Kokain är låg på värden på råttor: Möjlig bevis för resistens mot missbruk (2010)

PLOS One. 2010; 5 (7): e11592.
Publicerad online 2010 Jul 28. doi:  10.1371 / journal.pone.0011592

Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillacoch Serge H. Ahmed*

Kenji Hashimoto, redaktör

Författarinformation ► Artikelnoter ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Gå till:

Abstrakt

Bakgrund

Att bedöma det relativa värdet av kokain och hur det förändras med kronisk läkemedelsanvändning representerar ett långvarigt mål i beroendeforskningen. Överraskande nog tyder på de senaste experimenten på råttor - den överlägset mest använda djurmodellen inom detta område - att värdet på kokain är lägre än tidigare trott.

Metod / huvudfynd

Här rapporterar vi en serie valsexperiment som bättre definierar den relativa positionen för kokain på värdesstegen för råttor (dvs. preferensrangordning av olika belöningar). Råttor fick välja antingen att ta kokain eller dricka vatten sötat med sackarin - ett icke-läkemedelsalternativ som inte är biologiskt viktigt. Genom att systematiskt variera kostnaden och koncentrationen av sött vatten, fann vi att kokain ligger lågt på värderingsstegen hos den stora majoriteten av råttor, nära de lägsta koncentrationerna av sötvatten. Dessutom avslöjade en retrospektiv analys av alla experiment under de senaste 5-åren att oavsett hur tungt var tidigare kokainanvändning har de flesta råttor enkelt avgivit kokainanvändning till förmån för alternativet utan droger. Endast en minoritet, färre än 15% vid den tyngsta nivån av tidigare kokainanvändning, fortsatte att ta kokain, även när den var hungrig och erbjöd ett naturligt socker som kunde lindra deras behov av kalorier.

Slutsatser / Betydelse

Detta resultatmönster (kokainavhållsamhet hos de flesta råttor; kokainpreferens hos få råttor) kartlägger väl epidemiologin för mänskligt kokainberoende och antyder att endast en minoritet av råttor skulle vara sårbara för kokainberoende medan den stora majoriteten skulle vara motståndskraftig trots omfattande läkemedel använda sig av. Motståndskraft mot narkotikamissbruk har länge varit misstänkt hos människor men kunde inte fastställas ordentligt, främst för att det är svårt att kontrollera i efterhand för skillnader i egen exponering och / eller tillgänglighet för droger hos mänskliga droger. Denna slutsats har viktiga konsekvenser för preklinisk forskning om neurobiologi för kokainberoende och för framtida medicinutveckling.

Gå till:

Beskrivning

Det omedelbara belöningsvärdet för kokain, särskilt om det snabbt levereras till hjärnan efter rökning eller intravenös injektion, anses allmänt vara högre än för de flesta naturliga eller socialt värderade belöningar - en skillnad som skulle bidra till att förklara dess beroendeframkallande potential [1]-[5]. Detta antagande är till stor del baserat på retrospektiva självrapporter från nuvarande eller före detta kokainberoende eller på bevis från försöksdjur som ges tillgång till kokain självadministrering utan något beteendealternativ tillgängligt. Det verkar också vara bekräftat, men mer indirekt, av neurobiologisk forskning som visar att kokain provoserar en våg av dopamin i det ventrala striatum som är onormalt högt och som inte vanar vid upprepad läkemedelseksponering, jämfört med den som framkallas av icke-läkemedelsbelöningar [3], [5], [6]. Att uppskatta det relativa värdet på kokain hos nuvarande eller före detta kokainmissbrukare - som tillhör en icke-representativ minoritet - är dock benägna att en urvalsförspänning och kommer därför sannolikt att leda till överskattningar när de generaliseras till majoriteten av andra, icke utvalda populationer. Det finns ingen tvekan om att kokain initialt kan vara mycket givande hos vissa utsatta individer [7]-[10]; huruvida detta är sant i den stora majoriteten av andra icke-utvalda individer återstår att demonstrera [11]-[13]. På samma sätt, även om det inte finns någon tvekan om att de flesta försöksdjur lätt själv administrerar kokain när inga andra värdefulla val finns tillgängliga, ger detta bevis i sig inte information om dess relativa värde jämfört med det för andra icke-läkemedelsbelöningar. I själva verket, sedan det verkliga arbetet av Pickens och Thompson i 1968 [14], jämförelsevis lite forskning har utförts i försöksdjur för att kvantifiera det relativa värdet av kokain (dvs. jämfört med icke-läkemedelsbelöning) [15], [16].

Nyligen genomförd forskning på (ej utvalda) råttor - den överlägset mest använda djurmodellen i experimentell beroendeforskning [17] - har avslöjat att det relativa värdet på kokain är förvånansvärt svagare än tidigare trott [18]-[21]. Till exempel, med användning av en pålitlig beteende ekonomisk strategi, uppskattades det nyligen hos hungriga råttor från olika stammar att belöningsvärdet för mat i stort sett är större än belöningsvärdet för intravenöst kokain [18], [19], en skillnad som fortsatte även efter långvarig självadministrering av kokain [20]. Med tanke på att livsmedel är avgörande för överlevnad, tillväxt och reproduktion kan detta resultat kanske inte vara överraskande. Kanske mer överraskande, fann vi att när de erbjuds ett ömsesidigt exklusivt val, de flesta icke-berövade råttor enkelt kan ge upp kokainanvändning för att dricka vatten sötat med ett icke-kalori-sötningsmedel (dvs. sackarin) [21] - ett annars biologiskt oavsiktligt givande beteende. Denna observation överensstämmer generellt med tidigare forskning som visar att tillgång till alternativ belöning eller aktivitet utan drog kan reducera självadministrering av kokain hos både råttor, apor och människor [22]-[27]. Preferensen för sött vatten kunde inte hänföras till törst eller dricksuppförande i sig och observerades trots maximal kokainstimulering och bevis för robust kokainkänslighet [21] - en väl dokumenterad beteendeförändring förknippad med ihållande förändringar i hjärnglutamat och dopaminsynapser [28]. Ännu mer överraskande avstår de flesta råttor snabbt från användning av kokain till förmån för alternativet utan läkemedel efter en längre period med självadministrering av kokain [21]. Tidigare forskning visade att råttor efter utökad tillgång till självadministrering av kokain är mer benägna att öka sin konsumtion av kokain [29], att arbeta hårdare [30] och ta mer risk för att söka och / eller få kokain [31]. Dessutom kan kokainens förmåga att återinföra kokain som söker efter utrotning - ett beteendefenomen som har studerats avsevärt under de senaste 10 åren som en modell för återfall eller begär [32]-[34] - ökar också efter en lång period av självadministrering av kokain [35]-[38]. Det är klart att alla dessa beteendeförändringar och andra [39] förråda en jämn ökning i förstärkning och / eller incitamentvärde för kokain efter utökad droganvändning; oavsett hur stor den här ökningen av läkemedelsvärdet är, räcker det uppenbarligen inte att åsidosätta preferensen för narkotikahalternativet och främja kokainpreferens hos råttor.

Som en helhet visar dessa observationer att kokainanvändning har ett förvånansvärt lågt relativvärde hos den stora majoriteten av råttor. Målet med den aktuella serien av experiment var att testa tillförlitligheten och generaliteten för denna slutsats och att mer exakt definiera kokainens position på värderingsstegen för råttor (dvs. preferensrangordning av olika belöningar) [40], [41]. Vi försökte först att jämföra resultaten från valproceduren med resultaten från en annan belöningsbedömningsmetod - PR-schemat [42]. PR-schemat är den mest använda metoden för att mäta belöningsvärdet för både läkemedels- och narkotikabelöningar i försöksdjur [43], [44]. I PR-schemat fungerar den maximala mängden arbete som råttor accepterar att göra för att få tillgång till en given belöning (dvs. brytpunkten) som ett index för dess värde. Intuitivt kan man förvänta sig att råttor kommer att arbeta mer för att få tillgång till deras föredragna belöning (dvs. sötvatten). Sedan med valproceduren försökte vi exakt kvantifiera storleken på skillnaden i belöningsvärde mellan kokain och sötvatten. För att uppnå detta mål mätte vi punkten med likgiltighet (eller subjektiv jämlikhet) mellan belöningen av 2 genom att justera kostnaden och koncentrationen av sött vatten [45], [46]. Vi uppskattade också det konditionerade incitamentvärdet för varje typ av belöning genom att testa råttor under utrotning [47]. Slutligen utförde vi en retrospektiv analys av alla valsexperiment som utförts i laboratoriet under de senaste 5 åren för att bedöma påverkan av svårighetsgraden av tidigare kokainanvändning på preferenser. Sammantaget fann vi att oavsett hur tungt det var tidigare kokain självadministrering, de flesta råttor värderar kokain dåligt och lätt avstår från kokain användning när de erbjuds möjligheten att göra ett annat val. Endast en minoritet av råttor, färre än 15% vid högsta grad av svårighetsgrad av tidigare kokainanvändning, föredrar kokain framför den alternativa belöningen utan narkotika, även när de är hungriga och erbjöd ett naturligt socker (dvs sackaros) som kunde lindra deras behov av kalorier. Persistensen av kokainpreferenser inför höga insatser tyder starkt på ett beroendestillstånd.

