Addiction: En sjukdom av lärande och minne (2005)

Beroende definieras som tvångsmässigt drogbruk trots negativa konsekvenser. Den beroende personens mål begränsas till att skaffa, använda och återhämta sig från droger, trots misslyckanden i livsroller, medicinsk sjukdom, risk för fängelse och andra problem. Ett viktigt kännetecken för beroende är dess envisa uthållighet (1 , 2) . Även om vissa individer kan sluta med tvångsmässigt bruk av tobak, alkohol eller illegala droger på egen hand, visar sig beroende för ett stort antal individer som blivit sårbara av både genetiska och icke-genetiska faktorer ( 3–5 ) vara ett motsträvigt, kroniskt och återfallande tillstånd (2) . Det centrala problemet i behandlingen av beroende är att även efter långa drogfria perioder, långt efter att det sista abstinenssymtomet har avtagit, förblir risken för återfall, ofta utlöst av drogrelaterade signaler, mycket hög (6 , 7) . Om så inte var fallet skulle behandlingen helt enkelt kunna bestå i att låsa in beroende personer i en skyddande miljö tills abstinenssymtomen var över, utfärda en sträng varning om framtida beteende och vara klar med det.

Minnesstörningar betraktas ofta som tillstånd som involverar minnesförlust, men tänk om hjärnan minns för mycket eller registrerar patologiska samband för kraftfullt? Under det senaste decenniet har framsteg i förståelsen av dopamins roll i belöningsrelaterat lärande (8) lagt fram övertygande argument för en "patologisk inlärningsmodell" för beroende som överensstämmer med långvariga observationer om beroendepersoners beteende (6) . Detta arbete, tillsammans med nyare beräkningsanalyser av dopaminverkan (9 , 10) , har föreslagit mekanismer genom vilka läkemedel och läkemedelsassocierade stimuli kan uppnå sin motivationskraft. Samtidigt har cellulära och molekylära undersökningar avslöjat likheter mellan beroendeframkallande läkemedels verkan och normala former av inlärning och minne (11–14 ) , med förbehållet att vår nuvarande kunskap om hur minnet kodas (15) och hur det kvarstår (15 , 16) är långt ifrån fullständig för något däggdjursminnessystem. Här argumenterar jag för att beroende representerar en patologisk usurpation av de neurala mekanismerna för inlärning och minne som under normala omständigheter tjänar till att forma överlevnadsbeteenden relaterade till strävan efter belöningar och de signaler som förutsäger dem (11 , 17–20 ).

En kapning av neurala system som är relaterade till förföljelsen av belöningar

Individuell och arts överlevnad kräver att organismer hittar och erhåller nödvändiga resurser (t.ex. mat och skydd) och möjligheter till parning trots kostnader och risker. Sådana överlevnadsrelevanta naturliga mål fungerar som "belöningar", dvs. de eftersträvas med förväntan att deras konsumtion (eller fullbordan) kommer att producera önskade resultat (dvs. kommer att "göra saker bättre"). Beteenden med givande mål tenderar att bestå starkt till ett slut och öka över tid (dvs. de är positivt förstärkande) (21) . Interna motivationstillstånd, såsom hunger, törst och sexuell upphetsning, ökar incitamentsvärdet av målrelaterade signaler och av själva målobjekten och ökar även njutningen av konsumtion (t.ex. mat smakar bättre när man är hungrig) (22) . Externa signaler relaterade till belöningar (incitamentsstimuli), såsom synen eller lukten av mat eller lukten av en brunsthona, kan initiera eller stärka motivationstillstånd, vilket ökar sannolikheten för att komplexa och ofta svåra beteendesekvenser, såsom födosök eller jakt efter mat, kommer att ledas till ett framgångsrikt slut, även inför hinder. De beteendesekvenser som är involverade i att erhålla önskade belöningar (t.ex. sekvenser involverade i jakt eller födosök) blir överinlärda. Som ett resultat kan komplexa handlingssekvenser utföras smidigt och effektivt, ungefär som en idrottare lär sig rutiner till den grad att de är automatiska men fortfarande tillräckligt flexibla för att reagera på många eventualiteter. Sådana prepotenta, automatiserade beteenderepertoarer kan också aktiveras av signaler som förutsäger belöning (19 , 23).

