KOMMENTARER: Delta FosB är en av de främsta missbruksmolekylerna. Det stiger, eller ackumuleras, under en missbruksprocess, vilket förstärker beroendeframkallande beteende och omkoppling av hjärnan. Det stiger om missbruket är kemiskt eller beteendemässigt. Denna studie visar att det ackumuleras under sexuell aktivitet och konsumtion av socker. Forskare fann också att sexuell aktivitet ökade konsumtionen av socker. Delta FosB kan vara inblandad i ett beroende som förstärker ett annat beroende. Frågan är - hur påverkar "överkonsumtion" av porr Delta FosB? Eftersom det är dopamin som sparkar i DeltaFosB, beror allt på din hjärna.
Fullständig studie: Påverkan av ΔFosB i Nucleus Accumbens på naturligt belöningsrelaterat beteende
J Neurosci. 2008 8 oktober; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 och Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Författare Notes
DL Wallaces nuvarande adress: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
TL Carle-Florens nuvarande adress: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
DL Grahams nuvarande adress: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
TA Greens nuvarande adress: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
EJ Nestlers nuvarande adress: Institutionen för neurovetenskap, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
Abstrakt
Transkriptionsfaktorn deltaFosB (ΔFosB), inducerad i nukleär accumbens (NAc) genom kronisk exponering för missbruksmissbruk har visat sig förmedla sensibiliserade svar på dessa läkemedel. Det är emellertid mindre känt om en roll för ΔFosB vid reglering av svar på naturliga belöningar. Här visar vi att två kraftfulla naturliga belöningsbeteenden, sackarosdryck och sexuellt beteende ökar nivåerna av ΔFosB i NAc. Vi använder sedan viral-medierad genöverföring för att studera hur en sådan ΔFosB-induktion påverkar beteendemässiga svar på dessa naturliga belöningar. Vi visar att överuttryck av ΔFosB i NAc ökar sackarosintaget och främjar aspekter av sexuellt beteende. Dessutom visar vi att djur med tidigare sexuell erfarenhet, som uppvisar ökade ΔFosB-nivåer, också visar en ökning av sackarosförbrukningen. Detta arbete tyder på att ΔFosB inte bara induceras i NAc genom missbruk, men också av naturliga givande stimuli. Dessutom visar våra resultat att kronisk exponering för stimuli som inducerar ΔFosB i NAc kan öka konsumtionen av andra naturliga belöningar.
Beskrivning
ΔFosB, en Fos-familjetransskriptionsfaktor, är en avkortad produkt av FosB gen (Nakabeppu och Nathans, 1991). Det uttrycks i relativt låga nivåer jämfört med andra Fos-familjeproteiner som svar på akuta stimuli, men ackumuleras till höga nivåer i hjärnan efter kronisk stimulering på grund av dess unika stabilitet (se Nestler, 2008). Denna ackumulering sker på ett regionspecifikt sätt som svar på många typer av kronisk stimulering, inklusive kronisk administrering av missbruksmedel, anfall, antidepressiva läkemedel, antipsykotiska läkemedel, neuronala skador och flera typer av stress (för översyn, se Cenci, 2002; Nestler, 2008).
De funktionella konsekvenserna av ΔFosB-induktion förstås bäst för missbrukande läkemedel, vilket inducerar proteinet mest framträdande i nukleär accumbens (NAc), ett svar som rapporterats för praktiskt taget alla typer av missbruksmedel (se McDaid et al., 2006; Muller och Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc är en del av ventralstriatum och är ett viktigt neuralt substrat för de belönade handlingarna av missbrukade droger. Följaktligen antyder ökande bevis att ΔFosB-induktion i denna region ökar ett djurs känslighet mot de belönade effekterna av missbruksmedel och kan också öka motivationen för att erhålla dem. Sålunda medför överexpression av FFosB i NAc att djur utvecklar platspreferenser till kokain eller till morfin eller att själv administrera kokain vid lägre läkemedelsdoser och ökar spjutpressning för kokain i ett progressivt förhållandeparadigm (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).
