval i en diskret-försöksval. Psykofarmakologi 105: 169 – 174.
Negus SS. 2003. Snabb utvärdering av valet mellan kokain och mat hos rhesusapor: Effekter av miljömanipulationer och behandling med d-amfetamin och flupenthixol. Neuropsykofarmakologi 28: 919 – 931.
Negus SS. 2006. Val mellan heroin och mat i icke-beroende och heroinberoende rhesusapor: Effekter av naloxon, buprenorfin och metadon. J Pharmacol Exp Ther 317: 711 – 723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Dålig responshämning som en förutsägare för problemdryck och olaglig droganvändning hos ungdomar med risk för alkoholism och andra droganvändningssjukdomar. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 45: 468 – 475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Upprätta samtidiga valprocedurer med intravenöst nikotin och sackaros hos råttor I 14th EBPS Biennial Meeting. Amsterdam, Nederländerna.
O'Brien CP. 2008. Evidensbaserade behandlingar för missbruk. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277 – 3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Den prediktiva giltigheten av modellen för självadministrering av råttor för missbruksansvar. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Beteende ekonomisk bedömning av konsumtion av priser och kokain efter självadministrationshistorier som ger upptrappning av antingen slutförhållanden eller intag. Neuropsykofarmakologi 34: 796 – 804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Kokainsökning av råttor är en målstyrd åtgärd. Behav Neurosci 115: 394 – 402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. En roll för endocannabinoidsystemet i den ökade motivationen för kokain under villkor med utökad åtkomst. J Neurosci 29: 4846 – 4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, Se RE. 2011. Dorsal striatum medling av kokain-sökande efter borttagning från kort eller lång daglig tillgång kokain självadministrering hos råttor. Behav Brain Res 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Effekter av kokain under samtidiga fasta förhållanden scheman för mat och IV läkemedelstillgänglighet: En ny valprocedur hos apor. Psykofarmakologi 163: 283 – 291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, Se RE. 2011. Självadministrering av metamfetamin ger uppmärksamhetsskiftande underskott och ändrar prefrontala kortikala neurofysiologi hos råttor. Biol Psychiatry 69: 253 – 259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Ökad motivation för självadministrerad kokain efter eskalerat kokainintag. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Långvarigt nikotinberoende förknippat med utökad tillgång till nikotin självadministrering hos råttor. Psykofarmakologi 173: 64 – 72.
Paulus MP. 2007. Beslutsfattande dysfunktioner inom psykiatri - förändrad homeostatisk behandling? Vetenskap 318: 602 – 606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Tvungande läkemedelssökning av råttor under straff: Effekter av droghistoria. Psykofarmakologi 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, tyska JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulsivitet (förseningsdiskontering) som en prediktor för förvärv av IV-kokain självadministrering hos kvinnliga råttor. Psykofarmakologi 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Könsskillnader i utvecklingen av kokainpreferenser och förlusten av intresse för välsmakande matbelöningar, program nr 688.06. In Neuroscience Meeting Planner. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Neurobiologi för inkubation av läkemedelsbegär. Trender Neurosci 34: 411 – 420.
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Rationell utveckling av farmakoterapi för beroende: Framgångar, misslyckanden och framtidsutsikter. Cold Spring Harb Perspect Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Kronisk självadministrering av kokain hos rhesus-apor: Påverkan på associerande lärande, kognitiv kontroll och arbetsminne. J Neurosci 31: 4926 – 4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulsivitet förutsäger individuell mottaglighet för höga nivåer av självadministrering av alkohol. Behav Pharmacol 6: 810 – 814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Två lägen för intensiv kokainbingeing: Ökad uthållighet efter social nederlagstress och ökad intagshastighet på grund av förlängda åtkomstvillkor hos råttor Psykofarmakologi 206: 109 – 120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Progressiva förhållande scheman i läkemedels självadministrationsstudier på råttor: En metod för att utvärdera förstärkande effektivitet. J Neurosci Methods 66: 1 – 11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Drogberoende och hjärnans minnessystem. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Effekter av upprepade alkoholberövanden på operant etanol självadministrering av alkoholföredragna (P) råttor. Neuropsykofarmakologi 28: 1614 – 1621.