Beroendeframkallande droger framkallar beteendemönster som påminner om de som framkallas av naturliga belöningar, även om beteendemönstren som är förknippade med droger utmärks av sin förmåga att ersätta nästan alla andra mål. Liksom naturliga belöningar söks droger i förväntan på positiva resultat (trots den skadliga verkligheten), men när individer faller djupare in i beroendet får drogsökande en sådan kraft att det kan motivera föräldrar att försumma barn, tidigare laglydiga individer att begå brott och individer med smärtsamma alkohol- eller tobaksrelaterade sjukdomar att fortsätta dricka och röka (24) . Med upprepat drogintag kommer homeostatiska anpassningar som producerar beroende, vilket i fallet med alkohol och opioider kan leda till plågsamma abstinenssyndrom vid drogavvänjning. Abstinens, särskilt den affektiva komponenten, kan anses utgöra ett motivationstillstånd (25) och kan således analogiseras med hunger eller törst. Även om undvikande eller upphörande av abstinenssymtom ökar incitamentet att skaffa droger (26) , förklarar beroende och abstinens inte beroende (7 , 19) . I djurmodeller är återinförandet av självadministrering av läkemedel efter utsättning starkare motiverat av återexponering för läkemedlet än av abstinens (27) . Kanske ännu viktigare är att beroende och abstinens inte kan förklara den karakteristiska kvarstående risken för återfall långt efter avgiftning (6 , 7 , 19).

Återfall efter avgiftning utfälls ofta av ledtrådar, såsom personer, platser, tillbehör eller kroppsliga känslor förknippade med tidigare användning av narkotika (6, 7) och också av stress Lagring. Stress- och stresshormoner som kortisol har fysiologiska effekter på belöningssätt, men det är intressant att notera att stress delar med beroendeframkallande läkemedel förmågan att utlösa frisättning av dopamin Lagring och för att öka styrkan hos excitatoriska synapser på dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området Lagring. Cues aktiverar droger som vill (11, 30), läkemedelssökande (19, 31)och narkotikakonsumtion. De läkemedelssökande / födande repertoarerna aktiverade av läkemedelsrelaterade signaler måste vara tillräckligt flexibla för att lyckas i den verkliga världen, men samtidigt måste de ha en signifikant överlarmad och automatisk kvalitet om de ska vara effektiva (19, 23, 31). Faktum är att den cueberoende aktiveringen av automatiserad läkemedelssökning har antagits för att spela en viktig roll vid återfall (18, 19, 23).

Subjektivt drogbegär är den medvetna representationen av drogbegär; subjektiva drifter kan endast uppmärksammas eller upplevas starkt om droger inte är lättillgängliga eller om den beroende personen anstränger sig för att begränsa användningen (19 , 23 , 31) . Det är en öppen fråga om subjektivt drogbegär, i motsats till stimulusbundna, till stor del automatiska processer, spelar en central kausal roll i drogsökande och droganvändning (32) . Individer kan faktiskt söka och självadministrera droger även om de medvetet beslutar sig för att aldrig göra det igen.

I laboratoriemiljöer har läkemedelsadministrering (33 , 34) och läkemedelsassocierade signaler (35–37 ) visat sig producera läkemedelsbehov och fysiologiska reaktioner såsom aktivering av det sympatiska nervsystemet. Även om fullständig enighet ännu inte har uppnåtts, har funktionella neuroavbildningsstudier generellt rapporterat aktiveringar som svar på läkemedelssignaler i amygdala, främre cingulatmuskeln, orbital prefrontal och dorsolateral prefrontal cortex samt nucleus accumbens.

Dopaminhypotesen

En stor mängd forskning, inklusive farmakologiska studier, lesionsstudier, transgena studier och mikrodialysstudier, har fastställt att de belönande egenskaperna hos beroendeframkallande läkemedel beror på deras förmåga att öka dopamin i synapser som skapas av neuroner i mitthjärnans ventrala tegmentala område på nucleus accumbens (38–40 ) , som upptar det ventrala striatum, särskilt inom nucleus accumbens skalregion (41) . Dopaminprojektioner i det ventrala tegmentala området till andra områden i framhjärnan, såsom prefrontala cortex och amygdala, spelar också en avgörande roll för att forma drogbeteenden (42).

Beroendeframkallande läkemedel representerar olika kemiska familjer, stimulerar eller blockerar olika initiala molekylära mål och har många orelaterade effekter utanför det ventrala tegmentala området/nucleus accumbens-kretsen, men genom olika mekanismer (t.ex. se referenserna 43 , 44) ökar de alla slutligen synaptisk dopamin i nucleus accumbens. Trots sin centrala roll är dopamin inte hela historien för alla beroendeframkallande läkemedel, särskilt opioider. Förutom att orsaka dopaminfrisättning kan opioider verka direkt i nucleus accumbens för att producera belöning, och noradrenalin kan också spela en roll i de belönande effekterna av opioider (45).

Det senaste arbetet på beteendemässiga, fysiologiska, beräkningsmässiga och molekylära nivåer har börjat belysa mekanismer genom vilka dopaminens verkan i nukleinspännen, prefrontal cortex och andra förebyggande strukturer kan höja incitamenten för läkemedelsupptagning till den punkt vid vilken kontroll över läkemedelsupptagning Är försvunnen. Två viktiga försiktighetsåtgärder vid granskningen av denna forskning är att det alltid är förrädiskt att utvidga det vi lär oss från normala laboratoriedjur till komplexa mänskliga situationer som beroende och att ingen djurmodell av missbruk reproducerar fullständigt det mänskliga syndromet. Med detta sagt har de senaste åren väckt viktiga framsteg när det gäller att undersöka patogenesen av missbruk.