Förutom sin roll i att mediera läkemedelsbelöning har NAc varit inblandad i att reglera svaren på naturliga belöningar, och det senaste arbetet har föreslagit en relation mellan naturliga belöningar och ΔFosB också. Frivilligt hjulkörning har visat sig öka ΔFosB-nivåerna i NAc, och överuttryck av ΔFosB inom denna hjärnområde medför en stadig ökning i löpning som varar i flera veckor jämfört med kontrolldjur vars löpplattor över två veckor (Werme et al., 2002). På liknande sätt inducerar en hög fetthalt ΔFosB i NAc (Teegarden och Bale, 2007), medan ΔFosB-överuttryck i denna region ökar instrumental respons för matbelöning (Olausson et al., 2006). Dessutom FosB genen är inblandad i moderns beteende (Brown et al., 1996). Det finns dock liten information om förhållandet mellan ΔFosB och sexuellt beteende, en av de starkaste naturliga belöningarna. Dessutom är mindre tydligt fortfarande det möjliga medverkan av ΔFosB i mer kompulsiva, till och med "beroendeframkallande" modeller av naturligt belöningsbeteende. Till exempel har flera rapporter visat en beroendeframkallande aspekt i sackarosintag paradigmer (Avena et al., 2008).
För att utöka vår kunskap om ΔFosB-åtgärder i naturliga belöningsbeteenden undersökte vi induktionen av ΔFosB i NAc i sackarosdryck och sexuellt beteende. Vi bestämde också hur överexpression av ΔFosB i NAc modifierar beteendehantering mot dessa naturliga belöningar, och om tidigare exponering för en naturlig belöning kan förbättra andra naturligt givande beteenden.
Material och metoder
Alla djurprocedurer godkändes av Institutionen för djurvård och användning av UT Southwestern Medical Center.
Sexuellt beteende
Sexuellt erfarna Sprague-Dawley-råttor från män (Charles River, Houston, TX) genererades genom att tillåta att de möttes med mottagliga honor tills utlösning, ungefär 1-2 gånger per vecka under 8-10-veckor för totalt 14-sessioner. Sexuellt beteende bedömdes som beskrivet (Barrot et al., 2005). Kontrollmanar genererades genom exponering för samma arena och sängkläder, i samma tid som erfarna män. Kvinnor introducerades aldrig till arenan med dessa kontrollmän. I ett separat experiment genererades en ytterligare experimentell grupp: män introducerades till en hormonbehandlad kvinna som ännu inte hade gått in i östrogen. Dessa män försökte fästningar och intromisser, men eftersom kvinnor var icke-mottagliga, uppnåddes inte sexuellt beteende i denna grupp. Arton timmar efter den sista sessionen blev djur perfunderad eller halshuggad och hjärnor togs för vävnadsbehandling. För en annan grupp djur, ungefär 5 dagar efter 14th sackarospreferensen testades såsom beskrivs nedan. Se Kompletterande metoder för mer information.
Sackarosförbrukning
I det första experimentet (Figur 1a) fick råttor obegränsat tillträde till två flaskor vatten under 2-dagar följt av en flaska vardera av vatten och sackaros under 2-dagar vid varje ökning av sackaroskoncentrationer (0.125 till 50%). En 6-dagsperiod på två flaskor följdes bara, sedan två dagar med en flaska vatten och en flaska 0.125% sackaros. I det andra experimentet (Figur 1b-c, Figur 2) fick råttor obegränsat tillträde till en flaska vardera av vatten och 10% sackaros under 10-dagar. Kontrolldjur fick endast två flaskor vatten. Djur perfunderades eller snabbt halshuggades och hjärnor uppsamlades för vävnadsbehandling.