Gå till:

Resultat

Tjugonåtta råttor från oberoende 2-kohorter tränades först på alternativa dagliga sessioner för att häva press för att själv administrera antingen vatten sötat med sackarin (0.2%) eller intravenöst kokain (0.25 mg) under ett fast förhållande 1 (FR) schema (dvs. , ett svar resulterar i en belöning) (se Figur 1 och Material och metoder). Efter förvärv och stabilisering av FR-prestanda testades de alternativt under ett progressivt förhållande 3 (PR) schema (dvs. svarskravet ökas inom sessionen i konstant steg av 3 efter varje successiv belöning) av antingen sött vatten eller kokain administration för att mäta brytpunkten för varje typ av belöning (se Figur 1 och Material och metoder). Slutligen, efter stabilisering av PR-prestanda, testades samma råttor i valet av diskreta försök för att bedöma individuella preferenser (se Figur 1 och Material och metoder). I FR-schemat administrerade de flesta råttor det maximala tillgängliga antalet belöningar som var begränsat till 30 per 3-timmars session. I PR-schemat svarade råttor kraftigare för kokain än för sötvatten [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Figur 2A]. Som ett resultat tjänade de fler kokaindoser än söta belöningar [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Figur 2B] och kokainens brytpunkt var två gånger högre än brytpunkten för sött vatten [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Figur 2C]. Vid första anblicken tyder dessa fynd på att kokain har ett högre värde jämfört med den alternativa belöningen för icke-läkemedel. Men när tillåtet att välja ömsesidigt uteslutande mellan de två belöningarna, föredrog de samma råttorna som arbetade hårdare för kokain än för sötvatten i PR-schemat tydligt det senare framför det förra [från dag 1 till 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Figur 3A]. Föredraget för sött vatten var uppenbart den första valde dagen och ökade därefter [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].

Figur 1

Figur 1

Diagram över utformningen av det första experimentet.

Figur 2

Figur 2

Differential PR svarar på kokain och sackarin.

Figur 3

Figur 3

Jämförelse mellan belöningsbedömningsförfaranden.

För att ytterligare undersöka ursprunget till denna uppenbara motsägelse mellan belöningsbedömningsförfaranden, beräknade vi för varje individ skillnaden i brytpunkter mellan vatten sötat med sackarin och kokain, kallad därefter PR-poängen. Positiva PR-poäng indikerar att råttor fungerade mer för sötvatten än för kokain och negativa PR-poäng indikerar det motsatta. Vi planerade sedan enskilda PR-poäng med individuella preferensresultat, mätt enligt diskret-försöksvalsproceduren (se Dataanalys i Material och metoder) och erhöll ett diagram med 2 likgiltighetslinjer centrerade vid 0, varigenom 4-kvadranter definierades (Figur 3B). Poäng under den horisontella likgiltighetslinjen indikerar enskilda råttor som föredrar kokain framför sött vatten (dvs. 5 av totalt 29; 17.2%); poäng till vänster om den vertikala linjen indikerar råttor som fungerar mer för kokain än för sötvatten (dvs. 65.5%). Det är uppenbart att majoriteten av individerna (65.5%; öppna kretsar) var beteende inkongruenta över belöningsbedömningsförfaranden: de arbetade mer (eller ungefär lika) för kokain än för sötvatten i PR-schemat men föredrog det senare framför det förstnämnda under val. Endast en minoritet av individer (34.5%; slutna kretsar) var beteendemässigt kongruenta. Denna kvalitativa analys bekräftades med en linjär regressionsanalys som visade att PR-poäng var en mycket dålig, men betydande, prediktor för preferensresultat [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].

Motsägelsen i utfallet mellan PR-schemat och valförfarandet antyder att dessa två belöningsbedömningsförfaranden inte helt mäter samma sak. Tidigare forskning tyder på att svar på kokain enligt PR-schemat inte bara skulle återspegla värdet på kokain utan också den direkta stimulerande effekten av kokainansamling på arbetsproduktion eller ansträngningsproduktion [48]-[50]. Den senare, värderingsoberoende effekten bör leda till en systematisk överskattning av det verkliga värdet på kokain i PR-schemat. Observera att kokainansamling förhindras i valproceduren genom att distansera försök med 10-min intervaller (se Material och metoder). Tio minuter är den tid det tar för spridning av den stimulerande effekten av den schemalagda dosen kokain [21]. För att testa denna hypotes tränades ytterligare 23-råttor från separata 2-kohorter identiskt som beskrivits i det föregående experimentet, förutom att PR-schemat modifierades enligt följande: en fast fördröjning av 10 min tillsattes efter varje successiv belöning. Under varje fördröjning efter belöning drogs den tillgängliga spaken in för att undvika utrotning. Att lägga till en fördröjning efter belöningen minskade kraftigt och svarade på kokain, men inte för vatten sötat med sackarin, jämfört med föregående experiment utan fördröjning [Fördröj X typ av belöning: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Figur 4A]. Som ett resultat sjönk brytpunkten för kokain till en nivå som kan jämföras med brytpunkten för sött vatten som förblev konstant [Fördröj X Typ av belöning: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Figur 4B]. Detta resultat tyder nu på att de två belöningarna skulle ha samma värde. Men återigen, när samma råttor fick välja antingen kokain eller sötvatten, uttryckte de en omedelbar och stark preferens för sött vatten [från dag 1 till 6, var preferenspoängen betydligt över likgiltighetslinjen; t(22)> 4.42, P<0.01]. Sammantaget avslöjar de två första experimenten oväntat att valförfarandet är mer känsligt och tillförlitligt för att bedöma det relativa värdet av kokain än PR-schemat, det senare är selektivt partiskt till förmån för kokain.

Figur 4

Figur 4

Effekter av försening efter belöning på PR som svarar på kokain.

För att definitivt utesluta den förvirrande effekten av kokainansamling på bedömningen av dess relativa värde uppmättes skillnaden i att svara på kokain och vatten sötat med sackarin under utrotning i en separat grupp av råttor (n = 12). Dessa råttor har tidigare fått under en period av 6 månader 59 alternerande dagliga FR-sessioner av kokain och sackarin självadministrering, följt av 40 alternerande dagliga PR-sessioner av kokain och sackarin självadministrering som slutligen följdes av 52 valmöjligheter. Som ett resultat hade de självadministrerade 1296.7 ± 54.4 intravenösa doser kokain motsvarande 324.2 ± 13.6 mg kokain (vilket ungefär motsvarar 926 mg / kg). Under utrotningstest hade råttor åtkomst samtidigt i 45 minuter till spaken som är associerad med kokain och till spaken som är associerad med vatten sötad med sackarin men att svara på endera spaken hade ingen programmerad konsekvens. Således, under utrotning, motiveras svaret av det konditionerade incitamentsvärdet som varje spak tidigare har fått från sin tillhörande belöning. Överensstämmer med deras preferenspoäng före utrotning [10.4 ± 5.2% kokainval, t(11) = −7.60, P<0.01], men inte deras PR-poäng före utrotning [brytpunkt för kokain: 65.0 ± 7.8; brytpunkt för sötvatten: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], svarade råttor mer ivrigt på spaken som är associerad med sötvatten än på kokainspaken [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Figur 5A), särskilt inom den första 3 min där skillnaden i att svara på de två spakarna var den högsta [Time X Type of Reward: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Figur 5B]. Detta resultat visar att när råttens direkt stimulerande effekt utesluts, arbetar råttor mer för att försöka få sötvatten än kokain.

Figur 5

Figur 5

Samtidig utrotning av att svara på kokain och sackarin.