Dopamin-åtgärd: Reward Prediction-Error Hypothesis

Dopaminprojektionerna från det ventrala tegmentala området till nucleus accumbens är nyckelkomponenten i hjärnans belöningskretsar. Denna krets tillhandahåller en gemensam valuta för hjärnans värdering av olika belöningar (21 , 46) . Inom det ventrala tegmentala området/nucleus accumbens-kretsen krävs dopamin för att naturliga stimuli, såsom mat och möjligheter till parning, ska vara givande; på liknande sätt krävs dopamin för att de beroendeframkallande drogerna ska producera belöning (22 , 39 , 40 , 47) . Den mest uppenbara skillnaden mellan naturliga målobjekt, såsom mat, och beroendeframkallande droger är att de senare inte har någon inneboende förmåga att tillgodose ett biologiskt behov. Men eftersom både beroendeframkallande droger och naturliga belöningar frisätter dopamin i nucleus accumbens och andra strukturer i framhjärnan, härmar beroendeframkallande droger effekterna av naturliga belöningar och kan därmed forma beteende (9 , 22 , 23) . Det har faktiskt antagits att beroendeframkallande droger har en konkurrensfördel jämfört med de flesta naturliga stimuli genom att de kan producera mycket högre nivåer av dopaminfrisättning och mer långvarig stimulering.

Vilken information kodas av dopaminfrisättning? En tidig uppfattning om dopaminfunktionen var att den fungerade som en hedonisk signal (signalerar njutning), men denna uppfattning har ifrågasatts av farmakologisk blockad, lesions- (48) och genetiska studier (49) där djur fortsatte att föredra ("gilla") belöningar som sackaros trots dopaminbrist. Dessutom har nikotins effekter alltid förblivit ett mysterium på grund av detta, eftersom nikotin är mycket beroendeframkallande och orsakar dopaminfrisättning men producerar liten om ens någon eufori.

Istället för att fungera som en hedonisk signal verkar dopamin främja belöningsrelaterat lärande, genom att binda de hedoniska egenskaperna hos ett mål till önskan och handling, och därmed forma efterföljande belöningsrelaterat beteende (48) . I en viktig serie experiment med inspelningar från alerta apor undersökte Schultz och kollegor (8 , 50–52 ) de omständigheter under vilka dopaminneuroner i mitthjärnan avfyras i relation till belöningar. Dessa experiment gav viktig allmän information om dopamininput men inte om dopamins olika effekter på nucleus accumbens, dorsal striatum, amygdala och prefrontal cortex. Schultz et al. gjorde inspelningar från dopaminneuroner medan apor förväntade sig eller konsumerade söt juice, en givande stimulus. Apor tränades att förvänta sig juicen efter en bestämd tid efter en visuell eller auditiv signal. Det som framkom var ett förändrat mönster av dopaminneuroner när aporna lärde sig de omständigheter under vilka belöningar inträffar. Hos vakna apor uppvisar dopaminneuroner ett relativt konsekvent basalt (toniskt) avfyrningsmönster; Ovanpå detta basala mönster finns korta fasiska utbrott av spikaktivitet, vars tidpunkt bestäms av djurets tidigare erfarenhet av belöningar. Mer specifikt producerar en oväntad belöning (leverans av juice) en övergående ökning av avfyrningen, men när apan lär sig att vissa signaler (en ton eller ett ljus) förutsäger denna belöning, förändras tidpunkten för denna fasiska aktivitet. Dopaminneuronerna uppvisar inte längre en fasisk utbrott som svar på leveransen av juicen, men de gör det tidigare, som svar på den prediktiva stimulansen. Om en stimulus presenteras som normalt är förknippad med en belöning men belöningen undanhålls, sker en paus i den toniska avfyrningen av dopaminneuroner vid den tidpunkt då belöningen skulle ha förväntats. Om däremot en belöning kommer vid en oväntad tidpunkt eller överstiger förväntningarna, observeras en fasisk utbrott i avfyrningen. Det har antagits att dessa fasiska utbrott och pauser kodar för en prediktionsfelsignal. Tonisk aktivitet signalerar ingen avvikelse från förväntan, men fasiska utbrott signalerar ett positivt prediktionsfel för belöning (bättre än förväntat), baserat på den summerade historiken för belöningsleverans, och pauser signalerar ett negativt prediktionsfel (sämre än förväntat) (9 , 53) . Även om de överensstämmer med många andra observationer har resultaten av dessa krävande experiment inte replikerats fullständigt i andra laboratorier och de har inte heller utförts för läkemedelsbelöningar; därför förblir deras tillämpning på beroendeframkallande läkemedel heuristisk. Det är viktigt att notera att detta arbete skulle förutsäga en ytterligare fördel för läkemedel jämfört med naturliga belöningar. På grund av deras direkta farmakologiska effekter skulle deras förmåga att öka dopaminnivåerna vid konsumtion inte avta med tiden. Således skulle hjärnan upprepade gånger få signalen att läkemedel är "bättre än förväntat".