Rogers JL, De Santis S, Se RE. 2008. Utökad metamfetamin-självadministrering förbättrar återinförandet av läkemedelssökning och försvårar nya objektigenkänning hos råttor. Psykofarmakologi 199: 615 – 624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Nytt minne för objektigenkänning: mätproblem och effekter av MDMA-självadministration efter korta intervall mellan studierna. J Psychopharmacol 25: 1043 – 1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Enriktad relation mellan heroin självadministrering och impulsivt beslutsfattande hos råttor. Psykofarmakologi 219: 443 – 452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Förebyggande och behandling av narkotikamissbruk genom miljöanrikning. Prog Neurobiol 92: 572 – 592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Läkemedlets historia och tid sedan avslutandet av läkemedelsupptagande till fotskock-stressinducerad kokainsökning hos råttor. Psykofarmakologi 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Långvarig självadministrering av alkohol med upprepade alkoholberoende faser: En djurmodell av alkoholism? Alkohol Alkohol 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Morfinberoende hos schimpanser. Comp Psychol Monogr 15: 1 – 132.
Tzschentke TM. 2007. Mätning av belöning med den konditionerade platspreferensen (CPP): Uppdatering av det senaste decenniet. Addict Biol 12: 227 – 462.
Uhl GR, Grow RW. 2004. Byrden av komplex genetik vid hjärnstörningar. Arch Gen Psychiatry 61: 223 – 229.
van den Brink W. 2011. Evidensbaserad farmakologisk behandling av störningar i substansanvändning och patologisk spel. Curr Drug Abuse Rev 5: 3 – 31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig självadministrering av kokain. Vetenskap 305: 1017 – 1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Beteende och neurala mekanismer för tvångsmedicinsk sökning. Eur J Pharmacol 526: 77 – 88.
Ward SJ, Brist C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Diskret försök heroin självadministrering ger sensibilisering för de förstärkande effekterna av kokain hos råttor. Psykofarmakologi 185: 150 – 159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Effekt av aripiprazol, en partiell dopamin D2-receptoragonist, på ökad hastighet av metamfetamin självadministrering hos råttor med förlängd sessionstid. Neuropsykofarmakologi 32: 2238 – 2247.
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. 2008. α1-Noradrenergic systemroll i ökad motivation för kokainintag hos råttor med långvarig tillgång. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303 – 311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Hämning av kappa opioidreceptorer dämpade ökat kokainintag hos råttor med utökad tillgång till kokain. Psykofarmakologi 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Ökad impulsivitet under borttagning från självadministrering av kokain: Roll för DFosB i orbitofrontal cortex. Cereb Cortex 19: 435 – 444.
Klok RA. 1973. Frivilligt etanolintag hos råttor efter exponering för etanol på olika scheman. Psychopharmacologia 29: 203 – 210.
Klok RA. 1996. Beroendeframkallande droger och belöning för hjärnstimulering. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
Wolffgramm J. 1991. En etofarmakologisk metod för utveckling av drogberoende. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Socialt beteende, dominans och socialt berövande av råttor avgör val av läkemedel. Pharmacol Biochem Behav 38: 389 – 399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. Från kontrollerat läkemedelsintag till förlust av kontroll: Den irreversibla utvecklingen av narkotikamissbruk hos råtta. Behav Brain Res 70: 77 – 94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Skift från målriktad till vanligt kokain som söker efter långvarig erfarenhet av råttor. J Neurosci 30: 15457 – 15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Effekter av tränings- och tillbakadragningsperioder på heroinsökning inducerad av konditionerad signal i ett djur av återfallsmodell. Psykofarmakologi (Berl) 203: 677 – 684.
;