Tillsammans med tidigare forskning [21], ovanstående experimentserie tyder starkt på att för de flesta råttor är belöningsvärdet för intravenöst kokain svagare än värdet på vatten sötat med sackarin. Följande experimentserie syftade till att exakt kvantifiera storleken på denna skillnad i belöningsvärde med hjälp av en kostnad-effektanalys anpassad till valproceduren (se Material och metoder). I dessa experiment tränades råttor först för att själv administrera kokain eller sackarin på alternerande dagar under ett FR1-armeringsschema som beskrivits ovan. Därefter testades de i valet av diskreta försök under åtminstone 6 på varandra följande dagar tills stabilisering av söta preferenser (ingen ökande eller minskande trend över 3 på varandra följande dagar). I det första experimentet, som involverade 11-råttor, efter stabilisering av preferensen ökades antalet svar som krävdes för att erhålla sött vatten (eller kostnad) gradvis från 1 till 16 gånger det för kokain (fastställt till 2-svar per belöning) tills reversering av preferens och därmed identifiering av likgiltighetspunkten. Ojämnhetspunkten (eller ibland kallad punkten för subjektiv jämlikhet) motsvarar den relativa kostnaden där råttor väljer endera belöning lika (se Material och metoder). Likgiltighetspunkter ger en kontinuerlig gemensam metrisk för att mäta och jämföra värdena på belöningar som är olika i natur som intravenös kokain med sött vatten. Om till exempel punkten med likgiltighet mellan kokain och sackarin är lika med X, kan man dra slutsatsen att värdet på kokain är lika med värdet på sötvatten när kostnaden för det senare är X gånger högre än för kokain. Som förväntat, när kostnaderna för vatten sötat med sackarin ökade, skiftade råttor successivt sina preferenser till kokain [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Figur 6A]. Till den högsta kostnaden (dvs 16 gånger den för kokain) skiftade praktiskt taget alla råttor sin preferens till kokain (dvs 10 av totalt 11 icke-läkemedelsföredragna råttor). Observera att antalet genomförda valförsök inte påverkades av sackarinkostnaden [F(4, 44) = 1.6, NS; Figur 6B]; detta visar att förändringen av preferenser inte påverkades av ett generaliserat prestationsminskning. Liknande resultat erhölls när den relativa kostnaden för sött vatten ökades på ett sätt inom sessionen [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Figur 6A, B], vilket tyder på att råttor fattade sitt ansträngningsbaserade beslut om en snabb utvärdering av de tillgängliga alternativen för varje test. Det är viktigt att både likvärdiga och inom sessionerna fastställdes, var likgiltighetspunkten nåddes när ansträngningen som krävdes för sött vatten var 7.8 (bestämning inom sessionen, R2 = 0.98, P<0.01) till 8.5 (bestämning mellan sessioner, R2 = 0.99, P<0.01) gånger det för kokain, som uppskattas genom kurvanpassning av procentdata med en normal sigmoidfunktion (se Material och metoder). Denna stora relativa kostnad tyder på att värdet på kokain är mycket lägre än värdet på vatten sötat med sackarin. Slutligen, för att ytterligare kvantifiera det relativa värdet på kokain, mättes indifferenspunkten (eller subjektiv jämlikhet) mellan kokain och sackarin inom sessionen som en funktion av koncentrationen av sackarin (0.0016 – 0.2%) i en ytterligare grupp (n = 10) av råttor. Som förväntat flyttades kostnadseffektkurvan för sackarinpreferens åt höger med ökande koncentrationer av sackarin [sackarinkoncentration: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Figur 7A]. Som ett resultat är likgiltighetspunkten (alla R2 var större än 0.96, P<0.01) mellan kokain och sackarin ökade linjärt upp till 8.3 med koncentrationen av sackarin [R2 = 0.988, P<0.01; Figur 7B]. Av särskilt intresse var likgiltighetspunkten nära 1 vid den lägsta sackarinkoncentrationen (dvs 0.0016%), vilket antydde att värdet på intravenöst kokain i genomsnitt var lika med värdet på denna låga koncentration i majoritetsråttorna.

Figur 6

Figur 6

Uppskattning av det relativa värdet på kokain.

Figur 7

Figur 7

Uppskattning av det relativa värdet på kokain som funktion av sackarinkoncentrationen.

Även om den stora majoriteten av råttor föredrar sötvatten framför intravenös kokain, upptäckte vi konsekvent över experimenten att det fanns en liten minoritet av kokainföredragna råttor (dvs. kokainval> 50% av genomförda försök). För att uppskatta frekvensen av kokainföredragna råttor genomförde vi en retrospektiv analys av alla valsexperiment som utförts i laboratoriet under de senaste fem åren, inklusive de flesta råttorna i den aktuella experimentserien. Denna analys avslöjar att endast 5 råttor av totalt 16 (dvs. 184%) föredrar intravenös kokain framför vatten sötat med sackarin. För att bedöma effekterna av tidigare kokainanvändning på frekvensen av kokainföredragna råttor beräknades den totala mängden självadministrerad kokain före valstest för varje individ. Denna mängd varierade från 8.7 till 0 mg (eller ungefär 486.8 mg / kg) och delades upp i 1388 lika stora intervall (dvs. 5 mg vardera, förutom det sista öppna intervallet), vilket definierade 75 ökande nivåer av svårighetsgrad av tidigare kokainanvändning (Figur 8A). Frekvensen för individer som föredrar kokain ökade något men inte signifikant med allvarligheten av tidigare kokainanvändning [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] och förblev under 15% (Figur 8B). På samma sätt, även om preferensen för sött vatten minskade något med svårighetsgraden av tidigare kokainanvändning, fanns det uppenbarligen ingen förändring i preferens, även med den högsta svårighetsgraden [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Figur 8C]. Oavsett hur tungt det är för självadministration av kokain, så förblir kokainpreferens hos råttor sällsynta och exceptionella.

Figur 8

Figur 8

Effekter av svårighetsgraden av tidigare kokainanvändning på val av kokain.

Det är viktigt att kokainpreferenser hos råttor med kokain som föredrog inte berodde på en rent brist på intresse eller aversion mot vatten sötat med sackarin eftersom dessa råttor drack lika mycket som majoriteten av andra råttor (0.28 ± 0.02 kontra 0.31 ±) 0.01 ml per 20-åtkomst). Däremot, under provtagning av kokainprov, svarade råttor med kokain som föredrog mycket snabbare än majoriteten av andra råttor på självadministrering av kokain [16.0 ± 7.6 kontra 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], vilket tyder på en större avid för läkemedlet. Denna relativa aviditet för kokain hos kokainföredragna råttor berodde inte på en ökad känslighet för de psykomotoriska effekterna av intravenös kokain [Grupp: F(1, 182) = 1.09, grupp x tid: F(9, 1638) = 1.72; Figur 9], mätt efter den första provtagningen av kokain i genomsnitt under de senaste 3 stabila testerna. Slutligen, för att bättre bestämma styrkan hos kokainpreferenser, en undergrupp av kokainföredragna råttor (n = 3) med en historia av FR1-träning (24 alternerande dagliga sessioner med kokain och sackarin självadministrering) och valstester (36 dagliga sessioner) var kroniskt livsmedelsbegränsade (dvs. 85% av deras fria livsmedelsvikt) och att välja mellan kokain och sackarin (0.2%) och sedan mellan kokain och sackaros (10%) - ett naturligt kalorisocker. Målet med att ersätta sackarin med sackaros i livsmedelsbegränsade råttor var att öka värdet och insatsen av sötvatten genom att öka dess fysiologiska användbarhet (dvs. lindring av kaloribehov). Överensstämmer med tidigare forskning [51], vi visade i en pilotstudie att livsmedelsbegränsade råttor till stor del föredrar och arbetar hårdare för att få sackaros (5 – 20%) än den högsta koncentrationen av sackarin som testats (0.2%) (Eric Augier och Serge Ahmed, opublicerade data). I en parallell undergrupp av livsmedelsbegränsade, icke-läkemedelsföredragna råttor (n = 8, samma kohort och beteendeshistorik som de 3 kokainföredragna råttorna som beskrivits ovan), sackaros skiftade både nedåt och åt höger kostnadseffektkurvan för söt preferens framför kokain [Typ av sötningsmedel: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Figur 10A]. Som ett resultat ökade likgiltighetspunkten mellan de två belöningarna från cirka 5.5 till 10.6, vilket tyder på att sackaros plus behovet av kalorier nästan fördubblade värdet på sött vatten jämfört med kokain. I kontrast till råttor med kokain som föredrog, ändrade inte sackaros betydligt preferensen för kokain trots behovet av kalorier [Typ av sötningsmedel: F(1, 2) = 15.43; Figur 10B].

Figur 9

Figur 9

Kokaininducerad rörelse som en funktion av individuell preferens.

Figur 10

Figur 10

Effekter av matbegränsningar på kokainpreferensen.

Gå till:

Diskussion

Flera viktiga särdrag i den aktuella serien av experiment måste uttryckligen anges i början för att undvika efterföljande förvirring och / eller felaktig tolkning. För det första, med undantag för det sista experimentet med sackaros, var råttor varken mat- eller vattendrivna under experimentella tester, så preferensen för sötvatten - den alternativa belöningen utan droger - framför kokain som rapporteras här beror inte på hunger eller törst. För det andra, i den aktuella studien, tränades råttor först för att själv administrera kokain och sötvatten på flera alternativa dagar innan de testades i valproceduren. Denna inledande träning visade tydligt att råttor lätt själv administrerar intravenöst kokain när inget annat val är tillgängligt - vilket tydligt visats i tidigare forskning [29], [31], [47], [52]. För det tredje, i valet av diskreta försök, fick råttor välja antingen kokain eller vatten sötat med sackarin (dvs. valet var ömsesidigt uteslutande eller antingen / eller). Som ett resultat utesluts valet av en belöning den alternativa belöningen, vilket tillåter enskilda råttor att uttrycka sin preferens. Med andra ord, att välja en belöning motsvarade ett avslag på den alternativa belöningen. När det gäller möjlighetskostnader motsvarade kostnaden för att välja en belöning förlusten av möjligheten att få den andra belöningen. För det fjärde begränsades antalet valförsök till endast 8 per dag för att förhindra eventuell förvirrande effekt av differentiell belöningsmättnad vid bedömningen av belöningsvärdet [53]. I en pilotstudie fann vi emellertid att ökningen av antalet dagliga valförsök upp till 40 inte hade någon betydande inverkan på söta preferenser (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin och Serge Ahmed, opublicerade resultat). För det femte fördelades försöken med minst 10 min för att minska den direkta anorexigena effekten av kokainansamling på intagande beteende - en effekt som uppenbarligen skulle förutse valet till förmån för kokain, såsom föreslog i annan forskning [54]. Men som visas här var denna försiktighet överflödig eftersom de flesta råttor spontant väljer att inte fortsätta att ta kokain. Observera att provavstånd i sig inte är orsaken till råttors relativa brist på intresse för kokain. När inget annat val är tillgängligt administrerar råttor kokain med tvingade mellandosintervall på 10 minuter eller till och med längre [21], [55]. Slutligen är enhetsdosen kokain som testats i serien av experiment beskrivna ovan (dvs 0.25 mg per infusion) en måttlig till hög dos som har använts i stor utsträckning i tidigare forskning på råttor [29], [38], [56]. I själva verket, som visat i en tidigare studie, fortsatte de flesta råttor att föredra vatten sötat med sackarin även när enhetsdosen kokain ökades 6-faldigt, från 0.25 upp till den subkonvulsiva dosen av 1.5 mg [21]. Det är viktigt att bristen på effekter av kokaindoser på söt preferens också sågs efter utökad läkemedelsanvändning och upptrappning av intaget, vilket tyder på att det maximala värdet på kokain är lägre än värdet på sött vatten [21]. Dessa fynd förklarar varför resten av denna diskussion är inriktad på det relativa värdet av kokain oberoende av dess dos.