Berridge och Robinson (48) visade att dopamin inte krävs för de njutningsfulla (hedoniska) egenskaperna hos sackaros, vilket i deras undersökning fortsatte att "gillas" av råttor som saknar dopamin. Istället har de föreslagit att dopaminöverföring från nucleus accumbens medierar tilldelningen av "incitamentsuppmärksamhet" till belöningar och belöningsrelaterade signaler, så att dessa signaler därefter kan utlösa ett tillstånd av "vilja" för målobjektet till skillnad från "gillande". Enligt deras uppfattning kan ett djur fortfarande "gilla" något i frånvaro av dopaminöverföring, men djuret kan inte använda denna information för att motivera de beteenden som krävs för att uppnå det. Sammantaget kan man dra slutsatsen att dopaminfrisättning inte är den interna representationen av ett objekts hedoniska egenskaper; experimenten av Schultz et al. tyder istället på att dopamin fungerar som en prediktionsfelsignal som formar beteende för att mest effektivt uppnå belöningar.

Denna syn på dopaminfunktionen överensstämmer med beräkningsmodeller för förstärkningsinlärning (9 , 53 , 54) . Förstärkningsinlärningsmodeller baseras på hypotesen att en organisms mål är att lära sig att agera på ett sådant sätt att framtida belöningar maximeras. När sådana modeller tillämpas på de fysiologiska data som beskrivits tidigare, kan pauser och fasisk spikning av dopaminneuroner konceptualiseras som den interna representationen av belöningsprediktionfel genom vilka apans ("agent") planerade eller faktiska handlingar "kritiseras" av förstärkningssignaler (dvs. belöningar som visar sig vara bättre, sämre eller som förutspått). Dopaminfrisättning kan således forma stimulus-belöningsinlärning för att förbättra prediktionen samtidigt som den också formar stimulus-handlingsinlärning, dvs. beteendemässigt svar på belöningsrelaterade stimuli (8 , 9) . Med tanke på sannolikheten att beroendeframkallande läkemedel överstiger naturliga stimuli i tillförlitligheten, kvantiteten och ihålligheten av ökade synaptiska dopaminnivåer, skulle en förutspådd konsekvens av dessa hypoteser vara djupgående överinlärning av den motiverande betydelsen av signaler som förutsäger leverans av läkemedel. Samtidigt är mycket fortfarande oklart. Till exempel, hos de apor som studerades av Schultz och kollegor, fungerade korta utbrott och pauser i dopaminneuronerna som en signal för prediktionsfel. Läkemedel som amfetamin kan dock verka i många timmar och skulle därmed störa alla normala mönster av dopaminfrisättning, både toniska och fasiska, för att producera en grovt onormal dopaminsignal. Effekterna av läkemedelsrelaterad dopaminkinetik på belöningsrelaterat beteende har bara börjat studeras (55).

En roll för prefrontal cortex

Under normala omständigheter värdesätter organismer många mål, vilket gör det nödvändigt att välja bland dem. En betydande aspekt av missbruk är den patologiska inskränkningen av målvalet till de som är drogrelaterade. Representationen av mål, tilldelning av värde till dem och val av handlingar baserat på den resulterande värderingen beror på prefrontala cortex (56–59 ) . Framgångsrikt fullbordande av målinriktat beteende, oavsett om det gäller att leta (eller i modern tid, handla) mat eller att leta efter heroin, kräver en komplex och utdragen sekvens av handlingar som måste upprätthållas trots hinder och distraktioner. Den kognitiva kontrollen som tillåter målinriktade beteenden att fortsätta till ett framgångsrikt slut tros bero på det aktiva upprätthållandet av målrepresentationer inom prefrontala cortex (56 , 59) . Vidare har det antagits att förmågan att uppdatera information inom prefrontala cortex så att nya mål kan väljas och uthållighet undvikas styrs av fasisk dopaminfrisättning (8 , 60).

Om fasisk dopaminfrisättning ger en grindsignal i prefrontala cortex, skulle beroendeframkallande läkemedel producera en potent men starkt förvrängd signal som stör normalt dopaminrelaterat lärande i prefrontala cortex, såväl som i nucleus accumbens och dorsal striatum (9 , 19) . Dessutom kan neurala anpassningar till repetitivt, överdrivet dopaminergt bombardemang (61) hos en beroende person minska responserna på naturliga belöningar eller belöningsrelaterade signaler som framkallar svagare dopaminstimulering, jämfört med läkemedel som direkt orsakar dopaminfrisättning; det vill säga, naturliga stimuli kan misslyckas med att öppna den hypotetiska prefrontala grindmekanismen hos en beroende person och därför misslyckas med att påverka målvalet. Resultatet av ett sådant scenario skulle bli en partisk representation av världen, kraftigt överviktad mot drogrelaterade signaler och bort från andra val, vilket bidrar till förlusten av kontroll över droganvändning som kännetecknar beroende. Det är intressant att notera att initiala neuroavbildningsstudier rapporterade onormala aktiveringsmönster i cingulära cortex och orbital prefrontal cortex hos beroende personer ( 62–64 ).