Tvåflaskans valprov
Ett tvåflaskans valparadigm utfördes som tidigare beskrivits (Barrot et al., 2002). Före operationen, för att kontrollera för möjliga individuella skillnader, testades djuren under den första 30-minen i den mörka fasen för ett val av två flaskor mellan vatten och 1% sackaros. Tre veckor efter virusmedierad genöverföring (se nedan) och före ytterligare beteendestestning testades djuren som endast gavs vatten för en 30-min-tvåflaskans valprocedur mellan vatten och 1% sackaroslösningen.
Sexuellt erfarna och kontrolldjur hade inte ett förprovningsförfarande före sexuellt beteende. Fem dagar efter 14th-sessionen av sexuellt (eller kontroll) beteende gavs djur ett val av två flaskor mellan vatten och en 1% sackaroslösning under den första 30-minen i deras mörkljuscykel. Separata grupper av sexuellt erfarna och kontrolldjur användes för att mäta ΔFosB-nivåer efter sexuellt beteende och för att studera effekten av sexuellt beteende på sackarospreferensen.
Western Blotting
NAc-dissektioner erhållna genom stansdissektion analyserades genom Western blotting som tidigare beskrivits (Perrotti et al., 2004), med användning av en kaninkolyklonal anti-FosB-antikropp (se Perrotti et al., 2004 för antikroppskarakterisering) och en monoklonal antikropp mot glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, USA), som fungerade som ett kontrollprotein. ΔFosB-proteinnivåer normaliserades till GAPDH, och experimentella och kontrollprover jämfördes. Se Kompletterande metoder för mer information.
immunohistokemi
Djur perfunderades och hjärnvävnader behandlades med användning av publicerade immunhistokemistiska metoder (Perrotti et al., 2005). Sedan den senaste exponeringen för givande stimuli inträffade 18-24 timmar före analys, ansåg vi all FosB-liknande immunoreaktivitet, detekterad med en Pan-FosB-antikropp (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) för att reflektera ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Se Kompletterande metoder för mer information.
Viral-medierad genöverföring
Kirurgi utfördes på manliga Sprague-Dawley-råttor. Adeno-associerade virus (AAV) -vektorer injicerades bilateralt, 1.5 / il per sida, i NAc som tidigare beskrivits (Barrot et al., 2005). Korrekt placering verifierades efter experiment på 40 / m cresyl-violettfärgade sektioner. Vektorer innefattade en kontroll som uttryckte endast grönt fluorescerande protein (GFP) (AAV-GFP) eller en AAV som uttrycker vildtyp ΔFosB och GFP (AAV-FFB) (Zachariou et al., 2006). Baserat på tiden för transgenuttryck inom NAc testades djuren för beteendet 3-4 veckor efter injektion av AAV-vektorer när transgenuttryck är maximal (Zachariou et al., 2006). Se Kompletterande metoder för mer information.
Statistisk analys
Betydelsen mättes med användning av två-faktor upprepade mått ANOVAs samt Student t-tester, som korrigerades där det noterades för flera jämförelser. Data uttrycks som medel ± SEM. Statistisk signifikans definierades som * p <0.05.
Resultat
Kronisk exponering för sackaros inducerar ökat sackarosintag och sensibiliseringsliknande beteende
Vi genomförde ett paradigm med två flaskor där koncentrationen av sackaros ungefär fördubblades varannan dag efter 2-dagar med två flaskor vatten. Sackarokoncentrationen startade vid 0.125% och ökade till 50%. Djur visade inte en sackarospreferens till 0.25% sackaros, och drack sedan mer sackaros än vatten vid alla högre koncentrationer. Från och med 0.25% -koncentrationen drackade djur ökade volymer sackaros tills en maximal sackarosvolym uppnåddes vid 5 och 10%. Vid 20% och högre började de minska sackarosvolymen för att upprätthålla stabila nivåer av total sackarosförbrukning (Figur 1a och inset). Efter detta paradigm spenderade djur 6 dagar med endast två flaskor vatten och presenterades sedan med ett val av en 0.125% sackarosflaska eller vatten i två dagar. Djur drack mer sackaros än vatten vid denna koncentration och uppvisade en signifikant sackarospreferens jämfört med den brist på preferens som observerades vid initial exponering för denna sackaroskoncentration på dag 1.