Sammantaget och med beaktande av ovanstående information visar den aktuella studien att oavsett hur tungt var tidigare kokain självadministrering, den stora majoriteten av råttor enkelt och nästan fullständigt ge upp kokainanvändning för att delta i en annan givande aktivitet som är biologiskt oavsiktligt (dvs. att dricka vatten sötat med ett icke-kaloriskt sötningsmedel är inte nödvändigt för tillväxt, överlevnad och / eller reproduktion). Endast en liten minoritet av råttor, färre än 15% vid den högsta svårighetsgraden av tidigare kokainanvändning, fortsätter att ta kokain trots möjligheten att göra ett annat val. Det är viktigt att dessa få råttor fortsatte att föredra kokain, även när de var hungriga och erbjöd ett naturligt socker (dvs. sackaros) som kunde lindra deras behov av kalorier, ett beteende som påminner om narkotikamissbruk (dvs. fortsatt droganvändning på bekostnad av andra viktiga aktiviteter eller yrken). Däremot antyder den snabba, självinitierade avhållsamheten från kokainanvändning hos den stora majoriteten av råttor starkt att värdet på intravenöst kokain är svagare än tidigare trott. Till stöd för denna tolkning avslöjade en systematisk kostnadseffektanalys hos dessa råttor att kokain ligger lågt på deras värdestege, nära den lägsta koncentrationen av sött vatten. Denna hedoniska position kan visualiseras i en enda graf som representerar fördelningen av likgiltighetspunkterna motsvarande de olika alternativen till kokain som testades i den aktuella serien av experiment (Figur 11). Det låga värdet på kokain förklarar varför det konditionerade incitamentvärdet för spaken associerat med kokain, mätt vid utrotning, förblir relativt lågt, trots mer än 1000 upprepad självadministrering av kokain från denna spak. Det svaga relativa värdet på intravenöst kokain kan också förklara varför i en tidigare studie var en 6-faldig ökning av kokaindosen (från 0.25 till maximalt 1.5 mg) uppenbarligen inte tillräcklig för att ändra preferens till kokain, även efter utökad tillgång till kokain självadministrering [21]. Slutligen kan det också bidra till att förklara varför man studerar kokainpreferens ofta är det nödvändigt att öka kostnaden för den alternativa belöningen [57], [58]. I flera nyligen genomförda studier på apor var till exempel kostnaden för kokain (dvs. FR10) mycket lägre än livsmedelskostnaderna (dvs. FR100), vilket gynnade kokainpreferensen. [57], [58]. Som visas här, när kostnaden för sött vatten är mycket högre än kostnaden för kokain, föredrar råttor också kokain.

Figur 11

Figur 11

Kokainens placering på värdesstegen för råttor.

Detta mönster av resultat (dvs. kokainavhållsamhet hos de flesta råttor, kokainpreferens hos få råttor) kan tolkas som bevis för motståndskraft och sårbarhet för kokainberoende [16]. Specifikt skulle det kunna antyda att endast en minoritet av råttor skulle vara sårbara för denna störning bland en stor majoritet av de motståndskraftiga, det vill säga individer som inte konstitutivt kan utveckla beroende även efter omfattande droganvändning. I normala experimentella inställningar utan val än läkemedelsanvändning skulle elastiska råttor ta kokain bara som standard för andra alternativ. Deras beteende skulle vara "bara en förväntad reaktion" på en onormal situation (dvs. brist på val eller möjlighet) och skulle inte nödvändigtvis återspegla en underliggande beroende-relaterad dysfunktion [16]. Tolkningen i termer av motståndskraft och sårbarhet för missbruk kartlägger väl vad vi vet om epidemiologin för narkotikamissbruk i allmänhet och av kokainberoende i synnerhet. För det första, bland den allmänna befolkningen i åldern 15 – 54 år, ungefär 12 – 16% av dem som någonsin har provat kokain fortsätter att utveckla kokainberoende [59], [60]. För det andra, bland nyligen påbörjade kokainanvändare, blir bara en minoritet (från 4 till 16% beroende på den valda latenta klassmodellen) beroende av kokain inom 24 månader efter inledande av kokainanvändning [61]. Sammantaget visar dessa epidemiologiska fynd att den stora majoriteten av mänskliga kokainanvändare inte så småningom blir beroende av drogen, en slutsats som uppenbarligen överensstämmer med mönstret för kokainval som observerats här hos råttor. Det är dock viktigt att notera att tolkningen av dessa fynd när det gäller motståndskraft mot kokainberoende är känslig och långt ifrån tydlig för närvarande. Det är möjligt att de flesta mänskliga kokainanvändare inte utvecklar beroende, inte för att de är motståndskraftiga, som de antagit här, utan bara för att de inte har använt kokain tillräckligt omfattande (t.ex. på grund av icke-välvilliga inställningar). För att bestämma mellan dessa två möjligheter måste man helst identifiera selektivt bland människor som någonsin har provat kokain de som använde det i stor utsträckning och sedan uppskatta hur många av dem som är motståndskraftiga mot kokainberoende (dvs. utvecklade inte beroende trots omfattande kokainanvändning) .

Kanske det närmaste man kunde komma till detta epidemiologiska ideal var i en nu gammal, men ändå giltig, epidemiologisk undersökning av heroinanvändare av Lee Robins och medarbetare [62], [63]. Denna undersökning rapporterade att den stora majoriteten av Vietnam-veteraner (cirka 90%) som hade använt heroin på kronisk basis i Vietnam, till och med så att de blev fysiskt beroende, lätt och varaktigt stoppade heroinanvändning vid återkomst från krig [62]. Endast en minoritet av individer (dvs. cirka 10%) fortsatte att använda heroin efter kriget. För soldater under Vietnams krig fanns det få möjligheter och heroinanvändning var ett billigt, lättillgängligt sätt att göra ”livet i tjänsten uthärdligt”, “roligt” och förmodligen också att klara krigens stress. [62]. Som ett resultat använde soldater antagligen heroin som standard för andra givande eller utloppsaktiviteter, och inte för att de förlorade makten för att kontrollera droganvändningen. Denna tolkning förklarar varför, trots kronisk och tung heroinanvändning och bevis på fysiskt beroende, så många veteraner (dvs. 90%) slutade heroinanvändning när de återvände hem. Trots kronisk, tung heroinförbrukning förblev således de flesta soldater motståndskraftiga mot heroinberoende. Som diskuterats ovan finns det för närvarande inga motsvarande bevis för motståndskraft mot kokainberoende efter kronisk, tung kokainanvändning hos människor. Det finns emellertid vissa möjliga bevis för motståndskraft mot beroende-liknande beteende mot kronisk dopaminerg medicinering vid Parkinsons sjukdom [64], [65]. För att kompensera för den oåterkalleliga förlusten av dopamin-neuroner i mitten av hjärnan på grund av neurodegeneration, får Parkinsons patienter kronisk dopaminersättningsbehandling, inklusive levodopa för dopaminprekursor och direkta dopaminagonister. Under denna kroniska behandling utvecklar vissa av dessa patienter så småningom överdriven användning av dopaminerg medicinering, trots allvarliga motoriska och icke-motoriska biverkningar [64]. Detta syndrom kallas ofta dopamindysreguleringssyndromet och antas för närvarande att vara besläktat med ett läkemedelsberoende. [65]. Det uppskattas för närvarande att detta syndrom endast förekommer hos en liten minoritet av patienter som kroniskt behandlas med dopaminersättningsbehandlingar (dvs. färre än 10%), vilket antyder att den återstående majoriteten troligen kommer att vara motståndskraftig mot detta syndrom trots år av dopaminerg medicinering. .