Även om betydligt mer neurobiologisk forskning behövs för att förstå effekterna av toniska och fasiska dopaminsignaler, hur beroendeframkallande läkemedel stör dem, och de funktionella konsekvenserna av denna störning, har den nuvarande förståelsen av dopamins roll i både stimulus-belöningsinlärning och stimulus-handlingsinlärning flera viktiga implikationer för utvecklingen av drogberoende. Ledtrådar som förutsäger läkemedelstillgänglighet skulle få en enorm incitamentsmässig framträdande roll, genom dopaminverkan i nucleus accumbens och prefrontala cortex, och drogsökande beteenderepertoarer skulle kraftfullt konsolideras av dopaminverkan i prefrontala cortex och dorsala striatum (9 , 18 , 19 , 23 , 65).

Inverkan av specificiteten hos läkemedelsrelaterade signaler

Stimulus-belönings- och stimulus-handlingsinlärning kopplar specifika signaler, som uppstår inom specifika sammanhang, till särskilda effekter som att "vilja" ha en belöning, vidta åtgärder för att få belöningen och konsumera belöningen. (En viktig aspekt av sammanhanget är huruvida signalen levereras mer eller mindre nära belöningen [66] ; till exempel har det en annan implikation för handling att uppleva en läkemedelsrelaterad signal i ett laboratorium än att uppleva samma signal på gatan.) Att lära sig betydelsen av en signal och koppla den informationen till ett lämpligt svar kräver lagring av specifika informationsmönster i hjärnan. Denna lagrade information måste ge interna representationer av den belöningsrelaterade stimulansen, dess värdering och en serie handlingssekvenser så att signalen kan utlösa ett effektivt och ändamålsenligt beteendesvar (19) . Detsamma måste gälla för aversiva signaler som signalerar fara.

Om prediktionsfelhypotesen för dopaminverkan är korrekt, krävs fasisk dopamin för att hjärnan ska kunna uppdatera den prediktiva betydelsen av signaler. Om dopaminstyrningshypotesen för prefrontal cortexfunktion är korrekt, krävs fasisk dopamin för att uppdatera målvalet. I båda fallen ger dock dopamin allmän information om organismens motivationstillstånd; dopaminneuroner specificerar inte detaljerad information om belöningsrelaterade uppfattningar, planer eller handlingar. Dopaminsystemets arkitektur – ett relativt litet antal cellkroppar belägna i mellanhjärnan som kan avfyras kollektivt och projicera brett genom hela framhjärnan, med enskilda neuroner som innerverar flera mål – bidrar inte till lagring av exakt information (67) . Istället är denna "sprayliknande" arkitektur idealisk för att koordinera svar på framträdande stimuli över de många hjärnkretsar som stöder exakta representationer av sensorisk information eller av handlingssekvenser. Exakt information om en stimulus och vad den förutsäger (t.ex. att en viss gränd, en viss ritual eller en viss lukt – men inte en närbesläktad lukt – förutsäger läkemedelsleverans) är beroende av sensoriska och minnessystem som registrerar detaljerna i upplevelsen med hög återgivning. Specifik information om signaler, utvärderingen av deras betydelse och inlärda motoriska svar är beroende av kretsar som stöder exakt punkt-till-punkt-neurotransmission och använder exciterande neurotransmittorer såsom glutamat. Det är således den associativa interaktionen mellan glutamat- och dopaminneuroner i så funktionellt olika strukturer som nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala och dorsal striatum (68 , 69) som sammanför specifik sensorisk information eller specifika handlingssekvenser med information om organismens motivationstillstånd och den incitamentsmässiga framträdandet av signaler i omgivningen. De funktionella kraven för att registrera detaljerad information om belöningsrelaterade stimuli och handlingssvar kommer sannolikt att likna de som ligger till grund för andra former av associativt långtidsminne, varav hypotesen att beroende representerar en patologisk kapning av minnessystem relaterade till belöning (11 , 19) följer direkt.