Eftersom maximal volymintag uppnåddes vid en 10% -koncentration gavs naiva djur mellan en flaska vatten och en flaska 10% sackaros under 10-dagar och jämfördes med en kontrollgrupp som endast gav två flaskor vatten. Sackarosdjur byggda till högre nivåer av sackarosintag per dag 10 (Figur 1b). De fick också betydligt mer vikt efter fortsatt sackaroseksponering jämfört med kontrolldjur, med skillnaden i viktökning över tiden (Figur 1c).
Sackarosdryck ökar ΔFosB-nivåerna i NAc
Vi analyserade dessa djur på 10% sackaros paradigm för nivåer av FFosB i NAc genom användning av Western blotting (Figur 2a) och immunhistokemi (Figur 2b). Båda metoderna avslöjade induktion av ΔFosB-protein i denna hjärnområde i sackaros upplevd jämfört med kontrolldjur. Eftersom hela ΔFosB-proteinsekvensen finns inom den hos FosB med full längd, känner igen antikroppar som används för att detektera FosB-liknande immunreaktivitet båda proteinerna (Perrotti et al., 2004, 2005). Western blotting avslöjade dock att endast ΔFosB inducerades signifikant genom sackarosdryckning. Detta indikerar att skillnaden i signal observerad genom immunhistokemi representerar ΔFosB. Ökningen observerad i Figur 2b hittades i NAc-kärnan och skalet, men inte dorsalt striatum (ej visat).
Sexuellt beteende ökar ΔFosB nivåerna i NAc
Vi undersökte därefter effekterna av kroniskt sexuellt beteende på induktion av ΔFosB i NAc. Sexuellt erfarna manråttor fick obegränsat tillträde med en mottaglig kvinna tills utlösning för 14-sessioner under en 8-10-veckotid. Betydande var att kontrolldjur inte var hemburskontroller, utan i stället genererades av liknande hantering på testdagar och exponering för öppen arena och sängkläder där sampulering inträffade under samma tid men utan exponering för en mottaglig kvinna som kontrollerade för olfaction och hanteringseffekter. Med användning av Western blotting fann vi att sexuell upplevelse väsentligt ökade nivåerna av ΔFosB jämfört med kontrollgruppen (Figur 2a), med inga detekterbara nivåer av FosB i full längd observerad. I överensstämmelse med dessa data avslöjade immunohistokemi en ökning av ΔFosB-färgning i både kärna och skal av NAc (Figur 2c), men inte dorsalstriatum (ej visad).
För att säkerställa att ökningen av ΔFosB observerad hos de sexuellt upplevda djuren inte berodde på social interaktion eller någon annan icke-parringsrelaterad stimulans genererade vi icke-parande män som utsattes för hormonbehandlade kvinnor men inte tillåtet att copulera. Dessa män visade ingen skillnad i ΔFosB-nivåer jämfört med en separat uppsättning kontroller av olfaction-arena (Fig. 2a), vilket tyder på att ΔFosB induktion uppträder som svar på sexuellt beteende och inte sociala eller icke-parande signaler.
Överuttryck av ΔFosB i NAc ökar sackarosintaget
Användning av ett virusmedierat överexpressionssystem, vilket möjliggör det stabila uttrycket avFosB under flera veckor (Zachariou et al., 2006) (Figur 3a) undersökte vi påverkan av högre nivåer av ΔFosB, som specifikt riktade NAc på sackarosdryckbeteende (Figur 3b). Vi försäkrade först att det inte fanns några skillnader i sackarosbeteendet vid baslinjen före operation med ett sackarosintagstest (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / grupp, p> 0.80 ). Tre veckor efter operationen, när ΔFosB-uttrycket hade varit stabilt i ~ 10 dagar, fick djuren ett sackarosetest efter operationen. AAV-ΔFosB-gruppen drack signifikant mer sackaros än AAV-GFP-kontrollgruppen (Figur 3b). Det fanns ingen skillnad i mängden vattenintag mellan de två grupperna (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / grupp, p> 0.15), vilket tyder på att effekten av ΔFosB är specifik för sackaros.