Hypotesen att hos råttor, precis som hos människor, bara en minoritet av kokainanvändare skulle bli beroende av kokain, även efter omfattande droganvändning, har tidigare nåtts av andra forskare som använde en annan strategi [66], [67]. Även om det är innovativt och intressant, bör giltigheten av denna metod ändå beaktas med försiktighet. Den baserades på en cirkulär statistisk metod som begränsar a priori och godtyckligt till färre än 33% den maximala möjliga frekvensen för råttor med ett beroende-liknande beteende. Specifikt ansågs en individ presentera ett specifikt beroende-liknande kriterium (t.ex. en förhöjd brytpunkt för kokain i standard PR-proceduren) om dess poäng för detta kriterium var över 66th percentil av fördelningen. Uppenbarligen förutsätter en sådan frekvensberoende metod för identifiering från början att missbrukliknande beteende endast kan påverka en minoritet av råttor, med en fördefinierad maximal frekvens på 33%. Att lägga till andra frekvensberoende kriterier kan bara ytterligare minska denna frekvens i proportion till graden av rangkorrelation mellan de valda kriterierna. Således kan denna metod, när den tillämpas, bara identifiera få råttor med adderingsliknande beteende. Det faktum att det inte genom design kan tillåta ett annat resultat väcker oro över dess giltighet i att objektivt mäta frekvensen av råttor som är elastiska eller sårbara för beroende-liknande beteende. Däremot sätter den valbaserade metoden för selektion som förespråkas här inte godtyckligt och i förväg en gräns för den högsta möjliga frekvensen av kokainföredragna råttor. I princip kan denna frekvens uppnå 100%. Det faktum att den observerade maximala frekvensen var mycket lägre (dvs ∼15%) kan objektivt, snarare än förutsätta, visa att kokainberoende bara drabbar en minoritet av individer i ett hav av spenstiga. Ur ett metodologiskt perspektiv kan således valproceduren som beskrivs här fungera som en pålitlig sikt för kokainberoende: det skulle avlägsna majoriteten av fjädrande råttor och bara behålla de få råttorna som potentiellt är beroende av kokain [16]. Till stöd för giltigheten av denna valbaserade metod för urval visade en ny laboratorieundersökning hos människor att när kokain och pengar valde kokain, med en DSM-baserad diagnosberoende, väljer man kokain oftare än icke-beroende länge terminer av kokain, oavsett hur mycket pengar som finns tillgängligt [68].

Föreliggande resultat har flera potentiella konsekvenser för framtida forskning i djurmodeller av drogberoende. Först skilde inte tidigare forskning om drogberoende neurobiologi inte bland djur med omfattande kokain som använder minoriteten som är utsatt för missbruk från majoriteten som är elastiska [16]. Som ett resultat är hjärnförändringar i samband med omfattande kokainanvändning svåra att tolka och deras betydelse för neurobiologin för kokainberoende är osäker. Eftersom elastiska djur tycks representera en stor majoritet är det troligt att många av dessa hjärnförändringar inte representerar neurobiologiska beroende av missbruk utan snarare andra, kanske normala, neuroplastiska anpassningar till den nya, framstående och unika upplevelsen av upprepad kokainanvändning . Ett sätt att klargöra denna viktiga fråga i framtida neurobiologisk forskning skulle vara att systematiskt jämföra och kontrastera minoriteten av utsatta råttor med den fjädrande majoriteten. Sådana jämförelser kan verkligen föra oöverträffad inblick i de neurobiologiska dysfunktionerna som antas ligga till grund för kokainberoende. För det andra är en annan relaterad implikation av de aktuella fynden deras relevans för prekliniska modeller av självadministrering av kokain för utveckling av mediciner för att behandla kokainberoende. Trots många hopp och löften har experimentell forskning om djurmodeller av drogberoende hittills bara haft en blygsam translationell påverkan. Denna forskning identifierade många potentiella farmakologiska mål men ingen effektiv behandling för kokainberoende [69]. Därför behövs mer tydligt för att förbättra den prediktiva giltigheten för prekliniska modeller för självadministration i medicinutveckling för missbruk. I detta sammanhang kan screeningsmediciner för deras förmåga att minska valet av kokain i den lilla undergruppen av råttor som föredrar kokain bättre förutsäga deras terapeutiska effekt hos kokainberoende människor.

Ett av de ursprungliga målen med den aktuella studien var att bekräfta det svagare värdet på kokain, enligt uppskattningen i valet av diskreta försök, med det klassiska PR-schemat. Paradoxalt nog fann vi att även om de flesta råttor till stor del föredrar sött vatten framför intravenöst kokain, arbetar de dock hårdare för att få den senare än den förra. Ytbart påminner detta resultat om det väldokumenterade fenomenet "preferensomvändning" i ekonomisk beslutsundersökning hos människor (dvs. Försökspersoner föredrar det ekonomiska alternativet som de värderade mindre i oberoende utvärdering) [70]. Ytterligare undersökning visade dock att denna uppenbara paradox är resultatet av en selektiv förspänning i PR-schemat för självadministrering av kokain. I motsats till brytpunkten för sötvatten som endast beror på värdet på denna belöning beror kokainens brytpunkt på två oberoende effekter: belöningsvärdet för den schemalagda dosen kokain och den direkta stimulerande effekten av kokainansamling på arbetsproduktion eller ansträngningsproduktion [48], [50]. När den senare, värderingsoberoende effekten av kokain minimeras genom att minska kokainansamlingen med tvångsfördelade försök, minskar brytpunkten för kokain avsevärt, ett fynd som överensstämmer med tidigare forskning på apor [49], [71]. Det är viktigt att avståndet till sötvatten hade ingen liknande påverkan. Således ger brytpunkten för kokain, mätt i det vanliga PR-schemat, en partisk överskattning av värdet på kokain som delvis förklarar den uppenbara skillnaden i valproceduren. Det är möjligt att med mer åtskilda PR-försök (dvs. större än 10 min), kunde kokpunktens brytpunkt ha minskat under sötvatten - en förutsägelse som garanterar ytterligare forskning. Denna selektiva förspänning förklarar förmodligen också varför brytpunkten för kokain i allmänhet är mycket högre än för andra, icke-stimulerande läkemedel (t.ex. heroin; nikotin) som ändå är lika eller ännu mer beroendeframkallande än kokain hos människor. [72]-[74]. Således avslöjar den aktuella serien av experiment oväntat att standard PR-schemat är selektivt partiskt till förmån för kokain och är således mindre lämpligt än valförfarandet för att bedöma dess relativa värde. Ändå är det värt att nämna här att även om den aktuella studien visar vikten av kokainens stimulerande egenskaper i de mycket höga kokainbrytpunkterna som normalt uppnås i standard PR-schemat, tenderar människor att självadministrera kokain i ett liknande binge-mönster, med relativt korta intervall mellan på varandra följande doser. Således är det kanske mest giltigt, för vissa forskningsfrågor, att studera ett kort intervall för självadministrering hos råttor, även om den resulterande brytpunkten återspeglar både förstärkande och stimulerande effekter.

Slutligen, trots många fördelar, har den valbaserade metoden för identifiering av individer som är sårbara eller motståndskraftiga mot drogberoende också några potentiella begränsningar. Den kanske viktigaste begränsningen är att brist på narkotikapreferens ensam inte alltid är tillräckligt med bevis för att utesluta kokainberoende. I fallet med polysubstansberoende utesluter till exempel inte ett ämne missbruk till det andra ämnet. Det indikerar bara att ett beroende är starkare än det andra. I den aktuella studien, om råttor råkar vara beroende av både sötvatten och kokain, skulle söt preferens bara indikera att beroende av sött vatten är starkare än kokainberoende. Även om det finns växande bevis för mat- och sockerberoende hos både djur och människor [75]-[78], co-beroende av sött vatten och kokain är osannolikt att förklara mönstret för kokainval som rapporteras här. I en tidigare studie skiftade råttor med omfattande kokainanvändning sin preferens till sött vatten inom bara två dagar och efter att ha druckit mindre än 5 ml sött vatten [21]. Det verkar mycket osannolikt att de flesta råttor kan bli beroende av sött vatten så snabbt och efter en så låg konsumtionsnivå. Dessutom tyder nyligen på uppskattningar hos människor att matberoende, som kokainberoende, bara skulle påverka en minoritet av människor [76]. Slutligen och mer generellt måste man tänka på vid tolkningen av de nuvarande fynden att företräde ensam antagligen inte är tillräckligt bevis för att dra slutsatsen om ett beroende. Det som också räknas är möjlighetskostnaderna eller negativa konsekvenser förknippade med en preferens. Om man till exempel visade att kvinnliga råttor systematiskt föredrar sina valpar framför kokain, skulle man med rätta inte betrakta denna preferens som reflekterande beroende. Mödrarnas preferenser för valpar är ett normalt, förväntat beteende hos kvinnliga råttor och den därtill hörande avståendet från kokainanvändning är inte en stor kostnad. Däremot, om få kvinnliga råttor föredrog kokain till nackdel för deras valparas välfärd och / eller överlevnad, skulle man grunda sig på att tolka sådana preferenser som möjliga bevis för beroende-liknande beteende [79]-[81]. I detta fall är möjlighetskostnaderna relativt svåra eftersom det leder till en minskning av den biologiska konditionen. I den aktuella studien var preferens för kokain förknippat med minskad välfärd, eftersom det varade även när råttor var hungriga och erbjöd ett naturligt socker (dvs. sackaros) som kunde lindra deras behov av kalorier. Persistensen av kokainpreferenser inför höga insatser tyder starkt på ett beroendestillstånd.