Robinson och Berridge (30 , 70) föreslog en alternativ synvinkel – hypotesen om incitamentsensibilisering av beroende. Enligt denna synvinkel producerar daglig läkemedelsadministrering tolerans mot vissa läkemedelseffekter men progressiv förstärkning – eller sensibilisering – av andra (71) . Till exempel, hos råttor producerar daglig injektion av kokain eller amfetamin en progressiv ökning av den rörelsemotoriska aktiviteten. Sensibilisering är en attraktiv modell för beroende eftersom sensibilisering är en långlivad process och eftersom vissa former av sensibilisering kan uttryckas på ett kontextberoende sätt (72) . Således, om råttor till exempel får en daglig amfetamininjektion i en testbur snarare än sina hemmaburar, uppvisar de sensibiliserat rörelsebeteende när de placeras igen i den testburen. Teorin om incitamentsensibilisering menar att precis som rörelsebeteende kan sensibiliseras, sensibiliserar upprepad läkemedelsadministrering ett neuralt system som tilldelar incitamentsframträdande (i motsats till hedoniskt värde eller "gillande") till droger och drogrelaterade signaler. Denna incitamentsframträdande effekt skulle leda till ett intensivt "begär" av läkemedel som skulle kunna aktiveras av läkemedelsassocierade signaler (30 , 70) . I huvudsak är synen på incitamentsensibilisering förenlig med uppfattningen att dopamin fungerar som en belöningsprediktion-felsignal (9) . Det verkar också okontroversiellt att incitamentsframträdande effekt hos drogrelaterade signaler är förstärkt hos beroende individer. Dessutom råder det ingen oenighet om att dessa signalers förmåga att aktivera drogbegär eller drogsökande beror på associativa inlärningsmekanismer. Punkten för oenighet är huruvida den neurala mekanismen för sensibilisering, som den för närvarande förstås från djurmodeller, spelar en nödvändig roll i mänskligt beroende. I djurmodeller initieras sensibiliserat lokomotoriskt beteende i det ventrala tegmentala området och uttrycks sedan i nucleus accumbens (73 , 74) , förmodligen genom förstärkning av dopaminsvar. Med tanke på den relativa homogeniteten hos ventrala tegmentala projektioner till nucleus accumbens eller till prefrontala cortex och dessa projektioners förmåga att interagera med många neuroner, är det svårt att förklara hur en sådan förbättrad (sensibiliserad) dopaminresponsivitet kan kopplas till specifika läkemedelsrelaterade signaler utan att åberopa mekanismerna för associativt minne. Trots en fortfarande förvirrad experimentell litteratur fann nya bevis från en studie av gen-knockout-möss som saknade funktionella AMPA-glutamatreceptorer en dissociation mellan kokaininducerad lokomotorisk sensibilisering (som bibehölls hos knockout-mössen) och associativ inlärning; det vill säga, mössen uppvisade inte längre ett betingat lokomotoriskt svar när de placerades i ett sammanhang som tidigare associerats med kokain, och de visade inte heller betingad platspreferens (75) . Som ett minimum understryker dessa experiment den kritiska rollen av associativa inlärningsmekanismer för kodning av specifika läkemedelssignaler och för att koppla dessa signaler till specifika svar (19 , 23) . Även om sensibilisering skulle påvisas hos människor (vilket inte övertygande har gjorts), är det oklart vilken roll dess roll skulle vara utöver att förstärka dopaminberoende inlärningsmekanismer genom att öka dopaminfrisättningen i specifika sammanhang. Det är i slutändan dessa inlärningsmekanismer som är ansvariga för att koda representationen av mycket specifika, kraftigt övervärderade drogsignaler och för att koppla dem till specifika drogsökande beteenden och emotionella reaktioner.

Slutligen kräver en förklaring av beroende en teori om dess beständighet. Många frågor kvarstår om de mekanismer genom vilka långtidsminnen kvarstår i många år eller till och med en livstid (15 , 16 , 76) . Ur denna synvinkel kan sensibiliserade dopaminsvar på droger och drogsignaler leda till ökad konsolidering av drogrelaterade associativa minnen, men beroendets beständighet verkar vara baserad på ombyggnaden av synapser och kretsar som tros vara karakteristiska för långtidsassociativt minne (15 , 16).

Cellulära och molekylära mekanismer av missbruk och långvarigt minne

Som antyds av föregående diskussion måste kandidatmekanismer för beroende på beteende- och systemnivå i slutändan förklara 1) hur upprepade episoder av dopaminfrisättning konsoliderar drogbeteende till tvångsmässigt bruk, 2) hur risken för återfall från ett drogfritt tillstånd kan bestå i åratal, och 3) hur drogrelaterade signaler börjar kontrollera beteendet. Intracellulära signalmekanismer som producerar synaptisk plasticitet är attraktiva kandidatmekanismer för beroende eftersom de kan omvandla läkemedelsinducerade signaler, såsom dopaminfrisättning, till långsiktiga förändringar i neural funktion och slutligen till ombyggnad av neuronala kretsar. Synaptisk plasticitet är komplex, men den kan heuristiskt delas in i mekanismer som förändrar styrkan eller "vikten" hos befintliga kopplingar och de som kan leda till synapsbildning eller eliminering och ombyggnad av strukturen hos dendriter eller axoner (15).