Överuttryck av ΔFosB i NAc påverkar sexuellt beteende
Därefter undersökte vi om ΔFosB-överuttryck i NAc reglerar sexuellt beteende hos naiva och erfarna djur. Även om vi inte hittade några skillnader i parametrar för sexuellt beteende mellan AAV-ΔFosB och -GFP behandlade erfarna djur (Se Supplerande tabell S1), överuttryck av FosB hos naiva djur minskade signifikant antalet intromissioner som krävdes för att nå utlösning för den första sexuella beteendeupplevelsen (Figur 3c). Det fanns också en trend för en minskning av efter-ejakulationsintervallet för ΔFosB-gruppen efter den första sexuella upplevelsen (Figur 3c). Däremot observerades inga skillnader i latenser för montering, intromissioner eller ejakulation hos antingen de naiva eller erfarna djuren (Se Supplerande tabell S1). På samma sätt observerades ingen skillnad för intromissionsförhållandet (antal intromisser / [antal intromisser + antal fästen]), även om detta kan bero på den stora variationen i antalet fästen i varje grupp.
Sexuell erfarenhet ökar sackarosintaget
Eftersom vi funnit en ökning av ΔFosB-nivåerna i NAc efter både sackarosdryck och sexuell erfarenhet och ΔFosB-överuttryck påverkar beteendemässiga svar på båda belöningarna, var det av intresse att undersöka huruvida tidigare exponering för en av belöningarna väsentligt påverkat beteendehantering mot den andra. Före sexuell erfarenhet tilldelades naiva djur slumpmässigt kontroll eller könsförhållanden. Djur utsattes sedan för sexuella upplevelser eller kontrollbetingelser, såsom beskrivits tidigare, under 8-10-veckor. Fem dagar efter den sista könssessionen utsattes djuren för ett 30-min tvåflaska valparadigm mellan en flaska vatten och en sackaros. Vi fann att de sexuellt erfarna djuren drack betydligt mer sackaros än kontrolls (Figur 3b). Ingen skillnad mellan sexuellt erfarna och kontrolldjur observerades med vattenintag (Kontroll: 1.21 ± 0.142 ml; Sex Erfaren: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), vilket tyder på att effekten är specifik för sackaros.
Diskussion
Denna studie överbryggar en tidigare lucka i litteraturen för att belysa ΔFosBs roll i naturliga belöningsbeteenden relaterade till kön och sackaros. Vi bestämde oss först för att bestämma huruvida ΔFosB ackumuleras i NAc, en avgörande hjärnbelöningsregion, efter kronisk exponering för naturliga belöningar. Ett viktigt inslag i detta arbete var att ge djuren ett val i sitt beteende, analogt med läkemedels självadministrationsparadigmer. Detta var för att säkerställa att någon effekt på ΔFosB-nivåer var relaterad till frivillig konsumtion av belöningen. Sackarosmodellen (Figur 1) visar aspekter av beroendeframkallande beteende jämfört med andra sackarosintagsmodeller: ett val mellan belöning och kontroll, en inverterad U-formad dosresponsskurva, ett sensibiliserat svar efter uttag och överdriven intag. Thans modell medför också ökad viktökning, inte sett i andra modeller, såsom den dagliga intermittenta sockermodellen (Avena et al., 2008).