Gå till:

Material och metoder

Etik uttalande

Alla experiment genomfördes i enlighet med institutionella och internationella standarder för vård och användning av laboratoriedjur [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986; och tillhörande riktlinjer; Europeiska gemenskapsrådets direktiv (86 / 609 / EEG, 24 november 1986) och de franska direktiven om användning av laboratoriedjur (dekret 87 – 848, 19 oktober 1987)]. Alla experiment har godkänts av kommittén för veterinärtjänstens Gironde, avtal nummer B-33-063-5, 13 juni 2006.

Ämnen

Naiv, ung vuxen (2 månader och en halv månad i början av experimenten), hankön, Wistar-råttor (n  = 83, Charles River, Frankrike) slutförde denna studie. Råttor hölls i grupper om två eller tre och hölls i en ljus- (12-timmars omvänd ljus-mörk cykel) och temperaturkontrollerad vivarium (22 ° C). Alla beteendestester inträffade under den mörka fasen av den ljus-mörka cykeln. Mat och vatten var fritt tillgängligt i hemmaburen, förutom när det anges nedan. Mat bestod av standard råttchow A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Frankrike) som innehöll 60% kolhydrater (till stor del majsstärkelse), 16% proteiner, 12% vatten, 5% mineraler, 3% fett och 4% cellulosa. Inget syntetiskt eller raffinerat socker tillsattes.

Apparater

Tolv identiska operantkamrar (30 × 40 × 36 cm) användes för all beteendemässig träning och testning (Imétronic, Frankrike). Alla kamrar låg borta från kolonirummet i ett svagt upplyst rum. De var individuellt inneslutna i träluckor utrustade med en vit brushögtalare (45 ± 6 dB) för ljuddämpning och en avgasventilator för ventilering. Varje kammare hade ett rostfritt stålgolv som möjliggjorde insamling av avfall i ett löstagbart bricka med majsågspån. Varje kammare bestod av två ogenomskinliga operativa paneler på höger och vänster sida och två tydliga Plexiglasväggar på baksidan och framsidorna (framsidan motsvarar ingången / utgången av kammaren). Varje manöverpanel innehöll en automatiskt infällbar spak, monterad på mittlinjen och 7 cm ovanför nätet. Den vänstra manöverpanelen var också utrustad med en infällbar, cylinderformad drickspip, 9.5 cm till vänster om spaken och 6 cm ovanför nätet. En lickometerkrets tillät övervakning och registrering av slickning. En vit ljusdiod (1.2 cm OD) monterades 8.51cm ovanför varje spak (från mitten av dioden). Varje kammare var också utrustad med två sprutpumpar placerade utanför, på toppen av skåpet. En sprutpump kontrollerades av den vänstra spaken och levererade vatten sötat med sackarinlösning i drickspipen genom ett silastiskt slang (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Den andra pumpen styrdes av den högra spaken och levererade läkemedelslösning genom ett Tygon-slang (Cole Parmer) anslutet via en enkanals vätskesvivel (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) till en kanylanslutning (Plastics One, Roanoke, VA ) på djurets baksida. Tygon-röret skyddades av en rostfritt stålfjäder (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Frankrike) som hängdes i mitten av kammaren från den svängbara kopplingsanslutningen. Djurets vertikala rörelser kompenserades med hjälp av en motviktande anordning för vikt-remskiva.

Kirurgi

Bedövade råttor [klorhydrat (500 mg / kg, ip, JT Baker, Nederländerna) eller en blandning av xylazin (15 mg / kg, ip, Merial, Frankrike) och ketamin (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Frankrike )] framställdes kirurgiskt med silastiska katetrar (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) i den högra halsvenen som kom ut från huden i mitten av ryggen, cirka 2 cm under skulderna. Efter operation sköljdes katetrar dagligen med 0.15 ml av en steril antibiotikalösning innehållande hepariniserad saltlösning (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Frankrike) och ampicillin (Panpharma, Frankrike). När ett kateterläckage misstänktes, kontrollerades kateterns patency genom en intravenös administrering av etomidat (1 mg / kg, Braun Medical, Frankrike), en kortverkande anestetikum utan barbiturat. Beteendestestning började 7 – 10 dagar efter operationen.

Fast schema

Operativa och narkotika naiva råttor tränades under ett fast förhållande 1 (FR1) schema för sackarin och kokain självadministrering på alternativa dagliga sessioner, sex dagar i veckan. På sackarin-sessioner utvidgades spaken associerad med sackarin för att markera början av sessionen och för att signalera tillgänglighet av sackarin; den andra spaken förblev indragen. En spak som tryckte på den utsträckta spaken belönades av en 20-s tillgång till vatten sötat med 0.2% natriumsackarin som levererades i den intilliggande dricksbägaren och initierade en samtidigt 20-tidsgräns som signalerades av belysningen av cue-light ovanför spaken. Under tidsgränsen hade svaret inga schemalagda konsekvenser. De första 3s av varje 20-tillgång till sött vatten, dryckekoppen fylldes automatiskt med sött vatten; under de kommande 17: erna erhölls ytterligare volymer sötvatten på begäran genom frivillig slickning (ungefär 0.02 ml per 10 slickar). Observera att 20s tillgång till sött vatten är en kort tillgång. När råttor får fri tillgång till sött vatten kan råttor dricka nästan kontinuerligt under 20 – 30 minuter innan de når mättnad (Magalie Lenoir och Serge Ahmed, opublicerade observationer). Vid kokain sessioner utvidgades spaken kopplad till kokain för att markera början av sessionen och för att signalera kokain tillgänglighet; spaken förknippad med sackarin förblev indragen. En spak som tryckte på den utsträckta spaken belönades med en intravenös dos 0.25 mg kokain i en volym 0.15 ml levererad över 4 s och initierade en samtidigt 20-tidsgräns som signalerades genom belysningen av lysljuset ovanför spaken . Under tidsgränsen hade svaret inga schemalagda konsekvenser. Dosen kokain har använts i stor utsträckning i tidigare forskning om självadministrering av kokain, inklusive vår egen forskning. Sessioner avslutades efter att råttor hade tjänat maximalt 30 sackarin eller kokainbelöningar eller om 3 h hade gått.

Progressivt förhållande schema

Efter träning i FR-schemat testades råttor under ett linjärt progressivt förhållande (PR) -schema för sackarin eller kokain självadministrering på alternativa dagliga sessioner, sex dagar i veckan. Alla experimentella förhållanden var identiska med dem som användes i FR-schemat, förutom att svarskravet eller kostnaden ökades inom sessionen med ett konstant ökande av 3 efter varje belöning för söt eller kokain (dvs. 1, 4, 7, 10 ...). PR-sessioner avslutades efter att 30 min hade gått utan en belöning eller 4 h hade gått. Efter stabilisering av prestanda upphörde PR-sessioner inom 3 h för de flesta råttor (dvs. över 90%). Brytpunkten definierades som det sista fullbordade svarskravet och motsvarade det totala antalet belöningar som tjänats under PR-sessionen.

Val av procedur för diskreta försök

Råttor fick välja under flera på varandra följande dagliga sessioner mellan spaken associerad med kokain (spak C) och spaken associerad med vatten sötat med sackarin (spak S) vid en valfri procedur för diskret försök. Varje dagligt val består av 12 diskreta försök, fördelade med 10 min, och uppdelade i två på varandra följande faser, sampling (4-försök) och val (8-försök). Under provtagningen började varje försök med presentation av en enda spak i denna alternativa ordning: C - S - C - S. Spak C presenterades först för att förhindra en eventuell läkemedelsinducerad smakaversionskonditionering eller negativa affektiva kontrasteffekter. Om råttor svarade inom 5 min på den tillgängliga spaken, belönades de med motsvarande belöning (dvs. 0.25 mg kokain levererat intravenöst eller 20-tillgång till vatten sötat med 0.2% sackarin, såsom beskrivits ovan). Belöningstillförsel signalerades genom tillbakadragning av spaken och en 40-s-belysning av ljusljuset ovanför denna spak. Om råttor inte svarade inom 5 min, drog hävarmen tillbaka och inget ljusljus eller belöning levererades. Således fick råttor under provtagningen utvärdera varje belöning separat innan de valde. Under valet började varje försök med samtidig presentation av båda spakarna S och C. Råttor var tvungna att välja en av de två spakarna. Under valet signalerades belöningstillförsel genom tillbakadragning av båda spakarna och en 40-s-belysning av signalljuset ovanför den valda spaken. Om råttor inte svarade på någon av spaken inom 5 min, drog båda spakarna tillbaka och inget ljusljus eller belöning levererades. Svarskravet för varje belöning sattes till 2 på varandra följande svar för att undvika eventuella oavsiktliga val. Ett svar på växelspaken innan svarskravet uppfylls återställer det. Återställning av svar inträffade emellertid mycket sällan.