Som beskrivits tyder specificiteten hos drogsignaler och deras relation till specifika beteendesekvenser på att åtminstone några av de mekanismer som ligger till grund för beroende måste vara associativa och synapsspecifika. De bäst karakteriserade kandidatmekanismerna för att förändra synaptisk styrka som är både associativa och synapsspecifika är långsiktig potentiering och långsiktig depression. Dessa mekanismer har antagits spela avgörande roller i många former av erfarenhetsberoende plasticitet, inklusive olika former av inlärning och minne (77 , 78) . Sådana mekanismer för synaptisk plasticitet skulle därefter kunna leda till omorganisation av neurala kretsar genom att förändra gen- och proteinuttryck i neuroner som tar emot förstärkta eller minskade signaler som ett resultat av långsiktig potentiering eller långsiktig depression. Långsiktig potentiering och långsiktig depression har således blivit viktiga kandidatmekanismer för de läkemedelsinducerade förändringar av neurala kretsfunktioner som antas inträffa vid beroende (11) . Det finns nu goda bevis för att båda mekanismerna förekommer i nucleus accumbens och andra mål för mesolimbiska dopaminneuroner som en följd av läkemedelsadministrering, och växande bevis tyder på att de kan spela en viktig roll i utvecklingen av beroende. En detaljerad diskussion av dessa fynd överstiger omfattningen av denna översikt (för översikter, se referenserna 11 , 79–81 ) . Molekylära mekanismer som ligger bakom långsiktig potentiering och långsiktig depression inkluderar reglering av fosforyleringstillståndet för viktiga proteiner, förändringar i tillgängligheten av glutamatreceptorer vid synapsen och reglering av genuttryck (78 , 82).

Frågan om hur minnen består (15 , 16 , 76) är mycket relevant för beroende och ännu inte tillfredsställande besvarad, men man tror att bestående minnen i slutändan innebär fysisk omorganisation av synapser och kretsar. Provokativa tidiga resultat har visat att amfetamin och kokain kan producera morfologiska förändringar i dendriter i nucleus accumbens och prefrontal cortex (83 , 84).

En viktig kandidatmekanism för den fysiska ombyggnaden av dendriter, axoner och synapser är läkemedelsinducerad förändring i genuttryck eller i proteintranslation. Vid tidsförloppets extremer kan två typer av genreglering bidra till långtidsminnet, inklusive de hypoteser som ligger till grund för beroende: 1) långvarig upp- eller nedreglering av uttrycket av en gen eller ett protein och 2) en kort explosion av genuttryck (eller proteintranslation) som leder till fysisk ombyggnad av synapser (dvs. morfologiska förändringar som leder till förändringar i synaptisk styrka, generering av nya synapser eller beskärning av befintliga synapser) och därmed till omorganisation av kretsar. Båda typerna av förändringar i genuttryck har observerats som svar på dopaminstimulering och på beroendeframkallande läkemedel såsom kokain (85 , 86).

Den längstlivade molekylära förändringen som för närvarande är känd för att inträffa som svar på beroendeframkallande läkemedel (och andra stimuli) i nucleus accumbens och dorsalstriatum är uppreglering av stabila, posttranslationellt modifierade former av transkriptionsfaktorn ΔFosB (85) . I den andra änden av det temporala spektrumet finns det övergående (minuter till timmar) uttrycket av ett stort antal gener som sannolikt är beroende av aktivering av dopamin D1- _receptorer och av transkriptionsfaktorn CREB, det cykliska AMP-responselementbindande proteinet (86) . CREB aktiveras av flera proteinkinaser, inklusive det cykliska AMP-beroende proteinkinaset och flera Ca2 ⁺ -beroende proteinkinaser såsom kalcium/kalmodulinberoende proteinkinas typ IV (87 , 88) . Eftersom CREB kan reagera på både de cykliska AMP- och Ca2 ⁺ -vägarna och därför kan fungera som en koincidensdetektor, har dess aktivering setts som en kandidat för involvering i långsiktig potentiering och i associativt minne. Faktum är att en stor mängd forskning på både ryggradslösa djur och möss stöder en viktig roll för CREB i långtidsminnet (för översikter, se referenserna 87 och 88).

Givet en teori om missbruk som en patologisk uppmaning av långsiktigt minne, med tanke på den alltmer etablerade rollen för CREB i flera former av långsiktigt minne (87, 88), och med tanke på att kokain och amfetamin kan aktivera CREB (88-90), har det varit mycket intresse för CREBs möjliga roll i konsolideringen av belöningsrelaterade minnen (11, 19). Direkt bevis för en sådan roll saknas fortfarande. Det finns emellertid relativt starka bevis som kopplar kokain och amfetaminstimulering av dopamin D₁ receptor-CREB-vägen till tolerans och beroende. Den bäst studerade CREB-reglerade målgenen som kan vara involverad i tolerans och beroende är prodynorfingenen (91-93), som kodar för de endogena opioid-dynorfinpeptiderna som är kappa-opioidreceptoragonister. Kokain eller amfetamin leder till dopaminstimulering av D₁ receptorer på neuroner i kärnan accumbens och dorsalstriatum, som i sin tur leder till CREB-fosforylering och aktivering av prodynorfin-genuttryck Lagring. De resulterande dynorfinpeptiderna transporteras till återkommande säkerhetsaxoner av striatalneuroner, från vilka de hämmar frisättning av dopamin från terminalerna av dopamin-neuroner i midhjärnan, vilket minskar dopaminsystemens responsivitet (91, 94), D₁ receptormedierade ökningar i dynorfin kan således tolkas som en homeostatisk anpassning till överdriven dopaminstimulering av målneuroner i kärnans accumbens och dorsalstriatum som matar tillbaka för att dämpa ytterligare dopaminfrisättning Lagring. I överensstämmelse med denna idé ökar överuttryck av CREB i kärnan accumbens medierad av en viral vektor prodynorfin-genuttryck och minskar de givande effekterna av kokain Lagring. De givande effekterna av kokain kan återställas i denna modell genom administrering av en kappa-receptorantagonist Lagring.