Våra data visar för första gången att två viktiga typer av naturliga belöningar, sackaros och kön ökar båda ΔFosB-nivåerna i NAc. Dessa ökningar observerades genom Western blotting och immunohistokemi; med användning av båda metoderna försäkrar att den observerade proteinprodukten faktiskt är FosB och inte full längd FosB, en annan produkt av FosB gen. Den selektiva induceringen av ΔFosB med sackaros och kön är lik den selektiva induktionen av FosB i NAc efter kronisk administrering av praktiskt taget alla typer av missbruksmedel (se Beskrivning). Det är dock observerat att graden av ΔFosB induktion i NAc observerad här som svar på naturliga belöningar är mindre jämfört med vad som ses för läkemedelsfördelar: sackarosdryck och sexuellt beteende gav en ökning av 40-60% i FosB-nivåer i kontrast till den multipla induktionen som ses med många missbruksmedel (Perrotti et al., 2008).
Det andra syftet med denna studie var att undersöka den funktionella konsekvensen av ΔFosB induktion i NAc på naturliga belöningsrelaterade beteenden. Mycket av vårt tidigare arbete på inflytandet ΔFosB på läkemedelsbelöning har utnyttjat inducerbara bitransgena möss, där ΔFosB-uttryck riktas mot NAc och dorsalstriatum. Dessa ΔFosB-överuttryckta möss visar förbättrade beteendemässiga svar på kokain och opiater, samt ökat hjullöpning och instrumental respons för mat (se Beskrivning). I denna studie använde vi ett nyutvecklat virusmedierat genöverföringssystem för att stabilt överuttrycka ΔFosB i målinriktade hjärnregioner av hanrotter (Zachariou et al., 2006). Vi fann här att ΔFosB-överuttryck ökade sackarosintaget jämfört med kontrolldjur, utan skillnader i vattenintag mellan de två grupperna.
Vi undersökte också hur ΔFosB påverkar sexuellt beteende. Vi visade att ΔFosB-överuttryck i NAc minskar antalet intromissioner som krävs för utlösning hos sexuellt naiva djur. Detta överensstämde inte med andra skillnader i naivt sexuellt beteende, inklusive förändringar i mount, intromission eller ejaculation latencies. Dessutom påverkade ΔFosB-överuttryck inte någon aspekt av sexuellt beteende hos sexuellt erfarna djur. Förmågan hos en manipulering i NAc att påverka sexuellt beteende är inte förvånande med tanke på det växande beviset att denna hjärnbelöningsregion reglerar sexuellt beteender (Balfour et al., 2004; Hull och Dominguez, 2007). Den ΔFosB-inducerade minskningen av antalet intromissioner kan återspegla en förbättring av sexuellt beteende, eftersom de naiva djuren med ΔFosB-överuttryck i NAc beter sig mer som erfarna djur. I tester av upprepad sexuell erfarenhet kräver djur till exempel färre intromissioner för att nå utlösning (Lumley och Hull, 1999). Dessutom återspeglar trenden för en minskning av post-ejaculatoriskt intervall (PEI) med ΔFosB-överuttryck också beteenden som observerats hos mer sexuellt motiverade, erfarna män (Kippin och van der Kooy, 2003). Teter, tyder dessa resultat på att ΔFosB överuttryck i naiva djur kan underlätta sexuellt beteende genom att göra naiva djur liknar mer erfarna eller sexuellt motiverade djur. Å andra sidan observerade vi inte en signifikant effekt av ΔFosB-överuttryck på upplevt sexuellt beteende. Mer komplicerade beteendestudier av sexuellt beteende (t.ex. konditionerad platspreferens) kan bättre diskriminera eventuella effekter av ΔFosB.
Slutligen undersökte vi hur tidigare exponering för en naturlig belöning påverkar beteendehantering mot en annan. Specifikt, Vi bestämde effekten av tidigare sexuell erfarenhet av sackarosintag. Även om både kontroll och sexuellt erfarna djur visade en stark preferens för sackaros, de sexuellt erfarna djuren drack mycket mer sackaros, utan förändring i vattenförbrukningen. Detta är ett intressant funderande, i att det föreslår att tidigare exponering för en belöning kan öka det givande värdet av en annan givande stimulans, vilket skulle förväntas om det fanns en delad molekylär grund (t.ex. ΔFosB) av belöningssensitivitet. I likhet med denna studie uppvisade kvinnliga hamstrar som tidigare utsatts för sexuellt beteende en ökad känslighet för kokainens beteendeeffekter (Bradley och Meisel, 2001). Dessa fynd stöder begreppet plasticitet i hjärnans belöningskretsar, eftersom det uppfattade värdet av nuvarande belöningar bygger på tidigare belöningsexponeringar.