Kvantitativ bedömning av det relativa värdet på kokain: bestämning mellan sessionen

Efter stabilisering av preferensen (dvs. ingen ökning eller minskande trender under 3 på varandra följande dagar) ökades gradvis antalet svar eller kostnader som krävs för att få vatten sötat med sackarin - den föredragna belöningen - gradvis mellan sessioner från 1 till 16 gånger det för kokain som förblev konstant (dvs. 2 svar per belöning). Målet var att skapa en förskjutning av preferens för att mäta punkten med likgiltighet (eller subjektiv jämlikhet) mellan 2-belöningen. Varje kostnadsnivå testades under minst 5 på varandra följande sessioner och tills stabilisering av valprestanda. Ojämnhetspunkten mellan 2-belöningarna uppskattades genom att anpassa (gruppgenomsnitt) kostnad-effektkurva med en normal (dvs. tre-parameter) sigmoid-funktion (icke-linjära regressioner med minsta kvadrat, Sigmaplot 2002, version 8.02). För kurvmontering uttrycktes data i procent av kokainval med det högsta som sattes till 100%. Grafiskt motsvarar likgiltighetspunkten således den relativa kostnaden för alternativet vid vilket den monterade kurvan korsar likgiltighetslinjen 50%.

Kvantitativ bedömning av det relativa värdet på kokain: bestämning inom sessionen

Efter stabilisering av preferensen ökades den relativa kostnaden för sötvatten - den föredragna belöningen - gradvis på ett sätt inom sessionen varje 4 valförsök. I den första kostnadseffektanalysen inom sessionen, som genomfördes i samma råttor efter analysen mellan sessionen, fanns det totalt 16 diskreta valförsök, motsvarande 4 nivåer för sötvatten: 1, 4, 8 och 16 gånger kostnaden för kokain i denna ordning. I alla efterföljande kostnadseffektanalyser inom sessionen, bestod varje dagliga session av 4-provtagningsförsök, som i standardproceduren, följt av 20 diskreta valförsök, motsvarande 5 nivåer av relativ kostnad: 1, 2, 4, 8 och 16 gånger kostnaden för kokain i denna ordning. Annars var experimentella förhållanden identiska med dem i standardvalsproceduren. För varje testad variabel (t.ex. sackarin-koncentration) testades råttor under åtminstone 5 på varandra följande sessioner och tills stabilisering av kostnadseffektkurvan inom sessionen. Ojämnhetspunkten mellan kokain och sötvatten uppskattades genom kurvpassning såsom beskrivits ovan.

Retrospektiv analys av frekvensen hos personer som föredrar kokain

Under de senaste 5 åren testades totalt 184 råttor som tillhör 13 oberoende kohorter i det valprocedur som beskrivs ovan under minst 5 på varandra följande dagliga sessioner tills beteendestabilisering (dvs. 3 på varandra följande sessioner med mer än 50% av genomförda valstudier [ intervall: 58 till 100%; median: 100] och utan att minska eller öka trenderna i preferensscore; se även Dataanalys). Data från några av dessa råttor publicerades någon annanstans [21]men inte under denna form (dvs. frekvenser) och inte som en funktion av tidigare kokainanvändning. Dessa råttor hade ett brett urval av historia av självadministrering av kokain före valprovning, allt från ingen tidigare exponering till utökad exponering för självadministrering av kokain. Som ett resultat varierade mängden självadministrerat kokain från 0 till 486 mg (eller ungefär 1388 mg / kg) och definierade 5 svårighetsnivåer: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n  = 13). Sedan uppskattade vi frekvensen av kokainföredragna råttor genom att för varje svårighetsgrad räkna antalet individer med en preferenspoäng under 0 (dvs. kokainval> 50% av studierna under 3 stabila sessioner; se dataanalys).

Läkemedel

Kokainhydroklorid (Coopération Pharmaceutique Française, Frankrike) löstes i 500-ml sterila påsar med 0.9% NaCl och hölls vid rumstemperatur (21 ± 2 ° C). Läkemedelsdoser uttrycktes som saltets vikt. Natriumsackarin (Sigma-Aldrich, Frankrike) eller sackaros (Sigma-Aldrich, Frankrike) löstes i kranvatten vid rumstemperatur (21 ± 2 ° C). Söta lösningar förnyades varje dag.

Dataanalys

Likgiltighetsnivån mellan vatten sötat med sackarin (eller sackaros) och kokain normaliserades bekvämt vid 0 i diskreta valproceduren. Poäng över 0 indikerade en preferens för icke-läkemedelsalternativet (dvs val av denna belöning> 50% av genomförda valförsök) medan poäng under 0 indikerade en preferens för kokain (dvs. val av denna belöning> 50% av genomförda valförsök). I PR-schemat motsvarar poängen skillnaden i brytpunkter mellan narkotika-alternativet och kokain. Individer med en PR-poäng mellan -3 och +3 (dvs motsvarande en skillnad på en stegstorlek i PR3-schemat) ansågs fungera lika för båda typer av belöningar. Statistiska analyser utfördes med användning av Statistica, version 7.1 (Statsoft, Inc Frankrike).

Gå till:

Erkännanden

Vi tackar Anne Fayoux och Stephane Lelgouach för djurskötsel, Pierre Gonzalez för teknisk hjälp, Marie-Hélène Bruyères för administrativ hjälp, Christian Darrack för hans hjälp med datautvinning och Alain Labarriere för hushållningsassistans. Vi tackar också Drs. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem och Kevin Freeman för sina kommentarer till ett tidigare utkast och Prs. Bernard Bioulac och Michel Le Moal för allmänt stöd. Slutligen tackar vi de två anonyma granskarna för deras tankeväckande och konstruktiva kommentarer.

Gå till:

fotnoter

Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen existerar.

finansiering: Detta arbete stöddes av bidrag från Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Régional d'Aquitaine, National Research Agency (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) och Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Finansierarna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera eller förbereda manuskriptet.

Gå till:

referenser

1. Dackis CA, Gold MS. Nya koncept inom kokainberoende: hypotesen om dopaminutarmning. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]

2. Gawin FH. Kokainberoende: psykologi och neurofysiologi. Vetenskap. 1991; 251: 1580-1586. [PubMed]

3. Redish AD. Addiction som en beräkningsprocess gick fel. Vetenskap. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]

4. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Scientific American. 1982; 246: 128-141. [PubMed]

5. Volkow ND, Wise RA. Hur kan drogmissbruk hjälpa oss att förstå fetma? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]

6. Di Chiara G. Drogmissbruk som dopaminberoende associativ inlärningsstörning. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13-30. [PubMed]

7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Variabilitet i subjektiva svar på kokain: initiala erfarenheter av studenter. Addict Behav. 1993; 18: 445-453. [PubMed]

8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Förstärkningar från den första drogupplevelsen kan förutsäga senare läkemedelsvanor och / eller beroende: resultat med kaffe, cigaretter, alkohol, barbiturater, mindre och stora lugnande medel, stimulanter, marijuana, hallucinogener, heroin, opiater och kokain. Drogalkohol beror. 1983; 11: 147-165. [PubMed]

9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjektiva svar på initial erfarenhet av kokain: en utforskning av incitament-sensibiliseringsteorin för drogmissbruk. Missbruk. 2006; 101: 713-725. [PubMed]

10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Individuella skillnader i subjektivt svar på rökt kokain hos människor. Am J Drug Alkoholmissbruk. 2000; 26: 591-602. [PubMed]

11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, et al. Liking och önskan om narkotika- och icke-drogbelöningar hos aktiva kokainanvändare: STRAP-R-frågeformuläret. J Psychopharmacol. 2010; 24: 257-266. [PMC gratis artikel] [PubMed]

12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. Förutsägelse av förstärkande respons på psykostimulantia hos människor genom D2-receptornivåer i hjärnan. Am J Psykiatri. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]

13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, et al. DA D2-receptorer i hjärnan förutspår förstärkande effekter av stimulantia hos människor: replikationsstudie. Synapse. 2002; 46: 79-82. [PubMed]

14. Pickens R, Thompson T. Kokainförstärkt beteende hos råttor: effekter av förstärkningsstorlek och storlek med fast förhållande. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122-129. [PubMed]

15. Ahmed SH. Obalans mellan tillgänglighet av läkemedel och icke-läkemedel: en viktig riskfaktor för missbruk. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9-20. [PubMed]

16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev i pressen; 2010. Valideringskris i djurmodeller av narkotikamissbruk: Utöver icke-störande droganvändning mot narkotikamissbruk. [PubMed]

17. Veckor JR. Experimentellt morfinberoende: metod för automatisk intravenös injektion i obegränsade råttor. Vetenskap. 1962; 138: 143-144. [PubMed]

18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Efterfrågan på mat och kokain i Fischer- och Lewis-råttor. Behav Neurosci. 2009; 123: 165-171. [PubMed]

19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Väsentligt värde på kokain och mat hos råttor: test av den exponentiella modellen av efterfrågan. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]

20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Efterfrågan på kokain och mat över tid. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209-216. [PMC gratis artikel] [PubMed]

21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intens sötma överträffar kokainbelöning. PLoS One. 2007; 2: e698. [PMC gratis artikel] [PubMed]

22. Carroll ME, Lac ST. Autoshaping självkadinering av kokain i råttor: effekter av alternativa förstärkare utan läkemedel på förvärv. Psykofarmakologi (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]

23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. En samtidigt tillgänglig icke-läkemedelsförstärkare förhindrar anskaffning eller minskar upprätthållandet av kokainförstärkt beteende. Psykofarmakologi (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]