Homeostatiska anpassningar såsom induktion av dynorfin, vilket minskar dopaminsystemens respons, verkar spela en roll i beroende och abstinens (26 , 96) . Med tanke på beroendets begränsade roll i patogenesen av missbruk (6 , 11 , 19 , 27 , 40) har andra studier fokuserat på potentiella molekylära mekanismer som kan bidra till ökningen av läkemedelsbelöning (för översikter, se referenserna 12 , 13) . Den bäst studerade kandidaten hittills är transkriptionsfaktorn ΔFosB. Förlängd överuttryck av ΔFosB i en inducerbar transgen musmodell ökade de belönande effekterna av kokain, och överuttryck av CREB och kortvarigt uttryck av ΔFosB hade motsatt effekt av minskad läkemedelsbelöning (97) . Dessutom producerades en tydligt annorlunda profil av genuttryck i mushjärnan genom förlängd uttryck av ΔFosB, jämfört med CREB eller kortvarigt uttryck av ΔFosB (97) . Implikationerna av dessa fynd är att åtminstone vissa gener som uttrycks nedströms CREB, såsom pro-dynorfingenen (93) , är involverade i tolerans och beroende och att gener som uttrycks nedströms ΔFosB kan vara kandidater för att förbättra responser på belöningar och belöningsrelaterade signaler. Analysen kompliceras av befintliga experimentella teknologier eftersom alla mekanismer för att artificiellt överuttrycka CREB markant överskrider den normala tidsförloppet (minuter) för CREB-fosforylering och defosforylering under normala omständigheter. Således bör en roll för CREB i konsolideringen av belöningsrelaterade associativa minnen inte förkastas på grundval av befintliga bevis. Nya ansträngningar för att utveckla djurmodeller av beroende (98 , 99) kan visa sig vara extremt användbara i ansträngningar att relatera läkemedelsinducerbart genuttryck till synaptisk plasticitet, synaptisk ombyggnad och relevanta beteenden.

Slutsatser

Abstrakt  |  En kapning av neurala system som är relaterade till förföljelsen av belöningar  |  Inverkan av specificiteten hos läkemedelsrelaterade signaler  |  Cellulära och molekylära mekanismer av missbruk och långvarigt minne  |  Slutsatser  |  Referensprojekt

Dopaminhypotesen om läkemedelsverkan fick gehör för mindre än två decennier sedan ( 38–40 ) . Vid den tiden konceptualiserades dopamin i stor utsträckning som en hedonisk signal, och beroende förstods till stor del i hedoniska termer, där beroende och abstinens sågs som de viktigaste drivkrafterna för tvångsmässigt droganvändning. Nyare ansträngningar på olika analysnivåer har gett en mycket rikare och mycket mer komplex bild av dopaminverkan och hur den kan producera beroende, men ny information och nya teoretiska konstruktioner har väckt lika många frågor som de har besvarat. I denna översikt argumenterade jag för att det vi vet om beroende hittills bäst fångas av uppfattningen att det representerar en patologisk usurpation av mekanismerna för belöningsrelaterat lärande och minne. Det bör dock också vara tydligt att många pusselbitar saknas, inklusive några ganska stora, såsom det exakta sättet på vilket olika läkemedel stör tonisk och fasisk dopaminsignalering i olika kretsar, de funktionella konsekvenserna av denna störning och de cellulära och molekylära mekanismer genom vilka beroendeframkallande läkemedel ombyggar synapser och kretsar. Trots dessa utmaningar har grundläggande och klinisk neurovetenskap skapat en betydligt mer exakt och robust bild av missbruk än vi hade för bara några år sedan.

Mottagen 19 augusti 2004; reviderad mottagen 15 november 2004; accepterad 3 december 2004. Från Institutionen för neurobiologi, Harvard Medical School, Boston; och Office of the Provost, Harvard University. Korrespondens och förfrågningar om nytryck ska adresseras till Dr. Hyman, Office of the Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [email protected] (e-post).

Referensprojekt

Abstrakt  |  En kapning av neurala system som är relaterade till förföljelsen av belöningar  |  Inverkan av specificiteten hos läkemedelsrelaterade signaler  |  Cellulära och molekylära mekanismer av missbruk och långvarigt minne  |  Slutsatser  |  Referensprojekt