Sammanfattningsvis ger det arbete som presenteras här bevis för att, förutom droger av missbruk, naturliga belöningar inducera ΔFosB-nivåer i NAc. På samma sätt reglerar överuttryck av ΔFosB i denna hjärnregion ett djurs beteendehantering mot naturliga belöningar som tidigare observerats för läkemedelsfördelar. Dessa fynd tyder på att ΔFosB spelar en mer allmän roll i regleringen av belöningsmekanismer och kan bidra till att medla den kors-sensibilisering som observeras över många typer av läkemedel och naturliga belöningar. Dessutom ökar våra resultat möjligheten att ΔFosB induktion i NAc kan medla inte bara viktiga aspekter av narkotikamissbruk, utan också aspekter av så kallad naturlig missbruk med tvångsmässig konsumtion av naturliga belöningar.
Extramaterial
Extramaterial
Tabell S1
Tack
Detta arbete stöddes av bidrag från National Institute of Mental Health och National Institute on Drug Abuse och från National Alliance for Research in Schizophrenia and Depression.
Referensprojekt
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, alltför stort sockerintag. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Sexuellt beteende och könsrelaterade miljöanpassningar aktiverar mesolimbic systemet hos hanrotter. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. CREB-aktivitet i kärnan accumbens skal kontrollerar gating av beteendemässiga svar på emotionella stimuli. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Reglering av ångest och initiering av sexuellt beteende av CREB i kärnan accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Sexuellt beteende induktion av c-Fos i kärnans accumbens och amfetaminstimulerad lokomotorisk aktivitet är sensibiliserad av tidigare sexuell erfarenhet hos kvinnliga syriska hamstrar. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. En defekt i vårdande hos möss saknar den omedelbara tidiga genen fosB. Cell. 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Transkriptionsfaktorer involverade i patogenesen av L-DOPA-inducerad dyskinesi i en råttmodell av Parkinsons sjukdom. Aminosyror. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal celltypsspecifik överuttryck av DeltaFosB ökar incitamentet för kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Sexuellt beteende hos manliga gnagare. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Själv DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Nature. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. Excitotoxiska lesioner av tegmental pedunculopontin-kärnan försämrar sammansättningen i naiva hanrotter och blockerar de givande effekterna av sampulering hos erfarna hanrotter. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. Effekter av en D1-antagonist och av sexuell erfarenhet på copulationsinducerad Fos-liknande immunreaktivitet i den mediala preoptiska kärnan. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamininducerad sensibilisering förändrar differentiellt pCREB och DeltaFosB på olika sätt genom däggdjurshjärnans limbiska krets. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. D1 dopaminreceptorer modulerar deltaFosB-induktion i råttstriatum efter intermittent morfinadministration. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. En naturligt förekommande trunkerad form av FosB som hämmar Fos / Jun transkriptionsaktivitet. Cell. 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Transkriptionsmekanismer för missbruk: ΔFosBs roll. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 i pressen.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB i kärnan accumbens reglerar matförstärkt instrumentalt beteende och motivation. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB ackumuleras i en GABAergic cellpopulation i den bakre svansen av det ventrala tegmentala området efter psykostimulerande behandling. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induktion av deltaFosB i belöningsrelaterade hjärnstrukturer efter kronisk stress. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distinkta mönster av DeltaFosB induktion i hjärnan av missbruk. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Effekter av stress på kosttillskott och intag är beroende av åtkomst och stresskänslighet. Biolpsykiatri. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB reglerar hjullöpning. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. En viktig roll för DeltaFosB i kärnan accumbens i morfin åtgärder. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