24. Haney M. Självadministrering av kokain, cannabis och heroin i det mänskliga laboratoriet: fördelar och fallgropar. Addict Biol. 2009; 14: 9-21. [PMC gratis artikel] [PubMed]

25. Nader MA, Woolverton WL. Effekter av att öka storleken på en alternativ förstärkare på läkemedelsval i en diskret-försöksval. Psykofarmakologi (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]

26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Påverkan av en alternativ förstärkare på självadministration av mänsklig kokain. Life Sci. 1994; 55: 179-187. [PubMed]

27. Spealman RD. Beteende upprätthålls genom avslutande av ett schema med självadministrerad kokain. Vetenskap. 1979; 204: 1231-1233. [PubMed]

28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Förändringar i dopaminerg och glutamatergisk transmission vid induktion och uttryck av beteendesensibilisering: en kritisk granskning av prekliniska studier. Psykofarmakologi (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]

29. Ahmed SH, Koob GF. Övergång från måttligt till alltför stort läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]

30. Paterson NE, Markou A. Ökad motivation för självadministrerad kokain efter eskalerat kokainintag. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]

31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig kokain självadministration. Vetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]

32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Mot en modell av återfall av läkemedel: en bedömning av giltigheten av återinföringsförfarandet. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [PMC gratis artikel] [PubMed]

33. Kalivas PW. Den glutamata homeostasen hypotesen om beroende. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561-572. [PubMed]

34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologi av återfall till heroin och kokain som söker: en recension. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]

35. Kippin TE, Fuchs RA, Se RE. Bidrag av långvarig kontingent och icke-kontingent exponering för kokain för förbättrad återinförande av kokainsökning hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]

36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Utökad åtkomst till självadministrering av kokain förbättrar läkemedelsprimerad återinförande men inte beteendemässig sensibilisering. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103-1109. [PubMed]

37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effekter av utökad tillgång till höga kontra låga kokaindoser på självadministrering, kokaininducerad återinföring och hjärnans mRNA-nivåer hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]

38. Ahmed SH, Cador M. Dissociation av psykomotorisk sensibilisering från tvångsmässig kokainkonsumtion. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 563-571. [PubMed]

39. Ahmed SH. Upptrappning av narkotikamissbruk. I: Olmstead MC, redaktör. Neurometoder: djurmodeller för drogberoende. Humana press, Inc. Vol i press; 2009.

40. Hollard V, Davison MC. Preferens för kvalitativt olika förstärkare. J Exp Anal Behav. 1971; 16: 375-380. [PMC gratis artikel] [PubMed]

41. Miller HL. Matchningsbaserad hedonisk skalning i duvan. J Exp Anal Behav. 1976; 26: 335-347. [PMC gratis artikel] [PubMed]

42. Hodos W. Progressivt förhållande som ett mått på belöningsstyrka. Vetenskap. 1961; 134: 943-944. [PubMed]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progressiva förhållande scheman i läkemedel självadministrering studier på råttor: en metod för att utvärdera förstärkande effektivitet. J Neurosci-metoder. 1996; 66: 1-11. [PubMed]

44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Progressiva förhållanden för läkemedelsleverans vid analysen av självadministrering av läkemedel: en översyn Psykofarmakologi (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]

45. Russ BE, Cohen YE. Rhesus apas värdering av vokaliseringar under en frivillig uppgift. PLoS One. 2009; 4: e7834. [PMC gratis artikel] [PubMed]

46. Mazur JE. Val. I: Iverson IH, Lattal KA, redaktörer. Tekniker i beteendevetenskap och neuralvetenskap: Experimentell analys av beteende, del 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. sid. 219 – 250.

47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubation av kokaintrang efter tillbakadragande. Natur. 2001; 412: 141-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]

48. Brown G, Stephens DN. Effekter av kokain på svar på etanol eller sackaros under ett progressivt förhållande schema. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157-162. [PubMed]

49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Effekt av time-out varaktighet på förstärkningsstyrkan hos kokain bedömt enligt ett progressivt förhållande schema hos rhesus apor. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743-746. [PMC gratis artikel] [PubMed]

50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Det progressiva förhållande schemat som en modell för att studera den psykomotoriska stimulanten av läkemedel i råtta. Psykofarmakologi (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]

51. Sclafani A. Positiva kontroller av intagens beteende efter intag. Aptit. 2001; 36: 79-83. [PubMed]

52. Carroll ME, Lac ST. Förvärv av självadministrering av iv-amfetamin och kokain hos råttor som en funktion av dos. Psykofarmakologi (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]

53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Minskning av heroinintaget hos babianer med en ekonomisk begränsning. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729-731. [PubMed]

54. Aigner TG, Balster RL. Valbeteende hos rhesusapor: kokain kontra mat. Vetenskap. 1978; 201: 534-535. [PubMed]

55. Fitch TE, Roberts DC. Effekterna av dos- och åtkomstbegränsningar på periodiciteten för självadministrering av kokain hos råtta. Drogalkohol beror. 1993; 33: 119-128. [PubMed]

56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiska bevis för hedonisk allostas i samband med eskalerande användning av kokain. Nat Neurosci. 2002; 5: 625-626. [PubMed]

57. Negus SS. Snabb utvärdering av valet mellan kokain och mat hos rhesusapor: effekter av miljömanipulationer och behandling med d-amfetamin och flupenthixol. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 919-931. [PubMed]

58. Negus SS. Effekter av straff på valet mellan kokain och mat hos rhesusapor. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]

59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Jämförande epidemiologi av beroende av tobak, alkohol, kontrollerade ämnen och inhalationsmedel: Grundläggande resultat från National Comorbidity Survey. Experimentell och klinisk psykofarmakologi. 1994; 2: 224-268.

60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Bedömning av kokain och annat drogberoende i den allmänna befolkningen: "gated" kontra "ungated" tillvägagångssätt. Drogalkohol beror. 2008; 93: 227-232. [PMC gratis artikel] [PubMed]

61. Reboussin BA, Anthony JC. Finns det epidemiologiska bevis som stöder idén att ett kokainberoende-syndrom uppstår strax efter användning av kokain? Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2055-2064. [PMC gratis artikel] [PubMed]

62. Robins LN. Den sjätte Thomas James Okey Memorial Lecture. Vietnamveteranernas snabba återhämtning från heroinberoende: en lust eller normal förväntan? Missbruk. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]

63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Den amerikanska arméns narkotikamissbruk tog upp män i Vietnam: en uppföljning när de återvände hem. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235-249. [PubMed]

64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Kronisk dopaminerg stimulering vid Parkinsons sjukdom: från dyskinesier till impulskontrollstörningar. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]

65. Evans AH, Lees AJ. Dopamindysregulationssyndrom vid Parkinsons sjukdom. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]

66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroendeframkallande beteende hos råtta. Vetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]

67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Hög impulsivitet förutspår övergången till tvångsmässigt kokaintagande. Vetenskap. 2008; 320: 1352-1355. [PMC gratis artikel] [PubMed]

68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Kokainmisbruk kontra kokainberoende: självadministrering av kokain och farmakodynamisk respons i det mänskliga laboratoriet. Drogalkohol beror. 2010; 106: 28-37. [PMC gratis artikel] [PubMed]

69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Utveckling av farmakoterapier för narkotikamissbruk: en Rosetta-stenmetod. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8: 500-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]

70. Tversky A, Kahneman D. Inramningen av beslut och psykologin i valet. Vetenskap. 1981; 211: 453-458. [PubMed]

71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Förstärkning av styrkan hos en ny dopamintransportörligand: farmakodynamiska och farmakokinetiska mekanismer. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211-217. [PubMed]

72. Anthony JC. Epidemiologi av läkemedelsberoende. I: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktörer. Neuropsykofarmakologi: den femte generationen av framsteg. Philadelphia: Lippincott Williams och Wilkins; 2002. sid. 1557 – 1573.

73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Prevalens av DSM / ICD-definierat nikotinberoende. Drogalkohol beror. 2006; 85: 91-102. [PubMed]

74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Utveckling av en rationell skala för att bedöma skadan av droger vid potentiellt missbruk. Lansett. 2007; 369: 1047-1053. [PubMed]

75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, överdrivet sockerintag. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC gratis artikel] [PubMed]

76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Preliminär validering av Yale Food Addiction Scale. Aptit. 2009; 52: 430-436. [PubMed]

77. Rogers PJ, Smit HJ. Mattrang och mat ”beroende”: en kritisk granskning av bevisen ur ett biopsykosocialt perspektiv. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3-14. [PubMed]

78. Pelchat ML. Matberoende hos människor. J Nutr. 2009; 139: 620-622. [PubMed]

79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Jämförelse av två positiva förstärkande stimuli: valpar och kokain under postpartumperioden. Behav Neurosci. 2001; 115: 683-694. [PubMed]

80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Preferenser för kokain- eller valppassocierade kammare differentierar annars beteendemässigt identiska råttor efter födseln. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [PMC gratis artikel] [PubMed]

81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa El, et al. Incitamentsförmåga till kokain under kvinnlig råtta efter fødseln. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC gratis artikel] [PubMed]